Apresentação Serotonina 2016

Síntese de Serotonina
5-Hidroxitriptofano (5-HTP)
Triptofano
NH2
NH2
CH2
CH
OH
CH2
COOH
COOH
N
H
CH
Triptofano-5-Hidroxilase
N
H
5HTP-Descarboxilase
5-Hidroxitriptamina (5-HT)
OH
CH2
CH2
N
H
SEROTONINA
NH2
Alimentos Ricos em Triptofono
Alimentos ricos em
triptofano aumenta
os Serotonina
cerebral?
Núcleos da Rafe
Kandel
•
•
•
•
•
B1 = Rpa + CVL
B2 = Rob
B3 = RMg + RVL + LPGI
B4 = Subst. cinz. da medula Oblonga
B5 e B8 = MnR
•
•
•
B6 e B7 = DR
B8 = Cli
B9 = Associados ao Lemnisco medial.
Mais fibras amielinicas que mielinicas
Após dois meses de vida a uma queda de 37 % dos
neuronios serotonérgicos B5-B9.
Receptores 5-HT
Serotonin can elicit hyperpolarizing, depolarizing or
biphasic responses in its cortical target neurons:
Figure
3.
Hyperpolarizing
and
depolarizing effects of 5-HT in layer V
pyramidal neurons of medial prefrontal
cortex slices from mice. (A) Focal
(local) application of 5-HT (100 μM)
elicited a hyperpolarizing response
which was blocked by the 5-HT1A
antagonist WAY 100635 (30 nM),
suggesting the expression of 5-HT1A
receptors. (B) Focal application of 5HT (100 μM) elicited a depolarizing
response which was blocked by the 5HT2A antagonist MDL 11939 (500
nM), suggesting the expression of 5HT2A receptors. (C) Focal application
of 5-HT (100 μM) elicited a biphasic
response sensitive to the 5-HT2A
antagonist MDL 11939 (500 nM).
Redrawn from Avesar and Gulledge
(2012) with permission from A.
Gulledge.
From Celada, Puig & Artigas, 2013
5-HT1A receptors are expressed in almost all 5-HT neurons in the mouse
rostral brainstem, emphasizing the role of 5-HT1A as an autoreceptor.
From: Bonnavion et al. (2010)
Núcleos da Rafe em HUMANOS
2004
Explorando o Sistema Serotonérgico
On-Line
Núcleo dorsal da rafe
http://mouse.brain-map.org/brain/Tph2/71378535/thumbnails.html?ispopup=1
Explorando o Sistema Serotonérgico
On-Line
http://mouse.brain-map.org/brain/Tph2/71378535/thumbnails.html?ispopup=1
Neuroquímica do DR
1. Em humanos, estima-se que o DR é composto por aproximadamente 70 % de neurônios
serotonérgicos (BAKER et al., 1991).
2. Estudo de caracterização morfológica e imunoistoquímica do DR em macaco ilustram
que além da 5-HT, outros neurotransmissores, neuropeptídeos, enzima de síntese e
proteínas ligantes de cálcio, participam na produção ou são produzidos no interior do
DR, como a tirosina hidroxilase, GABA, substância P, calbindina-D28k, calretinina e
parvalbumina (CHARARA e PARENT, 1998).
Neuroquímica do DR
1. No rato, o DR constitui um grupo celular grande com aproximadamente 40 % dos
neurônios serotonérgicos do encéfalo, assim como considerável quantidade de células
não serotonérgicas (VERTES, 1991; JACOBS e AZMITIA, 1992). Vários estudos
demonstraram que o DR contém não apenas neurônios serotonérgicos, mas também
neurônios que sintetizam outros neurotransmissores, tais como o ácido γ-aminobutírico
(GABA), DA, glutamato (GAMRANI et al., 1979; STRATFORD e WIRTSHAFTER, 1990;
JACOBS e AZMITIA, 1992; DAY et al., 2004) e neuropeptídeos, como o fator liberador
de corticotrofina (CRF) (COMMONS et al., 2003) e neurotensina (UHL et al., 1979).
2. Além disso, o DR recebe aferências de vários neuropeptídeos, incluindo: β
endorfinas (BLOOM et al., 1978), substância P (SHULTS et al., 1984),
neuropeptídio Y (NPY), peptídeo intestinal vasoativo (VIP), galanina (EL KAFI et
al., 1994; SMITH et al., 1994), colecistocinina (VANDERHAEGHEN et al., 1980),
adrenocorticotrofina (ACTH) (LEGER et al., 1994) e CRF (KIRBY et al., 2000;
VALENTINO et al., 2001).
The dorsal raphe nucleus
(DR)
was
traditionally
believed
as a rather
homogeneous
structure
with a global mode of
operation.
The DR is a highly heterogeneous structure with distinct
subregions differentially involved in stress paradigms and
affective disorders (Lowry et al. 2008; Hale & Lowry (2011).
Composição de populações neuronais marcados VGLUT3+/5-HT+, VGLUT3+/5-HT- ou
VGLUT3-/5-HT+ nas respectivas subdivisões do DR.
Fenótipo
neuroquímico
VGLUT3+/
Frequência
5-HT+
relativa de
VGLUT3+/
neurônios
5-HT-
DRDC
DRDSh
DRDCe
DRV
DRL/ PDR
DRC
55,9%
(n=105)
43,5%
(n=143)
25,6%
(n=117)
51,0%
(n=526)
45,3%
(n=309)
60,8%
(n=479)
35,4%
(n=67)
44,8%
(n=152)
68,2%
(n=297)
38,4%
(n=393)
39,6%
(n=270)
32,1%
(n=256)
8,7%
(n=17)
11,8%
(n=34)
6,2%
(n=20)
10,6%
(n=104)
15,1%
(n=103)
7,2%
(n=57)
marcados
VGLUT3-/
5-HT+
Abreviaturas: DRDc, região 'core' da parte dorsal do DR; DRDCe, região central da parte dorsal do DR; DRDSh, região 'shell'
da parte dorsal do DR; DRL, ala lateral do DR; DRV, parte ventral do DR; PDR, núcleo póstero-dorsal da rafe
The DRDCe subregion targeted by RMTg axons is
characterized as poor in 5-HT and enriched in VGLUT3 .
SUMMARY AND CONCLUSIONS
 A LHb envia projeções diretas para subdivisões do DR enriquecidas em neurônios
VGLUT3+/5HT+
 O RMTg envia projeções GABAérgicas para o DRDCe, uma subdivisão do DR
enriquecida em neurônios VGLUT3+/5HT-
DR projections to the interpeduncular nucleus are purely GABAergic
The Deakin/Graeff hypothesis:
The Deakin/Graeff hypothesis proposes
that
different
subpopulations
of
serotonergic
neurons
through
topographically organized projections to
forebrain and brainstem structures
modulate the response to acute and
chronic stressors, and that dysfunction of
these neurons increases vulnerability to
affective and anxiety disorders, including
panic disorder.
Frederico Guilherme Graeff (Médico e
Pesquisador em Psicofarmacologia),
Professor
Titular
aposentado
da
Universidade de São Paulo - Campus
Ribeirão Preto.
The “anxiety” pathway:
Early
investigations
found
that
interventions
resulting
in
reduced
serotonergic neurotransmission increase
punished responding, an effect indicative
of an anxiogenic role for 5-HT
Neuroquímica do DR
96 %
The “panic” circuit:
Paradoxically, in other animal models
of aversive behavior, such as
electrical stimulation of the dorsal
periaqueductal gray (DPAG), 5-HT has
an anti-aversive (i.e. anti-panic) effect.
The depression pathway:
Finally, it was proposed that a third
serotonergic pathway is activated by
chronic unconditioned and conditioned
stimuli, promoting resilience or tolerance
to chronic stress.
Sistema Reticular Ativador Descendente;
“Outras fibras da formação reticular correm no sentido oposto: elas
começam em estruturas nervosas superiores do neocórtex,
arquicórtex, do núcleo caudado e dos núcleos talâmicos, e dirigemse a estruturas mais baixas no mesencéfalo, no hipotálamo e no
tronco cerebral. Essas estruturas foram denominadas sistema
reticular descendente e, como mostrado por observações
subsequentes, elas subordinam as referidas estruturas inferiores ao
controle exercido por programas que surgem no córtex e que
requerem modificação e modulação do estado de vigília para a sua
execução.”
“the descending reticular system subordinates the lower
structures to the control of the cortex.”
Luria, A.R. (1973)
Conceito de controle “Top Down”
Sistema Reticular Ativador Descendente
2009
W-19
W-20
W-42
Hipótese serotoninérgica da
esquizofrenia
Estrutura química da serotonina
Estrutura química e
tridimensional do LSD
Estrutura química e
tridimensional da
clozapina
A outra hipótese mais aceita para
a gênese da esquizofrenia é a
serotoninérgica,
evidenciada
através da observação de que
agonistas de receptores de
serotonina, como a mescalina e a
dietilamida do ácido lisérgico
(LSD), produzem alucinações
semelhantes àquelas observadas
em pacientes esquizofrênicos.
Muito embora alguns fármacos
como a clozapina apresentem
afinidade
pelos
receptores
serotoninérgicos do sub-tipo 5HT2, os dados disponíveis não
permitem concluir com precisão
sobre a relevância deste tipo de
abordagem terapêutica para o
tratamento da esquizofrenia.
Marcação Neuronal Retrógrada
5HT-2A receptors are expressed in prefrontal neurons
projecting to the ventral tegmental area (VTA).
As indicated by recent theoretical accounts as well as
behavioral studies in animals and humans, 5-HT and DA
may have unifying affective, activational and decision
functions (Boureau and Dayan, 2011; Cools et al., 2011).
Thus, whereas DA primarily serves to promote behavioral
activation to seek rewards, 5-HT might be critical for
punishment-induced inhibition, promoting withdrawal
in the face of aversive predictions (Crockett et al., 2009,
2012; Robinson et al., 2012).
Crockett MJ, Clark L, Robbins TW. (2009). Reconciling the
role of serotonin in behavioral inhibition and aversion:
acute tryptophan depletion abolishes punishmentinduced inhibition in humans. J Neurosci 29:1199311999.
A slightly alternative view is that the 5-HT system is critically
involved in “waiting to avoid future punishments” and also
in “waiting to obtain future rewards” (Miyazaki et al., 2012).
Consistent with this, recording studies in presumptive 5-HT DR
neurons have indicated that some of them encode behavioral
tasks in a systematic manner and encode participation in a
behavioral task primarily in terms of its future motivational
outcomes (Nakamura et al., 2008; Bromberg-Martin et al.,
2010a).
Different modes of DA neurons firing:
Dopaminergic neurons fire in response
to
unexpected
reward
or
the
conditioned stimulus associated with
reward (Schultz, 1998), whereas
aversive stimuli or the conditioned
stimulus associated with aversive
events often inhibit dopamine neuron
activity (Matsumoto e Hikosaka 2009;
Hong et al. 2011).
The reward prediction error hypothesis:
Erros de predição representam a
diferença entre o resultado previsto e o
resultado concreto de uma ação.
Quanto mais inesperado é uma
recompensa, quanto maior é a
ativação de neurônios dopaminérgicos.
Quanto a recompensa é omitida, os
neurônios dopaminérgicos param por
um curto período (“dip”).
Os neurônios dopaminérgicos sinalizam um erro na predição de uma
recompensa.
Schultz, 2001
The dorsal raphe nucleus encodes reward value:
“These results suggest that the DRN, probably including serotonin
neurons, signals the reward value associated with the current behavior”.