Therapie des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms und der

© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Therapie des fortgeschrittenen
Zervixkarzinoms und der Rezidive
Markus C. Fleisch
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Vorgehen
fortgeschrittenes Zervixkarzinom
FIGO III-IV
FIGO III-IV – Überleben nach RX-CT
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PFS
5y-OS [CI]
FIGO
Autor
GOG 125
(n=27/5)
24
38
III-IVa
Varia et al.
RTOG 85-15
(n=25)
41
39
III-IVa
John et al.
GOG 120
(n=526)
58
60
IIb-IVa
Rose et al.
GOG 165
(n=316)
57 (4j)
64 (4j)
IIb-IVa
Lanciano et
al.
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Mit state-of-the-Art Radiochemotherapie 5y-OS zwischen 4060% bei FIGO III-IV
Rose et al., JCO 2007
Morris et al. NEJM 1999
John et al., Gyn Onc 1996
Varia et al., Int J Rad Onc 1998
Lanciano et al., JCO 2005
Lymphknotenstatus
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e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
 Ca. 15-30% pos. paraaortale LK bei
fortgeschrittenem Zervix-CA
 entscheidender prognostischer Bedeutung
 von besonderer Bedeutung für
Therapieplanung (extended field radiation)
028
Operatives LK-Staging
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e.V.
•
kombinierte Analyse 3 GOG Studien
(GOG 85, 120, 165)
•
n=685 Patientinnen FIGO IIb-IVa
ohne bekannte paraaortale
Metastasierung
•
GOG 85/120 extraperitoneales
paraaortales LK-Sampling obligat,
GOG125 bei neg. LK in der
Bildgebung
•
chirurgischer vs. alleinigem
radiologischen Ausschluss pos. LK
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Invasives Staging FIGO III u. IV mit PFS und OS Vorteil
Gold 2008, Cancer
LSK Staging und Zeit bis Beginn der RCT
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e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Minimal-invasives Staging verzögert RCT im Schnitt um ca. 10
Tage
Gouy 2012, Lancet Oncol
Operatives paraaortales LK-Staging -Cochrane
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
1 randomisierte Studie (Lai et al. 2003)
n=61 Patientinnen
FIGO IIb-IVa
Klinisches Staging (CT/MRT) vs. Operatives
Staging (LSK v LAP)
In dieser Studie schlechteres PFS und OS in der operativen
Staging Gruppe
aber:
Bias: inadäquate LNE, unbalancierte Gruppen
(höhere Rate FIGO III), unterschiedliche Rate an C+RT
Brockbank E et al., The Cochrane Collaboration 2013
Algorithmus:
Stadium III
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
S2k-Leitlinie
Zervixkarzinom
Version 2
01.02.08
FIGO III
Operatives
Staging
RadioChemotherapie
Versorgungsrealität 2012 in Deutschland
- FIGO IVa
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Mangler et al. , Geburtsh Frauenheilkunde 2013
FIGO IVa und primäre Radio-Chemo-Therapie
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
•
kombinierte Analyse 4 GOG
Studien (GOG 56, 85, 120, 165)
•
n=51 Patientinnen FIGO IVa mit
primärer Radio-Chemotherapie
•
Medianes PFS 10,1 Monate,
medianes OS 21,2 Monate, 3Jahres Überleben 32%
•
Begleitende Cisplatin-basierte
CT (n=21) ohne Effekt auf
OS/DFS (cave: Power!)
Ergebnisse RCT bei FIGO IVa schlechter als für FIGO III
Rose PG et al., Gyn Onc, 2011
Primäre Strahlentherapie FIGO IVa - Fisteln
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sowie
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n=30
5-y OS 42% bei
kurativer Intention
22% mit Fistelbildung
Biewenga P et al., Int J Gyn Cancer 2010
Primäre Exenteration FIGO IVa
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sowie
in der DKG e.V.
n=35
43% 5-y OS (15% pN1)
OP-Dauer 442min
50% minor
complications
22% Re-OP
n=14 (40%) N+ mit
adjuvanter RCT
Forner und Lampe, Am J Obstet Gynecol 2011
Primäre Exenteration FIGO IVa
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Beste Ergebnisse hinsichtlich Überleben bei
nodal-negativen Patientinnen
Rate an nodal-positiver Patientinnen FIGO IVa
zwischen 30 und 63%
Fernmetastasen als erstes Rezidiv bei bis zu
43% d. Pat.
Rose PG et al., Gyn Onc 2011
Quinn MA et al., Int J Gynecol Obstet, 2006
Vorgehen FIGO IVa
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sowie
in der DKG e.V.
• Individuell
• Primäre Exenteration als Option in
ausgewiesen Zentren
• OP-Benefit v.a. bei nodal-negativen
Patientinnen -> LSK Staging
• Bei prim. OP dennoch hohe
Wahrscheinlichkeit einer adjuvanten
RCT
Algorithmus:
Stadium IV
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Ggf. Exenterative Operation
(Allgemeinzustand, Alter,
Begleiterkrankungen
S2k-Leitlinie
Zervixkarzinom
Version 2
01.02.08
Tumor auf
Kleines
Becken
beschränkt
FIGO IV
Operatives
Staging
Radio-Chemotherapie
Tumor
überschreitet
Kl. Becken
Alternativ
(Wunsch der Patientin, Allgemeinzustand, erhöhtes OP-Risiko)
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Vorgehen
rezidiviertes Zervixkarzinom
Rezidivmuster nach radikaler Hysterektomie
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Variables
n
%
Survival after
recurrence (SAR)
(mo) mean + SE
5-year
survival
rate
pvalue
Pattern of recurrence
Central or
vaginal
27
25.5
82.24 ± 11.45
57.3
Pelvic
22
20.8
58.79 ± 10.28
41.82
Pelvic and
distant
7
6.6
18.40 ± 5.55
0
Distanta
50
47.2
23.21 ± 5.74
10.9
< 0.001
n=121 Patientinnen mit rezidiviertem Zervix-CA nach radikaler HE
Qiu JT et al., Gyn Onc 2012
Rezidivtherapie
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e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Individuelles Vorgehen unter
Berücksichtigung von:
•
Initialer Therapie
•
Lokalisation des Rezidivs (lokal u/o
metastatisch)
•
Performance Status
Rezidivtherapie
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e.V.
Rezidiv
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Z.n.
radikaler HE
Lokales
Rezidiv
BWRezidiv
Paraaort.
LKRezidiv
Z.n. RT-CT
(+/- HE)
M1 oder lokal
inop. + keine
RT möglich
Lokales
Rezidiv
BWRezidiv
IORT
Exenteration
RT/CT
Systemtherapie
LEER
Paraaort.
LKRezidiv
Isolierte paraaortale Metastasen
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e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Schlechte Prognose (5J-OS 0-27%)
Hong JH, Int JRad Ocol Biol Physics 2004
Radiochemotherapie falls möglich
29% d. LK-Metastasen > 2 cm werden
mittels RCT nicht sterilisiert
Vigliotti AP, Int J Rad Oncol Biol Physics 1992
-> Operation / Resektion
Isolierte Metastasen
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e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Bei isolierten Metastasen (Pulmo etc.)
Operation / Resektion erwägen
Lim MC et al., Gyn Onc 2010
Lokalrezidiv
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e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
RT-CT bei zentralem oder BW-Rezidiv mit 5-J
Überleben zwischen 6 u. 77% je nach
Lokalisation
Zentrales Rezidiv am Scheidenabschluss gut zu
kontrollieren (5-J OS zwischen 50-70%)
Pelvine LK-Metastasen prognostisch ungünstig
Friedlander M, Oncologist 2002
Ijaz et al., Gyn Onc 1998
Jain P, Clin Oncol 2007
Pelvine Exenteration
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Pelvine Exenteration
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
•
•
•
n=203 Pat. 1983-2002 mit
pelviner Exenteration
n=133 Pat. mit lokal
fortgeschrittenem oder rezidiv.
Zervixkarzinom
5-Jahres Überleben bei N0 und
R0 >40%
Beckenwandinfiltration mit hohem R1-Risiko
Medianes Überleben lediglich 1 Jahr in dieser Gruppe
Fleisch et al., J Surg Onc 2007
Pelvine Exenteration Ergebnisse Serien d. letzten 20 Jahre
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Author
Stanhope (1990)
Crozier (1995)
Magrina (1997)
Berek (2005)
Goldberg (2006)
Marnitz (2006)
Teran-Porcayo
(2006)
Fleisch (2007)
Maggioni (2009)
Spahn (2010)
Fotopoulou (2010)
Jurado (2010)
Schmidt (2012)
SUBTOTAL (last
20 years)
133
105
101
75
103
35
Number of
Intraoperative
patients alive
number of
after 5-year
deaths n° (%)
follow-up n° (%)
9 (6.7)
54 (41)
11 (10)
40 (38)
7 (6.7)
41 (41)
3 (4)
41 (56)
1 (1)
50 (48)
2 (5.5)
10 (27)
42
2 (4.7)
27 (66)
203
62
43
47
48
282
4 (1.9)
0 (0)
0 (0)
4 (8.5)
2 (4.2)
(5%)
43 (21)
32 (51.6)
15 (34.8)
n.a.
n.a
(41%)
997
45 (4.5)
353 (35.4)
Number of
patients (n°)
nach: Peiretti et al., Surg Onc 2012
IORT
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in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Rationale: Dosis-Wirkungs-Beziehung hinsichtlich lokaler
Kontrolle, Limit Morbidität
• n=86 Pat. MAYO-Clinic 1980-2010 mit
• lokal rezidiviertem (n=73, 85%) oder
• primär fortgeschrittenem (n=13, 15%)Zervixkarzinom
• Beckenwandinfiltration u/o extensive
paraaort. LK-Metastasierung
• Intraop. Boost-Bestrahlung (15Gy) bei
close margins oder R1-Situation im SS
Mittl. Überleben ca. 1.2a, Benefit v.a. bei tumorfreiem Intervall >6mo
u. in Kombination mit Exenteration u. periop. RX/CT
Barney et al., Rad Onc 2013
(L)EER
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
• monoinstitutionelle Studie
• n=91 Pat. mit lokal
fortgeschrittenem (IIb-IVa)
CA d. Zervix (u. Vagina)
• n=60 mit Z.n. RT/CT
Höckel et al., Int J Gyn Cancer 2010
(L)EER
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Höckel et al., Int J Gyn Cancer 2010
(L)EER
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Definitive lokale Tumorkontrolle in 92% d. Fälle, 5j-OS 61%
Höckel et al., Int J Gyn Cancer 2010
Rezidiv/Metastasen I
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
1.
S2k-Leitlinie
Zervixkarzinom
Version 2
01.02.08
2.
Zentrales Rezidiv: Bei fehlendem Hinweis auf
Fernmetastasen besteht in Abhängigkeit von der
Lokalisation die Möglichkeit einer vorderen (bei Befall
der Blase) bzw. hinteren (bei Befall des Rektums) bzw.
vollständigen Exenteration.
Beckenwandrezidiv: Falls bislang lediglich eine
operative Behandlung erfolgte, simultane Radio/Chemotherapie. Bei bereits erfolgter Radio/Chemotherapie sind in Einzelfällen spezielle
Operationsverfahren (z.B. LEER) ggf. in Kombination mit
einer interstitiellen Radiotherapie (IORT) möglich. Diese
Verfahren sind experimentell.
Rezidiv/Metastasen II
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
3.
Paraaortale Metastasen: In Einzelfällen ist bei isolierten
paraaortalen Lymphknotenmetastasen deren operative
Entfernung sinnvoll. Falls noch keine
Radiotherapie/Radiochemotherapie erfolgte, ist diese indiziert.
4.
Tief sitzendes vaginales Rezidiv: Falls technisch möglich, ist
eine Kolpektomie sinnvoll oder, falls technisch möglich, eine
Radio-/Chemotherapie mit einem zweiten Strahlenfeld kaudal.
S2k-Leitlinie
Zervixkarzinom
Version 2
01.02.08
Mehrfach-Metastasierung
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Firstline Therapie („chemo-naiv“):
Platinbasierte Kombinationschemotherapie
Mehrfach-Metastasierung
Firstline Therapie („chemo-naiv“):
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Folgende platinhaltige Kombinationen sind neben
Cis + Paclitaxel
wirksam (GOG 204):
Cis + Vinorelbine
Cis + Gemcitabine
Cis + Topotecan
Carboplatin + Paclitaxel sinnvolle Alternative zu
Cis + Paclitaxel (JCOG 0505)
Mehrfach-Metastasierung
© AGO
e.V.
Aktive Mono-Substanzen 2nd line:
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Dosierung
ORR %
Autor
Carboplatin
AUC 5
15
Weiss GR, Gyn Onc 1990
NabPaclitaxel
125 mg/m2, d1, 8, 15 q4w
29
Alberts DS, Gyn Onc 2012
Vinorelbine
30mg/m2 weekly für 2 wo
q3w
15
Morris, JCO 1998
Lacava JA JCO 1997
Muggia Gyn Onc 2004
Paclitaxel
175mg/m2 q3w
20-25%
Mc Guire WP, JCO 1996
Curtin JP, JCO 2001
Kudelka AP Anticancer
Drugs 1997
Ifosfamid
1,2g/m2 d1-5 q4w
22
Thighpen T Cancer 2003
Topotecan
1,5mg/m2 d1-5 q3w
19
Bookman MA, Gyn Onc
2000
Irinotecan
125mg/m2 q3w
15
Lhomme C, JCO 1999
Look KY, Gyn Onc 1998
Pemetrexed
900mg/m2 q3w
15
Miller DS, Gyn Onc 2008
Lorusso D, Ann Oncol
2010
Wright JD, Management of recurrent or metastatic cervical cancer,
UpToDate 2013
CT für Rezidive und Metastasen
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Outcome or
subgroup title
# Studies
n=
RR (CI)
Single agent vs.
combination
10
1438
0.94 [0.57, 1.55]
Cis single agent vs.
8
1368
0,94 [0.59, 1.5]
Platinum-containing
vs. non-platinum
regimen
3
413
1.33 [0.5, 3.54]
Platinum paclitaxel vs.
platinum combination
(non paclitaxel)
2
587
1.47 [1.01, 2.15]
In-field vs. out-field
recurrence patients
with platinumcontaining regimen
6
1062
0.62 [0.46, 0.83]
Cis doublet
Scatchard K et al.: Chemotherapy for metastatic and recurrent cervical cancer.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2012
ASCO 2013 – GOG 240
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
4-armige randomisierte Phase III GOG-Studie
n=452 Patienten aus USA u. Spanien mit vorbehandeltem
metastasierten, rezidivierendem oder persistierendem Zervixkarzinom
zwischen 2009 u. 2012
Arm I (Pac + Cis)
Arm 2 (Pac + Cis + Bev)
Arm 3 (Pac + Topo)
Arm 4 (Pac + Topo + Bev)
Interimsanalyse
CT + Bevacizumab mit Überlebensvorteil von 3,7 Monaten vs.
CT alleine
Rezidiv/Metastasen III
© AGO
e.V.
in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
S2k-Leitlinie
Zervixkarzinom
Version 2
01.02.08
5.
Palliative Chemotherapie:
Eine palliative Chemotherapie muss diskutiert werden, wenn
eine Operation oder Radio- (Chemo-) Therapie eines Rezidivs
oder von Metastasen nicht möglich ist.
Bei lokalen Rezidiven im kleinen Becken bei Zustand nach
Radio- oder Radio-Chemotherapie ist die Ansprechrate einer
Chemotherapie gering. Die Verbesserung im medianen
Überleben liegt bei unter 6 Monaten. Sinnvoll sind
Kombinationen von Cisplatin mit Paclitaxel und Cisplastin und
Topotecan.