Durchbruch bei der Therapie der chronischen Hepatitis C Dr

8. Jahrgang, 5. Ausgabe 2014, 162-176
- - - Rubrik Fortbildungsartikel - - -
Durchbruch bei der Therapie
der chronischen
Hepatitis C
Hepatitis C-Erkrankung
Sofosbuvir (Sovaldi®)
Bisherige Therapie
Simeprevir (Olysio®)
Replikation des HCV
Daclatasvir (Daklinza®)
Therapie der chronischen Hepatitis C
163
Durchbruch bei der Therapie der
chronischen Hepatitis C
Dr. Friedrich Lange*, Tino Seidemann
Fachbereich Pharmazie
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
*Korrespondenzautor
Dr. Friedrich Lange
Fachbereich Pharmazie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Universitätsstraße 1
40225 Düsseldorf
[email protected]
Lektorat
Prof. Dr. Georg Kojda,
Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum
Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html
Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
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Therapie der chronischen Hepatitis C
Abstract
Hepatitis C virus (HCV) infection is
transferred by body fluids, primarily via
infected blood, e.g. by contaminated
injections and transfusions. At the
beginning Hepatitis C is normally not
associated with symptoms. However,
during the course of the disease there is
probability of about 85 % to develop a
chronic form which can cause cirrhosis,
cancer and failure of the liver. Regarding
400.000 to 500.000 HCV-infected individuals only in Germany, Hepatitis C can
be considered as one of the most important virus infections. As there is no
vaccination or prophylaxis available up to
now, improvements in pharmacotherapy
are of major importance for infected
patients. Since 2011 one of the six
genotypes of Hepatitis C can be treated
successfully with two direct acting
antiviral protease inhibitors combined
with Peginterferon and Ribavirin. The
disadvantage of these drugs is the
limited effect on virus-genotypes 2-6 and
the sensitivity to viral resistance. In
2014 the new direct acting virostatic
drugs
sofosbuvir,
simeprevir
and
daclatasvir have been approved for the
treatment of hepatitis C in Europe
including infections with all genotypes.
In addition, these drugs are characterized by improved stability against the
development of resistance and by reduced undesirable side effects. After only
12 weeks of treatment HCV eradication
was achieved in most patients and with
fewer side effects. Hence, these drugs
represent an important improvement in
the therapy of Hepatitis C.
Abstrakt
Der Hepatitis C Virus (HCV) wird über
Körperflüssigkeiten, vorwiegend über
Blutkontakt, übertragen. Dabei entwickelt sich aus einer meist symptomlosen
akuten HCV Infektion mit 85%iger
Wahrscheinlichkeit eine ebenfalls oft
untypisch verlaufende chronische Hepatitis C mit Spätfolgen wie Leberzirrhose,
Leberkarzinom und Leberversagen. Mit
400.000-500.000 Infizierten allein in
Deutschland gehört die Hepatitis CErkrankung
zu
den
bedeutendsten
viralen Infektionskrankheiten. Da derzeit
kein HCV Impfstoff zur Verfügung steht,
kommt der Pharmakotherapie eine
besondere Bedeutung zu. Seit 2011
stehen für die Therapie zwei direkt
antiviral wirksame Protease-Hemmer in
Kombination mit Peginterferon α und
Ribavirin mit guten Heilungsaussichten
für einen der sechs viralen Genotypen
zur Verfügung; Nachteil dieser Arzneimitteltherapie ist aber die hohe Empfindlichkeit gegen Resistenzen sowie die
eingeschränkte Wirksamkeit gegen die
Genotypen 2-6. Die drei im Jahr 2014 in
Europa eingeführten Virostatika Sofosbuvir,
Simeprevir
und
Daclatasvir,
zugelassen für Peginterferonhaltige und
-freie Kombinationstherapien für alle
HCV-Genotypen sowie mit verbesserten
Resistenzeigenschaften,
ermöglichen
eine erhebliche Verbesserung der Heilungsaussichten, so dass nach kurzer
Therapiedauer von 12 Wochen bei
geringeren Nebenwirkungen eine praktisch
vollständige
Viruseradikation
erreicht wird. Dies ist ein entscheidender
Fortschritt in der Therapie der chronischen Hepatitis C.
Einleitung
Aus der meist symptomlosen und daher
meist unerkannten akuten Infektion mit
dem Hepatitis C- Virus (HCV) entwickelt
sich mit einer Wahrscheinlichkeit von
85% eine zunächst ebenfalls häufig
untypische
chronische
Hepatitis
CErkrankung, bei welcher sich Spätfolgen
wie Leberzirrhose, Leberkarzinom und
Leberversagen
entwickeln
können
(Weblink 1). Seit der Entdeckung des
HCV- Virus vor mehr als zwanzig Jahren
war und ist das Ziel der Pharmakotherapie eine nachhaltige Viruseradikation,
d.h. eine vollständige Heilung der Infektion. Dies konnte in der Vergangenheit
nur für einen Teil der Infizierten erreicht
werden. Seit Beginn des Jahres 2014
haben
sich
die
Heilungsaussichten
sowohl für Neuerkrankte als auch für
bisher erfolglos behandelte Patienten
durch drei in Europa neu zugelassene
Arzneistoffe erheblich verbessert (1), so
dass nach 12 Wochen wird eine praktisch
vollständige Viruseradikation erreicht
Dies ist ein entscheidender Fortschritt in
der Therapie der chronischen Hepatitis C.
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Therapie der chronischen Hepatitis C
Hepatitis-Viren
Unter dem Oberbegriff „Hepatitis“ werden verschiedene entzündliche Lebererkrankungen subsummiert. Hierzu zählen
Infektionen durch Viren, Bakterien und
Protozoen sowie durch Arzneistoffe oder
Giftstoffe verursachte Formen der Hepatitis. Fünf verschiedene Hepatitis Virustypen A-E, von denen in Europa nur die
Typen A, B und C von klinischer Relevanz sind, verursachen 95% aller Hepatitis-Erkrankungen. Die akute HepatitisErkrankung verläuft bei allen Virustypen
häufig symptomlos oder mit grippalen
Symptomen.
Nach
Chronifizierung
besteht das Risiko einer Leberzirrhose
als Folgeerkrankung. Zur Prophylaxe
einer HCV Infektion gehören vor allem
allgemeine hygienische Maßnahmen wie
Desinfektion und vorsichtiger Umgang
mit Blutprodukten. Bei der Hepatitis A, B
und E steht die aktive Immunisierung
durch Impfung zur Verfügung (Weblinks
1-3). Die verschiedenen Typen der
Hepatitis-Viren lassen sich wie folgt kurz
charakterisieren:
•
Hepatitis A-Viren (HAV) sind
selbstausheilende, nicht chronifizierende RNA-Viren (Picornaviren). Die
Übertragung erfolgt durch fäkalorale Infektion, häufig in tropischen
Regionen mit unzureichenden hygienischen Verhältnissen.
•
Hepatitis B-Viren (HBV), zu 90%
selbstheilende und zu 10% chronifizierende DNA-Viren (Hepadnaviren),
werden
durch
sexuelle
(40%),- parenterale-, peri- und
postnatale- Infektionen transmittiert. Verbreitung insbesondere in
Südostasien und Zentralafrika.
•
Das Hepatitis C-Virus ist ein mit
einer Lipidschicht umhülltes RNAVirus (Flavivirus) mit (+)-Strang
Polarität, das unbehandelt häufig
chronifiziert und sich durch hohe
Mutationsraten
der
spezifischen
Immunantwort entzieht. Nur der
Mensch ist als Wirt bekannt. Derzeitig sind sechs Genotypen und über
100 Subtypen mit unterschiedlicher
regionaler Verteilung bekannt. In
Europa sind die Genotypen 1-3 klinisch relevant, in Deutschland mit
78% insbesondere Genotyp 1
(Weblink 1).
•
Das Hepatitis D Virus ähnelt dem
HBV, allerdings benötigt es HBV zur
Reproduktion, da es sich um ein defektes RNA-Virus handelt. Verbreitung: insbesondere Balkan, Nahost,
Afrika und Südamerika.
•
Die Hepatitis E-Viren ähneln den
HAV vor allem in Verbreitung und
dem fäkal-oralen Übertragungsweg;
sie gehören als Herpesviren jedoch
zu den Caliciviren.
Hepatitis C-Erkrankung
Epidemiologie Laut WHO sind bei 3-4
Millionen Neuinfektionen pro Jahr weltweit 130-170 Millionen Menschen mit
HCV infiziert; in Europa und den USA
beträgt die Prävalenz unter 3%, in Afrika
und Asien in einzelnen Regionen bis zu
15%. Die höchste Infektionsrate ist mit
22% in Ägypten zu finden. Dies ist
überwiegend auf kontaminierte Injektionen zurückzuführen. 2-5 Millionen HCVpositive Personen leben in Europa. Die
Prävalenz ist bei Drogenabhängigen nach
mehrjährigem intravenösen Abusus mit
bis zu 90% besonders hoch. Der Trend
der jährlichen Inzidenz übermittelter
HCV Erstdiagnosen in der Bundesrepublik Deutschland sinkt zunächst seit 2005
und ist seit 2011 weitgehend unverändert (Abb. 1). Bei der regionalen Verteilung fällt der hohe Wert von 14,8 Erstdiagnosen/100.000 Einwohner für Berlin
auf, was u.a. durch die höhere Zahl von
Infizierten
aus
Risikogruppen
(z.B.
Drogenabhängigen) erklärt wird. Die
Inzidenz ist bei Männern durchschnittlich
doppelt so hoch wie bei Frauen mit
einem Häufigkeitsgipfel bei den 3039jährigen Männern und 25-29jährigen
Frauen (Weblink 1, Abb. 2).
Krankheitsverlauf Nach der Infektion
verläuft die Hepatitis C meist asymptomatisch (75%) und wird daher häufig
nicht erkannt. Bei 85% der Infizierten
geht sie in eine chronische, zunächst
ebenfalls unauffällige Form, verbunden
mit grippeähnlichen Symptomen und
Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Übelkeit
sowie Oberbauchschmerzen über. Erst
nach bis zu 20 Jahren entwickelt sich bei
20% der Erkrankten eine Leberzirrhose,
d.h. eine irreversible Umstrukturierung,
in deren Folge das hepatische Gewebe
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
166
Therapie der chronischen Hepatitis C
Abb. 1: Zeitlicher Trend der HCV-Erstdiagnosen in Deutschland (Abb. aus Weblink 1).
Abb. 2: HCV-Erstdiagnosen in Deutschland nach Geschlecht und Alter (Abb. aus
Weblink 1).
durch vernarbtes Bindegewebe ersetzt
wird. Dieser Prozess ist verbunden mit
zunehmenden Stoffwechsel- und Funktionsstörungen, Leberinsuffizienz sowie
extrahepatischen
Problematiken
wie
Arthritis
oder
membranproliferative
Glomerulonephritis. Etwa 2-3% dieser
Patienten entwickeln ein Leberkarzinom
(Weblink 1).
Pathophysiologie der Hepatitis Jede
Form der Hepatitis beginnt mit einer
Zellschädigung, die auf chemischen oder
physikalischen Ursachen oder Infektionen beruht und mit einer Freisetzung
von
Entzündungsmediatoren
sowie
Einwanderung von Leukozyten und
Makrophagen in die Hepatozyten verbunden ist. Das Absterben von Leberzellen führt zum Anstieg von Transaminasen und zu Einschränkungen der Stoffwechselfunktionen.
Abgestorbenes
Gewebe wird durch
Narbengewebe
ersetzt (Leberzirrhose) (Weblinks 1, 4).
Infektionswege Grundsätzlich ist jeder
Austausch von Körperflüssigkeiten mit
einem Infektionsrisiko verbunden. Eine
Infektion ist aber - mit Ausnahme der
parenteralen, sexuellen und perinatalen
Übertragung - sehr unwahrscheinlich.
Zur parenteralen Infektion kommt es
durch Bluttransfusion, Organtransplantation, Kontamination durch Injektionsnadeln, Spritzen, Lanzetten; zur sexuellen
Infektion insbesondere durch mit Verletzungen verbundenen Sexualpraktiken.
Perinatal wird das Kind von der erkrankten Mutter mit einer Wahrscheinlichkeit
von 5% infiziert (Weblink 1).
Risikogruppen Zu den Risikogruppen
zählen i.v.-Drogenabhängige (insbesondere durch Spritzenaustausch), HIVpositive und Aids-Patienten, Empfänger
von Blut und Blutprodukten oder Organtransplantaten
sowie
medizinisches
Personal
(Nadelstiche,
Blutspritzer).
Pharmazeutisches Personal ist nur in
Ausnahmefällen bei Blutkontakt betroffen (Weblink 1). Dies kann aber bei
Messungen von Glukose oder Lipiden im
Plasma grundsätzlich vorkommen.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
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Therapie der chronischen Hepatitis C
Bisherige Therapie der chronischen
Hepatitis C
Als Indikator für die vollständige Viruseradikation gilt, dass 24 Wochen nach
Therapieabschluss keine viralen Nukleinsäuren mehr im Plasma nachweisbar
sind (1). Dies wird mit dem Begriff
„sustained virological response (SVR)“
bezeichnet und ist das Therapieziel bei
der Behandlung der chronischen Hepatitis C. Im Jahr 2011 wurden die beiden
neuen direkt antiviral wirksamen NS3Proteaseinhibitoren Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) als TripleTherapie (Kombinationspräparate mit
Peginterferon α und Ribavirin) gegen
chronische Hepatitis C auf dem europäischen Arzneimittelmarkt zugelassen,
die im Vergleich zur vorhergehenden
Standardtherapie aus Peginterferon α
und Ribavirin eine deutliche Verbesserung der Heilungsrate und eine Verkürzung der Behandlungszeit bewirkt (Tab.
1). Nachteil dieser beiden Arzneistoffe ist
aber die hohe Empfindlichkeit gegen
Resistenzen und die eingeschränkte
Wirksamkeit gegen die Genotypen 2-6
PegInterferon
+
Ribavirin
Antivirale
WirkstoffGruppe
(Weblink 5) (1). Seit 2014 wird seitens
der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechsel- Erkrankungen (DGVS) und dem
Berufsverband niedergelassener Gastroenterologen (bng) in der aktuellen
online-Empfehlung im September 2014
für die beiden Medikamente Boceprevir
und Telaprevir die Empfehlung als
Standardtherapeutika
zurückgezogen,
weil mit dem in Europa 2014 neu zugelassenen nukleosidischen Polymerase
(NS5B)-Inhibitor Sofosbuvir, dem NS5AProtease-Inhibitor Daclatasvir sowie dem
NS3/NS4A-Protease-Inhibitor Simeprevir
neue verbesserte Medikamente als
Kombinations-Therapieoptionen verfügbar sind. Darüber hinaus werden noch
die europäischen Zulassungen des NS3Protease-Inhibitors Faldaprevir sowie des
NS5A-Protease-Inhibitors Ledipasvir in
Kombination mit Sofosbuvir und dreier
weiterer Arzneistoffe für eine antivirale
Vielfachkombinationstherapie (ProteaseInhibitor
ABT-450/r,
NS5A-ProteaseInhibitor Ombitasvir, nicht nukleosidischer Polymerase-Inhibitor Dasabuvir)
erwartet (Weblink 6).
PegInterferon
+
Ribavirin
+
Boceprevir
PegInterferon
+
Ribavirin
+
Telaprevir
PegInterferon
+
Ribavirin
+
Simeprevir
PegInterferon
+
Ribavirin
+
Daclatasvir
PegInterferon
+
Ribavirin
+
Sofosbuvir
NS3/4AProteaseInhibitor
NS3/4AProteaseInhibitor
NS3/4AProteaseInhibitor
NS5AProteaseInhibitor
NS5BPolymeraseInhibitor
Effektivität
(SVR-Rate,
Genotyp 1)
38-44%
69-75%
68-75%
75-86%
83,3*%
90%
Genotypabdeckung
Genotypen
1-6
Genotyp 1
Genotyp 1
Genotypen
1,4
Genotypen
1,3,4
Genotypen
1-6
Wahrscheinlichkeit einer
Resistenzentwicklung
Hoch
Hoch
Hoch
Niedrig
Niedrig
(Genotypabhängig)
Niedrig
Interaktionspotential
Erheblich
Erheblich
Erheblich
Erheblich
Erheblich
Möglicherweise
erheblich
Tab. 1: Pharmakologische Eigenschaften der 2014 zugelassenen direkt antiviral wirksamen HCV-Arzneistoffe im Vergleich (*kleine Phase II Studie, SVR=“sustained virological
response“, bezeichnet den Anteil der Patienten, bei welchen 24 Wochen nach Therapieende keine Virus-RNA mehr nachweisbar ist Weblink 7-9) (1).
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Therapie der chronischen Hepatitis C
Abb. 3: Angriffspunkte der neuen HCV-Wirkstoffe im viralen Replikationsprozess, bestehend aus (a) Endozytose, (b) Uncoating, (c) Proteinbiosynthese am Endoplasmatischen
Retikulum, (d) RNA-Replikation durch die NS5B-RNA-Polymerase, die zunächst eine
(–)RNA-Synthese aus dem Virusgenom erfordert, welche dann als Matrize für die Synthese der (+)RNA dient, (e) Zusammensetzung der neuen Viren, (f) Reifung und Freisetzung. Simeprevir hemmt sowohl NS3- als auch die NS4-Protease und Sofosbuvir hemmt
sowohl die (-)RNA-Synthese als auch die (+)RNA-Synthese (modifiziert nach (6)).
Die Eigenschaften der 2014 neu zugelassenen direkt wirksamen antiviralen
Arzneimittel sind in der nachstehenden
Tab. 1 vergleichend gegenübergestellt
(Weblinks 7-9) (1). Diese haben gegenüber den Protease- Inhibitoren der
ersten
Generation
(Boceprevir
und
Telaprevir) Vorteile hinsichtlich der
Wirksamkeit (SVR), der Resistenzentwicklung, den Nebenwirkungen sowie der
Indikationsbreite
für
verschiedene
Genotypen.
Replikation des HCV
Intensive Forschungen der grundlegenden Vorgänge bei der viralen HCVInfektion und -Replikation haben zur
Identifizierung der beteiligten Proteine
geführt. Diese Proteine sind Zielstrukturen der neuen direkt antiviral wirkenden
Arzneistoffe Sofosbuvir, Simeprevir und
Daclatasvir (2). Im viralen Replikationsprozess (Abb. 3) dringt das einsträngige, mit Lipoproteinen umhüllte HCVRNA-Virus durch Endozytose in die
Hepatozyten ein. Durch den als „Uncoating“ bezeichneten Prozess wird im
Zytosol die virale RNA (9600 Nukleotide)
freigesetzt, aus der dann durch Translation und Proteinprozessierung am rauen
ER ein einzelnes großes Vorläuferprotein
mit mehr als 3000 Aminosäuren synthetisiert wird. Dieses Protein wird dann
durch Proteasen in zehn Folgeproteine,
davon die sechs „nonstructural proteins“
(NS)2, (NS)3, (NS)4A, (NS)4B, (NS)5A,
(NS)5B zur Replikation sowie vier „structural proteins“ zum Aufbau des neuen
Viruskerns und -Hülle gespalten. Im
Zytosol erfolgt dann an der Membran des
Endoplasmatischen Retikulums die RNAReplikation sowie die Zusammensetzung
der neuen Viren an einem Komplex, an
dem die virale RNA, die RNA- Polymerase und die NS- Proteasen beteiligt sind.
Die Freisetzung der neuen Virionen
erfolgt durch Exozytose (3-6). Die in
2014 zugelassenen HCV- TherapieOptionen sind generell Kombinationstherapien mehrerer Wirkstoffe, die verschiedene, am viralen Replikationsprozess beteiligte Proteine inhibieren und
auf diese Weise synergistisch wirken
sowie der Resistenzbildung entgegenwirken (Weblink 6), (1).
Sofosbuvir (Sovaldi®)
Sofosbuvir ist ein Inhibitor der viralen
NS5B-RNA-Polymerase der US PharmaFirma Gilead Sciences und wurde im
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
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Therapie der chronischen Hepatitis C
Januar 2014 unter dem Handelsnamen
Sovaldi® in Europa in Kombination mit
Peginterferon α und Ribavirin zur Erstund Re-Therapie aller Genotypen der
chronischen Hepatitis C zugelassen
(Weblink 7). Nach Europäischen Zulassungen für den NS3/NS4A-ProteaseInhibitor Simeprevir (Weblink 8) sowie
den NS5A-Protease- Inhibitor Daclatasvir
(Weblink 9) werden von der Deutschen
Gesellschaft
für
Gastroenterologie,
Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) und dem Berufsverband
niedergelassener
Gastroenterologen
Deutschlands (bng) im September 2014
neue Therapie- Empfehlungen veröffentlicht, die in Tab. 2 zusammengefasst
sind (Weblink 6).
Sofosbuvir wird als Prodrug im Zytosol
der Hepatozyten zum entsprechenden
Triphosphat,
einem
analogen
Uridintriphosphat, metabolisiert. Bei der
Replikation wird es kompetitiv unter
Kettenabbruch in die wachsende RNAKette eingebaut und inhibiert die virale
RNA-Polymerase (Abb. 3), so dass kein
weiteres Nukleotid eingebaut werden
kann (Weblink 7).
Abb. 4: Strukturformel des NS5BPolymerase-Inhibitors Sofosbuvir (Abb.
aus Weblink 10)
Therapie
Genotypen (GT)
1
2
3
4
5
6
Peginterferon + Ribavirin + Sofosbuvir
X
(X)
X
X
X
X
Peginterferon + Ribavirin + Simeprevir
(X)
(X)
(X)
(X)
Peginterferon + Ribavirin + Daclatasvir
Sofosbuvir + Ribavirin
(X)
(X)
Sofosbuvir + Ribavirin + Simeprevir
X
Sofosbuvir + Ribavirin + Daclatasvir
X
X
X
(X)
X
(X)
X
X
Tab. 2: Empfohlene Therapieoptionen der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie
und des Bundesverbandes niedergelassener Gastroenterologen für die Behandlung der
chronischen Hepatitis C, Stand 14.9.2014. Die Optionen in Klammern stellen keine
allgemein empfohlenen Therapien dar, denn diese sind nur unter bestimmten Voraussetzungen einsetzbar (modifiziert nach Weblink 6)
Wirksamkeits-Studien
Der
EMA
Assessment Report für Sofosbuvir nimmt
Bezug auf verschiedene klinische Studien
(Weblink 7). Die Ergebnisse der
„NEUTRINO“-Studie (7) über die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie von
Sofosbuvir mit Interferon α und Ribavirin
nach einer Behandlungszeit von 12
Wochen in Abhängigkeit vom HCVGenotyp (Genotypen 1, 4, 5, 6) sind in
Abb. 5 zusammengefasst. Neben der
breiten Wirksamkeit für alle Genotypen,
hohen SVR-Raten und kurzer Behandlungsdauer ist die Therapieoption einer
nebenwirkungsärmeren,
Interferonfreien Therapie ein zentrales Thema
(Weblink 7). Tab. 3 fasst die
Ergebnisse
der
Sofosbuvir/RibavirinKombinationstherapie für die HCVBehandlung der Genotypen 2 und 3 im
Vergleich zur Standard-KombinationsTherapie dieser Genotypen mit Peginterferon α und Ribavirin zusammen („FISSON“, „FUSION“, sowie „POSITRON“
Studien). Bereits nach 12 Wochen
Behandlungszeit wird für Genotyp 2 mit
der Peginterferon-freien Kombination
eine deutlich verbesserte SVR-Rate
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
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Therapie der chronischen Hepatitis C
erreicht, während für Genotyp 3 mit der
Interferon- freien Therapie nach 12
Wochen noch niedrigere SVR- Raten im
Vergleich zur 24 wöchigen Standardtherapie erreicht werden.
Bei einer Verlängerung der Therapiedauer von 12 auf 16 bzw. 24 Wochen stieg
die SVR-Rate mit der Interferon-freien
Therapie in der „FUSION“-Studie auch
bei der Behandlung von Genotyp 3 stark
an (Weblink 7, Tab. 4) (8). In einer
weiteren offenen Studie war eine Verlängerung der Therapiedauer bei Patienten
mit HCV Genotyp 3 auf 24 Wochen mit
einer SVR-Rate von 85 % verbunden (9).
Die Ergebnisse der „AVIATOR“-Studie zur
HCV-Kombinationstherapie von Sofosbuvir mit dem im August 2014 neu zugelassenen HCV-NS5A Protease Inhibitor
Daclatasvir sind im Kapitel Daclatasvir
beschrieben (Weblinks 11, 12) (10).
Abb. 5: SVR-Ergebnisse der Kombinationstherapie von Sofosbuvir mit
Peginterferon und Ribavirin bei den HCVGenotypen 1,4,5 und 6 nach 12 Wochen
Behandlungszeit
(modifiziert
nach
Weblink 7)
Sofosbuvir + Ribavirin
12 Wochen Therapie
Peg-Interferon + Ribavirin
24 Wochen Therapie
Genotyp 2
94,5% (69/73)
77,6% (52/67)
Genotyp 3
55,7% (102/183)
62,5% (110/176)
Tab. 3: „FISSON“- Studie zur Peginterferon-freien Therapie bei Infektionen mit HVC der
Genotypen 2 und 3 nach 12 Wochen im Vergleich zum Peginterferon-Standard nach 24
Wochen. Aufgeführt sind die SVR-Raten unter den verschiedenen Therapien sowie die
Zahlen der Patienten mit SVR gegenüber allen Patienten des Studienarms
(SVR=“sustained virological response“, bezeichnet den Anteil der Patienten, bei welchen
24 Wochen nach Therapieende keine Virus-RNA mehr nachweisbar ist (Weblink 7) (7).
Sofosbuvir + Ribavirin
12 Wochen Therapie
Sofosbuvir + Ribavirin
16 Wochen Therapie
Genotyp 2
82,1% (32/39)
88,6% (31/35)
Genotyp 3
29,7% (19/64)
61,9% (39/63)
Tab. 4: SVR-Raten bei der Peginterferon-freier Therapie mit Sofosbuvir plus Ribavirin
nach 12 bzw. 16 Wochen Behandlungsdauer in der „FUSION“ Studie (Weblink 7), (8, 9).
Aufgeführt sind die SVR-Raten unter den verschiedenen Therapien sowie die Zahlen der
Patienten mit SVR gegenüber allen Patienten des Studienarms (SVR=“sustained virological response“, bezeichnet den Anteil der Patienten, bei welchen 24 Wochen nach Therapieende keine Virus-RNA mehr nachweisbar ist (Weblink 7) (7).
Simeprevir (Olysio®)
Dieser HCV Replikations-Hemmer der
Firma Janssen (Abb. 6) wurde im März
2014 in Europa zur Behandlung der
chronischen Hepatitis C zugelassen. Der
Protease-Hemmer bindet an die virale
NS3/4A-Protease und hemmt so die
Virusreplikation (Abb. 3). Die Zulassung
umfasst die Therapie der viralen Genotypen 1 und 4 in Kombination mit Peginterferon α und Ribavirin bzw. mit Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (Weblinks
8, 13).
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
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Therapie der chronischen Hepatitis C
Wirksamkeit-Studien In der „QUEST1“ Studie (Weblink 14) (11) wird die
Wirksamkeit der Kombinationstherapie
aus Simeprevir, Peginterferon α und
Ribavirin (SVR) im Vergleich zur Kombination aus Peginterferon α und Ribavirin
(Placebogruppe) gegenübergestellt (12).
Die Triple-Therapie zeigt bei Genotyp 1
eine SVR-Verbesserung von 50% auf
81,3%; ein weiterer Aspekt dieser Studie
war die Reinfektionsrate nach erfolgter
Viruseradikation. In der mit SimeprevirTriple-Therapie
behandelten
Gruppe
werden 10,9% der geheilten Patienten
rückfällig, in der mit Placebo-TripleTherapie behandelten Gruppe waren es
22,7% (Weblink 8).
nation mit Peginterferon α und Ribavirin
als auch mit Sofosbuvir mit und ohne
Ribavirin (10). Daclatasvir inhibiert die
virale NS5A-Protease (Abb. 3), was zu
einer Hemmung der viralen RNAReplikation führt (Weblink 9).
Wirksamkeit-Studien Laut „AVIATOR“Studie wurde mit Daclatasvir in Kombination mit Sofosbuvir nach 12 Wochen
Therapie bei 98 % der Patienten mit
einer HCV Genotyp 1 -Infektion ein
„sustained virological response“ erzielt,
während die SVR bei Genotyp 2- bzw.
Genotyp 3-infizierten Patienten 92%
bzw. 89% betrug. Dieser therapeutische
Effekt trat sowohl bei Patienten ohne
Vorbehandlung als auch bei Patienten
nach erfolgloser Vorbehandlung mit
einem anderen Protease-Hemmer auf
(Weblinks 11,12, (10)). Mit einer
Triple-Kombinationstherapie von Daclatasvir mit Peginterferon α und Ribavirin
im Vergleich zur Behandlung mit Peginterferon α und Ribavirin als Standardtherapie wurden für Genotyp 4 SVR-Raten
von 82% gegenüber 43% in der PlaceboGruppe erhalten (Weblinks 9, 15).
Therapeutische Risiken
Abb 6: Strukturformel des NS3/4AProtease- Inhibitors Simeprevir
Daclatasvir (Daklinza®)
Daclatasvir (Abb. 7) ist ein direkt wirkender antiviraler Wirkstoff der Firma
Bristol-Myers Squibb aus der Gruppe der
HCV-NS5A-Protease-Inhibitoren
und
wurde im August 2014 in Europa zur
Erst- und Re- Therapie für die Genotypen
1-4 der chronischen Hepatitis C zugelassen. Die Zulassung gilt sowohl in Kombi-
Nebenwirkungen und Kontraindikationen Bei den drei in 2014 als Kombinationspräparate mit Peginterferon α und
Ribavirin zugelassenen neuen HCVReplikations-Hemmern
sind
Kopfschmerz, Erschöpfung, Übelkeit und
Schlaflosigkeit die häufigsten Nebenwirkungen. Häufig treten auch Blutbildveränderungen wie Anämie, erniedrigte
Hämoglobinkonzentration oder erhöhte
Konzentration von Bilirubin im Blutplasma auf (Weblinks 12, 13, 16). Diese
Nebenwirkungen
sowie
Fieber
und
grippeähnliche Symptome werden auch
bei
den
Kombinationsbestandteilen
Peginterferon α und Ribavirin beschrieben.
Abb. 7: Strukturformel des NS5A- Protease- Inhibitors Daclatasvir.
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176
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Therapie der chronischen Hepatitis C
Arzneistoff
Sofosbuvir
Daclatasvir
Simeprevir
Überempfindlichkeit
X
X
X
Schwangere/Stillende
X
X
X
Minderjährige
X
X
X
Patienten nach Organtransplantation
X
X
X
Schwere Niereninsuffizienz
X
X
Schwere Leberinsuffizienz
X
Dekompensierte Lebererkrankungen
X
HIV-Koinfektion
X
HBV-Koinfektion
X
Photosensitivität
X
X
X
Tab. 5: Kontraindikation der neuen viralen Replikations-Hemmer Sofosbuvir, Simeprevir
und Daclatasvir (Weblink 17-19)
Während die HCV Replikations-Hemmer
der ersten Generation (Boceprevir und
Telaprevir) diese Nebenwirkungen noch
verstärken, zeigen die in 2014 neu
zugelassenen Arzneimittel diesen Nachteil nicht mehr (Weblinks 16-18). Die
Kontraindikationen der drei Wirkstoffe
sind in Tab. 5 zusammengefasst.
Interaktionen Aufgrund der hepatischen Metabolisierung durch die Enzyme
des Cytochrom P 450-Systems verfügen
Simeprevir und Daclatasvir über ein
beachtliches Interaktionspotential, eine
gleichzeitige Einnahme mit einem CYPInduktor (z.B. Johanniskrautpräparate
oder
Rifampicin)
beeinträchtigt
die
Wirkung; umgekehrt ermöglicht eine
Inhibierung, beispielsweise durch AzolAntimykotika (Itraconazol) einen Anstieg
der Plasmakonzentration. Laut ABDADatenbank wird die Wirksamkeit des
NS5B-Polymerase-Hemmers Sofosbuvir
als p-Glykoprotein (pGp)-Substrat mit
pGp-Induktoren wie z.B. Johanniskraut,
Rifampicin oder Phenytoin vermindert.
Für Minderjährige, Schwangere, Stillende
sowie Patienten nach Organtransplantation liegen weder für Sofosbuvir, noch
für Daclatasvir und Simeprevir ausreichende Daten vor, so dass diese Personengruppen nur bei klarer Indikationsstellung und unter strenger ärztlicher
Beobachtung therapiert werden sollten.
Einen zusammenfassenden Überblick der
Kontraindikationen der neuen viralen
Replikations-Hemmer
zeigt
Tab.
5
(Weblinks 17-19).
Fazit
Für die weltweit 130-170 Millionen an
Hepatitis C Erkrankten ist für einen der
sechs vorkommenden Genotypen (Genotyp
1)
seit
2011
eine
TripleKombinationstherapie aus Peginterferon
α, Ribavirin und den direkt antiviral
wirksamen Protease- Inhibitoren Boceprevir/ Telaprevir mit guten Heilungsprognosen (SVR- Raten >90%) zugelassen. Nachteil dieser Option ist die fehlende Wirksamkeit für die Genotypen 2-6
und die hohe Resistenzempfindlichkeit.
Mit den in 2014 neu zugelassenen HCVReplikations-Hemmern, dem nukleosidischen
Polymerase
(NS5B)-Inhibitor
Sofosbuvir, dem NS5A-Inhibitor Daclatasvir sowie dem NS3/4A ProteaseInhibitor Simeprevir stehen jetzt neue,
verbesserte, für alle Genotypen wirksame und weniger resistenzempfindliche
Medikamente als Kombinationspräparate
zur Verfügung.
Darüber hinaus werden noch die Europäischen Zulassungen weiterer NS3-/NS5AProtease-Inhibitoren sowie nicht nukleosidischer
Polymerase-Inhibitoren
wie
Dasabuvir erwartet. Damit kann aus
pharmakologischer Sicht die Hepatitis CInfektion als weitgehend heilbar beurteilt
werden. Eine Herausforderung für die
Zukunft ist die Behandlung von Patienten
mit Ko-Infektionen mit HIV- oder HBVViren sowie Patienten mit schwerer
Leberzirrhose. Die derzeit hohen Kosten
von 80.000 € pro Therapie sind selbst in
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Therapie der chronischen Hepatitis C
hochentwickelten Ländern wie Deutschland angesichts der Zahl der Infizierten
eine finanzielle Herausforderung. Möglicherweise kann durch die zunehmende
Konkurrenz der Anbieter und die Ausweitung
der
pharmakotherapeutischen
Optionen eine Kostensenkung der HCVTherapie erwartet werden (13).
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Therapie der chronischen Hepatitis C
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Tino Seidemann
Herr Tino Seidemann, geboren am 17.08.1989 in
Lutherstadt-Wittenberg,
Schulbesuch
Gymnasium
Petrinum in Dorsten von 2000 bis 2009, Abitur 2009 in
Dorsten, Grundwehrdienst von 2009 bis 2010 beim Nachschubbataillon 462 in Diez an der Lahn, seit 2010 Studium
der Pharmazie an der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, gewähltes Mitglied des Fachschaftsrats Pharmazie
und Vorstandsmitglied der Deutschen Pharmazeutischen
Gesellschaft (DPhG, regionale Gruppe) von 2013-2014.
Dr. Friedrich Lange
Herr Dr. Friedrich Lange, geboren am 11.04.1949 in Essen,
Abitur 1970 in Essen, Chemiestudium ab 1972 an der
Westfälischen Wilhelms Universität Münster, Diplomprüfung 1978 in Münster, Promotion im Fachbereich Chemie
1981 an der GHS/ Universität Essen, von 1981 bis 2011
verschiedene Tätigkeiten bei Fa. Henkel im In- und Ausland, seit 2011 Studium der Pharmazie an der HeinrichHeine Universität Düsseldorf
Weblinks
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http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2014/Ausgaben/31_14.pdf?__blob=publicationFile/
2) Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin Nr.30, 2014
http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2014/30/Art_01.html
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http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2007/.../25_07.pdf
4) Hepatitis C Pathophysiologie
http://www.de.wikipedia.org/wiki/Hepatitis
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http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikek.html
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http://www.dgvs.de/fileadmin/user_upload/Leitlinien/Therapie_der_chronischen_Hepatitis_C/MC_LL_2014_Hepatitis_C.pdf
7) EMA, public assessment report Sovaldi®, 16.1.14
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
8) EMA, public assessment report Olysio®, 20.3.2014
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http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003768/human_med_001792.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
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http://www.hivandmore.de/archiv/2013-2/gut-besser-am-besten-die-hepatitis-c-therapie-auf-derzielgeraden.shtml
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13) Fachinformation Olysio®, Stand September 2014
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15) Levin J. Conference Reports on the63rd Annual Meeting of the American Association
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16) Fachinformation Daklinza®, Stand September 2014
http://www.fachinfo.de/
17) ABDA-Datenbank, Interaktionen Simeprevir (kostenpflichtig)
http://www.pharmazie.com
18) ABDA-Datenbank, Interaktionen Sofosbuvir (kostenpflichtig)
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12) Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a
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13) Liang TJ, Ghany MG. Therapy of Hepatitis C — Back to the Future. N Engl J Med
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Impressum:
http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html
Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(5):162-176