Therapie bei IBD

Therapie bei IBD
(Inflammatory Bowel Disease = chronisch
entzündliche Darmerkrankungen)
Prof. Dr. med. Bernhard Sauter
GastroZentrum Hirslanden
Zürich
Adjunct Assistant Professor
GastroZentrum
Gastroenterology and Liver Diseases
The Mount Sinai Medical Center
New York
Inflammatory Bowel Disease (IBD)
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Ursachen der entzündlichen
Darmerkrankungen
Genetische
Prädisposition
IBD
Defekt der Abwehr
im Darm
(Immunoregulation)
Umwelteinflüsse
(Darmbakterien,
Infektionen)
Induction of
remission
IBD
Maintenance of
remission
Maintenance
of remission
off steroids
Komplementär und Alternativmedizin
(CAM) bei chronisch entzündlichen
Darmkrankheiten
Versuch einer Definition: CAM
• Medizinische Richtung, die bestimmte
diagnostische und therapeutische Verfahren
außerhalb der klassischen Schulmedizin
ergänzend zur Schulmedizin (und nicht anstatt
dieser) einsetzt. Versucht, eine vorwiegend
pathogenetisch orientierte Sichtweise durch eine
auf Autoregulation und Selbstheilung zielende
Sichtweise zu ergänzen.
• CAM ist eine Gruppe von diversen medizinischen
Systemen, Praktiken und Produkten, die aktuell
nicht als Teil der herkömmlichen
wissenschaftlich fundierten Schulmedizin
gesehen werden.
National Center for Complementary and Alternative Medicine http://nccam.nih.gov/
Einteilung der CAM
nach theoretischen Wirkprinzipien
Biochemisch:
Phytotherapie, Probiotika…
Biomechanisch:
Physikalische Verfahren, Massage,
Bewegung…
Bioenergetisch:
Akupunktur, Homöopathie, Kinesiologie….
Lebensstilbezogen:
Ordungstherapie, Entspannungsverfahren…
Komplementär und alternativ
Medizin (CAM) bei IBD-Patienten
•
•
•
•
•
39% in Östereich
47% in der Schweiz
47% in Canada
51% bis 52% in Deutschland
Mehr Steroide, schlechtere
Lebensqualität:
→ mehr CAM!
Joos et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2006
Langmead et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2006
Warum CAM bei IBD-Patienten?
• Teilweise relevante Nebenwirkungen der
herkömmlichen Medikamente
• Herkömmliche Therapie bringt nicht den
gewünschten Erfolg
• Selbstkontrolle, etwas „in der Hand
haben“ gegen die eigene Krankheit
• Teilweise schwierige Symptome
• Bedürfnis nach Entspannung und
Angstabbau
Sharple et al, 2004
Komplementäre und alternative
Therapie bei IBD
• Komplette Systeme
–
–
–
Homöopathie
Naturmedizin
Traditionelle chinesische
Medizin inkl. Akupunktur
– Ayurveda
• Geist-Körper Interventionen
–
–
–
Meditation
Hypnose
Mal-, Musik- und Tanztherapie
• Biologisch begründet
–
–
–
Kräutermedizin
Diät / Zusätze
Vitamine
• Manipulativ / körperlich
–
–
–
–
Chiropraktik
Osteopathie
Reflexzonentherapie
Massage
• Energetische Therapien
– Reiki
– Biomagnetik Feld Therapie
Phytotherapie
Probleme
• Meist Extrakte, keine Reinstoffe
• Patentschutz kaum möglich, wenig
Interesse der Pharmaindustrie:
wenige/keine richtigen Studien
• Meist kleine bis mittelständische Firmen
– beschränkte Ressourcen für Forschung
– starke Abhängigkeit vom Produkt, damit von
Studienergebnissen
• Natürlich heisst nicht automatisch
sicher und ohne Nebenwirkungen!!!
(Internet…Steroide…etc.)
Curcumin = Gelbwurz
• Kurkuma: heiliges
Gewürz, bewährte
Heilpflanze in Indien
• Kurkuma
Hauptbestanteil im
Currypulver
• Die Gattung Curcuma
umfasst ca. 50 Arten
(Curcuma domestica,
Curcuma longa)
• schilfähnliche,
mehrjährige Pflanze
mit knolligen Rhizom
mit fingerartigen
Verzweigungen
• 89 Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission erhielten
entweder Curcumin 2x1 g plus Sulfasalazine (SZ) oder
Mesalamine oder Placebo plus SZ oder Mesalamine für 6
Monate
• Klinische Aktivität (CAI) und endoskopische Aktivität (EI) im
Verlauf gemessen
• 2/43 (4.65 %) der Patienten mit Curcumin hatten einen Relaps
gegenüber 8/39 (20.51 %) in der Placebo-Gruppe (P =. 040)
• Curcumin verbesserte beide CAI (P =. 038) und EI (P =. 0001)
• Schlussfolgerung: Curcumin scheint eine viel versprechende
und sichere Therapie zur Remissionserhaltung bei UC zu
sein. Weitere Studien sind nötig
Hanai et al 2006 Clin Gastroenterol Hepatol Dec; 4(12): 15021502-6.
• Die Echte Aloe (Aloe
vera), auch
Curacao-Aloe oder
Wüstenlilie genannt
ist eine Pflanzenart
aus der Gattung der
Aloen. Kultiviert
wird sie in allen
subtropischen und
tropischen
Regionen der Welt
aber auch im
Mittelmeergebiet
Randomized, double-blind, placebo-controlled
trial of oral Aloe vera gel for active ulcerative
colitis
• 44 Patienten mit milder bis moderater Colitis ulcerosa.
2x100ml Aloe vera Gel oder Placebo für 4 Wochen
• Aloe vera: Klinische Remission 9/30 (30%), Verbesserung
11/30 (37%), Therapieantwort 14/30 (47%)
• Placebo: Klinische Remission 1/14 (7%), Verbesserung
1/14 (7%), Therapieantwort 2/14 (14%)
• Konklusion: Aloe vera führte häufiger zu einer klinischen
Therapieantwort als Placebo und verbesserte die
histologischen Veränderungen.
Weitere Studien nötig
Langmead et al 2004 Aliment Pharmacol Ther 19; 739 – 747
Placebo
• lat. placebo: ich werde gefallen
• Scheinmedikament; pharmakologisch
unwirksame, indifferente Substanz
• Verwendung
– um einen Bedürfnis nach medikamentöser Therapie
zu entsprechen
– im Rahmen der klinischen Erprobung von
Medikamenten (Doppelblindversuch)
• Im weitern Sinn jede Maßnahme ohne
naturwissenschaftlichen Wirkungsnachweis,
die ein besseres Befinden des Patienten
bewirkt
Placebo: Wirkungsweisen
• Positive Erwartung eines Nutzens (Glaube,
Hoffnung, „Einbildung“) bewirkt:
– biochemische Vorgänge im Gehirn
– reale, messbare Veränderungen der
Hirnaktivität in bestimmten Arealen mit
bestimmten Funktionen
– Aktivierung von Mechanismen, die
denen von Medikamenten ähnlich sind
• Placebo-Effekt: ca. 20-40% einer
Maßnahme
Nebenwirkungen von Placebo
N = Personen
77
92
77
92
92
57
72
72
77
57
Symptome
n%
Trockener Mund
Nausea
Schweregefühl
Kopfschmerz
Konzentrations-Schwäche
Müdigkeit
Schläfrigkeit
Schlaf
Wärmegefühl
Relaxation
9
10
18
25
15
10
50
10
8
9
Nach Beecher H.K., J. Amer, med. Ass. 159:1602 (1955)
Therapeutic Pyramid
Maintenance of Remission
(No Steroids!)
Induction of Remisson
Experimental Therapies
Experimental Therapies
Infliximab/Adalimumab/
Certolizumab
(Tacrolimus)
Cyclosporine
Infliximab/Adalimumab/
Certolizumab
Steroids
6-MP/AZA/MTX
Antibiotics
5-ASA
?
6-MP/AZA/MTX
Antibiotics/
Probiotics/
TSO?
5-ASA
5-ASA (5-aminosalicylate)
Colitis ulcerosa
(nicht M. Crohn)
Systemische Therapie:
• Pentasa (Mesalazine)
• Salofalk (Mesalazine)
• Colazal (Basalazide)
• Salazosulfapyridine (Salazopyrin)
• (Osalazide, Balsalazide)
Lokale Therapie (Suspensionen/Suppositorien)
Remission and Improvement (%)
Mild to Moderate UC:
Treatment With Oral Mesalamine
Mesalamine
Placebo
74*
80
70
60
50
49 *
43 *
40
30
23
23
20
18
10
0
1.6g
*P<.05
1
2.4 g
1
4.8 g
2
Daily Dose
1. Sninsky CA, et al. Ann Intern Med. 1991;115:350-355; 2. Schroeder KW, et al. N Engl J Med.
1987;317:1625-1629.
Oral vs. Topical Mesalamine
for Maintenance of Distal UC
120
4 g QOD enema
% Remission
100
80
60
1.6 g/day oral
40
20
0
2
4
6
8
10
12
Months
D’Albasio. Am J Gastroenterol 1997
14
16
18
20
22
24
Oral (2.4 g) vs. Rectal (4 g)
Mesalamine for Distal UC
100
% Response
90
80
70
60
Oral
50
Rectal
40
30
Combined
20
10
0
1 week
2 weeks
Safdi. Am J Gastroenterol 1997
3 weeks
6 weeks
Take home messages
• 5-ASA Präparate sind wirksam bei
Colitis ulcerosa (nicht bei M. Crohn)
und haben generell wenig
Nebenwirkungen
• Wichtig: Genügend hoch dosieren,
Dauertherapie!!
• Nicht vergessen: Rectale Präparate!
Immunomodulatoren
Azathioprine (Imurek, Azarek)
6-Mercaptopurin (Puri-Nethol)
Methotrexat
Percent of Patients Not Failing Trial
AZA: Corticosteroid withdrawal and
maintenance of remission
100
Placebo (n=30)
AZA 2.5 mg/kg per day (n=33)
80
60
42%
40
P=.001
20
7%
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
13
14 15
Duration of Trial (months)
•Remission induced by prednisolone 1mg/kg tapered over 12 wk
•Permitted CDAI <175 as definition of remission at month 15
Candy S et al. Gut. 1995;37:674.
Methotrexate for Maintenance of Remission
Maintenance MTX dose = 15 mg IM/week or placebo
100
90
% Remission
80
70
65%
60
P=0.044
50
Methotrexate
40
39%
Placebo
30
0
4
8
12
16
20
24
28
Weeks Since Randomization
Feagan et al, N Engl J Med 2000
32
36
40
% of patients in remission/
off steroids
Azathioprine for maintenance of steroidinduced remission in ulcerative colitis
NNT= 3
P=0.006
Steroid-dependent: > 10 mg/day prednisone x 6 months
Success: induction of clinical and endoscopic remission
and steroid discontinuation at 6 months
Ardizzone S. et al, Gut, 2006 Jan;55(1):47-53
Take home messages
• Immunomodulatoren wirken bei der
Erhaltungstherapie bei M. Crohn und
Colitis ulcerosa
• Früher Einsatz, bevor
Steroidabhängigkeit oder
Nebenwirkungen auftreten
Entzündungsreaktion (Botenstoffe) bei
IBD:
Schlüsselrolle von TNFalpha
Gesunde Person
TNFα
IL-1β
IL-8 IL-12 IFNγ
IL-4/13
IL-1Ra TGFβ
IL-10
Zytokine
entzündlich
Feldmann M et al. Cell. 1996;85:3071996;85:307-310
anti-entzündlich
Chronische Entzündung
IL-1RaTGFβ
TNFα
IL-1β IL-8
IL-12IFNγ
IL-10
IL-4/13
e
n
i
k
o
t
Zy
entzündlich
anti-entzündlich
TNFα Blocker
Chimeric
monoclonal
antibody
Humanized
monoclonal
antibody
Human
recombinant
Humanized
Human recombinant
Fab’
Fab’ fragment receptor/Fc fusion protein
antibody
VL
VH
Receptor
CDR
CH1
Constant 2
Fc
IFX
75 % Human
ADA
95 % Human
100 %Human
CZP
PEG
PEG
Constant 3
100 % Human
Mouse CDR = ComplementarityComplementarity-determining region
Human PEG = Polyethylene glycol
Hanauer, Rev Gastroenterol Disord 2004; 4 (supp 3): S18S18-24
aTNF Wirkungsweise (z.B.: Infliximab)
Rezeptor-gebundenes
TNFα
α wird neutralisiert
Zelltod
Gelöstes TNFα
α wird
neutralisiert
Membrangebundenes
TNFα
α wird
neutralisiert
Van Deventer SJH. Gut. 1997;40:443-8
Welches ist der beste TNF
alpha Blocker?
Current treatment algorithm
Mild to Severe UC
Mild
Severe
5-ASA
dependent
Oral Steroids
refractory
AZA
Neu: TNFa Blocker
Remission
Colectomy
ACT 1&2
Clinical response and remission
Response
Remission
ACT 1
Proportion of Patients (%)
100
*p<0.001
**p=0.001
#p=0.002
100
60
80
*
*
*
*
*
*
60
*
*
*
40
40
20
*p<0.001
**p=0.003
80
*
ACT 2
*
** *
#
** **
*
20
*
*
**
0
0
Week 8
Week 30
Placebo
Week 54
5 mg/kg Infliximab
Week 8
Week 30
10 mg/kg Infliximab
Rutgeerts et al. NEJM 2005; 353 (23): 2462-76
Maintenance of remission in CD
Infliximab 5 mg/kg (ACCENT I)
Week 26–30
Adalimumab 40 mg EOW (CHARM)
Certolizumab 400 mg 4-weekly (PRECISE 2)
Percent of Patients
100
Placebo
80
60
40
63
51
52
48
40
39
20
0
27
N = 113
26
N = 172
36
21
N = 215
N = 113
Reduction Response
(≥ 70 pts and
(Δ100)
≥ 25% in CDAI)
17
N = 172
29
N = 215
Remission
(CDAI<150)
So is one anti-TNF more
efficacious than an
other….probably not
Morbus Crohn: Behandlung mit
Infliximab
Vor Behandlung
Courtesy of P. Rutgeerts, 2002
Nach 2 Infusionen
Welches ist der richtige Patient?
Wann beginnen?
Disease behaviour – Over time
(Trials conducted at different times in different populations)
100
90
90
Cumulative
probability disease
behavior (%)
100
80
80
Penetrating
70
70
60
60
50
50
40
40
Stricturing
30
30
Inflammatory
20
20
10
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Years
2002
552
229
95
37
Patients at risk
1. Cosnes et al. Inflamm Bowel Dis 2002;8:244
Predictors of response with Certolizumab
(PRECiSE 2)
100
p=0.011
p=0.006
90
p=0.027
60
87
p=0.002
68.7
67.5
70
59.9
58.5
51.6
50
Interaction term positive
Interaction term negative
44.2
40
N = 192
N = 23
N = 176
N = 39
N = 163
10
N = 52
20
N = 151
30
N = 64
% response to CZP
80
82.1
0
Prior
resection
Aged < 36
Crohn's
disease < 2 and Crohn's
years
disease < 2
years
Interaction term
Infliximab
use
Hanauer et al. ECCO 2008
Früher Beginn von TNFa Blockern
•
•
•
•
•
Schwere Erkrankung
Steroide beim 1. Schub
Fisteln (v.a. anal)
Befall des terminalen Ileum
Junge Patienten mit stark
entzündlicher Aktivität
Wie behandeln?
TREATMENT
SCHEDULED
Responding
patients
Responding
patients
EPISODIC
Time
Time
Induction
Induction
Episodic
treatment on
disease flare
Continued
scheduled
therapy for
responders
1. Adapted from Rutgeerts et al. Gastroenterology 2004;126:1593-1610
Wirkverlust – was tun?
Long-Term Benefit of Infliximab Therapy:
Median Follow-up of 41 months
585 CD patients
IFX discontinued
37/585 primary nonnon-responders (6.3%)
252/548 CD
patients still on IFX
with sustained benefit
at the end of followfollow-up (46.0%)
60/548 patients ≥ side effects (11.0%)
96/548 patients ≥ loss of response (17.5%)
43/548 patients ≥ other reasons (7.8%)
Sustained clinical benefit
of IFX in 349/548 patients
(64.3%)
Schnitzler F et al. DDW. 2007. #962
97/548 CD
patients stopped IFX
due to remission (17.7%),
85 of them (87.6%)
still in remission at
the end of followfollow-up
Primary Endpoint
Risks of Anti-TNF Treatment
• Infections (e.g. tuberculosis)
• Cancer ? (especially lymphoma)
• Congestive heart failure
• Neurological diseases, etc.
There are risks - but:
With increased knowledge complications have
decreased in experienced hands
(“centers of excellence”)
Long-term observation needed
(Swiss IBD Cohort Study)
Safety of Infliximab Therapy:
TREAT Registry
6253 patients:
- 3252 with Infliximab
- 3001 other therapies
Average follow-up: 2.7years
Infections
1.7% severe infections (annual incidence)
associated with steroids and use of narcotics;
NOT with Infliximab
G. Lichtenstein, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:621
– 630
2006;4:621–
TREAT Registry
Mortality and Malignancy
Infliximab
Standard Therapy
Relative Risk (RR)
Mortality
0,47 per 100 py
0,47 per 100 py
1,0
Malignancies
0,58 per 100 py
0,53 per 100 py
1,1
Lymphomas
0,06 per 100 py
0,05 per 100 py
1,3
Lymphoma
The risk for lymphoma on anti-TNF
therapy is higher than in the normal
population (RR 2.88) but similar to
patients with Crohn‘s disease and
immunosuppressants
Anti-TNF Treatment
• Improve clinical remission
and allow mucosal healing
(ACCENT I)
• Reduce the rate of hospitalisations and
surgeries
(ACCENT I)
Take home messages
• TNFa Blocker individuell einsetzen,
ev. Frühzeitig
• Dauertherapie; nicht bei Bedarf;
wann absetzen nicht klar, individuell
entscheiden
• Risiken vorhanden, unter guter
Kontrolle vertretbar
Many more to come…..
Biologics:
• Natalizumab
• Anti IL-12
• Anti IFN-gamma (Fontolizumab)
• Anti IL-12/IL-23 (Ustekinumab)
• Filgrastatim (GMCSF)
•Anti-Adhesion Molecules (α4β7)
Others:
• Stem cell transplantation
• Influence of host flora
• Diet?
Herzlichen Dank!
Prof. Dr. med. B. Sauter
Immunomodulators: Yes or No?
PRECiSE 21 (wk 26)
n=87
n=128
CHARM2 (wk 26)
n=136
n=36
ACCENT I3 (wk 30)
1.UCB Data on File
2. Colombel et al. Gastroenterology 2007;132:52-65
3. Lichtenstein et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A146
SONIC
Concomitant Use of Infliximab and
Azathioprine Improves Clinical Outcome
Proportion of Patients (%)
Steroid-free remission in week 26 and 50
60
50
40
Week 26
30
Week 50
20
10
0
AZA +
Placebo
Ifx +
IFX + AZA
Placebo
Key Adhesion Molecule Interactions
α4-Integrins:
required for firm
adhesion to and
migration across
endothelium
Leukocyte
Glycoproteins
and
Glycolipids
α4β1
L-Selectin
α4β7
Upregulated by cytokines
E-Selectin
VCAMVCAM-1
P-Selectin
MAdCAMMAdCAM-1
Endothelial Cell
Natalizumab in Anti-TNF Failure Patients
◦
Including 1 Non-Responders
Induction Weeks 8-12
Patients with CRP>normal (ENCORE)
Percent
RESPONSE
REMISSION
P=0.034
P<0.001
P=NS
P=0.012
Targan SR, et al. Gastroenterology 2007;132:1672-83.
Sandborn WJ, et al. N Engl J Med 2005;353:1912-25.
• Steroid dependence > 6
months
• Stratum 2: AZA/6-MP naïve
• AZA (2-3 mg/kg/day) or 6MP (1-1.5 mg/kg/day)
• Week 24 and 54
endpoints= off steroids +
CDAI <150
% Patients off steroids/remission
AZA in Steroid-Dependent CD:
Remission Off Steroids
Lémann M et al. Gastroenterology 2006;130:1054-1061.
Dealing with Loss of Response
to Infliximab: Real-Life Experience
Episodic and Episodic/Scheduled (n=129)
Scheduled (n=123)
n=18
n=5
n=6
n=14
n=25
n=65
n=87
n=32
P=0.003
0 intervention
1 intervention
Schnitzler F et al. DDW. 2007. #962
2 interventions
3 or more interventions
Risks for Opportunistic Infections
Multiple Immunosuppressants
• One medication (CS, AZA, IFX): OR 2.9
• Two or three medications: OR 14.5
Age
• Age > 50 y (RR 3.0 vs. age 24 y)
Hepato-Splenic T-Cell-Lymphoma
(HSTL)
■
■
■
■
■
■
■
Young males age 12 – 33
Most (but not all) with chronic immunosuppression
Clinical presentation: Hepatosplenomegaly; cytopenia; „B“symptoms, no lymphadenopathy.
Diagnosis: Biopsy (liver, spleen, bone marrow)
Median survival 16 months
13 cases (Infliximab plus Azathioprine in Crohn‘s disease)
2 cases Azathioprine only
Mackey et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 265