Inibidores da fosfodiesterase
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Inibidores da fosfodiesterase
Atualização em Farmacoterapia 1 Inibidores da fosfodiesterase Benefícios na utilização destes agentes em diversas desordens cardiovasculares1. O tratamento com tadalafil em pacientes com síndrome de Eisenmenger apresentou melhora significativa na capacidade aeróbica, classe funcional, saturação do oxigênio e hemodinâmica pulmonar19. O tratamento com sildenafil mostra-se seguro e eficaz em pacientes com hipertensão pulmonar arterial secundária associada à doenças cardíacas congênitas21. Estudos & Atualidades 2 Estudo de revisão apresenta os benefícios da utilização dos inibidores da fosfodiesterase-5 em diversas desordens cardiovasculares1. ESTUDOS INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 1 CONGESTIVA CARDIOPROTEÇÃO EDEMA E HIPERTENSÃO PULMONAR POR ALTITUDES ELEVADAS HIPERTENSÃO OUTROS USOS CARDIOVASCULARES Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva demonstraram que o sildenafil aumentou a captação de oxigênio2,3 e o índice cardíaco2,3, reduziu a resistência vascular sistêmica4, a rigidez da aorta4 e apresentou melhora no tempo de exercícios físicos 2, escores de depressão5 e qualidade de vida5. A melhora hemodinâmica observada com o tratamento do sildenafil foi mantida por 4 semanas, e os benefícios sobre a pressão arterial pulmonar, falta de ar e eficiência aeróbica persistiu por 6meses com tendência a melhora6,7. Numerosos estudos têm relatado redução no tamanho do infarto em modelos animais tratados com sildenafil quando comparados ao placebo, promovendo cardioproteção quando administrado imediatamente8, 30 minutos9, 24 horas9, ou cronicamente durante 4 semanas10 antes de uma oclusão coronariana ou durante a reperfusão coronária. Da mesma forma, o tadalafil11 e o vardenafil12 reduziram o tamanho do infarto quando administrado de 30 a 120 minutos antes da oclusão coronariana. A duração de cardioproteção de tadalafil permaneceu até 36-40 horas após dose única. Além da redução do tamanho do enfarto, a administração de inibidores da fosfodiesterase-5 antes da oclusão coronariana em modelos animais, aumentaram NO-sintase endotelial e induzida10, reduziram hipertrofia cardíaca10 e apoptose10, preservaram fração de encurtamento11, levando ao aumento de sobrevida10,11. Altitudes elevadas podem causar doenças pulmonares agudas (edema) e crônicas (hipertensão). Estudos demonstram que a utilização de tadalafil em alpinistas reduziu significativamente a incidência de edema pulmonar relacionado à alta altitude. O sildenafil foi investigado em 10 ciclistas treinados ao nível do mar e em altitude simulada (oxigênio rarefeito), não afetando qualquer hemodinâmica ou parâmetros de desempenho ao nível do mar e, em contraste, em altitude simulada,aumentou o volume de ejeção e débito cardíaco, e saturação de oxigênio arterial durante o exercício13. Estudo investigou a utilização do sildenafil como terapia para hipertensão pulmonar relacionada à alta atitude, avaliando 689 indivíduos que vivem a 2.500 metros de altitude, demonstrando redução da pressão arterial pulmonar após 12 semanas de tratamento. Além disso, o sildenafil reduziu a pressão sistólica do ventrículo direito, hipertrofia ventricular, e inibiu remodelação vascular pulmonar em modelos animais que receberam sildenafil por 3 semanas14. Assim, evidências demonstraram que os inibidores da fosfodiesterase-5 podem prevenir a aparecimento de edema e hipertensão pulmonar arterial. Os efeitos dos inibidores da fosfodiesterase-5 sobre a resistência vascular sistêmica pode ser útil para o tratamento de pacientes com hipertensão. Estudo investigou 25 pacientes com hipertensão não tratada utilizando sildenafil 50 mg/três vezes ao dia, demonstrando redução da pressão arterial média durante o dia (redução média de -8/-6 mm Hg)15. Porém, a maioria dos estudos relatou apenas pequenas reduções da pressão arterial. Estudo com o tadalafil apresentou diminuição da pressão arterial diastólica por um período de doze horas, mas não afetou a pressão arterial sistólica em voluntários saudáveis16. Os inibidores da fosfodiesterase-5 podem hipoteticamente beneficiar mulheres com pré-eclampsia e doentes submetidos à cirurgia cardíaca. Estudo em modelo animal com sildenafil com isquemia unilateral dos membros inferiores simulando doença arterial periféricademonstrou que os inibidores da fosfodiesterase-5 aumentam a angiogênese na isquemia induzida, mensurada por perfusão vascular, fluxo de sangue no tecido e densidade vascular 17. Estudo cruzado, em humanos, utilizando o sildenafil, demonstrou redução na frequência e duração de ataques relacionados ao fenômeno de Reynaud e aumento da velocidade de fluxo sanguíneo capilar18. Os benefícios dos inibidores da fosfodiesterase-5, como o sildenafil e tadalafil incluem vasodilatação sistêmica e pulmonar, aumentando a contratilidade do miocárdio, melhorando a função endotelial, e reduzindo apoptose, fibrose e hipertrofia através de mecanismos envolvendo o óxido nítrico, GMPc e a proteína quinase G1. Estudos & Atualidades 3 Estudo randomizado, cruzado, duplo-cego, placebo controlado avalia a eficácia do tadalafil em pacientes Estudos & Atualidades que apresentam a síndrome de Eisenmenger 19. Neste estudo, 28 pacientes diagnosticados com síndrome de Eisenmenger, com peso corporal ≥30kg, apresentando WHO (World Health Organization) classe II e III foram randomizados em dois grupos e submetidos aos seguintes tratamentos: Grupo 1 Placebo 2 semanas Grupo 2 Tadalafil 40mg/dia 6 semanas 2 semanas washout Grupo 2 Tadalafil 40mg/dia washout Grupo 1 Placebo 6 semanas O tratamento teve duração de quatorze semanas. Os parâmetros avaliados foram: efeito do fármaco na saturação do oxigênio (SO 2), resistência pulmonar vascular, resistência vascular sistêmica, eficiência do fluxo sanguíneo pulmonar, escala WHO (World Health Organization), capacidade aeróbica de acordo com o teste de caminhada de seis minutos (TC6) e perfil hemodinâmicos através de cateterismo cardíaco. As análises foram realizadas no tempo inicial, após seis semanas de tratamento e ao final do estudo. Resultados: Após o tratamento com tadalafil, os pacientes apresentaram aumento significativo da capacidade aeróbica de acordo com o teste TC6 quando comparado ao início do tratamento; Os pacientes tratados com tadalafil apresentaram diminuição significativa da resistência pulmonar vascular quando comparado ao grupo placebo; Esta redução da resistência pulmonar vascular resultou em aumento significativo da eficiência do fluxo sanguíneo pulmonar, saturação do oxigênio e melhora da escala WHO. Aumento da capacidade aeróbica de pacientes com síndrome de Eisenmenger após tratamento com tadalafil * 1901ral 1901ral 1901ral metros 1901ral 1900ral 1900ral 1900ral 1900ral Tempo zero Seis semanas *p<0,001 (seis semanas versus tempo zero); analisado de acordocom o teste de aminhada de seis minutos. O tratamento com tadalafil em pacientes com síndrome de Eisenmenger apresentou melhora significativa na capacidade aeróbica, classe funcional, saturação do oxigênio e hemodinâmica pulmonar, sendo sua utilização bem tolerada pelos pacientes 19. Propostas Terapêuticas Cápsulas de Tadalafil Propostas 1,19 Tadalafil................................................40mg Administrar uma cápsula ao dia. Cápsulas de Sildenafil Sildenafil................................................40mg1,15 Administrar três cápsulas ao dia. Síndrome de Eisenmenger (ES) é caracterizada por pulmonar elevada e shunt da direita para a esquerda, através de uma ligação circulação sistêmico-pulmonar.O tratamento com tadalafil,um inibidor da fosfodiesterase-5, foi bem tolerado, com melhora da classe funcional de acordo com o teste de caminhada de 6 minutos. Nenhum dos pacientes teve uma queda na pressão arterial sistêmica, piora da saturação de oxigênio, ou quaisquer reações adversas à droga 20. Terapêuticas resistência vascular Estudos & Atualidades 4 Estudo aberto, multicêntrico avalia a eficácia e segurança do tratamento com sildenafil em pacientes com hipertensão Estudos & Atualidades arterial pulmonar associada a diferentes tipos de doenças cardíacas congênitas21. Neste estudo, 55 pacientes que apresentavam doenças cardíacas congênitas foram divididos em três grupos: Grupo 1 (n=15) Defeito do septo atrial (ASD) Terapia com sildenafil 25mg/três vezes ao dia Grupo 2 (n=24) Defeito no septo ventricular (VSD) Terapia com sildenafil 25mg/três vezes ao dia Grupo 3 (n=16) Persistência do canal arterial (PDA) Terapia com sildenafil 25mg/três vezes ao dia O tratamento teve duração de doze semanas. Capacidade aeróbica, parâmetros hemodinâmicos, e saturação arterial de oxigênio foram mensurados no início e ao final do tratamento. Resultados: Os pacientes tratados com sildenafil apresentaram melhora significativa da resistência pulmonar vasculare fluxo sanguíneo pulmonar nos três grupos de tratamento; O tratamento significativamente nos grupos de defeito no septo arterial; com sildenafil melhorou a resistência vascular sistêmica pacientes que apresentavam atrial e persistência do canal O grupo de pacientes que apresentavam defeito no átrio septal apresentou melhora significativa na saturação arterial de oxigênio após tratamento com o sildenafil. Aumento da capacidade aeróbica de pacientes com doenças cardiacas congênitas (ASD, VSD, PDA) após tratamento com sildenafil 1901ral Tempo zero 12 semanas * 1901ral 1901ral 1901ral 1901ral Teste de caminhada de seis minutos (metros) Após o tratamento com sildenafil, os pacientes apresentaram aumento significativo da capacidade aeróbica de acordo com o teste de caminhada de seis minutos quando comparado ao início do tratamento nas diferentes doenças cardíacas congênitas; * * 1901ral 1901ral 1901ral 1901ral 1901ral 1901ral 1901ral 1900ral Defeito do septo atrial *p<0,01 (tempo12 versus tempo zero); Defeito no septo ventricular Persistência do canal arterial ASD (defeito septo atrial); VSD (defeito no septo ventricular); PDA (persistência do canal arterial). O tratamento com sildenafil mostra-se seguro e eficaz em pacientes com hipertensão pulmonar arterial secundária associada a doenças cardíacas congênitas (ASD, VSD e PDA), apesar de alguns parâmetros hemodinâmicos apresentarem diferentes alterações entre os grupos21. Propostas Terapêuticas Spray Nasal de Sildenafil22 21 Sildenafil...................................................25mg Propostas Veículoqsp.................................................0,3ml Mande 30ml. Aplicar uma borrifada em cada narina, três vezes ao dia.* Envasar em embalagem AP3 Direct (Embalagens Estudo in vivo avaliou a farmacocinética de microemulsão Terapêuticas intra-nasal contendo Sildenafil, demonstrando ser uma opção viável e segura à administração oral deste fármaco, apresentando maior biodisponibilidade e efeito em menor tempo. Emphasys). Cada borrifada equivale a 0,15ml. Cápsulas de Sildenafil22 Sildenafil...................................................25mg21 Administrar três vezes ao dia. Propriedades e Mecanismo de Ação Inibidores da fosfodiesterase-5 5 cGMP-gated Canais iônicos Os inibidores da fosfodiesterase-5 amplificam a atividade do óxido nítrico e a via de sinalização GMPc, sendo mencionados como mecanismo para o relaxamento da musculatura lisa dentro da vasculatura peniana e para os efeitos de ereção já conhecidos dos inibidores da fosfodiesterase-5 (sildenafil e tadalafil)23; Músculo liso Este mecanismo de sinalização também pode influenciar o tônus vascular, tanto nas veias pulmonares como coronarianas. Endotélio Diagrama esquemático das vias endoteliais que controlam a atividade do NO (óxido nítrico) e relaxamento da musculatura lisa, demonstrando local de ação dos inibidores da fosfodiesterase-5. Uma vez no interior da célula muscular lisa, o NO liga-se ao ferro do grupo prostético heme da enzima guanilatociclase solúvel, permitindo rápida conversão de GTP em GMPc. O GMPc inicia uma cascata de reações, em parte mediada pela proteína quinase G (PKG) e subsequente abertura do canais iônicos levando a reduções na concentração de cálcio intracelular24. . LiteraturaConsultada 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. Schwartz BG, Levine LA, Comstock G, Stecher VJ, Kloner RA. Cardiac uses of phosphodiesterase-5 inhibitors. J Am CollCardiol. 2012 Jan 3;59(1):9-15. Bocchi EA, Guimaraes G, Mocelin A, Bacal F, Bellotti G, Ramires JF. Sildenafil effects on exercise, neurohormonal activation, and erectile dysfunction in congestive heart failure: a double-blind, placebo-controlled, randomized study followed by a prospective treatment for erectile dysfunction. Circulation2002;106:1097–103. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007;116:1555– 62. 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