Anaphylaxie bei Arzneimittelallergie

Anaphylaxie bei
Arzneimittelallergie
Werner J. Pichler, MD
[email protected]
Anaphylaxie auf Arzneimittel
• Definition, Häufigkeit, Auslöser
• Wieso so gefährlich?
• Symptome, Alarmzeichen, «anaphylaxis at
first sight», Adrenalin i.m.: wann?, fatal
anaphylaxis
• Diagnose der Anaphlaxie und der Auslöser:
Tryptase, Hautteste, Serologie, BAT
• Provokationstest
• Notfallausweis, Instruktion
Anaphylaxis
acute, severe, potentially life
threatening abnormal reaction
with mast cell and/or basophil
degranulation
involving different organ systems
(with RR drop/unconciousness or not !)
Anaphylaxis
guinea pig:
anaphylactic shock is mostly deadly
dog:
Anaphylactic shock: The dog falls asleep, after 30min
he wakes up and runs away…..
human:
• Anaphylaxis w/o severe shock
• ~1% Anaphylactic shock
• ~1% deadly anaphylaxis
Anaphylaxis w RR: Causes in CH
100 000 inhabitants per year: between 7.9 and 9.6 cases
34%
24%
19%
9%
8%
1%
7%
drugs
bee/wasp venom allergy
food allergens
exercise
latex
specific immunotherapy
unknown
40/118
28/118
22/118
10/118
9/118
1/118
8/118
~ 30 % drugs
~ 25% insects
~ 30 % food
~ 15% varia
Helbling A, Hurni T, Mueller UR, Pichler WJ. Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms: a study over a 3-yea
period comprising 940,000 inhabitants of the Swiss Canton Bern.
Clin Exp Allergy 2004; 34:285-90
Anaphylaxis - drugs
40 patients
• 24 NSAID (propyphenzon, diclophenac, ASS,
ibuprofen, mefenamic acid)
• 7 Antibiotics (amoxicillin, cefalexin, ceftriaxon,
chinolon, trimethoprim, rolitetracyclin)
• 4 Local anaesthetics (bupivacain, lidocain,
mepivacain)
• 2 RCM (ioversolum, iapomirol)
• 1 Antimalaria (chinin), muscle relaxans
(Chlorzoxazon), plasma expander (polygeline)
Helbling A 2004
Relevant drugs causing anaphylaxis, which
were missing in publication of 2004 (CH):
a) perioperative anaphylaxis:
muscle relaxants like rocuronium, succinylcholine…
dyes: patent-blue, methylen-blue,…
desinfectants: chlorhexidine
b) Novel drugs/elicitors
PPI like pantoprazole, omeprazole
biologicals
Drug induced anaphylaxis is
particularly dangerous
1999-2010 (USA):
• The most common cause of anaphylaxis
death was drugs (58.8%, or 1446 deaths
out of 2458), with no significant difference
between the sexes.
• RCM, muscle relaxants, antibiotic
(cefuroxim….), venofer/ferrinject, specific
s.c. IT, biological, diclofenac, …..
Jerschow E et al, JACI, 2014
Todesfälle durch Anaphylaxie in
CH
• ~ 2/yr
RCM
• ? (>3)
Venofer, b-lactam antibiotics
• ? (>3)
PGSH, …..
• ? (>5)
perioperative Anaphylaxie
• <<1
s.c. immunotherapy
-----------------------------------------------• ~ 2-3yr
bee/wasp sting
• <1
food allergy
M
E
D
I
K
A
M
E
N
T
E
Wieso ist Medi-induzierte
Anaphylaxie besonders gefährlich ?
1. Es werden sehr hohe Menge des Antigens rasch i.v.
injiziert und damit IgE-bestückte Mastzellen
überflutet: selbst IgE mit geringer Affinität für das
Medi bindet genügend Antigen
2. Sensibilisierung, also die Bildung von
specifischem IgE, geht einher mit einer
Desensibilisierung der MC
2. «Cross-linking» Fähigkeiten eines Haptenveränderten Proteins ist höher als die eines Proteins
1. Crossreactivity and affinity: dose is important
pholcodin
rocuronium
Pholcodin: induces
high affinity IgE for
Pholcodin.
Reaction at minimal doses
(1mg)
Crossreactive with
other drugs containing
quarternary N structure,
but with lower affinity:
(100mg)
rocuronium
pholcodin
Pholcodin and rocuronium can
both bind to pholcodin specific
IgE;
But rocuronium is binding less
affine and thus needs more
molecules to engage IgE.
→ High dose can overcome low
affinity. High drug dose may also
trigger less specific IgE.
High drug dose enables triggering of less affine IgE and explains
anaphylaxis at first sight
Sensitization (development of
specific IgE) goes along with a
Desensitization of mast cells.
Anaphylaxis is an abnormal
process elicited by the sudden
encounter of IgE-loaded mast cells
with high concentrations of
allergen.
2. Silent sensitization and desensitization
sudden reaction upon reexposure
Drug
Symptoms
      

Silent sensitization
Sudden symptoms!
2. Silent sensitization and desensitization
Drug
Symptoms
     
Why no symptoms ?
IgE and drug is present

Drug
specific
IgE
Level of specific IgE
IgE formation without symptoms during sensitization
Sudden symptoms!
if high drug doses
are applied rapidly
Drug
    
Symptoms
Drug
specific
IgE
  

desensitization
Why no symptoms ?
IgE and drug is present
Level of specific IgE
Sensitization is also a desensitization of
effector cells!
Desensitization:
slow increase of antigen
exposure avoids MC
degranulation
• Sensitization: slow increase of IgE –
constant antigen concentration
allergen
D: difference of IgE is low:
«tolerance»
Specif. IgE
• Desensitization: stepwise (slow) increase of
antigen, at already high/constant IgE level
Specif. IgE
allergen
Sensitization and desensitization:
No symptoms in spite of presence of specific IgE
IgE - crosslinking by
drugs
Cross-linking of two IgE
molecules on distinct Fc-IgER is necessary;
? How can a small
molecule crosslink two IgE ?
? Difference to protein
antigens ?
IgE-model: size comparison of Bet v1 and amoxicillin
Bet v1
Amoxicillin
IgE
two distinct
epitopes
IgE cross-linking by
protein
or
drug allergens
• At least two distinct
epitopes on one molecule
required;
• Crosslinking requires two
distinct IgE molecules, able
to react on two sites/
epitopes of the protein
• Haptens form identical
epitopes on different
positions of the protein; The
hapten specific IgE
recognizes the hapten on
distinct sites of the protein:
this enables crosslinking of
even the same IgE!
Vernetzung der IgE ist nur möglich, falls die zu vernetzenden
IgE mit unterschiedlichen Epitopen
+
im Protein
reagiert.
Wenn Haptene an unterschiedliche Stellen im Protein
binden, können alle Haptenspezifischen IgE reagieren und
die Vernetzung ist erleichtert. Es kommt zur fulminanten
Hapten modified
protein
A` B` A'
αA
Cross-linking
αA
IgE with same
or distinct
specificities are
crosslinked
In hapten-carrier reactions, the IgE with the same specificity might
be cross-linked by the hapten-carrier! This may greatly facilitate cross-linking
and degranulation ! and could explain the severity of drug induced anaphylaxis
Anaphylaxie Symptome, wann
Adrenalin?
Anaphylaxis - Symptoms
100% with hypotension/loss of consciousness
and/or shock (definition)
• Of 118 patients:
• 88% cutaneous symptoms
– pruritus (88), urticaria (72), angioedema (62),
erythema (44);
• 72% respiratory
– dyspnoe (83), larynxedema (8), bronchospasm (8),
stridor (4);
• 44% gastrointestinal
– malaise (38), vomiting (19), diarrhoe (9), cramps (7),
dysphagia (5), incontinence (3);
Helbling A, Hurni T, Mueller UR, Pichler WJ. Incidence of anaphylaxis with circulatory symptoms:
a study over a 3-year period comprising 940,000 inhabitants of the Swiss Canton Bern.
Clin Exp Allergy. 2004 Feb;34(2):285-90
Posture !
asystoly
palmar,
plantar
…. seconds/min ….
minutes
....
antigen
A
L
A
R
M
S
I
G
N
S
bronchospasm
laryngeal edema
fainting, collaps
unconsciousness
malaise,
palmar &
plantar itch,
anxiousness,
red skin
death
erythem
urticaria
hoarseness
cough
ca. 1% of anaphylactic
shock: death
When do you intervene ??
…. seconds/min …. minutes
....
i.v. cephalsoporine
pollen IT
RCM peanut
bronchospasm
laryngeal edema
fainting, collaps
unconsciousness
malaise,
palmar &
plantar itch,
red skin,
anxiousness
urticaria
hoarseness
cough
?
1
?
2
?
3
…. seconds/min ….
A
L
A
R
M
S
I
G
N
S
minutes
....
bronchospasm
laryngeal edema
collaps
unconsciousness
malaise,
palmar &
plantar itch,
red skin,
anxiousness
death
urticaria
hoarseness
cough
fainting
ca. 1% of anaphylactic
shock: death
1. ADRENALIN I.M.: The earlier, the better
2. POSTURE: lying down !
Adrenalin
•
•
•
•
0,3-0,5 mg i.m. (thigh)
It is well tolerated
It is not dangerous
There is no contraindication
to adrenalin i.m
------------------------• It works in acute anaphylaxis
Falls man es gibt, macht
man keinen Fehler!
Falls man es nicht gibt,
macht man eventuell
einen Fehler!
• Adrenalin i.v.: emergency, resuscitation,
more complications
Anaphylaxis # 1
35 yr Krankenschwester
- Pollinose im April; gesund
- Abendesen mit Freundin; Herbst; Salat, Pizza,
«Vermicelle»; 10 min nach Dessert Malaise,
Rotes Gesicht und Wärmegefül im Dekolltee,
Engegefühl in der Brust, Räuspergefühl,
Juckreiz an Händen und Füssen, beginnende
Urtikaria am Hals, Kollaps für ? 30 sec - min ?
- Transfer ins Spital, dort – nach 30min Urticaria and periorales Oedem; RR 100/60
Latexallergie mit Kreuzreaktivität auf Kastanien
…. seconds/min …. 20 min .... 30 min
malaise,
palmar &
plantar itch
transient
unconsciousness
for sec/min,
red skin,
anxiousness
urticaria
angioedema
hoarseness
cough
RR normal
ADRENALIN I.M.
???
Guidelines and use of adrenalin
Canadian study 2013, Spanish study 2014, Swiss
experiene (Helbling):
Anaphylaxis accounted for a substantial number of ED visits in
adults, and the most common trigger was food.
There is non-adherence to guidelines
recommending epinephrine use for all cases of
anaphylaxis
We postulate that this may be related to concerns
regarding the side effects of epinephrine in adults.
Is it just non-adherence? or is it often too late for adrenaline ?
It is already almost over, when the patient sees the doctor
Anaphylaxis # 2
•
•
•
•
•
•
PK, 1970;
Healthy, knee problems after accident
Invasive knee surgery left knee
Atracurium – Propofol - Cerufoxim 0.75g
10min after infusion started sudden cardiac arrest
Successful reanimation
• Was never operated and had never received a
cephalosporine. No penicillin allergy known
Anaphylaxis ?
PK, 1970, Anaphylaxie mit Asystolie
positiver Test auf cefuroxim (1:10; Zinazef®)
«Anaphylaxis at first sight»
Was kann man lernen?
a) Isolierte Herzsymptome, schwerwiegende Arrythmie
b) Kein Bronchospasmus, kein Erythema oder Urtikaria
c) Hauttest können hilfreich sein
d) «Anaphylaxis at first sight» frühere Exposition keine zwingende Notwendigkeit
für IgE-vermittelte Anaphylaxie.
Anaphylaxis without obvious sensitization
and sudden asystoly
• A 55 yr old man receives a angiography with Xenetix in
the frame of a PCTA: sudden cardiac arrest, no other
symtoms;
– reanimation
– skin test (i.d.) +++ to Xenetix*, neg to other CM
• Never had any radiography with CM before!
--------------------------------------------------------• A 60 yr old lady receives cefuroxim 750mg just before a
orthopedic surgery will be started: sudden cardiac arrest,
– reanimation
– I.d. +++ cefuroxim* (and ceftriaxon), neg. amoxicillin
– BAT ++ to cefuroxim, serum-BAT also positive
• Never had any cephalosporin before!
* standardized
Anaphylactic shock
Vasodilatation
Redness, Urticaria
Angioedema
Dizziness, Blackout
Fainting/syncope
(transient loss of consciousness
due to hypotension)
lying down (!!!)
rapid recovery
Adrenalin i.m.
Cardiac arrhythmia
Asystoly
Loss of consciousness
due to arrhythmia
Reanimation (i.v. adrenalin)
sudden death (?)
Reanimation, Adrenalin i.v.
Diagnose der Medikamenten-bedingten
Anaphylaxie
War es eine
Anaphylaxie?
Auslöser ?
• Klinik/Symptome/
Antigenexposition
• Tryptase
• Hautteste (i.d.)
• Serologie
• Medi-BAT
Hypersensitivity: transient absolute or relative
increase of tryptase
Serum Tryptase
25 g/L
Serum Tryptase :
relativer Anstieg (135%)
9,5 g/l
11.4g/L
2,4 g/L
6,8 g/L
1
2
3
4
5
6 Zeit (h)
Trigger
Soar J et al. European Resuscitation Council:
Guidelines for Resuscitation 2010 Section 8.
Resuscitation 2010; 81: 1414 ff
1
2
3
4
5
6 Zeit
Trigger
Borer-Reinhold M, et.al.. Clin Exp Allergy.
2011; 41(12):1777-83.
Worauf reagierte Patient ?
c261
Pholcodine
c260
Morphine
c8
Chlorhexidine
Rc206 ACTH
c202
Suxamethonium
Rc207 Protamine
c2
Penicilloyl V
c1
Penicilloyl G
c70
Insulin porcine
c73
Insulin human
c71
Insulin bovine
c74
Gelatin
c209
Chymopapain
c7
Cefaclor
c5
Ampicilloyl
c6
Amoxicilloyl
Serum: specifische IgE
Es ist schwierig Medikamenten-spezifische
«Caps» herzustellen und sehr schwierig sie
zu validieren
Protein -Medikamente (6 of 16!)
Anzahl und Sensitivität der
entsprechenden Test ist limitiert
Wenig hilfreich:
penicillins, suxamthonium, amoxicillin,….
gut: chlorhexidin
Viele relevant IgE Bestimmungen auf
Medikamente fehlen:
Metamizole, Chinolone, PPI, Rocuronium,
Patent-blue, Methylen blue,… etc….
2-malige fast-Anaphylaxie
• 42jr Frau ohne Asthma oder Polyposis nasi
nahm
wegen
Rückenschmerzen
Schmerzmittel ein (75 mg Diclofenac,
500mg Mefenaminsäure). Sie beobachtete
2x palmaren und plantaren Pruritus,
Urtikaria,
Gesichtsschwellung
und
Dyspnea, ca. 2 und 4hr danach.
PGSH (NSAID) Intoleranz oder ?
Bei der Anamnese interferiert der Ehemann und
sagt, sie habe das Ponstan (Mefenaminsre) doch
unlängst genommen und kein Problem gehabt.
Sie nehme doch noch anderes …
Die Patientin hat vergessen, dass sie jedesmal
auch ein PPI (Pantoprazol), wie vom HA
verschrieben, einnahm.
Ja, unlängst als sie das Ponstan vertragen habe,
hatte sie das Pantoprazol vergessen.
Basophil Activation Test (BAT): Stimulation von Basophilen
durch Zugabe des Medikamentes
80
CD63 (%)
60
- IL3
+IL-3
40
20
0
none
anti-IgE
fMLP
50
10
Pantoprazol
1
Identification of elicting drug causing (severe) drug hypersensitivity
Basophil Activation Test (BAT)
• Zellulärer Test mit Basophilen als Indikator Zellen für IgEvermittelte Reaktionen (basierend auf derExpression von FceRI)
• Ein funktioneller Test, der nicht nur von IgE abhängig ist
• Kann leicht bei verschiedenen Medi eingesetzt werden
• Direkter BAT
Basophils
Patient
+
Drug
= direkter BAT
Identification of elicting drug causing (severe) drug hypersensitivity
Direkter BAT bei Medikamenten-Allergie
Routine-Tests (direct BAT):
• neuromuscular blocking agents (NMBAs)
• beta lactam antibiotics (amoxicillins, clavulanic acid,
penicillins, cephalosporins)
• fluoroquinolones
• pantoprazol
• carboxymethylcellulose (CMC)
• metamizol
Einschränkungen:
• Schwieriger Test (Speziallabor)
• Frisch - Blut (!!!)
• „Basophil-releasibility“ unterscheidet sich von Patient zu Patient
Identification of elicting drug causing (severe) drug hypersensitivity
Indirect BAT
Donor basophils + patient serum
mit Auslöser
Provokationstest ?
+
Positiver Test beweist
eine Reaktion
mit Alternative
Negativer Test:
Kofaktoren fehlten?
belastend, aufwendig, Kreuzreaktion? Mechanismus?
Provokationstest mit Auslöser:
nur wenn unumgänglich
Provokationstest mit Alternative: wichtig, «reassuring»
bei NSAID Intoleranz obligat!
Therapie, Prävention
Desensibilisierung ist
eine Option, aber nur
transient wirksam, und
muss vor jeder Gabe
wiederholt werden
Adrenalin Injektor (?)
falls Wahrscheinlichkeit gross für zufällige
Reexposition
Information
Klare Aussage
Gute Alternative
Genau und wie schwer? Kreuzreaktionen?
Toleranz anderer Medikamente?
Anaphylaxie auf Arzneimittel
• Definition, Häufigkeit,
Auslöser
• Wieso so gefährlich?
• Symptome, Alarmzeichen,
«anaphylaxis at first sight»,
Adrenalin i.m.: wann?, fatal
anaphylaxis
• Diagnose der Anaphlaxie und
der Auslöser
• Provokationstest
• Notfallausweis, Instruktion
• Es ist immer unerwartet! Kenne
die wichtigsten Auslöser!
• Achtung vor rascher Allergen
Beladung!
• Angst!! Palmarer Juckreiz
Adrenalin i.m.: es ist nie ein
Fehler!
• BAT als neue Möglichkeit
• Besser mit Alternative!
• Information und lassen Sie den
Patienten mit Nadel stechen….
Before you prescribe an AdrenalinInjector for self application (Epipen, Jext,..)
Let the patient practice
• With attrappe
• Most patients are afraid to stick a needle deep
in their skin !
• Take him the fear to use a needle by letting
him/her apply a sterile 19G needle on his/her
thigh…
• If he/she realizes, it does not hurt, he/she will
be thankful and is ready to use it