Studienprotokoll OPTIMAL

Studienprotokoll
Studientitel
Optimierung der Herzauswurfleistung zur Verbesserung der penumbralen zerebralen
Perfusion bei Patienten mit ausgedehnter Ischämie des Mediaterritoriums
(OPTIMAL-Studie)
Studienleitung und Stellvertreter
Dr. W.-D. Niesen
Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Breisacher Str. 64, 79106 Freiburg
Prof. Dr. M. Reinhard
Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Breisacher Str. 64, 79106 Freiburg
Dr. H. Fuhrer
Klinik für Neurologie und Neurophysiologie, Breisacher Str. 64, 79106 Freiburg
Hintergrund
Die frühe Optimierung der zerebralen penumbralen Perfusion eines ischämischen
Schlaganfalls ist zur Aufrechterhaltung des Strukturstoffwechsels und damit der
strukturellen Integrität dieses Areals eine essentielle Voraussetzung für die
Begrenzung des finalen Infarktvolumens und damit für eine Verbesserung des
klinischen Outcomes (Manning et al. 2014).
Bislang wird in der Schlaganfallversorgung der mittlere arterielle Druck (MAD) als
Zielparameter zur Verbesserung der zerebralen Perfusion genutzt. Hintergrund ist die
rasche Verfügbarkeit des Parameters und dessen vermutete Korrelation zur
zerebralen Perfusion aufgrund von vaskulärer Autoregulation und Perfusionsdruck
(Krainik et al., 2013; Reinhard et al., 2012). MAD-Werte sind abhängig von der
kardialen Auswurfleistung und dem systemischem Gefäßwiderstand. Daher wird
davon ausgegangen, dass die MAD-Werte mit der kardialen Auswurfleistung
korrelieren (Deegan et al., 2010). Entscheidend für die Organintegrität und die
Organfunktion insbesondere zerebral ist ein ausreichendes Sauerstoffangebot (DO2
=Oxygen Delivery). Die Organperfusion und damit das Sauerstoffangebot am
Endorgan wiederum ist hinsichtlich der hämodynamischen Parameter abhängig von
der Herzauswurfleistung, was sich in der Formel des Sauerstoffangebotes am
Endorgan (DO2= HZV x Hb x 1,34 x SO2) ausdrückt (Reinhart K, Anästhesist 1988).
Eine frühe Optimierung der Herzauswurfleistung und des hieran gekoppelten
Sauerstoffangebotes beim kritisch Kranken konnte nachweislich eine Verbesserung
des Outcomes erwirken (Kern et al, 2002).
Aus großen Datenkollektiven anästhesiologischer Intensivpatienten ist jedoch
bekannt, dass in der klinischen Situation der MAD nur unzureichend mit der
Herzauswurfleistung und damit mit der Organperfusion korreliert (Linton & Gilon,
2002), da die Korrelation von MAD und Herzauswurfleistung v.a. vom intravasalen
Volumenstatus abhängig ist (Marik et al. 2011) und der MAD zusätzlich durch den
Gefäßtonus, sprich dem peripheren Widerstand der Gefäße abhängig ist.
Möglicherweise ist daher die Herzauswurfleistung (gemessen am Cardiac Index) ein
zusätzlicher Zielparameter um die zerebrale Perfusion zu optimieren (Deegan et al.,
2010; Linton & Gilon, 2002; Marik et al., 2011). Hinweise hierauf, dass die
Herzauswurfleistung eine essentielle Rolle in der Optimierung der zerebralen
Perfusion spielt, ergaben Daten zu Patienten mit Subarachnoidalblutung: Eine
Erhöhung der kardialen Auswurfleistung bei konstantem MAD steigerte die zerebrale
Durchblutung (Kim et al., 2003; Yoneda et al. 2013). Wesentlich hierbei ist vor allem,
dass eine Optimierung der hämodynamischen Parameter auch eine Verbesserung
des finalen funktionellen Outcomes bewirken konnte. Dies insbesondere durch eine
Optimierung des Volumenstatus und der Herzauswurfleistung (Mutoh et al. 2014;
Yoneda et al. 2013). Durch den Einsatz eines erweiterten hämodynamischen
Monitorings zur Steuerung der hämodynamischen Therapie konnte bei schwer
betroffenen Patienten mit Subarachnoidalblutungen ein Unterschied hinsichtlich
eines guten funktionellen Outcomes von 52% vs. 36% in der Standardgruppe
gesehen werden (Mutoh et.al 2014).
Ziele der Studie
Primäres Ziel der Studie ist der Vergleich des funktionellen Outcomes nach 3
Monaten bei Patienten mit großen ischämischen Schlaganfällen mittels einer
dichotomierten Outcome-Analyse (Modified Rankin Scale 0-3 versus 4-6) zwischen
Patienten mit einem hämodynamischen Standardmonitoring und Patienten mit einem
erweiterten hämodynamischen Monitoring zur Steuerung der hämodynamischen
Therapie.
Des Weiteren soll untersucht werden, welchen Einfluss ein erweitertes
hämodynamisches Management zur Steuerung der hämodynamischen Therapie auf
das Outcome nach 6 Monaten, auf Sicherheitsparameter (Krankenhausverweildauer,
Krankenhausmortalität, intrazerebrale Blutungsrate) und das finale Infarktvolumen
hat.
Methoden
Studiendesign
Offene, zweiarmige, randomisierte, outcome-geblindete, multizentrische Studie
Patientenkollektiv
Es werden Patienten mit einem akuten, schweren, ischämischen Schlaganfall in die
Studie eingeschlossen
Einschlusskriterien
• Alter >18 und <85 Jahre
• Nachweis eines ischämischen Hirninfarktes mittels Computer- oder
Kernspintomographie ≥30% des Mediaterritoriums
• Symptombeginn <12h
• 3h nach Beendigung einer rekanalisierenden Therapie (i.v.-Lysetherapie,
mechanische Rekanalisation oder beides) UND 1) bei beatmetem und
analgosediertem Patienten, somit nicht klinisch beurteilbarem Patienten,
persistierendem proximalen Gefäßverschluss (Nachweis durch Angiographie
oder Duplexsonographie), ODER 2) bei klinisch beurteilbarem Patienten
persistierender NIHSS-Summenwert >10 Punkte
•
Positive Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien
• innerhalb der ersten 3h nach Ende rekanalisierender Therapie
• klinisch nicht beurteilbarer Patient nach erfolgreicher Gefäßrekanalisierung
• klinisch beurteilbarer Patient und persistierender NIHSS-Summenwert <10
Punkte nach erfolgreicher Gefäßrekanalisierung
• Vorliegen einer intrazerebralen Blutung als Ursache des Schlaganfalls
• vorbestehendes behinderndes Defizit entsprechend eines mRS >2
• schwerwiegende Begleiterkrankung, die mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer
relevanten Beeinflussung des 3 Monats-Outcomes führt (z.B. malignes
Grundleiden)
• Fehlendes Einverständnis
Randomisierung
Nach Erteilung des Einverständnisses erfolgt die zufällige Zuteilung in die StandardMonitoringgruppe und in die Gruppe mit erweitertem hämodynamischem
Management zur Steuerung der hämodynamischen Therapie anhand unabhängig
vorgefertigter Randomisierungsumschläge. Die Randomisierung erfolgt im Verhältnis
1:1. Die Randomiserung erfolgt online unter www.randomizer.at.
Messparameter
• National Institute of Health Stroke Scale (NIH-SS)
• Modified Rankin Scale (mRS)
• Mittlerer arterieller Druck (MAD)
• Herzauswurfleistung (=Cardiac Index CI)
• Zerebrale Bildgebung mit Messung der Infarktgröße,
intrazerebralem Blut
• Krankenhausverweildauer
Detektion
von
Zielparameter
• Klinisches Outcome anhand mRS nach 3 und 6 Monaten
• Krankhausmortalität
• Krankenhausverweildauer
• symptomatische zerebrale Blutungsrate
• finales Infarktvolumen
Studienablauf
Der Ablauf der Studie ist der nachfolgenden Tabelle 1 zu entnehmen.
Studieneinschluss
Bei großen Schlaganfällen ist eine Kommunikations- oder Verständigungsstörung
aufgrund einer Sprach- oder Bewusstseinsstörung häufig. Der Einschluss dieser
Patienten kann durch Zustimmung einer/s Vertreterin/s durch Vorlegen einer
Vollmacht für den Bereich Gesundheit und auf der Grundlage des mutmaßlichen
Patientenwillens erfolgen. Da geplant ist, dass der Einschluss der Patienten in den
ersten 3 Stunden nach stationärer Aufnahme erfolgt (bzw. 3 Stunden nach Abschluss
der rekanalisierenden Therapie), ist zunächst die Einholung eines mündlichen
Einverständnisses
für
den
Studieneinschluss
möglich.
Bei
fehlender
Einwilligungsfähigkeit des Patienten und fehlendem bevollmächtigtem Vertreter ist
ein Einschluss anhand der Annahme eines auf die Studienteilnahme gerichteten
mutmaßlichen Willen angesichts fehlender nennenswerter Belastungen und Risiken
durch Studie einerseits und der Chancen auf eine möglicherweise bessere
Behandlung andererseits auch möglich. Hierfür sollte zur Erfassung des
mutmaßlichen Patientenwillens eine Befragung der Angehörigen wenn möglich
erfolgen und festgehalten werden. Das schriftliche Einverständnis muss im Weiteren
entweder durch den/die vom Patienten Bevollmächtigte/n oder einen im Verlauf
legitimierten Vertreter für den Bereich der Gesundheitsfürsorge oder durch die/den
Patientin/Patienten selbst gegeben werden. Patienten, die im Verlauf der Studie
wieder die Aufklärungs- und Einwilligungsfähigkeit erlangen, müssen im Nachhinein
über den Studieneinschluss aufgeklärt werden und ihr Einverständnis zum
Studieneinschluss eingeholt werden.
Randomisierung
Nach Einverständnis erfolgt die Randomisierung in die beiden Studienarme
(Standardmonitoring mit Optimierung des MAD vs. erweitertes hämodynamisches
Monitoring mit zusätzlicher Optimierung des CI). In beiden Armen müssen innerhalb
von 3 Stunden der/die Zielparameter der Hämodynamik erreicht werden. Die in den
Therapiearmen vorgegebenen Zielparameter müssen für 48h zu 75%
aufrechterhalten werden.
Kontroll-Arm ( Standard-Monitoring):
Die Patienten erhalten das Standard-Monitoring mit der hieraus resultierenden
hämodynamischen Therapie entsprechend des Standards zur Schlaganfalltherapie
der Neurologischen Universitätsklinik des Uniklinikum Freiburgs und gemäß der
Empfehlung der Deutschen Schlaganfallgesellschaft, welches sich am MAD des
Schlaganfallpatienten ausrichtet. Die optimalen Grenzen des MAD werden in
Abhängigkeit des Gefäßbefundes festgelegt, in der Regel wird ein MAD >80 mmHg
in der frühen Phase des ischämischen Schlaganfalls angestrebt. Sollte diese MADGrenze nicht spontan erreicht werden, erfolgt entsprechend eine Anhebung des
MAD mittels Volumen- und Katecholamingaben.
Behandlungs-Arm (erweitertes hämodynamisches Monitoring mit zusätzlicher
Optimierung des CI):
Im Behandlungsarm erfolgt zusätzlich zum Standardmonitoring ein erweitertes
hämodynamisches Monitoring ohne zusätzliche invasive Maßnahmen mittels
Pulskonturanalyse des arteriellen Signals (Vigileo-Monitor von Edwards bzw.,
Pulsioflex-Monitor, PiCCO-Monitor von Pulsion). Hierdurch werden die Parameter
des Standardmonitorings ergänzt durch das körperoberflächenbezogene
Herzminutenvolumen (= Cardiac Index (CI)) sowie den Vorlastparameter
Schlagvolumenvarianz (SVV). Anhand der zusätzlich gewonnen Monitoringparameter
kann nun individualisiert der Cardiac Index wie auch der MAD optimiert werden.
Entsprechend der Messparameter erfolgt nun individualisiert und gezielt die
Durchführung einer zur Optimierung des CIs und MADs erforderlichen Volumenoder/und Katecholamintherapie. Auch im Behandlungsarm wird in Abhängigkeit des
Gefäßbefundes ein MAD > 80 mmHg angestrebt, zusätzlich eine normwertige
Herzauswurfleistung mit einem CI von >3,0 und <4,5.
Erfassung der Hämodynamik
Es erfolgt die stündliche Dokumentation der Hämodynamik-Parameter des jeweiligen
Behandlungsarmes zur Erfassung des Zielerreichungsgrades der hämodynamischen
Optimierung über den Behandlungszeitraum. Darüber hinaus erfolgt zum Zeitpunkt
3h nach Studienbeginn die Dokumentation der erfolgten hämodynamischen
Therapie. Darüber hinaus die gesamte hämodynamische Therapie nach Abschluß
der Behandlungsperiode.
Klinische Datenerhebung
Zur Erfassung der klinischen Verbesserung erfolgt die Erhebung des NIH-SS bei
Studieneinschluss, sowie am Tag 10(± 3), sowie die Erfassung der alltäglichen
Beeinträchtigung durch den Schlaganfall mittels der "modified Rankin Scale" (mRS)
nach 90 Tagen (Erhebung in der Rehabilitationseinrichtung oder am Telefon), sowie
ein Telefon-mRS nach 180 Tagen. Des weiteren erfolgt die Dokumentation der inHouse-Mortalität und die Krankenhausverweildauer.
Bildgebung
Vor Entlassung erfolgt zur Erfassung des finalen Infarktvolumens die Durchführung
einer zerebralen Kernspintomographie, sollte nicht in den Tagen 10(± 3) aufgrund
anderer, klinischer Indikationen bereits eine erneute kranielle Bildgebung
durchgeführt worden sein.
Tabelle 1: Maßnahmen während der Studienverlaufs
Zeitpunkt/
Screenin Bei
3h (+-1h) Tag 1,
Tag
Tag
Maßnahmen
g
Einschluß nach
2, 3
10 (± 90
Einschluß
3)
Überprüfung der Einx
und Ausschlusskriterien
Randomisierung
x
Messung MAD
xa
xa
x
a
Messung des CI
x*
x*a
x*
hämodynamische
x
xb
Therapie
Kranielle Bildgebung
x
x
Erhebung des NIHSS
x
x
x
x
x
Erhebung des mRS
x
x
x
x
Erfassung KH-VWD
x
*bei Patienten im Behandlungsarm mit zusätzlicher Optimierung des Cardiac Index
a
stündliche Dokumentation des MAD und CI
b
nach Abschluß der Behandlungsperiode
Tag
180
x
Primäre Hypothese
Ein frühes erweitertes hämodynamisches Monitoring mit Optimierung des
hämodynamischen Managements anhand der Zielgrößen MAD und Cardiac Index
führt bei Patienten mit schwerem ischämischem Schlaganfall im Vergleich zum
Standardmonitoring zu einem verbesserten funktionellen Outcome nach 3 Monaten.
Primärer Endpunkt
Dichotomisiertes Outcome anhand des modified Rankin Scores (mRS) nach 3
Monaten mit mRS 0-3 versus mRS 4-6
Sekundäre Hypothesen
Ein frühes erweitertes hämodynamisches Monitoring mit Optimierung des
hämodynamischen Managements anhand der Zielgrößen MAD und Cardiac Index
führt bei Patienten mit schwerem ischämischem Schlaganfall im Vergleich zum
Standardmonitoring zu
• einem verbesserten funktionellen Outcome nach 6 Monaten,
• einer Reduktion der finalen Infarktgröße.
• einer Reduktion der Komplikationen mit
o einer Verkürzung des Intensivaufenthaltes
o einer Reduktion der Mortalität im Krankenhaus
o einer Reduktion der Rate sekundärer, symptomatischer intrazerebraler
Blutungen
Sekundäre Endpunkte
• Mittlerer Modified Rankin Scale nach 6 Monaten sowie dichotomisiertes Outcome
(mRS 0-3 vs 4-6) nach 6 Monaten
• Sicherheit der Optimierung der Herzauswurfleistung gemessen an der
o Krankhausmortalität
o Krankenhausverweildauer
o symptomatischen zerebralen Blutungsrate,
o Dauer und Höhe der erforderlichen Katecholamingabe
o Kumulative Volumengabe
o Lungenödem, kardiale Dekompensation
o Notwendigkeit einer Beatmung (nicht aufgrund der zerebralen Schädigung)
o Andere schwerwiegende Ereignisse, die mit der Studie in Zusammenhang
stehen
• finales Infarktvolumen Tag am 10 +/- 3
Abbruchkriterien
Abbruch der Studie durch die/den Patientin/en, im Übrigen keine
Erhebung der Daten
Die Daten werden patientenbezogen erhoben (ins Besondere anhand der
elektronischen
Patientenakte)
und
pseudonymisiert
übertragen.
Die
Telefoninterviews nach 3 bzw. 6 Monaten werden von einem unabhängigen Rater
durchgeführt, welcher nur das Pseudonym, den Namen und die Telefonnummer
erhält. Die erhobenen Daten werden anschließend pseudonymisiert notiert. Die
statistische Auswertung erfolgt ebenfalls pseudonymisiert, die angestrebte
Publikation anonymisiert.
Die Dokumentation der Daten wird standardisiert durch die einzelnen Zentren
dokumentiert werden (Case Report Form). Für die Vollständigkeit und Richtigkeit der
Dokumentation sind die einzelnen Zentren zuständig. Nach Abschluss des Follow
ups nach 6 Monaten werden die pseudonymisierten Daten an das Primärzentrum
Freiburg übermittelt und dort ausgewertet.
Teilnehmende Zentren
Die OPTIMAL-Studie wird durch Zentren der Forschungsinitiative „IGNITE“ (Initiative
of German NeuroIntensive Trial Engagement, Sektion Klinische Studien in der
Neurointensivmedizin
innerhalb
der
Deutschen
Gesellschaft
für
Neurointensivmedizin) durchgeführt werden.
Statistik
Die OPTIMAL-Studie vergleicht das funktionelle Outcome von Patienten mit
ischämischem Schlaganfall, die in der Frühphase des Schlaganfalls ein erweitertes
hämodynamisches Monitoring als Grundlage des hämodynamischen Managements
erhalten mit dem funktionellen Outcome einer Gruppe von Schlaganfallpatienten mit
einem Standardmonitoring der systemischen Hämodynamik in einem randomisierten
Ansatz. Als primärer Endpunkt wurde eine dichotomisierte Outcomeanalyse mit
einem dichotomisierten Endpunkt nach 3 Monaten mit einem modified Rankin Score
(mRS) von 0-3 vs. mRS 4-6 gewählt. Der Vergleich erfolgt mittels Chi-Quadrat-Test.
Als sekundäre Endpunktanalysen wurden ein dichotomisierter Endpunkte nach 6
Monaten mit einem mRS von 0-3 vs 4-6, ein Vergleich der finalen Infarktausdehnung
10
(±3)
sowie
der
prädefinierten
Komplikationserfassung
Tag
Intensivaufenthaltsdauer, Krankenhausmortalität und intrazerebrale Blutungsrate
gewählt. Erfasst und verglichen werden darüber hinaus die kumulative Volumengabe
sowie die Dauer und Höhe der erforderlichen Katecholamingabe. Der dichotomisierte
Endpunkt wird mittels Chi-Quadrat-Test verglichen. Die weiteren Daten werden
mittels Shapiro-Wilk Test auf Normalverteilung überprüft und hiernach im Falle der
Normalverteilung mittels Student´s T-Test und im Falle der fehlenden
Normalverteilung mittels Mann-Whitney-U-Test verglichen.
Fallzahlplanung
Die geplante OPTIMAL-Studie fokussiert sich auf schwer betroffene Patienten mit
einer initialen Ausdehnung der zerebralen Ischämie von >= 30% des
Mediaterritoriums. Vor diesem Hintergrund werden für die Fallzahlplanung publizierte
Daten einer anderen schwer betroffenen Schlaganfallgruppe – Patienten mit
schwerer subarachnoidaler Blutung - zugrunde gelegt: In dieser Gruppe hatte sich
ein Unterschied hinsichtlich eines prädefinierten gutem Outcomes (mRS 0-3) von
52% in der Gruppe mit erweitertem hämodynamischem Monitoring vs. 36% in der
Standardmonitoring-Gruppe gezeigt (Mutoh et.al 2014).
Bei einer angestrebten Power von 0, 8 und einem Fehler von 0,05 ergibt sich eine
Fallzahlabschätzung von insgesamt 299 Patienten. Entsprechend beträgt die
Fallzahl/Arm 150 Patienten im Kontrollarm (hämodynamisches Management nach
Standardmonitoring mit Zielgröße MAD) und 150 Patienten im Interventionsarm
(hämodynamisches Management nach erweitertem hämodynamischem Monitoring
mit Zielgröße MAD und Cardiac-Index, Optimierung nach intravasalen
Volumenparameter).
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