The Consequences of Valproate Overdose As

Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
The Consequences of Valproate Overdose
Andrew S. Davison1,*, Anna M. Milan1, and Norman B. Roberts1
As Consequências da Overdose de Valproato
Andrew S. Davison1,*, Anna M. Milan1, and Norman B. Roberts1
1
Department of Clinical Biochemistry and Metabolic Medicine, Royal Liverpool University Hospital,
Liverpool, UK.
* Envie correspondência para esse autor para: Department of Clinical Biochemistry and Metabolic Medicine, Royal Liverpool University Hospital, Duncan Bldg., Prescot St., Liverpool L7 8XP, UK. Fax +44-151-706-5813; e-mail
[email protected].
CASO
Um homem de 43 anos com epilepsia que tinha
sido tratado com ácido valpróico (Depakote®)
(VPA)2 por 13 anos e tinha um histórico de múltiplas tentativas de suicídio e dependência de
álcool se apresentou após ingerir uma overdose
de VPA e ibuprofeno. O paciente não estava
com nenhuma outra medicação prescrita. Na
apresentação, o paciente exibia o seguinte:
Glasgow Coma Score (GCS), 3/15 (3 sendo o
pior, indicando coma completo, e 15 sendo um
estado mental normal); frequência cardíaca, 96
batidas/min; pressão arterial, 121/79 mmHg;
temperatura, 36.5 °C; saturação do oxigênio,
97%.
A concentração de VPA do plasma do paciente 3
h após admissão era 1000 mg/L [intervalo terapêutico, 50–100 mg/L)] e aumentou para 1400
mg/L 14 h após admissão. A quantidade de ácido valpróico ingerida não pôde ser determinada
a partir do histórico do caso, e não foi possível
calcular precisamente a quantidade ingerida
porque a absorção, o volume de distribuição, e
a eliminação constante de VPA podem estar
alterados após uma overdose. Concentrações
de paracetamol (acetaminofeno), salicilato, e
etanol no sangue estavam abaixo dos seus res-
pectivos limites de detecção. Os resultados de
exame de tomografia computadorizada do cérebro e avaliação eletroencefalográfica estavam
normais. A quantidade de ibuprofeno ingerida
era desconhecida, e a concentração de plasma
não foi medida.
De particular nota nos resultados dos testes de
sangue de bioquímica da admissão (Tabela 1)
estavam uma elevada osmolalidade do plasma
(intervalo osmolal, <10 mmol/L na admissão),
um elevado intervalo ânion (AG), uma baixa
concentração de glicose, e elevada atividade de
alanina aminotransferase. Resultados de gasometria arterial não foram marcantes além de
elevada pressão parcial O2 (Po2) 32.3 kPa (fração de oxigênio inspirado, 50%) e elevada concentração de lactato de 4.9 mmol/L. Investigações sanguíneas adicionais 2 h após admissão
mostraram grave hiperamonemia (amônia,
>286 μmol/L; limite de referência superior, 55
μmol/L), hipernatremia, elevada osmolalidade
do plasma, e elevado AG (Tabela 1). Os resultados de exame de urina para drogas de consumo
foram negativos. O paciente desenvolveu uma
profunda alcalose respiratória 6–10 h após admissão secundária à hiperamonemia.
Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
Tabela 1. Resultados rotineiros de bioquímica para o paciente durante hospitalização.a
Intervalo
Analito
de
Admissão
referência
+
Na , mmol/L
135–145 145
−
HCO3 , mmol/L
22–33
26
AG, mmol/L
6–16
22
pH
7.38–7.44 7.42
VPA, mg/L
50–100
—
Amônia, μmol/L
<55
—
b
Ca Ajustado, mmol/L 2.20–2.60 2.21
Ca ionizado, mmol/L 1.13–1.32 1.18
Osmolalidade, mOs288–298 300
mol/kg
Glicose, mmol/L
3.5–6.0
2.9
Albumina, g/L
35–50
44
ALT,c U/L
<35
70
9
Plaquetas, ×10 /L
150–400 112
APTT, s
23.0–35.0 —
PT, s
10–14
15.8
Lactato, mmol/L
0.5–2.0
4.3

a

b

c
2 h 24 h 48 h
153
22
30
7.40
1000
>286
2.19
—
150
21
27
7.65
1400
221
2.00
1.12
136
18
20
7.56
960
174
2.17
1.17
Tempo a partir da admissão
1
2
3
4
72 h 96 h 120 h
semana semanas semanas semanas
140 137 134
134
136
138
137
18 17 18
20
24
28
26
15 12 12
14
12
10
10
7.49 7.48 7.48 7.46
—
7.48
—
62 24 14
78
131
116
51
156 79 43
—
—
—
—
2.00 2.13 2.04 2.00
2.15
—
2.19
1.12 1.25 1.09 1.04
—
—
—
323 323 —
—
—
—
—
—
—
—
6.9
38
60
92
30.6
17.2
—
5.3
20
22
19
46.0
18.5
1.6
9.2
23
23
20
32.9
15.4
1.3
9.2
23
27
29
28.2
14.1
2.1
6.6
23
31
36
44.8
17.8
1.7
—
31
31
225
36.7
16.9
—
—
34
34
75
25.8
15.4
—
—
34
33
48
29.6
15.5
—
—
36
37
64
40.2
19.8
6.4
—
39
41
56
34.8
18.0
1.7
Todas as análises foram realizadas em plasma de lítio tratado por heparina, exceto para glicose
(plasma tratado com fluoreto e EDTA), hemograma completo (potássio EDTA), cálcio ionizado e
lactato (sangue total), e APTT e PT (citrato de sódio).
Resultados do cálcio foram ajustados para dar uma concentração ajustada de cálcio por meio
de uma fórmula que inclui a concentração medida do cálcio do plasma total e a concentração de
albumina do plasma (40.4 g/L) da população local. Esse ajuste compensa as variações na concentração de albumina. Analitos hepáticos e renais rotineiros não declarados estiveram dentro
dos limites de referência durante toda a hospitalização.
ALT, alanina aminotransferase; APTT, tempo da tromboplastina parcial ativada; PT, tempo da
protrombina.
Tratamento inicial envolveu reidratação intravenosa padrão com solução de Hartmann (131
mmol/L Na+, 5 mmol/L K+, 2 mmol/L Ca2+, 29
mmol/L lactato, e 111 mmol/L Cl−), naloxona
por causa de sua reduzida consciência, e Nacetilcisteína como uma medida de precaução.
O paciente foi então transferido para a unidade
de tratamento intensivo, onde recebeu uma
infusão de 6-g de l-carnitina durante 16 h
(aproximadamente 100 mg/kg), com o propósito de normalizar a concentração de amônia
(como recomendado pela UK National Poisons
Unit). Hemodiálise foi realizada para ajudar na
remoção do VPA. A tentativa inicial foi mal sucedida porque o paciente tinha fraco acesso
venoso. 36 h após admissão, a hemodiálise removeu 0.5 L de fluido, e uma sessão adicional
de hemodiálise (63 h após admissão) removeu
outro 0.5 L de fluido. A recuperação do paciente foi lenta, com um GCS de 6/15 no quarto dia
e melhora posterior para 12/15 no sexto dia.
Ele recebeu 7 dias de nutrição parenteral total.
Durante esse período inicial, ele desenvolveu
trombocitopenia e leve hipocalcemia (Tabela 1).
Clinical Case Study
A hipocalcemia foi tratada com Calcichew D3
Forte (2 comprimidos por dia; Shire Pharmaceuticals).
Um grande número de pseudo ataques foi documentado durante várias semanas. Terapia de
VPA foi brevemente reintroduzida 7 dias após
admissão quando as concentrações de plasma
estavam abaixo do intervalo terapêutico, mas
Estudo do Caso Clínico
ela foi interrompida 17 dias mais tarde por causa da recorrência da trombocitopenia. Lamotrigina foi então introduzida com uma dosagem
inicial de 25 mg uma vez ao dia. A dosagem foi
então titulada durante um período de 2 semanas para 100 mg por dia (como um paciente
externo). O paciente recebeu alta após 32 dias.
QUESTÕES A SEREM CONSIDERADAS
1. Qual foi a causa do elevado AG observado nesse paciente?
2. Por que indivíduos que tomam VPA desenvolvem elevadas concentrações de amônia?
3. Qual foi a causa da hipernatremia nesse paciente?
4. É benéfico se medir VPA livre ou concentrações de metabólitos do VPA em casos de overdose?
DISCUSSÃO
Na maioria dos casos publicados de overdose
de VPA, o paciente se recupera dentro de 24 a
48 h, diferente do paciente nesse caso, no qual
um GCS de 12 foi atingido apenas no sétimo dia
e o paciente não teve alta até o trigésimo segundo dia. Esse caso de grave toxicidade aguda
de VPA salienta um grande número de características metabólicas e bioquímicas associadas
com overdose de VPA, incluindo encefalopatia
hiperamonêmica com profunda alcalose respiratória, uma elevada acidose metabólica do AG,
hipernatremia, hipocalcemia, e trombocitopenia (1).
Outras reconhecidas e raras complicações da
overdose, que não foram observadas nesse caso, incluem bloqueio cardíaco, pancreatite, insuficiência renal aguda, alopecia, leucopenia,
anemia, e atrofia do nervo ótico (1).
ENCEFALOPATIA HIPERAMONÊMICA
A encefalopatia observada nesse caso foi uma
consequência da hiperamonemia causada pela
reduzida captação de glutamato celular e ativação dos receptores N-metil-d-aspartato (1). O
ácido pentenóico 2-propil-2, metabólito do
VPA, uma conhecida neurotoxina, também pode ter contribuído para a encefalopatia.
Raja and Azzoni (2) descobriram uma correlação
positiva entre VPA e a concentração de amônia
do plasma; entretanto, hiperamonemia tem
sido observada tanto em concentrações terapêuticas quanto em supraterapêuticas de VPA,
implicando que outros fatores possam contribuir para o desenvolvimento da hiperamonemia e
portanto devem ser considerados no diagnóstico diferencial. Esses fatores incluem polifarmácia (por exemplo, fenitoína), doença hepática, e
distúrbios genéticos subjacentes do ciclo da
uréia ou do metabolismo da carnitina (3). Além
disso, alguns dados sugerem que deficiência
pré-existente de carnitina ou deficiência induzida por VPA podem contribuir para encefalopatia hiperamonêmica (4).
O paciente teve um baixo GCS por vários dias
após admissão, apesar das concentrações totais
de VPA dentro da janela terapêutica normal.
Esse baixo GCS pode ter sido devido ao acúmulo
do ácido pentenóico 2-propil-2 do metabólito
neurotóxico do VPA ou do VPA livre. Num caso
anterior (5), no qual as concentrações totais
decaíram abaixo do intervalo terapêutico, o paciente ainda tinha um baixo GCS, mas com uma
elevada concentração de VPA livre. Medição do
VPA livre pode ser útil em pacientes com inexplicada cognição alterada.
HEPATOTOXICIDADE
Curiosamente, o paciente não demonstrou nenhum sinal evidente de hepatotoxicidade. Testes das funções hepáticas mostraram apenas
leve desarranjo na admissão (Tabela 1). Ativi-
Clinical Case Study
dade da transaminase sérica é elevada em
30%–50% dos pacientes após uma overdose de
VPA (6). Tal mudança é a hepatotoxicidade do
tipo I dependente da dose e é frequentemente
transitória. Em contraste, hepatotoxicidade do
tipo 2 é um raro e potencialmente fatal efeito
colateral do tratamento com VPA e ocorre de
semanas até meses após a exposição inicial.
Pensa-se ser devido à disfunção mitocondrial ou
a um distúrbio no metabolismo do ácido graxo.
Mecanismos que têm sido propostos para a hepatotoxicidade do tipo 2 incluem (a) metabólitos reativos do VPA (por exemplo, ácido pentenóico 2-propil-4 ), (b) deficiência de carnitina,
(c) deficiência de CoA induzida por drogas, (d)
hiperamonemia, (e) defeitos metabólicos de
família, e (f) estresse oxidativo (6). Interrupção
do tratamento com VPA tem sido recomendado
se as transaminases aumentam para >3 vezes o
limite superior ao normal (7).
HIPERNATREMIA
A hipernatremia observada nesse paciente pensa-se ter sido devido ao Na+ presente na preparação do VPA. O fato de que 100 mg de VPA
contêm uma estimativa de 13.2 mg de Na+ provavelmente explica a hipernatremia observada.
Esse caso está consistente com um descrito
numa publicação anterior (8), na qual hipernatremia (Na+ >145 mmol/L) foi observada mais
freqüentemente (5 de 27) em pacientes com
concentrações pico de VPA >450 mg/L do que
em pacientes com concentrações pico de VPA
<450 mg/L (2 de 81 pacientes).
ACIDOSE DO AG
O elevado AG observado nesse caso é provável
ter sido devido ao VPA juntamente com a acidose láctica, que se pensa ter sido devido ao
comprometimento circulatório. Chang e Abbott
(6) relataram um elevado AG (>15 mmol/L) em
26% dos pacientes com concentrações de VPA
>450 mg/L (aqueles com concentrações de VPA
<450 mg/L não tiveram um elevado AG). É importante considerar outros ânions não medidos
quando confrontados com um elevado AG, especialmente em um caso de overdose. Outros
potenciais ânions incluem cetoácidos (β-
Estudo do Caso Clínico
hidroxibutirato e acetoacetato), que são observados na cetoacidose diabética ou alcoólica, e
ácido oxálico e fórmico (observados no envenenamento por etilenoglicol e metanol, respectivamente).
HIPOCALCEMIA
Hipocalcemia leve também foi observada nesse
caso. Diferente da fenitoína, que inibe a hidroxilação da vitamina D, VPA não interfere com o
metabolismo da vitamina D. Metabólitos do
VPA foram propostos a atuarem como ânions,
desse modo ligando os íons do cálcio do plasma
e causando hipocalcemia (9), e supostamente
reduziram as concentrações de cálcio ionizado.
A alcalose nesse caso pensa-se ter contribuído
para redução da concentração de cálcio ionizado (Tabela ).
TROMBOCITOPENIA
A acentuada trombocitopenia observada no
caso apresentado é uma característica bem reconhecida da toxicidade do VPA e é devida à
supressão da medula óssea. Trombocitopenia
tipicamente ocorre quando concentrações de
VPA são >450 mg/L (10).
PAPEL DA CARNITINA NO TRATAMENTO DA TOXICIDADE DO VPA
O paciente recebeu carnitina (carnitina do
plasma não foi medida). Embora a evidência
para seu uso seja grandemente anedótica, lcarnitina é recomendada para pacientes com
overdose aguda de VPA que demonstram um
reduzido nível de consciência, hiperamonemia,
ou concentrações de VPA >450 mg/L (1). VPA é
normalmente metabolizado pelo fígado via conjugação do ácido glicurônico, oxidação β mitocondrial, e oxidação ω citoplásmica (Fig. 1). Em
indivíduos saudáveis, oxidação β é a via predominante usada, em oposição à via de oxidação ω , e os metabólitos são relativamente não
tóxicos. VPA usado em terapia de longo prazo/alta dose ou após overdose aguda de VPA
leva à elevada oxidação ω , que produz metabólitos tóxicos (por exemplo, ácido pentenóico 2propil-4 e metabólitos do ácido propiônico). O
papel da carnitina é o de facilitar o transporte
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dos ácidos graxos de cadeia longa do citosol
para a mitocôndria para oxidação β para produzirem acetil-CoA para o ciclo Krebs. As enzimas de transporte conhecidas coletivamente
como “sistema de transporte da carnitina” (Fig.
1) também são usadas no metabolismo do VPA,
portanto qualquer depleção da carnitina—ou
por biosíntese endógena reduzida, ingestão dietética (raro em indivíduos bem nutridos), ou por
reabsorção tubular reduzida — afetará o metabolismo do VPA.
Fig. 1.
Metabolismo hepatocelular e transporte (“sistema de transporte da carnitina”) do VPA.
4-en-VPA, ácido pentenóico 2-propil-4; ACoAS, acil-CoA sintetase; CPT1, carnitina palmitil transferase 1; CT, carnitina translocase; 2-en-VPA, ácido pentenóico 2-propil-2. Adaptado do Lheureux and Hantson (1).
Mitochondrial membrane – membrana mitocondrial
Cytosol - citosol
Matrix – matriz
Oxidation – oxidação
Metabolite – metabólito
Valproyl – valproil
Carnitine - carnitina
PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS
•Grave toxicidade aguda do VPA pode ser caracterizada por várias anormalidades bioquímicas, incluindo hiperamonemia, hipernatremia, hipocalcemia, um elevado intervalo ânion e osmolal, alcalose
respiratória, acidose metabólica, e elevada atividade transaminase.
•Função cognitiva alterada pode ser observada em pacientes que tenham ingerido uma overdose de
VPA, mesmo quando as concentrações totais de VPA estiverem dentro ou abaixo da janela terapêutica
normal. Esse sintoma pode ser devido ao acúmulo do ácido pentenóico 2-propil-2 do metabólito neurotóxico do VPA.
•Hiperamonemia induzida por VPA tem sido proposta ser mediada pela deficiência de carnitina; desse
modo, suplementação de l-carnitina pode prevenir ou atenuar a hiperamonemia.
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Notas de Rodapé
(2) Abreviações não padronizadas:
VPA, ácido valpróico; GCS, Score de Coma Glasgow; AG, intervalo ânion; Po2, pressão parcial do O2.
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial
conflito de interesse.
Recebido para publicação em 1 de Junho de 2010. Aceito para publicação em 22 de Outubro de 2010.
© 2011 The American Association for Clinical Chemistry
Referências
1. Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity. Clin Toxicol (Phila)
2009;47:101–11.
2. Raj M, Azzoni A. Valproate-induced hyperammonaemia. J Clin Psychopharmacol 2002;22:631–3.
3. Carr RB, Shrewsbury K. Hyperammonemia due to valproic acid in the psychiatric setting. Am J Psychiatry
2007;164:1020–7.
4. Gidal BE, Inglese CM, Meyer JF, Pitterle ME, Antonopoulos J, Rust RS. Diet- and valproate-induced transient hyperammonemia: effect of l-carnitine. Pediatr Neurol 1997;16:301–5.
5. Mayerhoff DI, Nurenberg J, Shah S, Schleifer SJ. Neurotoxicity associated with free valproic acid. Am J Psychiatry
2005;162:810.
6. Chang TKH, Abbott FS. Oxidative stress as a mechanism of valproic acid associated hepatotoxicity. Drug Metab
Rev 2006;38:627–39.
7. Warner A, Privitera M, Bates D. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. Clin Chem
1998;44:1085–95.
8. Sztajnkrycer MD. Valproic acid toxicity: overview and management. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:789–801.
9. Kulak CA, Borba VZ, Bilezikian JP, Silvado CE, Paola L, Boguszewski CL. Bone mineral density and serum levels of
25 OH vitamin D in chronic users of antiepileptic drugs. Arq Neuropsiquiatr 2004;62:940–8.
10. Spiller HA, Krenzelok EP, Klein-Schwartz W, Winter ML, Weber JA, Sollee DR, et al. Multicenter case series of
valproic acid ingestion: serum concentrations and toxicity. J Toxicol Clin Toxicol 2000;38:755–60.
Comentário
Jonathan H. Pincus*
Neurology, Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC.
* Envie correspondência para o autor para: Neurology, Veterans Affairs Medical Center, 50 Irving St.
NW, Washington, DC 20422. E-mail [email protected].
Ácido valpróico foi liberado pela US Food and
Drug Administration em 1978 como um antiepiléptico. Em 1995, ele foi liberado para uso no
tratamento da insanidade, uma indicação que
levou a uma expansão correspondente dos casos de superdosagem.
Clinical Case Study
Valproato prejudica o metabolismo do ácido
graxo e esvazia a carnitina, portanto induzindo
um tipo de defeito mitocondrial. Ele também
interfere com o ciclo da uréia, aumentando as
concentrações de amônia. Infusão de carnitina
tem se tornado parte do tratamento aceito para
superdosagem de valproato, embora nenhum
estudo controlado da eficácia desse tratamento
tenha sido completado.
Ácido valpróico comumente causa aumentos
assintomáticos na amônia e amilase/lipase. A
checagem rotineira desses analitos é desnecessária e não recomendada, mas se os sintomas
tais como náusea, vômito, e confusão ocorrerem — com ou sem tremor, asterixe, ou dor
abdominal — pode ser razoável se medir a
amônia sérica e as enzimas pancreáticas. Quando a pancreatite é suspeita, cálcio sérico deve
ser medido para excluir hipocalcemia causada
pela formação de sais de cálcio.
Valproato é extraordinariamente seguro quando concentrações sanguíneas estão dentro do
intervalo terapêutico (50–100 μg/mL) e até
mesmo quando as concentrações estão elevadas em até 350 μg/mL em pessoas sem sintomas de acompanhamento. Achados laboratori-
Estudo do Caso Clínico
ais por si só não são razões suficientes para alterar a terapia, especialmente se o valproato
parecer estar ajudando.
Em concentrações tóxicas, valproato pode induzir insuficiência hepática fatal que parece com a
síndrome de Reye, ou ele pode induzir pancreatite fatal. Quando as concentrações sanguíneas
da droga excedem 500 μg/mL, consciência é
geralmente afetada. Quando as concentrações
se aproximam de 800 μg/mL, uma intubação
que requer coma está geralmente presente.
Note que formas entéricas revestidas causam
coma prolongado e retardado, justificando vigorosa lavagem gástrica.
Tentativas de suicídio causam uma doença aguda. Quando a concentração de cálcio sérico está
baixa, pancreatite com formação de sal de cálcio na gordura abdominal deve ser suspeitada.
Quando o suicídio for provável de ter sido tentado, amilase/lipase devem ser medidas. Um
acentuado aumento na amônia sérica é geralmente acompanhado por hiperventilação e alcalose respiratória; desse modo, o pH pode ser
enganoso porque acidose láctica pode ser devido à insuficiência mitocondrial.
Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interesse.
Recebido para publicação em 10 de Junho de 2011. Aceito para publicação em 30 de Junho de 2011.
© 2011 The American Association for Clinical Chemistry
Comentário
Roger L. Bertholf*
Department of Pathology, University of Florida Health Science Center, Jacksonville, FL.
* Envie correspondência para o autor para: Department of Pathology, UFHSC/Jax, 655 West 8th St.,
Jacksonville, FL 32209. Fax 904-244-4290; e-mail [email protected].
Clinical Case Study
O destino metabólico de uma droga pode ser
influenciado por vários fatores, incluindo polimorfismos genéticos nas enzimas envolvidas
nas vias metabólicas, a presença de outras drogas que inibem ou induzem o metabolismo, e a
concentração da droga. A última consideração é
particularmente importante nas overdoses,
porque algumas das vias metabólicas que desintoxicam a droga podem se tornar saturadas ou
cofatores de conjugação podem ficar vazios,
levando ao acúmulo de metabólitos tóxicos que
são produzidos apenas em quantidades insignificantes quando a concentração de plasma da
droga está abaixo do limite de toxicidade. Um
exemplo bem caracterizado é o acúmulo de um
intermediário hepatotóxico no metabolismo do
acetaminofeno quando a reserva hepática de
glutationa, que desintoxica o intermediário, é
esvaziada pela droga excessiva. Valproato é
extensivamente conjugado ao ácido glicurônico,
e mais do que a metade de uma dose ingerida é
excretada na urina como o glicuronídeo, juntamente com menores quantidades de metabólitos de valproato hidroxilados e seus conjugados glicuronídeos. Dessaturação do valproato,
normalmente uma via menor, pode se tornar
Notas de Rodapé
Estudo do Caso Clínico
clinicamente importante em concentrações supraterapêuticas da droga. Os metabólitos do
ácido pentenóico 2-propil-4 (4-ene-) e do ácido
pentadienóico 2-propil-2,4 (2,4-diene-) são
considerados hepatotóxicos. Se os metabólitos
são neurotóxicos não foi estabelecido.
Outra consideração na avaliação das concentrações de drogas e da toxicidade associada com
overdose é a fração da droga ligada à proteína.
Nas concentrações de plasma terapêutico,
>90% do ácido valpróico está ligado às proteínas, e essa fração não está farmacologicamente
ativa. Os locais de ligação do valproato nas proteínas do plasma são facilmente saturáveis, entretanto, e nas concentrações de valproato do
plasma modestamente maiores do que o máximo terapêutico, a fração do valproato total ligada à proteína começa a diminuir. Portanto,
uma overdose pode liberar uma quantidade
desproporcionalmente maior da droga para os
tecidos do que as doses terapêuticas, produzindo rapidamente toxicidade crescente. Uma fração maior não ligada, entretanto, deve aumentar a remoção da droga do sangue por hemodiálise.
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contrbuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interesse.
Recebido para publicação em 9 de Junho de 2011. Aceito para publicação em 20 de Junho de 2011.
© 2011 The American Association for Clinical Chemistry
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy
of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC
or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011; 57: 9 1233-1237, by permission of AACC. Original copyright © 2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to
the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução.
Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2011; 57: 9 1233-1237, por permissão da AACC. Cópia original © 2010
American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de
publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”