Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol

.William Hoggarth,
“Gin Line“,1751
Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol
Jahrestagung der Drogenbeauftragten „Alkohol-für Frauen (k)ein Problem?
Berlin
Vortrag am 05.Oktober 2010
H. L. Spohr
Teratogene Drogen
1. Cocain
Heroin
Cannabis
2. Nikotin
3. Alkohol
Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol
•
Bis 1973 kannten wir keine Risiken!!
•
Im Gegenteil wurden einmütig nur die Alkoholiker-Väter für
etwaige kindliche Schäden verantwortlich gemacht.
•
Alkohol in der Schwangerschaft wurde sogar gelegentlich noch
als wehenstillendes Mittel verwandt.
•
Die Kinderärzte D. Smith und K. Jones beschrieben dann
erstmalig 1973 das „FAS“ im Lancet.
„Fetal Alcohol Syndrome“(FAS)
•
Sie beschrieben (1973) ein bisher unbekanntes Syndrom
anhand von 11 auffällig dysmorphen Kindern in ihrer Klinik.
•
Danach wurde das Fetale Alkoholsyndrom (FAS) rasch ein weltweit diagnostiziertes Syndrom bei Kindern, deren Mütter chronisch
Alkohol in der Schwangerschaft getrunken haben.
•
Heute ist es eines der häufigsten Ursachen für eine angeborene
psychomentalen Entwicklungsstörung.
Fetales Alkoholsyndrom (FAS)
•
•
•
Pränatale und postnatale Wachstumsstörung
ZNS-Dysfunkrion (Neurologie, Entwicklung, Intelligenz)
Charakteristische kraniofaziale Dysmorphie:
a.
b.
c.
d.
Mikrocephalie
Schmale Augenlider
Schmales Oberlippenrot /
flache Maxilla-Region /
e.
wenig moduliertes Philtrum
Sokol & Clarren, Alcoholism,1989
Titelphoto
National Geographic
Die diagnostische Schwierigkeit
GEO,1981
•
Bis auf das klassische „full blown“-FAS-Gesicht
ist keine andere physische Anomalie oder kognitive Störung,
die bei Kindern mit Alkoholexpositionen beobachtet wird,
notwendigerweise spezifisch (d.h. allein verursacht) durch die
intrauterine Alkoholexposition
•
Mikrozephalus, ADHS, mentale Retardierung und Wachstumsstörungen treten oft bei Patienten mit Alkoholexposition in der SS auf,
finden sich aber auch häufig bei Kindern ohne Alkoholexposition!
Warum ist die Diagnose „FAS“ schwer zu stellen
•
Ko-Morbiditäten ( ADHS, Wachstumsstörungen, organische
Fehlbildungen, kognitive Störungen, kindlicher Mißbrauch etc.)
können die ätiologische Diagnose maskieren.
•
ARND, partielles FAS oder FAS adult sind Insider-Diagnosen. Sie
werden in der medizinischen Öffentlichkeit weitgehend nicht benutzt
oder sind unbekannt.
•
Alkohol (in der Schwangerschaft) ist weiterhin ein Tabu-Thema!!
Warum ist die Diagnose „FAS“ schwer zu stellen
•
FASD hat eine Inzidenz von 1-3(5) / 1000* Geburten in der normalen
Bevölkerung;
•
in einigen Hochrisiko- Populationen von 10-15 Ngb./1000**.
•
Nur wenige „ typische“ Syndrome werden von den Ärzten bei der Geburt
oder kurz danach diagnostiziert !
•
Es gibt kein „pathognomonisches“ diagnostisches Symptom für das FASD
•
Es wird heute einen Anstieg von „ polydrug-addicted“ Frauen während der
Schwangerschaft beobachtet.
*) Stratton etal 1996 ,
**) Astley et al 2002
5 Monate alter Säugling mit FAS
FAS, 8 Monate
FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders
Grad der intrauterinen Empfindlichkeit
FAS
pFAS
ARND
Tierexperimentelle Befunde zum FAS
Sulik KK et al.
Fetal alcohol syndrome: Embryogenesis in a mouse model.
Science 214, 936-938 (1981)
Lobe Analysis
The frontal lobes, making logical decisions
150000
Controls
p = .0003
FAS
Volume
120000
90000
p = .0002
p = .018
60000
p = .030
30000
0
Frontal
Temporal Parietal
Lobe
*
Slides Courtesy of Professor E Riley University of San Diego
Occipital
Die Diagnosestellung
„Die 4-Säulen-Diagnostik“
Diagnosing the full spectrum of Fetal alcohol
exposed individuals:
Introducing the 4-Digit Diagnostic Code.
Astley SJ and Clarren SK Alcohol & Alcoholism, 2003
Fetales Alcohol Spectrum Disease (FASD)
Diagnostic Guide for FASD: The 4-Digit Diagnostic Code
• Wachstumsstörung
• Faziale Dysmorphie
( keine 1, mild 2, moderat 3, signifikant 4)
( keine 1, mild 2, moderat 3, schwer 4)
• ZNS Schädigung
( keine1, möglich 2, wahrscheinlich 3, definitiv 4)
• Pränataler Alkohol
( nein 1, unbekannt 2, some risk 3, high risk 4)
Astley S, Clarren S. 2004
(University of Washington, FAS Diagnostic & Prevention Network, 3.ed.)
Kranio-Faziale Dysmorphie
(Lidspaltenweite,verstrichenes Philtrum,dünne Oberlippe)
Fetales Alkohol Syndrom
10 Monate
3 Jahre
10 Jahre
Schweres FAS
3 Jahre,
5 Jahre,
16 Jahre
Verlaufstudien zur Entwicklung von
Kindern mit pränataler Alkoholexposition
DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994
• Euromac-Studie
•
Prospektive Dystrophie-Studie
n = ca. 6000 Geburten **
n = 47 / 1009 Geburten ***
• Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre
n = 60 Patienten*
• Follow-up Studie ins Erwachsenenalter
n =37 Patienten****
*Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics
2007
European maternal alcohol consumption Study
EUROMAC-Studie
-
6 Länder (DK, NL, E, P, GB, I, D) mit je einem Zentrum
- Prospektive Erhebung der Alkoholanamnese in der SS bei
- ca. 6000 Frauen (in g / Alkohol pro Woche)
• Uabhängige Variablen: kindliches Geschlecht, mütterliches Alter,
Ausbildung , Parität, Zigarettenkonsum, die einzelne Zentren
• Kindliche Parameter: Gestationsalter, Geburtsgewicht, Kopfumfang,
Länge, Apgar, Bailey-Scales mit 18 Monaten
EUROMAC-Studie
ERGEBNIS:
•
Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*
findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder
sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *
•
Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der
Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales” kein Unterschied
zur Kontroll-Population
* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag
Alkohol und intrauterine Dystrophie
Ziel:
Überprüfung der intrauterinen Dystrophie als mögliches Leitsymptom für
die intrauterine Alkoholexposition
Untersuchung:
Prospektive Studie (1.1.90-31.12.90):
Ergebnis:
88 dystrophe Neugeborene / 1819 konsekutiven Schwangerschaften
eines Jahres in einer Berliner städtischen Frauenklinik
Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992
Ergebnis der prospektive Dystrophie-Studie:
47 / 1009 Geburten eines Jahrgangs einer Berliner Geburtsklinik wiesen während der SS oder bei Geburt eine IUGR auf.
1 Neugeborenes wird als FAS mit einem voll ausgeprägten Syndrom bei
Geburt diagnostiziert
5 / 47 Kinder mit IUGR erwiesen sich 8-1o Monate nach der Geburt
als ein pFAS.
Verlaufstudien zur Entwicklung von
Kindern mit pränataler Alkoholexposition
DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994
• Euromac-Studie
•
Prospektive Dystrophie-Studie
n = ca. 6000 Geburten **
n = 47 / 1009 Geburten ***
• Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre
n = 60 Patienten*
• Follow-up Studie ins Erwachsenenalter
n =37 Patienten****
*Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics
2007
„Follow Up“ des Intelligenz- Quotienten (n=60)
Untersuchung nach 10 Jahren (n= 60)
______________________________________________________________
Erstuntersuchung
Q 115-86
85-71
70-51
50-36
35-21
<20
___________________________________________________________
IQ 115-86 n=19
14
4
1
-
-
-
IQ 85-71
n=19
1
15
2
1
-
-
IQ 70-51
n=11
-
-
3
6
2
-
IQ 50-36
n=3
-
-
-
2
1
-
IQ 35-21
n=7
-
-
-
1
2
4
IQ <20
n=1
IQ< 70 = 22 / 60 (initial);
IQ< 70 = 26 / 60 (nach 10 Jahren);
Prenatal Alcohol Exposure and Persistent Developmental Consequences
Persistierende Psychopathologie
» Sprachstörungen
»
»
»
»
Automatismen/Stereotypien
Ängste
Hyperkinetische Störungen!
Störungen der Exekutiv-Funktionen
Störungen der Exekutiv-Funktionen bei FASD
4 Hauptkomponenten für exekutive Funktionen
1. Willentliches Handeln
2. Planen
3. Zielgerichtetes Handeln
4. Effektive Handlungsausführung
Lezak, 1995
•
Aufgrund der Exekutiven Dysfunktion sind die betroffenen Kinder
auch bei möglichen normalem IQ oft nicht in der Lage, ihre
Aufmerksamkeit auf relevante Informationen zu richten und die
irrelevanten, nicht wichtigen Informationen zu unterdrücken, also im
alltäglichen Leben Wichtiges von Unwichtigem zu unterscheiden.
•
Sie haben Probleme mit der Ablauforganisation des Alltags, können
Erfahrungen nicht „kodieren“ bzw. „speichern“ und machen wegen
des fehlenden Speichers eines Arbeitsgedächtnisses immer wieder
das Gleiche falsch und können nicht aus ihren Fehlern lernen.
FAS “Follow-up“ Studie ins Erwachsenenalter
(Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Young Adulthood)
Spohr HL, Willms J, Steinhausen HC
J Pediatr 2007; 150: 175-179
8 Monate
3 Jahre
9 Jahre
19 Jahre
FAS
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Junge Erwachsene mit FAS/FAE
A.C.H., FAE, 28 Jahre
C.C. FAS, 28 Jahre
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Berliner FAS Langzeit-Studie
(1977-2003)
• 25 Jahre Follow-up bis ins Erwachsenenalter
• Diagnosestellung in der frühen Kindheit
• prospektiv begleitende Erhebung pädiatrischer,
neurologischer, psychiatrischer, psychologischer
und soziologischer Daten
• 37 Patienten : FAS 22; FAE 15; (m = 22, f = 15)
• Durchschnittsalter: 21,4 Jahre (18,1- 31,3)
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Intelligenz ( FAS / FAE)
All (N= 37)
N
%
FAS (N=22)
N
%
FAE (N=15)
N
%
Q >85
12
32.9
6
27.3
6
40
IQ 71-85
10
26.6
5
22.7
5
33.3
IQ <70
15
40.5
11
50.0
4
26.7
Chi2= 2.01; df=2; p=n.s.
20 Jahres-Verlauf
(N=37)
Kopfumfang
% of patients below 3rd percentile
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
3-6 years
12-14 years
20-23 years
0%
first assessment
males
follow-up
females
Last follow-up
whole sample
YABCL (Youth Adult Behavior Check List)
Profil bei FAS und Kontrollkollektiv
YABCL Profile in FAS and Controls
1.0
.8
.6
z-scores
.4
.2
.0
-.2
-.4
-.6
FAS
-.8
Controls
-1.0
anxious
somatic
w ithdraw n
attention***
thought***
aggressive***
intrusive***
delinquent*
YABCL Profile in FAS / FAE
1.0
.8
.6
z-scores
.4
.2
.0
-.2
-.4
-.6
FAE
-.8
-1.0
FAS
anxious
somatic
withdrawn
attention
thought
aggressive
intrusive
delinquent
Fetale Alkoholeffekte
(Partielles FAS)
3 Jahre
10 Jahre
31 Jahre
Fetales Alkohol Syndrom
8 Monate
3 Jahre
15 Jahre
26 Jahre
Berliner FAS Langzeit Studie
(1977-2003)
Ergebnisse:
Lebensperspektive als FAS-Adult
Living place
Independent living; (11/37)
29.5 %
Dependent living; (26/37)
70.5 %
Employment
Employed or earning money (5/36)
13.8 %
Unemployed (31/36)
86.2 %
Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle ,Washington
“Secondary disabilities”
Ann P. Streissguth et al, 1997 (Final report)
Dependent living
80% needed some sort of assisted living (group home,living
with familiy or friends )
a.) FAS=FAE, m=f (80-83%)
b.) f FAE (70%) < mFAE (100%) !
Problems with employment, unemployment
80% needed ongoing job training, could not keep a job or
were unemployed
Gibt es eine Therapie ?
Warum dann eine Diagnose?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Es gibt keine kausale Therapie
Aber frühe Diagnose = Frühförderung
Die Diagnose ist ein Teil der Therapie (die Pflege-Eltern sind
endlich „angekommen“)
Teratogene Schädigung = § 53 Absatz 2 SGB XII
Neuropsychologische „Insel“-Diagnostik;
Psychotherapie durch Therapeuten, die mit dem Syndrom vertraut
sind.
Keine Hormonbehandlung bei Minderwuchs
AD(H)S bei etwa 30-40% der Patienten
Langfristige Planungskonzepte (FASD-Adult), Wohngruppen etc
Netzwek, Betroffenen-Gruppen
Stärkung der Pflegeeltern (häufiges „burn-out“ Problem )
NO !
Teenager
Schwangerschaftsraten
Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften
*
**
Tripp, BMJ 2005;330:590-593 (12 March),
Maternal Alcohol Consumption alters the Epigenotype and
the Phenotype of Offspring in a Mouse Model
(N.Kaminen-Ahola et al., PLoS Genetics, 6, 2010)
•
Epigenetik ist eines der zentralen Themen der Genetik in den letzten
10 Jahren. Der Begriff Epigenetik umschreibt Mechanismen und
Konsequenzen vererbbarer Chromosomen-Modifikationen, die nicht auf
Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen. Die wesentlichen
epigenetischen Veränderungen sind nachträgliche Modifikationen
bestimmter DNA-Basen (DNA-Methylierung), die Veränderungen des
Chromatins (Histon-Modifikationen) und RNA vermittelte Mechanismen.
•
Die wichtigste epigenetische Veränderung ist die Methylierung von
Cytidin-Basen der DNA
•
„Epigenetic changes could be used as markers for the preclinical
diagnosis ans treatment of fetal alcohol spectrum disorders“
N.Kaminen-Ahola
Epigenetik.
• Die mythelisierten DNA-Abschnitte ziehen sich
zusammen und die betroffenen Gene können nicht
mehr gelesen werden , sie sind „ abgeschaltet“.
• Diese abgeschalteten DNA-Abschnitte können
vererbt werden.
Eintrag in die Gesamt Code-Dokumentation
2.5 years
24 years
T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a
domestic servant.
„ Secundary Disability ”-Study
Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle ,Washington
Ann P. Streissguth et al, 1997 (Final report)
Age 3-51years (median 14.2 years)
FAS = 178 ;
FAE = 26o ;
90 patients > 21 years ; (median 25,6 years)
60% white, 25% Indian, 14% Black and Hispanics
H.D. 25 Jahre (Adult FAS)
Ausbildung als Koch,
z.Z. arbeitslos
Prenatal Alcohol Exposure and Persistent Developmental Consequences
Berliner FAS-Langzeitstudie (n= 60)*
- Diagnosestellung einer “Alkoholembryopathie” AE I, II, III
zwischen1977-1979. Die Diagnosestellung erfolgte nicht
neonatal, sondern vor wiegend im frühen Säuglings- und
Vorschulalter .
-
Pädiatrische, neurologische und psychiatrische
Nachuntersuchungen erfolgten nach 4 und 1o Jahren (und 20
Jahren) bis in die Adoleszenz und ins junge
Erwachsenenalter hinein .
Executive Dysfunction (EDF)
(Dysexekutives Syndrom)
__________________________________________
- Störung der Exekutiv Funktionen: z.B. Planung, Handlungsinitiierung,
verbale Flüssigkeit, Perseverationsneigung etc.
- Hohe interindividuelle Variabilität der im Einzelfall dominierenden Symptome
- Neuroanatomisch Korrelate für EF: historisch Frontalhirnsyndrom;
Frontaler Cortex, subcorticale Strukturen, Balken, Basalganglien
frontocerebellare Schleife etc.
- Diese Strukturen werden z.Z. intensiv mit modernen Bildverfahren bei
Patienten mit FASD untersucht
EEUROMAC
-S
UROMACStudie
tudie
ERGEBNIS:
Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*
findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder
sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *
Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der
Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales” kein Unterschied
zur Kontroll-Ppopulation
* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag
Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992
Ergebnis:
Mütter:
Kinder:
11 / 47 Frauen
10 / 11 Kopfumfang
9 / 11 Kopfumfang
5 / 11 Kopfumfang
6 / 11 Kopfumfang
> 50g Alkohol / Woche
< 10er Perzentile bei Geburt
< 10er Perzentile bei der U2
< 3er Perzentile bei Geburt
< 3er Perzentile bei U2
Bei 6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder fanden sich
¤
1 FAS*, 5 FAE
* Nur ein Kind wurde bei Geburt als FAS erkannt, die Mutter kam
betrunken zur Geburt!
Exekutiv-Funktionen (EF)
-
Aufmerksamkeit für relevante und Inhibition irrelevanter
Informationen (attention and inhibition)
-
Prozesse der Ablauforganisation (task mangement)
-
Planung (planning)
-
Überwachung ablaufender u. noch bevorstehender Prozesse
(monitoring)
-
Kodierung der Informationen im Arbeitsgedächtnis (coding)
Smith u.Jonides, 1999)
Die diagnostische Herausforderung (2)
- Patienten mit einem FASD zeigen ein weites
Spektrum möglicher Folgen. Alle sind nicht
spezifisch für die pränatale Alkoholexposition.
- Sie können sich im Laufe des Lebens ändern
und unterschiedlich manifestieren.
- Das Muster der Schädigung ist abhängig:
•
Vom Zeitpunkt der Einnahme, der Häufigkeit und der Menge der AlkoholExposition, - (eine kaum zuverlässig erfaßbare Größe!)
•
Vom Zeitpunkt der Unterssuchung
•
Es ist zusätzlich kontaminiert von möglichen anderen adversen präund postnatal Expositionen oder Ereignissen.(„Polydrug-Pregnancy“)
Christian S..
2.5 years
24 years
T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a
domestic servant.
Fetal Alcohol Spectrum Disorder
Fazit
A child born with FAS will suffers from persistent physical,
mental and psychiatric disabilities which will handicap this person
severely in adolescence and especially in adulthood.
A child born with FAE will suffer from identical lifelong problems but this
person often is handicapped by a missing diagnosis !
„Protective factors“ are very important to prevent secondary disabilities!
But they seem be of limited value to prevent adult FASD- patients of
living a dependent life with only a small chance of getting a job.
Intrauterine Alcoholexposure
Fazit
Children born to mothers with severe alcohol consumption during
pregnancy but without any clinical features of FAS/FAE have
nevertheless a high risk to suffer from similar psychiatric
disturbances and psychosocial problems in adolescence and adulthood
It is important to make a diagnosis of „Intrauterine alcohol exposure“ for
these patients; they need our special care!
Executiv-Functions (EF)
_________________________________
-
attention and inhibition
-
task mangement
-
planning
monitoring
-
-
codin
Smith u.Jonides, (1999)
Changes in women's drinking habits (1998
-2003 UK NOS data)
40
30
1998
2003
20
10
0
16-24
25-34
35-44
45-54
55-64
Teenager
Schwangerschaftsraten
Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften
*
**
Tripp, BMJ 2005;330:590-593 (12 March),
Verlaufsstudien zur Entwicklung von Kindern mit
pränataler Alkoholexposition
• Deutsche Forschungsgemeinschaft,
Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin, 1994:
Vorgeburtliche Schädigung und postnatale Folgen
H.L.Spohr u. H.C.Steinhausen
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Sample (N=37)
FAS
(N=22)
FAE
(N=15)
Males
(N=20)
Females
(N=17)
3.20
2.76
2.34
1.44
2.83
1.67
2.87
2.98
24.71 *
3.48
21.60
3.30
24.07
3.10
22.73
4.29
21.51 *
2.03
19.26
3.30
21.23
2.68
19.85
2.85
Age at first assessment
Mean (years)
SD (years)
Age at follow-up
Mean (years)
SD (years)
Duration of follow-up
Mean (years)
SD (years)
* p < .05
Sich um MenschenKinder zu sorgen
und auf sie zu achten
beginnt vor der Geburt!
„Mothering begins before birth“
Teratogene Drogen
1. Cocain
Heroin
2. Nikotin
3. Alkohol
Martin, 6 Wochen; von seiner leiblichen Mutter vor 2 Wochen hier im Zentrum vorgestellt.
FASD
Fetale Alkohol Spektrum Störungen
FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders
FAS: 4 Jahre, 15 Jahre
FAS: 7 Monate, 10 Monate, 5 Jahre, 8 Jahre,13 Jahre
„Juvenile Alcohol-Syndrome“
•
Microcephaly
•
Growth retardation
•
Mental retardation (mild > moderate)
•
Behavioral and personality disturbance
•
Facial anomalies
• Short palpebral fissures
• Flat upper lips, flat midface
• Prominently large nose
• Common: Strabismus / Myopie
•
Confirmed exposure to alcohol during
pregnancy
!
Spohr et al. Acta paed Scand.,1994
20-Jahres-Verlauf
(N=37)
Größe
% of patients below 3rd percentile
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
3-6 years
12-14 years
20-23 years
0%
first assessment
males
follow-up
females
Last follow-up
whole sample
20 Jahres-Verlauf
(N=37)
Gewicht
% of patients below 3rd percentile
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
3-6 years
12-14 years
20-23 years
0%
first assessment
males
follow-up
females
Last follow-up
whole sample
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Sample (N=37)
FAS
(N=22)
FAE
(N=15)
Males
(N=20)
Females
(N=17)
3.20
2.76
2.34
1.44
2.83
1.67
2.87
2.98
24.71 *
3.48
21.60
3.30
24.07
3.10
22.73
4.29
21.51 *
2.03
19.26
3.30
21.23
2.68
19.85
2.85
Age at first assessment
Mean (years)
SD (years)
Age at follow-up
Mean (years)
SD (years)
Duration of follow-up
Mean (years)
SD (years)
* p < .05
Spine-Dysgenesis
Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr H.L. Brain Research 1983
Dendritic spine „dysgenesis“ and mental retardation
Purpura DP, Science 186, 1974
What is a glass
of wine?
Glass letter
Volume
Alcohol content
(%)
No of units in
glass
Number of
glasses needed to
have a binge (6
units in one
sitting)
A
125
9
1.1
5.5
B
125
13
1.6
4
C
250
9
2.3
2.5
D
250
13
3.25
1.8
Alcohol Teratogenic methods
1.
Impairment of cell dysregulation of developmental timing
2.
Disruption of cellular energetics –
3.
Altered regulation of gene expression –
4.
Disrupted cell-cell interactions –
5.
Interference with growth factor signalling or other cellsignalling pathways –
6.
Impaired neurogenesis
7.
Cell damage/cell death – apoptosis,
8.
Secondary sources of damage –– altered glucose utilization and
transport, suppression
American Academy of Pediatrics, 2000
Commitee on Substance Abuse
Pediatrics,Vol 106: 358-361,2000
Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992
Ergebnis:
Mütter:
Kinder:
11 / 47 Frauen
> 50g Alkohol / Woche
6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2
6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder hatten
FAS (1)
p FAS (5) ( d.h. 6 / 62 dystrophen Kd. = 10%)
¤
:
Fetal alcohol syndrome and mental retardation:
Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcoholexposed rat cerebral cortex; A Golgi Study
Stoltenburg-Didinger G and Spohr HL Dev Brain Res (1983)
dendritic spine
A dendritic spine is a small membranous protrusion from a
neuron's dendrite that typically receives input from a single
synapse of an axon
Dendritic spines help transmit electrical signals to the neuron's cell
body.
Most spines have a bulbous head (the spine head), and a thin neck
that connects the head of the spine to the shaft of the dendrite.
The dendrites of a single neuron can contain from thousands up to
a few hundred thousand spines.
Spines provide an anatomical substrate for memory storage and
synaptic transmission,
They may also serve to increase the number of possible contacts
between neurons.
Motor-Cortex of a Wistar-Rat:
Golgi-staining
Cytoarchitecture of the Neocortex
Shapes and lengths of dendritic spines
Stubby
Mushroom-shaped
Thin
Peters A. et Kaisermann-Abramof
Amer.J.Anat 127,1970
Shapes and lengths of dendritic spines
Peters A. et Kaisermann-Abramof
Amer.J.Anat 127,1970
Dendritic spine „dysgenesis“ and mental retardation
Purpura DP, Science 186, 1974
Purpura DP, Science 186, 1974*
1.
Golgi studies reveal abnormally long, thin spines and the
absence of short, thick spines on dendrites of cortical neurons in
retarded children with normal karyotypes. The degree of
dendritic spine loss and abnormality appears to be related to age
and the severity of developmental retardation. Dendritic spine
"dysgenesis" is a common feature of the microstructural
pathology that occurs in mental retardation of unknown etiology
* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development,
Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York
Golgi-staining of a motor-cortex of a Wistar-rat
Spine-Dysgenesis
Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr H.L. Brain Research 1983
Spine distribution of
pyramidal cells in
prenatal alcoholexposed rat cerebral
cortex;(day 12)
Alcohol
Control
Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40
a. Alcohol
b. Control
c/d. camera
lucida
Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome
Ferrer I and Galofre E
Neuropediatrics 18, 1987
A: Kontrollpatient
( 3 Monate)
B: FAS-Patient
( 4 Monate)
A: control, 3 months
B: FAS: 4 months
conclusion
„Spine-dysgenesis“
might be one important atiological
mechanisms of brain- dysfunction and
disturbance of executive functions in Fetal
Alcohol syndrome
Alcohol Teratogenic methods
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Impairment of cell dysregulation of developmental timing –
altered cell cycle; impaired neurogenesis and gliogenesis; mistimed
events of cell generation, migration, neurite outgrowth,
synaptogenesis, and myelination
Disruption of cellular energetics – altered glucose utilization and
transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress
Altered regulation of gene expression – reduced retinoic acid
signalling, effects on other transcription factors
Disrupted cell-cell interactions – inhibition of L1 cell adhesion
molecule (L1 CAM) function
Interference with growth factor signalling or other cell-signalling
pathways – reduced functioning of N-methyl-D-aspartate (NMDA)
receptors; delayed development of the serotonin system; inhibition of
insulin-like growth factors (IGF) I and II
Cell damage/cell death – apoptosis, oxidative stress, withdrawalinduced glutamatergic excitotoxicity
Secondary sources of damage – altered placental function or other
intrauterine factors, hypoxia/ischemia, acetaldehyde formation.
disruption of cellular energetics – altered glucose utilization and transport, suppression of protein and
DNA synthesis, oxidative stress
8.
9.
impairment of cell acquisition/dysregulation of developmental timing – altered cell cycle; impaired
neurogenesis and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite outgrowth,
synaptogenesis, and myelination
altered regulation of gene expression – reduced retinoic acid signalling, effects on other transcription
20 Years-Follow-up of Morphometric Variable N= 37
Last assessment:
< 3rd
< 10th
< 25th
> 25th
14
-
5
1
-
2
1
0
5
2
3
4
28 < 3rd percentile
04 < 10th percentile
04 < 25th percentile
01 > 25th percentile
9
-
4
1
-
5
1
-
10
4
4
1
Head Circumferance
31 < 3rd percentile
06 < 10th percentile
00 < 25th percentile
00 > 25th percentile
20
-
9
2
-
2
2
-
2
-
Height
26 < 3rd percentile
04 < 10th percentile
3 < 25th percentile
04 > 25th percentile
Weight
- All patients were white german kids, diagnosed in infancy in Berlin
as Fetal Alcohol Syndroms (FAS) or Fetal Alcohol Effects (FAE)
- All patients in this long term Follow-up study were in care of
foster-parents (34) or were adopted (3).
- Usally, deprivated and neglected children were taken out of
families of chronic alcohol abusing mothers within the first 3 or 4
years of life.
EEG-exminations of children with Fetal
Alcohol Syndrome
Spohr HL, Majewski F, Nolte R
EEG studies were performed in 61 FAS:
Results
1.
25% of all examinations were abnormal, showing pathologic
dysrythmias or hpersynchronic activity
2.
The latter were more frequently observed among severely
affected children than in milder forms
3.
Epileptic convulsions were seen in 21 % of the severe cases of
FAS, whereas fits were less frequent in moderate (7%) or mild
forms of FAS
7 th Conference of European Teratologic Society, Herzlia Israel (1979)
FAS in Germany
•
•
•
•
•
In the late 1970th Frank Majewski was the first in Germany, who described
FAS, but as a geneticist he used the term Alcohol-Embryopathy, which is
still used in our country He divided the syndrome in 3 degrees
(mild,moderate and severe).In 1980 he organized the first internatonal
FAS Conference
Herann Löser, a pediatric cardiologist in Münster described in detail heart
defects in FAS and was engaged in an intensive cooperation with
fosterparents
Ann Gibson a lovely and powerful Scotish fostermother living in Kiel,
northern Germany, was for a couple of years the heart of FAS World,
Germany.I worked with her and organized every year the FAS-day in
Berlin.
Prof.Steinhausen,child psychiatrist in Zürich / Switzerland is my coworker
and friend for many years. With him and Dr.Judith Willms we did the
follow-up studies in Berlin
In spite of the fact that there is more public awareness today nobody is
really interested in this syndrome, which is difficult to diagnose and
therefore never diagnosed by pediatriciansof the problem
Stoltenburg-Didinger G and H L Spohr
Fetal alcohol syndrome and mental
retardation:
Spine distribution of pyramidal cells in
prenatal alcohol-exposed rat cerebral
cortex; a Golgi study
Developmental Brain Research 11 (1983) 119-123
Kommentar in “Science”
- J. West , Teratologe, FAS-Forscher, Universität Texas:
Alkohol tötet nicht nur Neuronen, es hat andere
negative Effekte und führt dazu, daß Nervenzellen
abnormal reifen.
Aufgrund der multiplen Effekte des Äthanols gibt es
seiner Meinung nach “no one silver bullet”
Shapes and lengths of dendritic spines
Stubby
Mushroom-shaped
Thin
Peters A. et Kaisermann-Abramof
Amer.J.Anat 127,1970
↓Speech Streotypies,Depression Dependency, Hyperactivity
(C)
(F)
(G)
(I)
(M)
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Lebensverhältnisse
(Lifetime Domestic Arrangements)
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
I.
Beide biologische
Eltern
Vater / Mutter Ersatz
Pflegefamilie
Adotive-Eltern
Institution
„Abhängiges“ Leben
„Unabhängiges“ Leben
Leben mit Partner
Eigene Familie
„Juvenile Alcohol-Syndrome“
•
Microcephaly
•
Growth retardation
•
Mental retardation (mild > moderate)
•
Behavioral and personality disturbance
•
Facial anomalies
• Short palpebral fissures
• Flat upper lips, flat midface
• Prominently large nose
• Common: Strabismus / Myopie
•
Confirmed exposure to alcohol during
pregnancy
!
Spohr et al. Acta paed Scand.,1994
Science vol 287, 11. Febr. 2000
Ethanol-induced Apoptotic Neurodegeneration
and Fetal Alcohol Syndrome
Chrysanthy Ikonomidou, Petra Bittigau und John W.Olney (et al)
Ethanol-induced Apoptotic Neurodegeneration and
Fetal Alcohol Syndrome
(Ch. Ikononmidou et al , Science, 287, 2000)
Zusammenfassung
- Äthanol wirkt auf die Neurotransmitter Glutamat und GABA :
• Blockierung der NMDA-Rezeptoren für Glutamat
• Exzessive Aktivierung der GABA-Rezeptoren
- Dieser duale Mechanismus triggert eine ausgedehnte apoptotische
Neurodegeneration im sich entwickelnden Großhrin der Ratte
- Der programmierten Zelltod (= Apoptosis) der Nervenzellen trifft die
sensible Phase der neuronalen Synaptogenese.
- Der Zelltod von zahlreichen Neuronen könnte Ursache sein für die
Mikrocephalie und die Entwicklungsstörung des FAS
:
Fetal alcohol syndrome and mental retardation:
Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcoholexposed rat cerebral cortex; A Golgi Study
Stoltenburg-Didinger G and Spohr HL Dev Brain Res (1983)
dendritic spine
A dendritic spine is a small membranous protrusion
from a neuron's dendrite that typically receives input
from a single synapse of an axon
Dendritic spines help transmit electrical signals to the
neuron's cell body.
Most spines have a bulbous head (the spine head), and
a thin neck that connects the head of the spine to
the shaft of the dendrite.
Spines provide an anatomical substrate for memory
storage and synaptic transmission,
.
Shapes and lengths of dendritic spines
Peters A. et Kaisermann-Abramof
Amer.J.Anat 127,1970
Golgi-staining of a motor-cortex of a Wistar-rat
Cytoarchitecture of the Neocortex
Dendritic spine „dysgenesis“ and mental retardation
Purpura DP, Science 186, 1974
Purpura DP, Science 186, 1974*
1.
Golgi studies reveal abnormally long, thin spines and the
absence of short, thick spines on dendrites of cortical neurons in
retarded children with normal karyotypes. The degree of
dendritic spine loss and abnormality appears to be related to age
and the severity of developmental retardation. Dendritic spine
"dysgenesis" is a common feature of the microstructural
pathology that occurs in mental retardation of unknown etiology
* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development,
Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York
Spine distribution of
pyramidal cells in
prenatal alcoholexposed rat cerebral
cortex;(day 12)
Alcohol
Control
Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40
a. Alcohol
b. Control
c/d. camera
lucida
Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome
Ferrer I and Galofre E
Neuropediatrics 18, 1987
A: Kontrollpatient
( 3 Monate)
B: FAS-Patient
( 4 Monate)
A: control, 3 months
B: FAS: 4 months
conclusion
„Spine-dysgenesis“
might be one important atiological
mechanisms of brain- dysfunction and
disturbance of executive functions in Fetal
Alcohol syndrome
Alkohol-Teratogenität
(u./o. Acetaldehyd)
•
Die Ursache der teratogen toxischen Wirkung des Alkohols in utero
ist bis heute unbekannt.
•
Klinische Langzeit-Studien und tierexperimentelle Untersuchungen
in den letzten 30 Jahren haben die persistierende toxische Wirkung
auf den sich entwickelnden Feten und vor allem auf dessen Gehirn
vielfach belegt.