HMG-CoA-Reduktasehemmea, (Statine) Gesetzliche - Lipid-Liga

Transcrição

Beschlussbegründung
zur Anderungder Anlage2 der Arzneimittel-Richflinien
"HMG-CoA-Reduktasehemmea,
(Statine)
1.
GesetzlicherAuftrag
2
2.
Erstellungdes Anhörungsentwurfs
2
2.1
Gruppierung
aufder Wirksubstanz-Ebene
2
2.2
Uberpnifungder vorgeschlagenen
Festbeiragsgruppen
3
Entscheidungsgrundlagen
des Unterausschusses
,,Arzneimittel"
Auswertungdes schriftlichenAnhörungsverfahrens
4.1
Ergebnisse
der Auswertung
der Studienundder
Stellungnahmen
desAnhörungsverfahrens
sowiedie
Beschlussempfehlung
Beschluss
6.
Begründung
14
6.1
Entscheidungsbegründung
zu den Einwänden
zur lvlethodik
der Gruppenbildung
14
Entscheidungsbegnindung
zu den Einwänden
bezüglich
der
vorgeschlagenen
Gruppenbildung
20
6.3
Bewertungsverfah
ren
22
6.4
Auseinandersetzung
mit denArgumenren
der
Stellungnehmenden
24
6.5
Abschließende
Bewertung
34
7.
Literatur
6.2
1.
GesetzlicherAuftrag
Der GemeinsameBundesausschuss
überprüftin seinem Unterausschüss
,,Azneimittel", für welche Gruppen von Azneimitteln, auch mit
patentgeschüztenWirkstoffen,FestbeträgefestgesetAwerden können.Das
Ergebnisder Überpnjfung
enischeidet
danjber,welcheArzneimittel
in Gruppen
mit
1. denselbenWirkstoffen,
2. pharmakologisch-therapeutisch
vergleichbarenWirkstoffen, insbesondere
mit chemischveMandtenStoffen,
3. therapeutischvergleichbarer
Wirkung, insbesondereArzneimittelkombinationen
unter Berücksichtigung
der gesetziichen
Ausnahmetatbestände
zusammengefasstwerden.
2-
ErstellungdesAnhörungsentwurfs
ln den vorbereitenden
Si?ungendes Arbeitsausschusses,,Arzneimittel"
am
3. Novemberund 16. Dezember
2003wurdederAnhörunosentwurf
beraten.
2.1
Gruppierungauf der Wirksubstanz-Ebene
lm ersten Schritt werden die noch nicht festbetragsgeregelten
Arzneimittelim
Sinne des S 35 Absatz 1 Satz2 SGB V bzw. S 35 Abs. 1a SGB V in der
Fassung des GN4Gin Wirkstoffgruppen
aus pharmakologisch-therapeuiisch
vergleichbaren
(Stufe2) unierteilt.
sowiechemisch
verwandten
Substanzen
Hierzuwird der 7-stellige
ATC-Code
der WHOverwendet.
Der ATC-Code
setä
sich aus 5 Ebenenzusammen,
wobeidie Ebene1 die anatomische,
die Ebene
2-4 die therapeutischeund die Ebene 5 die chemischeKlassifikation
widerspiegelt.
Auf der Grundlagedes ATC-IndexeswurdenfolgendeWirkstoffevo€elegt:
-
C10AA01Slmvastatin
-
C 10AA02Lovastatin
-
C10M03 Pravastaiin
-
C10M04 Fluvastatin
-
Cl0AA05Atorvastatin
2.2
UberprüfungdervorgeschlagenenFestbetragsgruppen
Die so entstandenenWirkstoffgruppen
werden dann hinsichflichihrer
Kompatibilitätzu dem gesetzlichen Kriterium der pharmakologischtherapeutisdhen
sowie chemischenVergleichbarkeiinach S 3S SGB V
überprüft.
Ausgenommenwerdennur Arzneimiftelmit patentgeschützten
Wirksloffen,die
eine therapeutische
Verbesserung,
auch wegen geringererNebenwirkungen,
bedeuten(S35 Abs.1a SaE 2 SGBV i. d. F. des GMG).
Bei der so entstandenen
Wirkstoffgruppe
werdendie Darreichungsformen
der
daruntef gefassten Azneimittel grundsätzlich differenziert nach der
Vergleichbarkeitihres Wirkorts (2. B. systemisch,topisch) und des
(2.B. oral,parenteral).
Applikationswegs
3.
EntscheidungsgrundlagendesUnterausschusses,,Arzneimittel,,
zur Festbetragsgruppenbildung
nach S 35 Abs. 1 Satz2 Nr. 2 SGBV uno zur
Konkretisierung
des Ausnahmetatbestandes
nach S 35 Abs. 1 Satz3, 2. HS
SGts V zur Gruppenbildung
unter Einbeziehungvon Arzneimittelnmit
patentgeschützten
Wirkstoffen
nachS 35 Abs. 1 Satz2 Nr. 2 i. V. m. S 35 Abs.
1 S a t z3 u n dA b s .1 a S G BV
A. Einführung
NachS 35 Abs. 1 SGBV bestimmt
der Gemeinsame
Bundesausschuss
in den
Richtlinien
nachS 92 Abs.1 S. 2 Nr. 6, für welchecruppenvon Azneimitteln
Festbeträge
festgesetd
werdenkönnen.ln denGruppensollenAzneimittelmit
1.
denselben
Wirkstoffen,
2.
pharmakologischtherapeutisch
vergleichbaren
Wirkstoffen,
insbesonderemitchemisch
verwandten
Stoffen,
3.
therapeutischvergleichbarerWirkung, insbesondereArzneimittelkombinationen
zusammengefasst werden;
unterschiedliche Biovedügbarkeiten
wirkstoffgleicher
Azneimittelsind zu berücksichtigen,
sofern sie für die
T h e r a p i eb e d e u i s a m
s i n d .D i e n a c h S . 2 N r . 2 u n d 3 g e b i l d e t eG
n ruppen
müssengewährleisten,
dassTherapiemöglichkeiten
nichteingeschränkt
werden
und medizinischnotwendige
Verordnungsalternativen
zur Verfügungstehen;
ausgenommenvon diesenGruppensind Azneimittelmit patentgeschütäen
Wirkstoffen,deren Wirkungsweise
neuartigist und die eine theEpeutische
Verbesserung,auch wegen geringererNebenwirkungen,
bedeuten.Als
gilt ein Wirkstoff,
solangederjenigeWirkstoff,der als Ersterdieser
,,neuartig"
Gruppe in Verkehr gebrachtworden ist, unter Patentschutzsteht. Der
Gemeinsame
Bundesausschuss
ermitteltauchdie nachAbsatz3 notwendigen
rechnerischenmittlerenTages- oder Einzeldosenoder andere geeignete
Vergleichsgrößen.
B. Entscheidungsgrundlagen
zur Festbetragsgruppenbildung
Diese Entscheidungsgrundlagen
sichernein einheitliches
Verfahrenbei der
Bildungvon Festbetragsgruppen
nach g 35 Abs. 1 Satz2 Nr. 2 SGB V unter
Berücksichtigung
der Ausnahmeregelungen
nachS 35 Abs. 1 Satz3, 2. HS und
Abs. 1a SGB V auf der Grundlagedes allgemeinanerkannten
Standesder
'1
medizinischen
Erkenntnisse
i. S. d. S 2 Abs. Satz3 SGBV. Sie gewährleisten
ein objektives,transparentes
und nachpRlfbares
Vef€hren der Festbetragsgruppenbildung,
auchunterBerücksichtigung
der evidenzbasierten
ivledizin.
+
C. Konkretisierung der gesetzlichen Kriterien zur Gruppierung auf
Wirkstoff-Ebene
(Stufe2)
Bei der Gruppenbildung
nach S 35 Abs.1Satz 2 Nr. 2 SGB V sindfotgende
Kriterienzu beachten:
1. nach$ 35 Abs. 1 Satz2 Nr. 2 SGBV
-
pharmakologisch-therapeutische
Vergieichbad(eit
-
chemischeVerwandtschaft
2. nach$ 35 Abs. 1 Satz3 SGBV
-
neuartigeWirkungsweise
-
therapeutische
Verbesserung
(auchS 35 Abs.1a SGBV)
Ve.gleichbarkeit,
S 1 Feststellungder pharmakologisch-therapeutischen
Für die pharmakologischlherapeutische
Vergleichbarkeit
kommtes auf die
pharmakologischen
undtherapeutischen
Eigenschaften
derWirkstoffe
an.
Nach der Gesetzessystematik
erfolgtdie Gruppenbildung
auf der Ebenevon
Wirkstofien.
AIs Ausgangspunkt
für die Feststellung
der Vergjeichbarkeit
von
Wirkstoffeneignetsich die anaiomisch-therapeutjsch-chemische
Klassifikation
der WHO (ATC-Code)nach t!'taßgabe
des S 73 Abs.I S. 5 SGB V. Danach
können Festbetragsgruppen
für Wirkstoffegebildetwerden, die einem
Wirkprinzip
(4. Ebene)zugecrdnetsind,auchwennsie sjchin übergeordneten
Klassifikationsmerkmalen
unterscheiden.
Allerdings
ist bei aufdieserGrundlage
vorgeschlagenenFestbetragsgruppen
ergänzendzu prüfen, ob unter
pharmakologisch-therapeutischen
cesichtspunkten
b€stimmteWirkstoffe(5.
Ebene) auch wegen einer relevantentherapeutischen
qaer
Verbesserung
wegen therapeutjsch relevanter geringerer Nebenwirkungenvon der
Gruppenbildung
auszuschiießen
oder in Untergruppen
zusammenzufassen
sr n d .
i\4aßgebend fijr die Prüfung der pharmakologisch-therapeutischen
Vergleichbarkeit
von Wirkstoffen,
der
insbesondere
unterdem Gesichtspunkt
Verwandtschaft,
chemischen
sinddiefolgendenKrjterien:
1.
Ebenenderpharmakologisch-therapeutischenVergleichbarkeit
1.1
pharmakologischeVergleichbarkeit
Für die Vergleichbarkeit von Wirkstoffen unter pharmakologischen
wesentlich.
sinddie Pharmakokineiik
und Pharmakodynamik
Gesichtspunkten
1.1.'l Pharmakokinetik
Eigenschaften,durch Wirkstoffund/oderGalenikbedingt,
Pharmakokinetische
(absoluteBioveriügbarkeit,
finden u. a. Ausdruck in der Bioverfügbarkeit
gemessengegen eine parenteraleApplikation),
aber auch z. B. in einer
undWirkungsdauer.
unterschiedlichen
Eliminationshalbwertszeit
dann
Parametersind für die FestbetEgsgruppenbildung
Pharmakokinetische
Verbesserung,
auchwegen
relevant,wenn sie hinsichtlich
der therapeutischen
sind
Bedeutung
geringeferNebenwirkungen,
von erheblicher
nachweislich
1.1.2 Pharmakodynamik
(Pharmakon)
ist
AllgemeineVorausselzung
für die WirkungeinesArzneistoffs
,Abläufe
der bestimmtephysiolcgische
mit einemRezeptor,
z.B. die lnteraktion
verstehtman
Rezeptoren"
im Organismussteuert.Unter,,pharmakologischen
Proteine,die nach Bindung eines
intrazelluläreoder membranständige
einenEffekt
Rezeptorbindungsstelle
Ligandenan eine für Diesenspezifische
hervorrufen.
ist Voraussetzungfür die
Ein vergleichbarerWirkungsmechanismus
pharmakologische
Vergleichbark;it
ChemischeVerwandtschaft
Wirksioffesind chemischverwandt,wenn sie eine vergleichbare
chemtscne
Grundsiruktur
auiweisenund sich durcheine räumlicheStrukturauszeichnen,
die eine speziäschePharmakon-Rezeptor-Wechselwirkung
ermöglicht.Eine
erstreckt
sich nichtnur auf lvlol€külvariationen
aus
kombinatorischen
Syntheseverfahren,
sondernschließtauch Strukturformen
ein, die auf Verfahren
der Gentechnik
oderdes ,,molecular
modeling"
beruhen.
ChemischveMandt sind z.B. aktive Stereoisomere
und Razematesowie
Prodrugs. Chemische VeMandtschaft ist grundsätzlich auch bei
unterschiedlichen
gegeben.
Herstellungsverfahren
1.3
Pharmakologisch-therapeutischeVergleichbarkeit
Wirkstoffesind phannakologisch-therapeqtisch
vergleichbar,
wenn sie über
einen vergleichbaren
Wirkungsmechanismus
hinaus eine Zulassungfür ein
oder mehrerege'neinsame
Anwendungsgebiete
besitzen.
nach S 35 Abs.1 Satz 3 und Abs.1 a Satz 2
S 2 Ausnahmeregelungen
SGB V
Ausgenommen
von der Gruppenbildung
nach S 35 Abs.1Satz 2 Nr. 2 und 3
SGB V sind Azneimittelmit patentgeschüizten
Wirkstoffen,
derenWirkungsweise neuaftigist und die eine therapeutische
Verbesserung,
auch wegen
gerjngerer
Nebenwirkungen,
bedeuten.
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Abs. 1a Satz 1 SGB V patentgeschützte
Wirkstoffeausgenommen
sind,die
eine therapeutische
Verbesserung,
auch wegengeringererNebenwirkungen,
bedeuten.
1.
NeuartigeWirkungsweise
AIs neuartiggilt ein Wirkstoff,solangederjenigeWirkstoff,der als Ersterdieser
Gruppe in Verkehr gebracht worden ist, unter Patentschutz steht. Die
nach
Neuartigkeit
der Wirkungsweise
ist nur relevantfür Festbetragsgruppen
S 35 Abs.1 Satz2 Nr. 2 SGBV i. S. des S 35 Abs.1 Satz3 und4 SGBV.
TherapeutischeVerbesserung
2.
Wirkstoffzeigtim Vergleichzu
Ein Arzneimitielmit einempatenigeschützen
eine therapeutische
anderen Azneimitteln derselben Festbetragsgruppe
Verbesserung
i. S. des S 35 Abs. 1 Satz3 und Abs.1a Satz2 SGBV, wennin
mit einem
ein Zusatznutzen
dem (den)gemeinsamen
Anwendungsgebiet(en)
Standder
therapeutisch
relevanten
Ausmaßnachdem allgemeinanerkannten
medizinischen
Erkennrnisse
besteh
daraus ergeben,
Verbesserung
kann sich insbesondere
Eine therapeutische
dass
gegenüberStandardmitteln
in
Wirksamkeit
a) das Azneimitteleineüberlegene
nach dem allgemein anerkanntenStand der
der Vergleichsgruppe
zeigt,
medizinischen
Erkenntnisse
vedügi,z. B.
Leistungsmerkmale
b) dasAzneimittelüberbesondere
-
(2.8.systemisch,
topisch),
WechseldesApplikationsortes
-
(2.8.oral,parenteral)
oder
Wechseldes Applikationsweges
-
für die TherapiebedeuisameandereGalenik(2.8. retardierunormai
freisetzend)
aufweist.
Nebenwirkungen
c) dasAzneimittelgeringere
Als Nebenwirkung'bezeichnetman eine Reaktion,die schädlich und
beirn
auftritt,wie sie normalerweise
ist und bei Dosierungen
unbeabsichtigt
oderfür
i\,4enschen
zur Prophylaxe,
Diagnoseoder Therapievon Krankheiten
weroen.:
FLnktionverwendet
die Anderungeinerphysio{ogischen
jecjes einzelnen In erner
Das Nebenwirkungs-,,vie auch das IntefakiionspotentiaL
der
Bestandteil
Wirkstoffs
sI
zusarnrnengefassten
Feslbelragsgruppe
iür
den
Grundlage
als
Z!lassLrng!nc n der Fachiniormation,
aazieirnittelgeserilchen
Gebrauch,beschfleben.
bestianrnungsgemaßen
Kloesel/Cy.an,Komment€r :um Arzf eirnitteigesetz(Al\,1C),S 4 Rn. 'tB llt.a); -?.
mit andefenMiiteln
Wechselwirkungen
Bekanntrnachung
:ur Anzerge'/onNebenwiakungen,
nach S ?9 Abs- 1 Satz 2 bis I AMG. EAnz- Nr' 97 '/ 25 Mai
|]no Arznermrttelmissbrauch,
i 9s6. s.592_o
Die Nebenwirkungen
werdenin der Regel der Organklassensystematik
der
WHO zugeordnetund nachHäufigkeitsklassen3
quantifiziert.
Ad und Ausmaß
beschreiben
den Schweregrad
der Nebenwirkungen.
Eine Nebenwirkung
ist
schweMiegend, wenn sie tödlich oder lebensbedrohendist, zu
Arbeitsunfähigkeii
oder einer Behinderungführt oder eine stationäre
Behandlung
bzw. eine Verlängerung
einerstationären
Behandlung
zur Folge
GeringereNebenwirkung
i. S. des S 35 Abs. 1 Satz3 und Abs.1a SGBV kann
im Vergleich
zu den anderen
Wirkstoffen
derVergleichsgruppe
derWegfalloder
die erheblicheVerringerung
des Häuflgkeitsgrades
einer schweMiegenden
Nebenwirkung
sein.
Verbesserung
S 3 Nachweisder therapeutischen
tulaßstabfür die Beurteilungeiner therapeutischen
Verbesserungist der
gemäßS 2 Abs.1
allgemeinanerkannte
Standder medizinlschen
Erkenntnisse
Satz3 SGBV.
1.
AllgemeinanerkannterStandder medizinischen
Erkenntnisse5
Dem allgemeinanerkannten
Standder medizinischen
Erkenntnisse
entspricht
Verbesserung,
eine therapeutische
wenn sie von der großenMehrheitder
einschlägigenFachleute(Arzte, Wissenschaftle0
befr]rworietwird. Von
SPC-Guideiine(GUideiineon Summary oi Product Charactedstics,G!iCeline on the
Reedabbilityof the Label elrd Package Leaflet)
- sehr häufig(>=10%),
- häufig{>=17o-<10%),
- ge egentlich(>-0,14/a-<1%),
- se ten (>=0,01%-<0,196)bis
- sehrselten(<0,0196)
und Einzeifällen.
Kloesel/Cyran.Alvlc, S J Rn. ,+8 lit. b); 3 BekanntmachLrng
zur Anzerge von
Nebenwirkungen.
Weciseiwiakungen
mit anderenMittelnund A|zneirnrttelrnrssbrauch,
nach
1996,5.5929
S 29 Abs- 1 Satz2 bis 8 Al\,]G,BAnz.Nr 97 v.25.1\4ar
-a;i-:!^-
ö.cl-i.r.
.--
rac
osc
:Lf
Ausregungces S 2 Abs.1 Sat: 3 SGB V. cierals Leimormden Versorgungsstandard
lür die
Leistungspfcnr ier GK'/ festlegt;rgt. :um Canzen gSG. Un. v. 1s.02.2442.Az.i B I KR
1 6 / 0 0R
einzelnen,nicht ins GewichtfallendenGegensiimmen
abgesehen,
muss über
die Zweckmäßigkeit
der therapeutischen
Verbesserung
Konsensbestehen.
Das
seEt im Regelfail voraus, dass über Qualität und Wirksamkeitder
therapeutischen
Verbesserungzuverlässige,wissenschafilich
nachprüfbare
Aussagengemachtwerdenkönnen.Die therapeutische
Verbesserung
rnussin
einerfür die sichereBeudeilungausreichenden
Zahl von Behandlungsfällen
erfolgreichgewesen sein. Der Erfolg muss sich aus wissenschaftlich
geführtenStatistiken
einwandfrei
über die Zahl der behandelten
Fälleund die
Wirksamkeit
der therapeutischen
Verbesserung
ablesenlassen.
2.
Unterlagenfür den Nachweiseinertherapeutischen
Verbesserung
2.1
Vergleichsstudien
Die therapeutische
Verbesserung
soll in randomisierten,
doppelblinden
und
konirolliertendireKen Vergleichsstudie
guter Qualitätanhandrelevanter
klinischer Endpunkte nachgewiesen sein und ein therapeutisch
bedeutsames
Ausmaßaufweisen.
b) Die Studien sollen eine positive Beeinflussungklinisch bedeutsarner
Endpunkte
zeigen,die möglichstprognostisch
relevantsind.
c) Sie sollenan Populationen
oder unterBedingungen
durchgeführt
sein,die
für die üblicheBehandlungssituation
repräsentativ
undrelevant
sind.
d) Sie sollen gegenüberStandardmitteln
der Vergleichsgruppe
durchgeführt
werden,um die möglicheuberlegenheit
der therapeutischen
Verbesserung
pIÜfenzu können.
mit ausreichender
Sicherheit
Placebokontrollierte
Studien
Liegen Vergleichsstudien
nicht vor, ist zu prüfen,ob piacebokontrollierte
Studien verfügbarsind, die sich für den Nachweiseiner therapeutischen
V e r b e s s e r u n ge i g n e n u n d d e n u n i e r 2 . 1 . b e s c h r i e b e n eQn u a l i t ä t s a n forCerunoen
entsorechen.
10
2.3
Entscheidungdes Unterausschusses
prüftdie nach2.1 und2.2 vorgelegten
Der Unterausschuss
Studienhinsichich
ihrerPlanungs-,
DurchführungsundAuswedungsqualiiät
und entscheidet
über
ihre Aussagekraftzur Relevanzder therapeutischen
Verbesserungunter
Berucksichtigung
der aktuellen
Fachinformation.
C. Ermittlungder Vergleichsgrößen
gemäßS 35 Abs. 1 SatzS SGBV
GemäßS 35 Abs.3 Satz5 SGBV hai der Gemeinsame
Bundesausschuss
die
für die Festsetzung
von Festbeträgen
nachS 35 Abs. 3 SGB V notwendigen
mittleren
Tages-oderEinzeldosen
oderanderegeeignete
Vergleichsgrößen
zu
ermitteln.
durchschnitiche Wirkstärke
S 1 Verordnungsgewichtete
Als geeigneteVergleichsgröße
im Sinnedes S 35 Abs.1 Satz S wird die
verordnungsgewichtete
durchschnittliche
Wirkstärkebestimmt.Sie wird nach
Maßgabeder folgenden
l\y'eihodik
ermittelt:
'1.
Ermittlungder gewichtetenWirkstärke
Grundsäiziichist davon auszugehen,dass nur therapeutischsinnvolle
!Virkstärkenzugelassenwerden. lJm der therapeutischenRelevanzder
einzelnenWirksiärkenangemessenRechnungzu tragen, ist ihre jeweijige
Verordnungshäufigkeit
zu be|"Ücksichtigen.
Zu diesemZweckwerdenfür jeden
einzelnen Wirksloff die zu den im l\,4arktverfügbaren Wirkstärken
ausgewiesenen
Verofdnungen
anhandder zum Stichtagzuletä verfügbaren
Jahresdaten
des GKV-Atzneimittelindexes
heranoezoqen.
Jeder wifkstärkenbezogen
ermitteltepfozentualeVerordnungsanteil
wtrd
zunächstabgerundetund zu diesem Ergebnisder Wert 1 addiert.Der
Gewichtungswert
ist alsostetsdie nächstgrößereganzeZahl.JedeWirkstärke
wird dann mit ihrem Gewichtungslvert
multipliziertund als gewichtete
Wirkstärke
ausqewiesen.
11
2.
ErmittlungderdurchschnittlichenWirkstärke
Anschließend
werdenfürjedeneinzelnen
Wirksioffdie gewichteten
Wirksiärken
addiertund durchdie Summeder Gewichtungswerte
des Wirkstoffes
dividiert.
Die so ermittelte
durchschnittliche
Wirkstärke
ergibtdie Vergleichsgröße.
Diese
berücksichtigt
die Verordnungsrelevanz
der einzelnenWirkstärken
und erlaubt
einenquantitativen
Vergleichder therapeutischen
Einsafzbreite
desjeweiligen
Wirkstoffes.
D, Anpassungund Aktualisierung
der Festbetragsgruppen
Festbetragsgruppenals Bestandteil der Arzneimittel-Richtlinien
des
Gemeinsamen
Bundesausschusses
müssendem allgemein
anerkannten
Stand
der medizinischenErkenntnisse
entsprechenund deshalb in geeigneien
Zeitabstindenüberprüft
werden.Diesgiltauchfür signifikante
Anderungen
der
prczentualenVerordnungsanieile
einzelnerWirkstärkeneines bestimmten
Wirkstoffes.
,1.
Auswertungdes schriftlichenAnhörungsverfahrens
"Arzneimittel"
In den Sitzungendes Unterausschusses
am 2., 9. und 15. März
'1.
sowie am 6. April und 1 ivlai 2004 wurden die Stellungnahmen
des
Anhörungsverfahrens
beraten.
Die Argumenteder Stellungnehmenden,
die lm Rahmender Anhörungvom
22.12.2OO3
bis 26.01.20O4
zur Festbetragsgruppe
"HN,lG-CoA-Reduktasehemmer''
elngegangen sind, wurden detailliert dargestellt,zu Kernargumenten
zusammengefasst
und in der Sitzungdes Unterausschusses,,Azneimittel"
am
2. März 2004 betaten.
12
4.1
Ergebnisseder Auswertungder Studienund der Stellungnahmen
des An hörungsverfahrens
sowie die Beschlussempfehlung
Zur Überprüfung,ob die Bildung der Festbetragsgruppe
'HMG-CoAReduktasehemmer"
dem allgemeinanerkanntenStand der medizinischen
Erkenntnisseentspricht, hat der Unterausschusseine fachgutachfliche
jttelkommissionder deutschen Arzteschaft
Stellungnahmeder Arzneim
eingeholt.
Aus den Beratungsunterlagen
gehthervor,dassdie Azneimjttelkomm
jssiondie
Argumenteder Stellungnehmenden,
die insbesondercauf die patienten_
sicherheitabzielten(wenigerNebenwirkungen,
wenigerInteraktionen)
und
hierauseinentherapeutischen
Vorteilableiteten,
sehrgründlich
geprüfthat.Die
Azneimittelkommission
kommtzu dem Schluss,dassdie vorliegenden
Daten
zur Arzneimittelsicherheil
keineSonderstellung
einesVertreters
der Gruopeder
Statinerechtfertigen.
Der Unterausschuss"Arzneimittel',hat nach eingehenderprüfung der
gutachterlichen
Stellungnahmeder Arznejmittelkommission
keinen Grund
gefunden,an der Plausibilität
der Ergebnjsseund deren Begrundungen
zu
zweifeln.
DieAnalyseder chemischen
Strukturen
der l\,4itglieder
derWirkstoffgruppe
lässt
keinen Zweifel an der chemischenVeMandtschaftzu. Der ihrer Wirkung
zugrunde liegende gemeinsameWirkmechanismus
in den gemeinsamen
Anwendungsgebietenlässt von einer pharmakologisch_therapeutischen
Vergleichbarkeit
ausgehen.
Basiere|dauf den vorliegenden
direktenVergleichsstudien
(eine Studiemit
kiinischenEndpunkten)
jndirekten
sowieauf einem sorgfältigen
Veigleichder
umfangreichenLiteratur zu klinischen Endpunktstudien
bestehen zum
gegenwärtigen
Zeitpunktkeine hinrejchendenGründe,ejne therapeutische
Verbesserung
durcheinebestimmte
Substanzanzunehmen.
Eine ausreichende
Grundlagefür die F,erausnahme
einzelnerVertreterder
Statineder Anhörungsfassung
daheraus der Sichtdes Unterausschusses
Arzneimittel
n/chagegeben.
i3
J.
Beschluss
des
Der GemeinsameBundesausschuss
hat die Beschlussempfehlung
Unterausschusses,,Arzneimittel"
beraten und ist dabei zu dem Eqebnis
gekommen,dass gegendie Bildungeiner Festbetragsgruppe
mit Hl\4G-CoAnach5 35 Abs. 1 Satz2 Nr. 2 i.V.m.S 35 Abs.1Satz3 und
Reduktasehemmer
der pharmakologisch-iherapeutischen
Abs. 1a SGBV unterdem Gesichtspunkt
Vergleichbarkeit
keineBedenkenbestehen.
6.
6.1
Begründung
zu den Einwändenzur Methodikder
Gruppenbildung
Gruppierungauf der Wirksubstanz-Ebene
Einwandder Stellungnehmenden;
Der ATC-Code sei lediglich als Aufgreiftriteriumfür eine mögliche
geeignei.Die vierteEbenedes ATc-Codes(Wirkstoffgruppe)
Gruppenbildung
und die nachfolgendauf der fünftenEbeneaufgeführtenWirkstoffedürftennicht
nach S 35 Abs. 1 Satz2 Nr. 2 SGB V
als Festbetragsgruppe
zwangsläuilg
zusammengefassten
definiert werden. Die zu einer Festbetragsgruppe
Wirkstoffemüssten
pharmakologisch
therapeutisch
vergleichbar
sein
Grundstruktur
und
chemische
einevergleichbare
(mitquantitativer
häben.
Bedeutung)
Leitindikation
einegemeinsame
Verbesserung,
Davonauszunehmen
seienAzneimittel,die einetherapeutische
Nebenwirkungen,
bedeuten.
auchwegengeringerer
Entscheidungsbegründung:
für dle Gruppenbildung
Der ATC-Codeist weiterhinals Orientierungshilfe
g e e r q r e rB. e i a u f d i e s e rB a s i s , o r g e s c n r a g e nGernu p c e r( v i e n eE b e n e )i s t
Aspekten
therapeutischen
ergänzendzu pRifen,ob unter pharmakologisch
therapeutischen
bestimmteWirkstoffe(fünfteEbene)wegen einer relevanten
'14
Verbesserung
oderwegentherapeutisch
geringerer
relevanter
Nebenwirkungen
von der Gruppenbildung
gänzlichausgenommen
werden müssenooer ob
Untergruppenzu bilden sind. Nach der Gesetzessystematik
erfolgt die
Gruppenbildung
auf der Ebenevon Wirkstoffen.
Dahersindgrundsätzlich
auch
Gruppenbildungen
zulässigfür Wirkstoffgruppen,
die auf der viertenEbene
identisch,aber bei übergeordneien
Klassifikationsmerkmalen
unterschiedlich
sind.
Für die Wirkstoffgruppe
HMG-CoA-Reduktasehemmer
(vierteEbene)bestätigt
z.B.die Arzneimittelkommission
der Deutschen
Arzteschaft,
dassdie Wirkstoffe
Atorvastatin,Fluvastatin,Lovastatin,Pravastatinund Simvastatin(ftinfteEbene)
das geseulicheKriteriumnachS 35 Abs. 1 Satz3 zweiterHalbsatzSGB V
erfüllenund eine weitergehende
Differenzierung
nicht erforderlichist. Bei
Festbetragsgruppen
der Stufezwei ist ergänzenddas geseElicheKriterium
chemischverwandte
,,insbesondere
Stoffe"zu berücksichtigen.
Einechemische
VeMandtschaft erstreckt sich nicht nur auf lvlolekülvariationen
aus
kombinatorischen
Syntheseverfahren,
sondernschließtauch Strukturformen
ein, die auf Verfahrender Gentechnik
oderdes 'molecular
modeling"beruhen.
So haben alle Statine nichi nur eine gemeinsameb-, d- Dihydroxy-nCarbonsäure-Struktur,
sondern darüber hinaus auch eine gemeinsame
molekulareräumlicheStruktur,die erst die speziiischeInieraktion
WirkstoffEnzym ermöglicht.lnsoweitgenügtdie auf Basisdes ATC-Codesgebildete
Festbetragsgruppe,,HN4c-CoA-Reduktasehemmer"
allen geseizlichenAnforderunoen.
Ermittlungder vorläufigenVergleichsgrößen
E i n w a n dd e r S t e l l u n g n e h m e n d e n :
Die vorläufigeVergleichsgröße,
ais Iniervallmitte
der Wirkstärkenspanne
aus
den stichtagbezogen
vorhandenen
Wirkstärkenausprägungen
einesWirkstoffes
berechnet,werde therapeutisch
notwendigen
Differenzierungen
nichtgerecht
B.
indikationsbezogeneDosisan
passungen, Dosistitrjeru
lz.
ngen,
Dosierungsfrequenzen).
Die vorläuiige Vergieichsgrößesei insoweit
strategieanfällig, als
niedrige Wirkstärken den
endgüitigen
Wirkstärkenvergleichswe.t
begünsiigen,ciagegenhohe Wirkstärkenden
Wirkstärkenvergieichswert
verschlechtern.
(2.8.
GaienischeBesonderheiten
Retardformu
lierungen. Telibarkeit) blieben unberücksichtjqt. Eine
Gleichbehandlung
aller Wirkstärkenausprägungen
entsprechenicht deren
jeweiliger
Verordnungsrelevanz.
Alternatjv
wirdvorgeschlagen,
alsvodäufige
Vergleichsgröße
die Erhaltungsdosis
in der Leitindikation,
die auf Grundlage
klinischer
Studienermittelte
Aquivalenzdosierung
oder
die DDD der WHOfestzulegenbzw
die jeweiligen
Wirkstärken
mitVerordnungen
zu gewichten.
Entscheidungsbegründung:
gezogenenSchlussfolgerungen
Die von Stellungnehmenden
aus einer rein
mathematischen Betrachtung der
verfügbaren
im
lvlarkt
Wirkstärkenausprägungen
eines Wirkstoffessind teilweise berechtigt.Die
vorgeschlagenen
Alternativen
sindallerdings
nichtgeeignet,weil
die DDD der WHO gerichtlich beklagt ist (vgl. gemeinsames
Aktionsprogramm
vom 16.09.1
999),
die Erhaltungsdosis
in der Leitindikation
nlchtermessensfehlerfrei
ermittelt
werdenkannund
-
aus Studien abgeleiteteAquivalenzdosierungen
unter Willkürvorbehalt
stehen,weilsystematisch
vergleichende
Studiennichtverpflichtend
sind.
Grundsätzlichmuss davon ausgegangenwerden, dass nur therapeutisch
sinnvolleWirkstärken
Relevanz
zugelassen
werden.lJm der therapeutischen
der einzelnenWirkstärken
angemessen
Rechnungzu trägen,sollteauch ihre
jeweilige Verordnungshäufigkeit
Benlcksichtigung
finden. Daher wird die
Intervallmitte der vorhandenen Wirksiärken ersetzl durch die
verordnungsgewichtete
durchschnittliche
Wirkstärke.
Zu diesemZweckwefden
für jeden einzelnenWirkstoffdie zu den im Markt verfügbarenWirkstärken
Verorcjnungen,
ausgewiesenen
anhandder zum Stichtagzuletztverfügbaren
Jahresdaten
des GKV-Arnzemittelindex.
heranqezoqen.
Jeder wirkstärkenbezogen
wird
ermittelteprozentualeVerordnungsanteil
-,rnä.hc-
ah.an -.iFr r-.
-'r .iiF.ar.
E..Fh-rs
,ia. Warl
1 ,.idren. Der
Ge,tichtungswertist also stets die nächst großere ganze Zahl (modifizierte
16
Gauß-Klammer-Funktion).
Somitkönnenauch neueWirkstärken,
für die noch
keine Verordnungsanieile
ausgewiesensind, einbezogenwerden. Jede
Wirkstärkewird dann mit ihrem cewichtungswertmuiiiplizieftund als
gewichtete
Wirkstärke
ausgewiesen.
Anschließend
werdenfürjedeneinzelnen
Wirkstoffdie gewichteten
Wirksiärken
addiertund durchdie Summeder Gewichtungswerte
des Wirkstoffes
dividiert.
Die so ermittelte durchschnitllicheWirkstärke ergibt die vorläufige
Vergleichsgröße.
Dieseberücksichtigt
die Verordnungsrelevanz
der einzelnen
Wirkstärkenund erlaubteinen quantitativen
Vergleichder therapeutjschen
Einsatzbreite
desjeweiligen
Wirkstoffes.
Ermittlungder endgültigenVergleichsgrößen
unterBerücksichtigung
der
zugelassenenlndikationsbereiche
Einwandder Stellungnehmenden
Es dürftennurWirkstoffe
zu Festbetragsgruppen
zusammengefasst
werden,die
allefür einebestimmte
Indikation
arzneimittelgeseLlich
zugelassen
sind.Diese
IndikaiionmüsseVerordnungsbedeutung
haben(Leitindikation).
Als Fortschritt
zu dem bisherigenVerfahrenwird nahezu einvernehmlich
begrüßt,dem
lndikationsspektrum
eines Wirkstoffesangemessenzu entsprechenund
quantitativzu berücksichtigen.
Indikationsbereiche
Die Gewichtungder
Indikaiionsbereiche
nachder Anzahlder Wirkstoffe
in einerFestbetragsgruppe
förderejedochdie Bildungvon so genannten
Jumbogruppen,
zudemführtjede
E:rgruppierung eiles neuen W rksioffes zu einer Anderung der
Berechnungsgrundlage.
Die Zulassungeines Indikation
sbereiih
es, für den
bereiisandereWirkstoffe
zugelassen
sind,werdeim Vergleich
zu einerneuen
Indikation,für die bisher noch kein Wirkstoff eine Zulassunghabe,
überbewertet.
Gefordert
wirddie Festlegung
einerLeitindikation
mitdemWertX
jeden
und ein fixerBonusfür
zusätzlichen
Indikationsbereich.
Entscheidungsbegründu
ng:
Die Bestimmung
einer,/erordnungsrelevanten
isrungeeignei,
Leitinoikation
weil
not!4/endige
Diagncsedaien
nicht verFügbarsind. Auf die Gewichtungder
lndikationsbereiche
nacnAnzahlcierWirkstoffein der Feslberfagsgruppe
kann
ohne Not verzichtet',vercen.Es erscheintsachgerecht,
die Schiießung
von
Indikationslücken
im Vergieich:u anCerenWiftstoffender Festbetraqsgruppe
17
(zur Vermeidungeines Off-label-use)
und die Förderungvon lnnovationen
gleichberechtigt
(durchErwerbneuerIndikationen)
zu bewerten.
zugelassenerIndikationenzu therapierelevanten
Die Zusammenfassung
lndikationsbereichen
ist dahernichterfordedich.
erfolgennach
und die Ermittlungder Vergleichsgröße
Die Gruppenbildung
Verfahrenauf der Grundlageder
nachvollziehbaren
einem transparenten,
arzneimittelgeseElichen Zulassung und unter Berücksichtigung der
der Vertragsärzte.Der auf Grundder Anhörungmodiäzierte
Verordnungsrealität
der Stellungnehmer.
Einwänden
folgtdenwesentlichen
Vorschlag
des
Festbetragsgruppenals Bestandteil der Arzneimittel-Richtlinien
Stand
habendem allgemeinanerkannten
Bundesausschusses
Gemeinsamen
zu entsprechenund müssenvon daher in
Erkenntnisse
der medizinischen
der
Anderungen
geeigneten
überprüftwerden.Bei signifikanten
Zeitabständen
prozentualenVerordnungsanteile
einzelnerWirkstärkeneines bestimmten
Wirkstoffes ist eine Anpassung der Vergleichsgrößefür diesen Wirkstoff
erforderlich-
18
6.1.1
Berechnung der Vergleichsgrößennach Anpassung des
Verfahrens
Tabelle:
GewichtungderWirkstärken
Festbetragsgruppe:1orale,abgeteilte
Kapseln;Filmtabletten;
Daneichungsformen Retardtabletten;
Tabletten
Wirkstoffbase Wirkstärke
Verordnungs- GewichtungsWirkstärke,
-wert
gewichtet
anteilin %
'10,00
Atorvastatin
45,9
46
460,0
1000,0
Atorvastiatin
20,00
Atorvastatin
40,00
Fluvastaiin
20,00
36,1
Fluvastatin
40,00
40,1
Fluvastatin
24
1920,0
Lovastatin
80,00
'10,00
18
180,0
Lovastatin
20,00
58
Lovastatin
40,00
1160,0
't000,0
22
209,2
57
1084,1
Pravastatin
50
240,0
Pravastatin
38,03
Simvastatin
Simvastatin
5,00
'10,00
Srmvastatin
20,00
Simvastatin
30,00
Simvastatin
Simvastatin
74n O
1640,0
24,8
21,6
Pravastatin
37
22,2
874,7
5
30
300,0
47,4
48
960,0
1
30,0
40,00
0,0
'18,6
1S
760,0
80,00
0,4
1
80,0
Tabelle:
ErmittlungderVergleichsgröße
Festbetragsgruppe:1orale,abgeteilte
Kapseln;Filmtabletten:
Darreichungsformen Retardtabletten;
Tabletten
Wirkstoffbase Gewichtete Summe
(VG)=
Vergleichsgröße
Wirkstärken- Gewichtungsgewachtete
summe
Wirkstärkensumme/Summe
der
Gewichtungswerte
Atorvastatin
1700,0
102
Fluvastatin
4300,0
102
422
Lovasiatin
2340,0
101
23,2
Pravastatin
2168,1
102
21,3
Simvastatin
2155,0
103
20,7
trF<th.ir.^eeh
'fa
t
Wirkstoffgruppe:
HMG-CoA-Reduklasehemmer
Festbetagsgruppe:lorale,abgeteilte
Kapaeln;Fjlmtabletten;
DarreichungsfofmenRetardtabletten;
Tabletten
Wirkstoffe:
Vergleichsgröße
Aiorvastatin
16,7
Fluvastatin
422
Lovastatin
Pravastatin
23,2
Simvastatin
20,7
6.2
zu den Einwändenbezüglichder
vorgeschlagenenGruppenbildung
Die Entscheidungdes GemeinsamenBundesausschusses
stützt sich im
wesentlichenauf die folgendender gutachterlichen
Stellungnahmeder
Arzneimiitelkommission
entnommenen
Beqrllndunq.
20
6.2.1
Pharmakologisch-therapeutischeVergleichbarkeit
Alle CSE-Hemmer
besitzenein vergleichbares
Wirkungsprofll:
durchHemmung
der HMc-CoA-Reduktasewerden Vorstufen von Cholesterin verringert
synthetisiert.Die daraus resultierendeVerarmung an intrazellulärem
Cholesterin
führizu einerZunahmevon LDL-Rezeptoren
an der Zelloberfläche.
DieAufnahmevon LDL-Cholesterin
in die Zellewirdhierdurch
erhöht.Daneben
werden Cholesterin-unabhängige
pleiotrope Effekte auf Gefäßendothel,
Gerinnungund entzündliche
qeren
Vorgängein den Gefäßplaques
vermuter,
Bedeutung
bislangnochnichthinreichend
bewertbar
ist.
Unterschiede
in der Wirksamkeii
sind für die Statinebislangnichtanhandvon
Studienzu klinischrelevanten
Endpunkten
belegtworden.
Somit liegenkeine hinreichenden
Befundein Bezug auf pharmakodynamik,
Pharmakokinetik,
Nebenwirkungsspektrum
und Interaktionsprofil
vor, die eine
Sonderctellung
einesderWirkstoffe
begrunden
könnte.
6.1.:
-
lndikationsbereiche
SenkungerhöhterCholesterinwene
und oder Triglyceridwerte
und oder
Apolipoprotein
B-Wertebzw. AnhebungniedrigerHDL-Cholesterinwerte:
Hypercholesterinämie einschließlich heierozygoter
familiärer
Hypercholesterinämie
familiäreHypercholesterinämie
(homozygote
Form) _
Prävention schwerer koronarer oder zerebrovaskulärer
Ereignisse
(,,Primärprävention"
odef,,Sekundärprävention")
Hypedriglyceridärnie
Typ lV nachFredickson
Die zugelassenenIndikationsbereiche
können wie folgt zusammengefaßt
werden:
- HMG-CoA-Reduktasehemme.Tabelle
Zusamrnensrellung
cer zugelassen
(Stand:11l2003)
en lndikationen
Wirkstoff
Hyperchoiesterinämi
ll4onozygote Prävention
Hypenriglycerid
(primär/sekundämieTyp lV
kombiniefte
Hypercholesie
nach
Hyperiipidämie,
rinämie
cardiovaskuläreFredickson
wenn
r oaer
HvDercholeslerinämi
zerebrovaskulä
familiäre
21
e im Vordergrund
steht
re. Ereignisse
Simvastatin+
0
+
Pravastatin +
0
+
0
Lovastatin
0
0
0
Atorvasiatin
+
0
0
Fluvastaiin +
0
+
0
Bewertungsverfahren
6.3
der Statine hat die AkdA einen
Zur Überprüfungder Festbetragsgruppe
ausgewiesenen Sachverständigen sowie methodisch ausgebildete
der Inneren
der Geschäftsstelle
auf den Gebieten
l\4itarbeiter
wissenschaftliche
herangezogen.
lvledizin
Pharmakologie
und Klinischen
einemweiterenSachverständigen
wurdeim Peer-Review
Die Stellungnahme
vorgelegt.
(2.B. kontrollierte
Studien)
Publikationstypen
auf bestimmte
EineBeschränkung
nichtmöglich.Die
auf Grundder Evidenzlage
war bei dieserWirkstoffgruppe
hauptsächlich
auf die sich die vodiegendeStellungnahme
Liieraturquellen,
wiedergegeben.
stützl,sindim Literaturverzeichnis
aus dem
sind die folgendenStellungnahmen
In das Bewertungsvedahren
Anhörungsverfahren
eingegangen:
6.3.1
FristgerechteingegangeneStellungnahmen
tellungnahme
1 A Pharma
oehflnger
Ingelheim
3
ultsawa
eutschland
GmbH
(HMG-il6.01.2004
erfahrensgrundsätze/
duktasehemmer)
(HMG-?6.01.2004
erfahrensgrundsäUe/
duktasehemmer)
(HMG- 6 . 0 1 . 2 0 0 4
erfahrensgru.dsätze/
oA-Reduktasehemrner)
(Hl\4G-6 . 0 ' 1 . 2 0 0 4
yerlahrensgrundsäEe/
GlaxosmithKline
GmbH
CoA-Reduktasehemmer)
(Ht\,'lc26.01.2004
Hennig
iverianrensgrundsälz-./
CoA-Reduktasehemmer)
(HMG-23.01.2004
HexalAG
Verfahrensgrundsätzei
CcA-Reduktasehemmerl
22
Nr. Stellungnahme
7
3
:ingangsdatum
MSD
lSelektiveSerotonin-5HT1- 26.01.2004
Sharp&DohmeAgonisten/
(Hl\,,1G]Verfahrensgrundsätze/
uktasehemmer)
lcoA-Red
\ovartis
/erfahrensgrundsätze/
(HMG-26.01.20046
loA-Reduktasehemmer,
\lpha-Glucosidasehemmer)
rfizerGmbH
SelektiveSerotonin-5HT1- 26.01.2AA4
Agonistenl
{.ierfahrensgrundsäEe/
(HMG:oA-Reduktasehemmer)
y'eriahrensgrundsätze/
(HtulG-19.01.2004
:oA-Reduktasehemmer)
10
Ratiophanrl
11
SankyoPharma /erfahrensgrundsätze/
(HMG- 23.01.2004
3mbH
loA-Redukiasehemmer)
6-3-2
SonstigeStellungnahmen
Schreiben
den FirmaPfizermit Datumvom09.03.2004
Schreiben
den FirmaPfizermit Datumvom 19.05.2004
Die in den Stellungnahmen
benannteLiteraturging, sofern sie allgemein
verfügbarwar, ebenfallsin die Bewertungein. BesondereBenicksichtigung
fandenPublikationen,
die in den Stellungnahmen
oderder Literaturwiederholt
als BelegaufgeFührt
werden:
1. Cannonet al. 2004
2. HPS 2002
3 . J o n e se t a l . 1 9 9 8
4. Lawet al.2003
5. Pedersenet al. 1996
6 . S a c k se t a l . 1 9 9 6
'
Eine im iext erwähnteStellungnahme
vonr'15.01.200a
iegr.icht vor.
23
7 . S S S S1 9 9 4
8. Severet al. 2003
9. Shepherdet al. 1995
10.Shepherdet al. 2002
1 1. Smildeet al. 2001
l2.Faylot et al. 2002
1 3 .L I P t D1 9 9 8
l 4 . W O S C O P S1 9 9 8
6.4
Auseinandersetzung
mit den Argumentender
Stellungnehmenden
6.4.7
Atorvastatin
Der Stellungnehmerbeansprucht eine nachgewiesenetherapeutische
Verbesserungdurch Atorvastatin,belegt hauptsächlichdurch das Gutachten
von Ganzund Mason.Diesezeigesichvor allemin Bezugauf Wirkstärkeund
Zeitdauerbis zum Erreichen
klinischer
Endounkte.
P u n k t1 :
Atorvastatin
zeigeim Vergleich
zu anderenStatinen,
einschließlich
Simvastatin
und Pravastatin,einen überlegenenlipidsenkenden
Effekt, wodurch eine
größereAnzahlvon Patientenoptimalbehandelt
wird,da sie die empfohlenen
Zielweriefür die Lipide mit der darausfolgendenklinischenVerbesserung
errelchen.
Die größtenEndpunktstudien
mit StatinenseienASCOTmit '10305Patienten
und HPS mit 20536 Patienten.
Währendin ASCOT10 mg/TagAtorvastatin
benötigtwurden,seienin HPS40 nng/Tag
Simvastatin
benötigtworden.Diese
Dosierungsei auchin allenEndpunktstudien
mit Pravastatin
benötigtworden.
Basierend
auf den DatenvonACCESSwirdangeführt,
der Anteilder patienten,
die einenden gegenwärtigen
Empfehlungen
entsplechenden
Zielweddes LDL
erreichen,
sei unterAtorvastatin
unterallenStatinenam qrößten.
Punkt2:
Die Stellungnehmer
weisen darauf hin, dass mit Atorvastatinbehandelte
PatientenbereitsnachkwzerZeit profitieren.
So sei in PROVE]Tbereitsnach
30 TagenderBehandlung
eineüberlegene
gegenüber
Wirksamkeit
Pravaslatin
zu beobachtengewesen(Gutachtenlvlä2,Wanner,Nordt).
Anhand weiterer Studien wird gezeigt, dass sich der Wirkeintrittbei
Endpunktstudien
mit Pravastatin
und Simvastatin
(2.B.45, LlPlD,CARE,HPS)
in den erstenein bis zwei JahrennachTherapiebeginn
nichtoder nur kaum
zeige,dieserunterAtorvastatin
aberschonim erstenJahrsichtbafsei (KaDlan[,4eier-Kurve
zu ASCOT).
Weiterhinhättenalle Endpunkstsiudien
mii Slmvastatin
und Pravastaiin
eine
Dauer von fünf Jahrengehabt,bis sich ein statistischsignifikantes
Ergebnis
zeigte. Zwei Studienunter Atorvastatin(CARDSund ASCOT)seien aber
bereitsnachzwei bis drei JahrenwegenÜberlegenheit
überPlazebogestoppt
worden.
Punkt3:
Aiorvastatinist aufgrund seines überlegenenSicherheitsprofils
aus der
Festbetragsgruppe
herauszunehmen.
Die lnzidenzder l\,4yopathien
bzw. Rhabdomyolysen
sei im Vergleichzu
geringer.
Simvastatin
Der Stellungnehmer
weistdaraufhin,dass eine Dosistitration
mit Atorvastatin
gegenüber Sjmvastaiin einfacher möglich sei, da l\4yopathienoder
Rhabdomyolysen
nicht dosjsabhängig
seien. Es läge im Gegensaizzu
Simvastatin
keineEmpfehlung
zur Dosisreduldion
bei Niereninsufflzienz
vor.Es
bestündekeinWarnhinweis
zu Interaktionen
mit Warfarin.Auch bestünden
im
Gegensatzzu Simvasiatin
keineerhöhtenRatenan unerWünschten
Wirkungen
bei mii Amiodaron
oderVerapamii
behandelten
Patienten.
P u n k 4t :
25
Die überlegeneWirksamkeii
vom Atorvastatinin vivo sei durchseinelange
(bzw.die seineraktivenlvletaboliten)
Prof.
Halbwertszeii
bedingt(Gutachten
sei durch seine
März, Grcz). Die besondereWirkstärkevon Atorvastatin
begründet,über aktive l\4etaboliten
zu verfügen(ortho-und
Einzigartigkeit
parahydroxylierte
Derivate),denen in vivo el a 70 % der Enzymhemmung
wird.
zugeschrieben
Punkt5:
eine bishtsr
Atorvastatin
zeigt im Gegensatzzu Simvastatinund Pravastatin
zum Stillstand
zu
nichterreichteFähigkeit,
die Progression
der Atherosklerose
bringenbzw.eine Regression
zu bewirken.Angeführtwirdhier als Belegvor
allemREVERSAL.
Punkt6:
Es wird bestritten,dass eine chemischeVeMandtschaftmit den anderen
und
Statinenbesteht.Währenddie älteren Statine Lovastatin,Pravastatin
habenund
Simvastatin
einengemeinsamen
Ursprungvon den Schimmelpilzen
daher als mikrobiellesemisynthetische
Statine (fungaleStatine)bezeichnet
hergestellt.
werden,seienAtorvastatin
vollsynthetisch
[undFluvastatin]
Punkt7:
Formalel\4ängel
desVerfahrens
der Gruppenbildung.
in der gutachterlichen
Zu diesenArgumentenhat die Arzneimittelkommission
Stellungnahme
folgendeBeurteilung
abgegeben:
P u n k t1 :
geringere
Dosierungen
mit Atorvastatin
Es ist richtig,dass in Endpunktstudien
notwendigwaren,dies belegtaber keinesfallseine klinischeUberlegenheit.
Auch ist es richtig,dass der Anteilder Patienten,die in einenangestrebten
am größtenist.
werdensollen,mit Atorvastatin
Zielbereich
des LDL eingesiellt
Dies beruhtauf der größtenWirkstärkeder Substanz,dje es erlaubt,auch
herbeizuführen.
Dies bedeulelailerdingsntcht,
ausgeprägteLDL-Senkungen
LDl-Senkung
dass alle anderenPatienten,
bei denen keine so ausgeprägte
Als
isi, von Atorvastatin
als von anderenStatinen.
eriorderlich
mehrprofitieren,
26
Belegfür eine therapeutische
Verbesserung
kann diesesArgumentdeshalb
nichtgelten.
Punkt2:
Die Beobachtung
von unterschiedlichen
Dauernbis zum Ejntreten
signifikanter
Unterschiede
bei den Endpunktenist per se richtig,es liegt aber keine
schlüssigeErklärungoder Begründungvor. Ob die angeführteBegründung
zutrifft,der schnellereWirkeintrittwäre auf die vollsynthetische
Herkunftder
verwendeten
Substanzen
zuRickzuführen,
bleibtunbewiesen
und damitunklar.
Es kanndavonausgegangen
werden,dass die stärksteDeterminante
für die
Geschwindigkeit
des Eintretens
einer Signifikanz
die Kombination
aus Größe
des Ausgangsrisikos
der untersuchten
Population
und Stärkeder Intervention
ist. Da sich diese Parameterbei den angeführtenStudien wesentlich
unterschieden,kann eine endgültigeAntworterst nachVoriiegenvon direkten
Vergleichsstudien
gegebenwerden.Bis dahinwäre eine Herausnahme
von
vollsynthelischen
StatinenwegenschnelleremWirkeintrittnichtgerechtfertigt.
Punkt3:
Es bestehtkein Anhalt dafür, dass sich die Raten der Myopathienoder
Rhabdomyolysen
zwischenden gegenwärtig
verfügbaren
Statinensignifikant
(vgl.auchStellungnahme
voneinander
unterscheiden
zu Fluvastatin).
Die genanntenlnteraktionen
sind bekanntund müssenin der klinischen
Praxis
beachtetwerden.Nachden Entscheidungsgrundlagen
des G-BAliegtjedoch
keineerheblicheVerringerung
des Häuigkeitsgrades
einer schwerwiegenden
Nebenwirkuno
vor.
27
P u r k r4 :
Der Argumentation
kann im Grundsatzgefolgiwerden.Es sprichtviel dafür,
(CURVES,
von Atorvastatin
Joneset al. 1998)in
dassdie stärksteWirksamkeit
bedingtist.
der Gruppeder Statinedurch seine besonderePharmakokinetik
Praxismöglicherweise
machtdie Substanzin der klinischen
DieseEigenschaft
(sog. Compliance,Auslasseneinzelner
resistentergegen Einnahmefehler
bei.
zu der ausgeprägtesten
LDL-Senkung
Dosen)undträglso zusätzlich
sind
des G-BA(1.1.1:Pharmakokinetik)
Nach den Entscheidungsgrundlagen
wenn
pharmakokinetische
relevant,
Parameter
dannfür die FB-Gruppenbildung
Verbesserung.... nachweislichvon
sie hinsichtlichder therapeutischen
erheblicherBedeutungsind. Die Frage, ob eine nachweislicherhebliche
von Atorvastatin
vorliegt,muss
Bedeutungder besonderenPharmakokinetik
der anderenWirkstoffe
eindeutigverneintwerden.Eine küzere Halbwertszeii
werden,so dass
ausgeglichen
kannggf.durcheineerhöhteEinnahmefrequenz
der langen Halbwertszeitper se keine Bedeutungzukommt.rDer vom
Tageszeit
Vorteil,den Wirkstoff
zu jederbeliebigen
reklamiede
Stellungnehmer
einnehmenzu können(im Gegensa?zu den übrigenStatinen,die abends
Vorteil von
eingenommenwerden sollen), ist nicht als therapeutischer
zu weften.
erheblicher
Bedeutung
Ohne Frage hat Atorvasiatindie stärkstePotenz bei der LDL-Senkung.
der Wirksamkeitmit
kann eine Reihenfolge
Aufgrundvieier Untersuchungen
lAtorvastatin> Simvastatin= Lovastatin> Pravastatin> Fluvastatin]
noch klinisch
werden.Es ist dabeijedochwedermathematisch
angenommen
Die Grenze
ohneWillküranzuwenden.
Atorvastatin
auszugrenzen,
begründbar,
Statinenund den zwe'
könntegenausogut zwischenden drei potentesten
wenigerpotentengezogenwerden.
von aktivenMetabolitenper se ist kein Kriteriumfür
Das Vorhandensein
(vgl. auch die Stellungnahme
zu Fluvastatin,
in
therapeutische
Überlegenheit
'
dass die Wirkdauerde. HMG_CoAn olesem Zusammenhangsei darauf hingewresen.
Reduktasehenamea
im wesentlichenn/aht durch die Halbwerts:erides Mrksioffs sondern duach
-larbwefis:eir
;ie
oes LDL-Re:eprcrsbestimmtwrrd.NachWegfaiider kompelitlvenilemmung
des Rezeptorsweder
dufch ein Statinwrrcidie Expression
des EnzymsHl\1G-CoA-Reduklase
im Blut
kornmi:u.ßn
Wiederansiieg
der
LDL
Choleslearnkonzenirat]on
heaunreagerege[
uno es
28
welcherdie Abwesenheiivon aktivenl\4eiaboliten
als therapeutischer
Vorteil
ausgelegt
wird).
Punkt5:
Untersuchungender Progressionatherosklerotischer
Veränderungender
Koronariensind keinesfallsneu und wurdeft schon vor der Statin-Ara
durchgeführt(Angiographie).
Ohne Frage liegt mit REVERSALeine valide
Studie vor, die eine Überlegenheitüber Pravastatindemonstriert;die
Untersuchung
tritt jedoch als Surrogatparameter
orientierteStudie in ihrer
Aussagekraft
hinterStudienmit klinischen
Endpunkten
zurück.
Punkt6:
Die unterschiedliche
Hersiellungsweise,
fungaleFermentaiion,
Semi-Synihese
oder Vollsynthese,triffi zu. Nicht zutreffendist jedoch die Folgerung,
Atorvasiatin
können.Nach
müssedeshalbeine Sonderstellung
beanspruchen
den Entscheidungsgrundlagen
des G-BA sind Wirkstoffedann chemisch
verwandt,wenn sie eine vergleichbare
aufweisen
chemischeGrundstruktur
(trift zu) und wennsie sichdurcheineräumliche
die eine
Strukturauszeichnen,
(trifftausdrücklich
spezifische
Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkung
ermöglicht
zur großen Ahnlichkeitmit dem
zu, siehe unten zu den Ausführungen
HMG-CoA). Die
natürlichen Substrat der
Reduktase, dem
sehenausdrücklich
eine chemischeVerwandtschaft
auch dann als grundsätzlichgegeben an, wenn unterschiedliche
Herstellungsverfahren
vorliegen.
Punkt7:
NichtGeqenstand
diesesGutachtens.
6.1.1
Fluvastatin
wircjdurchden Hersteller
Die grundsätzliche
Problematik
der Gruppenbildung
von
von Fluvastatin,Novartis,herausgearbeiiet.
Aufgrundder Sonderstellung
Fiuvastatinhinsichtlichfuletabolisierung,
Einsatzbei Niereninsuffizienz,
dem
sowie
Unterschiedhinsichtlich
isi
der Indikation zu. Sekundärprävention
nach Herzkatheter-Therapie
Fluvastatin
aus der Gruppenbiidung
(Novartis,
Fujisawa).
herauszunehmen
29
P u n h1 :
Fluvastatinstelle im Verhältniszu anderen Statinen eine therapeutische
Verbesserung
dar. Durcheinen,,alternativen"
(CYP2Cg)
Metabolisjerungsweg
sei eine Minimierung
von Azneimittelinteraktionen
zu erwarten.Das geringere
Interaktionspotential
wird auf die Metabolisierung
über das lsoenzymCYP2Cg
zuruckgeführi(andere Statine werden übeMiegend über das lsoenzym
CYP3A4metabolisiert).
Das Risikofür lvlyopathien
und Rhabdomyolysen
werde
so entscheidend
reduziert.
In einer FDA-Analyse
sei im Zeitraum31.12.1993
bis 26.06.200'lkein dokumentierter
Fall einer tödlichenRhabdomvolvse
verzeichnet.
gesehenhabenSimvastaiin
Statistisch
und Lovastatindas höchsie,Fluvastatin
das geringsteInteraktionspotential.
lm Gegensatz
zu Simvastatin
tauchenkeine
Inieraktionen mit lvlakrolidantibiotika,
den Antiarrhythmika(Amiodaron,
Verapamil) und lmmunsuppressiva
(Ciclosporin,Tacrolimus)auf. Allein
Fluvastatin
besitztdieZulassung
zur Therapiein Kombination
mit Fibraten.
Der Stellungnehmer
Fujisawa
reklamiert,
die Nebenwirkungen
Alopezie,
erektile
Dysfunktionund Pankreatitis
seien für Fluvastatinals einzigesStaiin nicht
belegt.DiesbedeutegrößereAkzeptanzbei dem ,,typischen
Statinpatienten".
P u n k t2 :
Fiuvastatin
werdenurzu einemgeringenAnteil(6 %) renaleliminiert
undkönne
deshalb auch bei schwerer Niereninsufflzienz
ohne Dosiseinschränkunq
verabreicht
werden.
P u n k t3 :
Zu
berücksichtigensei, dass Fluvastatin 2003 die Zusatzindikation
schwerwiegender
kardialer Ergebnissenach PTCA"
,Sekundärprävention
erhielt(Novartis).
Fluvastatin
belegeals einzigesStatineinenNutzenin diesem
fnlhenStadiumder KHK.
P u n k4
t:
Die spezieileDarreichungsform
(Reiardformulierung)
führe zur Verminderung
der Konzentrationsspitzen
des Wirkstoffs im Plasma um so das
Nebenwirkungsprofil
zu verringern.Fluvastatinweist sich im Gegensatzzu
ancerenStatinendurchinaktivePlasmarnelaboliie
aus.
30
Zu diesenArgumenten
hai die Arzneimittelkommission
in der guiachterlichen
folgendeBeurteilung
Stellungnahme
abgegeben:
P u n k t1 :
Bei allenStatjnenhat die Uberprüfung
des lvlyopathieund RhabdomyolyseRisikosanhandder Fachinformationen
Bewertungen
zwischen'selten"und
über CYP2Cgim Gegensatzzu
,,sehrselten"ergeben.Die Metabolisierung
CYP3A4 bietet keinen belegten signifikantenklinischenVorteil. Die
Uberlegungen
zu der verminderten
Anzahlpotentieller
Inieraktionspartner
sind
rein theoretischer
Natur.Die über CYP3A4interagierenden
Azneimittelsind
bekannt,und die enisprechenden
lnteraktionen
müssenklinischberücksichtigt
werden,wie auchdie Interaktionen
mit CYP2CSverstoffwechselten
Substanzen
vom behandelnden
Arztberücksichtiqt
werdenmüssen.
Der fehlendeBelegder Nebenwirkungen
Alopezie,erektileDysfunktion
und
Pankreatitjs
stelltnur im Falleder Pankreatitis
einenWegfalleinetschweren
Nebenwirkung
dar. EineSonderstellung
desWirkstoffs
nur ausdiesemGrunde
wäre nicht gerechtfertigt.
Die Behauptung,
wenigerTherapieabbrüche
seien
durchden Wegfallder genanntenNebenwirkungen
zu vezelchnen,wid nicht
belegt.
Punkt2:
Ein signifikanter
klinischer
Vorteilwird durchdieseEigenschaften
nichtbelegt.
Siatinewerdennichtin festenschematischen
verordnet,
Dosierungen
sondern
werden nach Wirkung(LDL-C)und Verträglichkeit
dosiert.Einer eveniuell
bestehenden
Niereninsuffizienz
wirddabeidurcheine individualisierte
Theraoie
Rechnunggetragen.
Punkt3:
Die Aussageder Stellungnehmer,
Fluvastatin
belegeals einzigesStatineinen
Nutzenzur kardialenRisikoreduktion
nach PTCA(LlPS,Se.ruysei a|.2002)
',,rird
durchdie Ergebnisse
der PROVE-ITStudiewiededegt.
EineHerausnahme
aus diesenGrrindenist dahernichtqerechtfertiot.
P u n k lt:
Ein kiinischer
VofteilistdurchdieseEioenschaften
nichtbeieor.
31
6.J.3
Lovastatin
P u n k t1 :
In ihrer Stellungnahme
beantragtdie Firma MSO Sharp & Dohme die
Herausnahmesowohl von Lovastatinals auch von Simvastaiinaus eineT
tracthatr.^<^n
rnna
Zu diesenArgumentenhat die Azneimittelkommission
folgendeBeurteilung
abgegeben:
Stellungnahme
P u n k t1 :
Zur Herausnahmedes Wirkstoffes Lovastatin werden keine spezifischen
Argumentevorgetragen.Auf die tragendenArgumentezu Simvastatinwird im
eingegangen.
Abschnitt,,Simvastatin"
6.4.1
Pravastatin
P u n k t1 :
von 8-18
zugelässen
für KinderundJugendliche
Die lndikation
von Pravastatin,
Jahre sei zu berücksichtigen.
Pravastatin
erhalteim April2004die Zulassung
der zusätzlichen Indikation,,Verringerungeiner Post-Transplantationseine
Hyperlipidämie"bei Patienten, die nach Organtransplantation
Therapieerhalten(SankyoPharma).
immunsuppressive
in der gutachtedichen
Zu diesenArgumenten
hat die Arzneimittelkommission
Beurteilung
abgegeben:
Stellungnahme
folgende
P u n k1t :
Die Einbeziehungder oben genannten Aspekte ist für die vorliegende
Fragestellungzur Festbetragsregelung
ohne Relevanz.
32
6.4.5
Simvastatin
P u n k1
t:
Die verschiedenenStatine sind bezüglich der zugelassenenAnwendungsgebiete
(MSDSharp& Dohme).
nichtvergleichbar
Der Stellungnehmer
weistinsbesondere
daraufhin, dassnur Simvastaiin
laut
Fachinformation
zur Erhöhung
des HDL-Cholesterins
eingesetzi
werdendarf.
ln Tabelle 1 (Seite 3 der Stellungnahme)
werden die zugetassenen
Anwendungsgebiete
aufgeführt.Der Stellungnehmer
reklamiert,
es sei nicht
korrekt,Primär-und Sekundärprävention
sowiedie Präventionkardiovaskulärer
undzerebrovaskulärer
Ereignisse
zusammenzu fassen.
Punkt2:
Siatine sind aufgrund der Ergebnissevon klinischenEndpunktstudien
therapeutisch
nichtvergleichbar
und nichtuntereinander
(MSD
austauschbar
Sharp& Dohme),
P u n k 3t :
Bildunggetrenntercruppen für patentgeschütäe
und patentfreie
HMG-CoAReduktasehemmer
P u n k 4t :
Kritikan der Berechnung
geeigneter
Vergleichsgrößen.
Zu diesenArgumentenhat die AE neimittelkommission
Stellungnahme
folgendeBeurteilung
abgegeben:
P u n k t1 :
Es liegenkeineHinweiseäus direktenvergleichenden
Studienvor, die einen
signifikanten
Unterschiedbei der HDL-Erhöhung
belegenwürden.Die t-1DLErhöhungist eine Eigenschaft,die allen Statinenzukcmmt unC Cie im
Zusammenhang
mit deren komplexemEinflussauf die Konzentrationen
der
Lipoproteine
zu sehen ist (v.a. Effekteaui Trigtyzeride).
Eine eigenständige
33
Bedeutung,wie sie vom Stellungnehmer
reklamiertwird, kann daher nicht
n..h\/^ll7^^an
M/a.dan
Punkt2:
Die Kritikan der Zusammenfassung
von Primär-und Sekundärprävention
kann
nichtnachvollzogen
werden,denndie Indikation
für ein Statinwird heutzutage
nach dem gesamtenvaskulären
Risikogestellt.Dabeikönnendie Ubergänge
zwischenPrimär-und Sekundärprävention
fließendsein und andere,nlcht
Iipidologische
Risikofatoren
könneneingehen(Blutdruck,Rauchen,Diabetes
u.a.).
Punkt3:
So im Gesetznichtvorgesehen.
Punkt4:
Gutachtens.
NichtGegensiand
des vorliegenden
AbschließendeBewertung
o.5.1
Verbesserung
Therapeutische
Subsirat
Allen Statinenist die enge sterischeAhnlichkeitmit dem natürlichen
der HIVIG-CoA-Reduktase,
dem 5-Hydroxy-s-MethylglutarylCoenzynr-4,
gemeinsam. Es besteht daher eine vergleichsweisegroße chemische
zwischenden
VeMandtschaft.Es existierenzwar chemischeUnterschiede
Statinen,die sich vor allem bei der Hersiellung(Lovastatinist ein fungales
Fermentationsprodukt,
Simvastatinund Pravastatinsind semjsynthetisch,
Fluvastatinund Atorvastatinsind vollsynthetisch)
und am Vorliegenals
Pfodrugs(Lovasiatinund Simvastatin
sind Lactone)zeigen.Auch bestehen
Eigenschafien (Lovastaiin,
Unterschiede bei den physiko-chemischen
isi hydrophil).
Simvastatin,
Fluvastatin
undAtorvastatin
sindlipophil,Pravastatin
Verbesserung
oderein
l-iierausalleine ässt sichjedochkeinetherapeutische
geringeres
NeberwirKu
ngsproj'
l einzeiner
Vertreterableiten.
Alle Siatineverfügenüber ein vergleichbares
Wirkprofilies handeltsich bei cem
gemeinsamen pharmakologiscnen
Wirkmechanismusum die Hemmungder
HN4G-CoA-Reduktase,
dem geschwindigkeitsbestimmenden
Enzym der
endogenen Cholesterinsynthese,
welches HMG-CoA in lvlevalonsäure
umwandelt.
Diedarausresultierende
verminderte
Cholesterinsynthese
führtzur
Depletionan intrazellulärem
Cholesterin,
vor allem in der Leberzelle.Dies
wiederumführtzu einerZunahmeder Exoression
von LDL-Rezeotoren
an def
Zelloberflächeund einer erhöhten rezeptorvermittelten
Aufnahme von
Lipoproteinen
niedrigerDichte (LDL) aus der Zirkulationin die Zelle mit
konsekutivem
Absinkender Cholesterinkonzentration
im Blut.Die Statinesind
ausden genannien
vergleichbar.
Grundenpharmakologisch
Danebenwurden den Statinenvon der Cholesterinsenkung
unabhängige
pleiotropeEfiekteauf das Gefäßendothel,
die Gerinnungund entzündliche
Vorgängezugeschrieben,
deren Bedeutungbislangnoch nicht hinreichend
bewertbarist. Unierschiede
in der Wirksamkeit,
die auf diesenMechanismen
beruhen,sindfür die Statinebislanganhandvon Studienzu klinischrelevanten
Endpunkten
nichthinreichend
belegtworden.
Die meisienWirkstofiewerdenüberwiegend
hepatischmetabolisiert
und die
l\4etaboliten
biliärundrenaleliminiert.
Somit liegenkeinehinreichenden
Befundein Bezugauf Pharmakodynamik,
Pharmakokinetik,
vor, die eine
Sonderstellung
einesderWirkstoffe
begnindenkönnten.
IndirekteVergleichsstudien
Eine große Zahl randomisierter
Studien mii Statinen,in denen klinische
Endpunkteuntersuchtwurden, legt den Schluss nahe, dass Statineals
Substanzklasse
in der Lagesind,das Auftretenvon hartenEndpunkten
wie
i\4yokardinfarkten
zu verringern.
DabeischeinenzweiFaktorenvon besonderer
Bedeutung
zu sein.
1. Das kardiovaskuläre
Ausgangsrisiko
für koronareEreignissescheinieine
große Rolle zu spieien.Die Effektesind umso größer,je höher das
Ausgangsrisiko
ist.DasAusgangsrisiko
variiertin großemAusmaßzwischen
den Studien.Dievodiegenden
Stucjien
sinddaherkauminiirekrmiieinander
verqleichbar.
35
Diesesvariiert
2. DerzweitewichtigeFak'ior
ist das Ausmaßder LDL-Senkung.
gilt, dass die
ebensozwischenden einzelnenStudien.lm Allgemeinen
korreliert.Da
Risikoverbesserung
mit dem Ausmaß der LDL-Senkung
unterscheiden,
Statine sich in ihrer maximal möglichenLDL-Senkung
zu bestehen.
zMischenden Substanzen
scheinenauch hier Unterschiede
Effekten
Die Risikoverbesserung
scheintaberauchvondensog.pleioiropen
in welchemAusmaßdie
Es isi dezeii unbekannt,
der Statineabzuhängen.3
pleiotropenEffektezur Risikoverbesserung
im Verhältniszu den LDLund ob unterschiede
zwischendeneinzelnen
senkendenEffektenbeitragen
AusdiesenGründen
Effektebestehen.
Statinenin Bezugaufdie pleiotropen
kann ein indirekterVe€leich der Statineebensowenig aufklären,ob
Wirkstoffen
bestehen.
Unierschiede
zwischenden einzelnen
OirekteVergleichsstudien
des
der Festbetragsgruppenbildung
Nach den Enischeidungsgrundlagen
für den Nachweis
sollenan Untedagen
GemeinsamenBundesausschusses
VerbesserungvornehmlichdirekteVergieichsstudien
einer therapeutischen
vorgelegtwerden.Erst wenn
zwischenWirkstoffeneiner Festbetragsgruppe
Studienherangezogen
sind,sollenPlazebokontrollierte
diesenichtvorhanden
Verbesserung
werden,wenndiesesichfür den Nachweiseinertherapeutischen
Vergleich,
s. o.).
eignen(sog.indirekter
bei den Statinen
Erkenntnisse
Anteilder wissenschaftlichen
Der überwiegende
Studien.NurwenigedirekteVergleichsstudien
beruhtauf Plazebokontrollierten
Atherosclerosis
worden,nämlichREVERSAL(Reversing
sind abgeschlossen
or
with Aggressive
LipidLowering,Nissenei al. 2004),PROVE-lT(Pravastatin
AtorvastatinEvaluationand InfectionTherapy,Cannonet al. 2004),ASAP
(Smildeet al. 2001)undARBITER(Tayloret al. 2002).
(IVUS)uniersucht,
ob
Ultraschall
ln REVERSALwurdemittelsintravaskuiärem
mit stabilerKHK
bei 502 Patienien
sich das Fortschreiten
der Koronarsklerose
(80
(40 mg/Tag)und Atorvastatin
mit Pravastatin
zwischeneinerBehandlung
r
Z,.rden cleiol.open Eafeklenaiihit man E:fekte aui zeiluiäfe Funktronen,oxidative Prozesse.
Entzündungsvorgänge,Koaguletoa, vasomotorische FLrnktjonen,Endothelfunktionund
Einilüsseaui lntea:eluiäaeAchäsronsmolekÜle.
36
mgffag) über 18 Monate unterscheidet.
Atorvastatinsenkte das LDL-C
stärkerund zeigte sich bei dem untersuchten
Surrogatparameter
signifikant
der koronarenAtherosklerose"
dem Pravastatin
überlegen.
Die
,,Fortschreiten
Studiewar nichtauf die Untersuchung
von klinischen
Endpunkten
ausgelegt.
Sie ist daher für die Fragesiellungdes vorliegendenGutachtensnicht
zielführend.
Die Studiehat aber zu der allgemeindiskutierten
Frage,ob eine
intensivierte
sinnvollist, beigetragen.
Die Untersucher
haben
LDL-C-Senkung
bei ihrerlnterpretation
der Datendie stärkereLDL-Senkung
alleinjedochnicht
gemacht.
für die überlegenenEffektevon Atorvastatinverantwortlich
In PROVE-ITwurde anhandeineszusammengesetzten
klinischen
Endpunkts
klinischer
untersucht,
ob eineintensivierte
LDL-Senkung
zu einerVerbesserung
Endpunkteführt. Die Studie ist daher von zentralerBedeutungfür das
vorliegendeGutachten und wird demzufolgeausführlichdargestelltund
direkteVergleichsstudie
mit
bewertet.Sie ist die einzige abgeschlossene
klinischen
Endpunkten
zwischenStatinen.
wurden
Studiendesign:4162 Patientenmit einem akutenKoronarsyndrom
'10
(Pravastatin
Tagen einerStandardtherapie
40 mg/Tag)oder
innerhalbvon
eineriniensivierten
Therapie(Atorvastatin
80 mg/Tag)zugeführtund im Mittel
.18-36
Der primäreEndpunktwar
24 Monate(Bereich
Monate)nachverfolgt.
instabile
kombiniert
dokumentierte
als Tod jeglicherUrsache,Myokardinfarkt,
Angina pectoris mit notwendiger Hospitalisierung,Revaskularisierung
(mindestens
Das Ziel der
30 Tage nach Randomisierung)
oder Schlaganfall.
von Pravastatin.
Studiewarder Nachweisder Nicht-Unterlegenheit
Ergebnisse:Die durch die Behandlung
erreichtemedianeLDL-Konzeniraiion
betrug 95 mg/dl unter Pravastatinbzw. 62 mg/dl unter Atorvastatin(P <
0,0001).Die durch Kaplan-i\4eier-Analyse
berechneteRate des primären
bzw.22,4o/aunlel
Endpunkts
betrugnachzweiJahren26,37ounterPravastatin
um 16 70zugunsten
Atorvastatin,
einerrelativenRisikoreduktion
entsprechend
(P = 0,005,95 %-Verirauensbereich
von Atorvastatin
5-26 %). DieVotleileder
jeglicherUrsache
Therapiezeigtensich bereitsnach30 Tagen.Die l,4orial;iät
warennichtsignifikant
um28 lo hzw.18 % reduziert
bzw.durchtulyokardinfarkt
(P = 0.07bzw.0,06).
von
Interpreration:Die Stucjie,die zum Nachweisder Nicht-tjnteriegenheit
geplantwar. hat die Diskussionum die Empfehlungeines LDLPravastatin
von 100 mg/dlif der Sekundärprävention
neu eröffnet.Die G.ünde
Zielwertes
37
für die Uberlegenheit
von Atoryastaiin
könnenin seinerstärkerenWirksamkeit
auf die LDL-Senkung,
aberauchin anderenEigenschaften
liegenund bleiilen
daher unklar. In Frage kommen Effekteauf En2ündungsparameier,
wie
Senkungdes hochsensitiven
CRP oder eines löslichenCD4o-Liganden.
Die
(-83 %
Senkungdes CRP war jedochin beidenStudienarmen
vergleichbar
unter Pravastatinbzw.-89 % unterAtorvastatin).
lm Gegensatzdazu war in
REVERSAL(bei Patientenmit stabilerKHK) ein wesentlichausgeprägterer
Effekt von Atorvastatinauf das CRP beobachtetworden. Es besteht kein
Zusammenhang
zwischenLDL-Senkung
und Entzündungsmarkem.
PROVE-IT muss bezüglich der Zusammenstellungdes kombinierten
Endpunkteskritisiertwerden:so dürftebeispielsweise
bei der Auslegung
des
Endpunkts,,Noiwendigkeit
der Hospiialisierung
wegen instabilerAngina
pectoris"Interpretationsspielraum
bel den einzelnenUnteßuchernin den
verschiedenen
Zentrenbestanden
haben.
Die Daten der PROVEIT Studie rechtfertigenkeine Sonderstellung
von
Innerhilrlrrnn
Atorvastatin
im Rahmenoer Festber'znsnn
DieGrundedafürsindwiefolgt:
1. Nach den Entscheidungsgrundlagen
des G-BA kann sich eine
therapeutische
Verbesserung
insbesonderedaraus ergeben,dass'das
gegenüberStandardmitteln
in der
Arzneimittel
eine überlegene
Wirksamkeit
Vergleichsgruppenach dem allgemein anerkannten Stand der
Stand
medizinischen
Erkenntnisse
zeigt."Von einemallgemeinanerkannten
der medizinischen
Erkenntnisse
kannnachVorlageeinereinzigenStudiein
der Regel jedoch nicht ausgegangenwerden.Zumindesteine weitefe
konfirmierendeStudie wäre erforderlich.Der G-BA fordert in seinen
einen Konsensüber die Zweckrnäßigkeit
der
therapeuiischen
Verbesserung.
Das seizt im Regelfallvoraus,dass über
zuveriässige,
Qualitätund Wirksamkeii
der therapeutischen
Verbesserung
wissenschaftlich
nachprüfbare
Aussagengemachtwerden können.Von
einer hohen Qualitätder PROVE-ITStudie kann ausgegangenwerden,
ebenso von einer ausreichenden
Zahl von Behandlungsfällen.
Eine
Nechprüfbarkeit
istjedochnur nachVorlageminCestens
einer
der Aussagen
w e i t e r eS
n r u d i em t tl e r s e l b e ;nr : . F c ' F .r , r . , - e . p h F n
t8
2 . Kritischzu diskutierensind die Venvendeten
Dosierungen.
Bei beiden
Substanzen,
Pravastatin
undAtorvastatin,
wurdendie jeweilszugelassenen
Höchstdosierungen
eingesezt.Unter diesen Bedingungen
konntekeine
vergleichbare
LDL-Senkung
erzieltwird. Als äquipotentin Bezugauf die
LDl-Senkungwürdeman in etwa 40 mg/TagPravastatin
und 10 mg/Tag
Atorvastatin
bezeichnen.
Solangeunklarist,warumAtorvastatin
überlegen
war (LDL-Senkung
oder andere Effekte,wie z. B. antiinflammatorische
Wirkung) muss zum Nachweiseiner Sonderstellung
eine äquipotente
Dosierunggetestetwerden.
3 . Nach
den Entscheidungsgrundlagen
des G-BA (2.1c) so en
Vergleichsstudien,,an
Populationen
oder unterBedingungen
durchgeführi
sein, die für die üblicheBehandlungssituation
repräsentativ
sind und
relevantsind."PROVE-IT
erfülltdieseBedingung
nachden Buchstaben
der
jedoch
Entscheidungsgrundlagen,
nicht
nach deren Intention.Das
Einschlusskriterium
derStudiewar sehreng gefasst.
Aufgenommen
wurden
nur Patienten,
die mit einem akuten Koronarsyndromhospitalisiertwurden
(Myokardinfarki
mit oderohneST-Hebung)
oder Hochrisiko
insiabile
Angina,
bei denendas Ereignis
nichtlängerals 10 Tagezurucklag.
bei deneneinePTCAdurchgeführt
wurdeodergeplantwar,
< 240 mq/dlaufwiesen.
die ein Gesamtcholesterin
Somit sind die Ergebnisseder Studie ausschließlichauf die so
beschriebenePopulation
anwendbar.Diese Populationist zwar für die
entsprechende
Behandlungssituation
repräsentativ
und relevani,und die
Ergebnissezeigen eine positive Beeinflussungklinisch bedeutsamer
Endpunkte,
die prognostisch
relevantsind,die Population
repräsentiert
aber
zahlenmäßig
nureinengeringenBruchteilder Patienten,
die einelndikation
für ein Statin haben.Der weitausgrößteTeil der Statinpatienten
sind
Paiientenmit stabilerKHK in der Sekundärprävention
oder Patienten
mit
(Diabetiker).ln
einemRisiko-Aquivalent
Deutschland
lst von einerPrävalenz
der KHK von ca. 3,2 [,4io. Patienten auszugehen(zitiert nach
Therapieempfeh
lung SiabilekoronareHerzkrankheit
der AkdA,2004).Die
Zahi der Diabetikerbeirägt mindesrens4 Mio. Patienten,nach
39
zuverlässigen
Schätzungen
könntediesesogar7-8 l\4io.beiragen.Beide
Gruppen zusammen(Schnittmengen
nicht berucksichtigt)
stellen den
Personenkreis
mit einer lndikationfür ein Statindar.' ln Deutschland
erleidenpro Jahretwa300000Personen
Nachden unter
einenHerzinfarkt.
< 240
a) bis d) genanntenKdterien(Hospiialisation,
Gesamtcholesterin
einer PTCA)sind die Einschlusskriterien
der Studie
mg/dl,Durchführung
auf maximaletwa 100000bis 150000Patientenpro Jahr anwendbar.'o
DieseZahl entspricht
somitwenigerals ca. 2-3 % der Patienten
mit einer
ist somit
Indikaiionfür ein Statin.Die in PROVE-IT
untersuchte
Population
nichtrepräsentativ
flir die,,übliche
Behandlungssituation'.
Nach den Entscheidungsgrundlagen
des G-BA (2.1d) sollen
Vergleichsstudiengegenüber Standardmittelnder Vergleichsgruppe
von Atorvastatin
durchgeführt
werden.In PROVE-ITwurdeeine Dosierung
verwendet,
die nichtder klinischen
Praxisentspricht.
DiehöchsteDosisstufe
von 80 mg/TagAtorvastatinwird in < 3 % aller Atorvastatin-Verordnungen
eingesetzi."
ist kritischzu sehen.
Der paarweiseVergleichAtorvastatin
vs. Pravastatin
Zwar beweist PROVE-IT eine Uberlegenheit
von Atorvastatinüber
Pravastatin
der Studieeinschl.der geschilderten
{unterden Bedingungen
jedochist keineÜbedegenheit
gegenüber
Simvastatin,
Einschlusskriteden),
aus
LovastatinoderFiuvastatin
nachgewiesen
worden.EineHerausnahme
ist daher schon aus Gründendes fehlenden
der Festbetragsgruppe
gegenüberden übrigenl\4itgliedern
der Gruppe
Überlegenheitsnachweises
nichtbegründbar."
s Nachdern Arzneiverordnungs-Report
2003 wlrden im Jahre2002 994 Mio. DDD Staline
= 2,7l\4io.
Behandelten.
verordnet.
Diesentspricht
einerZahlvon994fulio./365
i0
sein.
von 1OTagennachdem Ereignisanbehandelt
Olesemüssenzudemirlnerhalb
'1304 Erro.
i:
Die Jahrestherapekosten der Therapie mit 80 rng/TagAtorvasiaiin beiragen ca.
Die ,lahrestherapiekosienm i generischem Pravastatin40 mg/Tag beiragen ca. 537 ELrro
': Aus
in eineaGruppemil mehr als zwei Substanzennur
Sicht st ern tJnierschied
statistlscher
Curch erne Venanzanalysebeweisbaf. Wenn rn dieser Anatyse statistischsignifikanle
gefundenlverden,srnd sog. Fost-hoc-fesrsauiässig(aberauch nur dannj, mi
LJnterschiede
paarweise
denen
Vergleiciiedurchgefühnwerdenkönnen.Ein paarweiserVerglelchnnerflaLb
e ner Gruppeohne vorherigeVarianzanayse ist n cht:ulässig.
Konkret muss angesichis des Konfidenzintervalls
von E-26 o/. beim
primären Endpunkt aufgrund der wissenschaftlichen
Literatur zu
Endpunktstudien
mit Statinender begründbare
Verdachtgeäußenwerqen,
dass bei einemStudiendesign
Atorvastatin
80 mg/TagversusSimvastatin
80 mg/Tag (der zugelassenenHöchstdosierung
von Simvastatin)der
prjmäreZielparameter
mit hochgradiger
Wahrscheinlichkeit
nichtsignifikant
unterschiedlich
gewordenwäre.13Hättedies bedeutet,
dass Atorvastatin
gemeinsammit Simvastatinausgegliedert
wordenwäre und Lovastatin,
Pravastatin
und Fluvastatin
in der Gruppeverblieben
wären?
An diesen spekulativenüberlegungenzeigt sich die problematikder
Fehlerpropagation,
wennstatistische
Meihodeninadäquat
angewender
werden.
Zusammenfassende
Bewertungvon pROVE.tT
PROVE-IT beweist, dass die cabe von 80 mg/Tag Atorvastatin(einer
Statintherapie,die deutlich weniger als 1 yo allet Statin-Verordnungen
ausmacht)bei Patientenmit einemakutenkoronaren
Ereignis,
das wenigerals
10 Tagezurückliegt
(unddamiteinePopulation
widerspiegelt,
die wenigerals 2
% aller Patientenmit einerIndikation
für Statineausmachi)
einerTherapiemit
Pfavastatin40 mg/Tag überlegenist. Die Verordnungsrealität
(Gabe eines
Statiosin mittlererDosierungbei Patientenmit stäbilerKFIKoder Diabetes
mellitusoder Hyperlipoproteinämie)
wird dadurchnur sehrentferntabgebildet.
Zudem wird der Beweis nur gegen Pravastatingeführt,nicht aber gegen
Lovastatin,Simvastatinoder Fluvastatin.
PROVE-ITist dahernichtgeeignet,
eineSonderstellung
von Atorvastatin
zu rechtfertigen.
6.5.:
Das ailgemeine
Verträgljchkeitsund Sicherheitsprofil
von Statinenist sehf gut
(Pedersen ei al. 1996), sie weisen aber in sehr seJtenen Fällen
schweF.,,r'iegende
Nebenwirkungen
auf. Zu diesen zählen vor allern die
'3
ATC-1ndex
WFiO Äcuivalenzdosen
Lovasiarin3Omg, Simvastan j5.ng, p.avastattn::0 mg,
Fluvasrarin.+0
mg, Atorvastarinl0 rng
4' ,
Myopathie, welche in seltenen Fällen in eine lebensbedrohliche
Rhabdomyolyse
übergehenkann (Hodel2OA2;Omar et al.2OO2;Sinzinger
et
al 2AO2).Die Nebenwirkung
tritt als lnteraktionmit bestimmtenanderen
Azneimitteln(2. B. Gemflbrozil,
Ciclosporin)deutlich häuflgerauf als bei
bei etlva 0,1-0,5% der
Monotherapie.
Die L4yopathie
wird bei l\4onotherapie
bei Kombination
mit anderenAzneimittelnsteigtsie auf
Patientenbeobächtet,
bis zu 2,5 %. SchwereFälleder Rhabdomyolyse
sind sehr selten,verlaufen
dann aber häuig tödlich. Bei Cerivastatinhat die erhöhte Rate an
Rhabdomyolysen
zur Ma*trucknahmegeführt. Die Ursachensind unklar,
als
obgleich bei den Interaktionenerhöhte Plasmakonzentrationen
mitverursachendangenommenwerden können. Eine weitere schwere
(Phanet al.
Polyneuropathie
Nebenwirkung
der Statineist die idiopathische
1995:Gaitet al. 2002).
(Omar
scheineninhärentbei allenStatinenaufzutreten
BeideNebenwirkungen
wird mii etwa2,3 FälleneinerMyopathie(Gaistet
et al. 2002),ihre Häufigkeit
(G
i ea i s te t a l . 2 0 0 2 )p r o 1 0 0 0 0
a | . 2 0 0 ' 1 b) z w . 4 , 5F ä l l e ne i n e P o l y n e u r o p a t h
angegeben.
Angesichtsder großenAnzahlan
Personenjahre
der Behandlung
Zahl von
Verschreibungen
von Statinenkann daher von einer signifikanten
werden,die an den genanntenschwerenUAW ieiden.
Patientenausgegangen
So finden sich in der gemeinsamenDatenbank zu unerwÜnschten
und l\,4edizinprodukte
des Bundesinstituts
für Arzneimittel
Arzneimittelwirkungen
der deutschenAtzeschaftdie Statinemit auf
und der AE neirnittelkommission
den vorderen Plätzen der am häufigsten genannten Wirkstofie. lm
Atorvastatin
1998-2002lag in der Gruppeder 50-70-Jährigen
Berichtszeitraum
aul Platz11 und Pravastatin
auf Platz1, Cerivastatin
auf Platz6, Simvastatin
Daten). Dem MEDWATCH
auf Platz 15 aller Wirkstoffe(unveröffentlichte
RepodingSystemder FDA wurdenzwischen1990 und 2002 3337 Fällevon
gemeldet(Thompsonet al. 2003).Leichte
Rhabdomyolyse
Statin-induzierter
werden häufig beklagt, insbesonderebei
oder mittelschwerel\4yopathien
die sich körperlich
betätigen(Sinzingetet d.2OO2:Thompsonet al.
Patienten,
kannmit ca. 1-5 % allerPatientengeschätztwerden.
2003).Die Häufigkeit
gezeigthat, bestehenbei der Häufigkeit
von
Wie die Erfahrungmii Cerivastatin
Die
zwischenden einzelnenStatinen.
Rhabcjomyolysen
durchausUnterschiede
-'.16.A
-ätii.ka:,i
e ch
nrnö
a6^rairthar=.ip
rl|snFlösl
hai
:Ur
verursachteca. 32 Fälle
der Substanzgeführt.Cerivastatin
[,4arktrücknahme
'/on Rhabdomyolyse
auf 10 l\4io.Verschreibungen,
während die anderen
.+l
wenigerals2 Fälleauf 10 l!4io.Verschreibungen
Wirkstoffe
verursachten
(Staffa
et al.2002).
Zum gegenwärtigen
gibtes keinebeweisenden
Zeitpunkt
Hinweise
darauf,dass
jm
sich die dezeit
l\4arktbefindlichen
Statinein der Häufigkeitscnwerer
unerwünschter
Ereignisse
signifikant
voneinander
unterscheiden.
Der Hinweis
der Stellungnehmer
zu Fluvastatin,
beider Substanz
seies nochzu keinemFall
einer tödlichenRhabdomyolyse
gekommen,verfängtdeshalb nicht. Der
Wirksioff gehört weltweitzu den Statinenmit der geringstenErfahrung,
gemessenan der Zahlder Verschreibungen.
lm übrigenkanneineSubstanz
nicht aufgrundihresSicherheitsprofils
alleinbewertetwerden,sondernmuss
immer aufgrundihrer Nutzen-Risiko-Relation,
also den zusammengesetzten
Daten aus klinischer Effektivitätund Sicherheitsprofllbewertet werden.
Aufgrund der vorliegendenStudienlageist unter diesem Aspekt keine
Sonderstellung
für Fluvastatin
zu rechtfertigen.
Das reklamierte
verminderte
Interaktionspotential
ist reintheoretischef
Natur,da diesenbekanntenRisiken
mit Vermeidungder Kombination,
intensiverer
überwachung
oder sonstigen
Maßnahmenbegegnet
werdenkann.
EinegenaueAbschätzung
derNutzen-Risiko-Relation
(Gesamimortalität
versus
gesamteschwereNebenwirkungen)
kann nur auf der Basisvon kontrollierten
Siudien vorgenommen
werden.Bei den Plazebokontrollierten
Studienwird
dieser ,,Overallhealth impect" in den seltensten Fällen angegeben
(Therapeutics
Letter48, 2003).DirekteVergleichsstudien
zwischenStatinen
liegenzu unerwünschten
Wirkungen
nichtvor.
6.5.3
Gesamtergebnis
Basierendäuf einersorgfäitigen
Sichtungder vorgebrachten
Stellungnahmen,
wie auch der allgemeinzugänglichen
wissenschaftlichen
Literatur,
mussreern
großer Mangel an direktenVergleichsstudien
mit klinischenEndpunkten
konstatiert
werden.
Die einzigevorliegende
direkteVergleichsstudie
(PROVE-IT)
war wegendes
fragwürdigenStudiendesigns
wie auch wegender an der, gemessenan der
Versorgungsrealitäi,
sehr engenAuswahlcjer Patientennichtgeeignet,erne
Sonderstellung
desals überlegen
gefundenen
Wirksioffs
zu rechtfertigen.
:13
Die Anwendungdes indirektenVergleichsvon Ergebnissen
aus einempool
einer großen Anzahl an Plazebokontroilieften
Studienwar ebenfallsnicht
geeignei,eine Sonderstellung
eines Wirkstoffszu rechtfertigen,
da sich die
Studiennach ihremDesignund ihrer Patientenauswahl
zu sehrvonernander
unterscheiden,
um valideSchlüssezu zrenen.
Es bestehtkein Zweifel,dass sich die Statinein vielerleiHinsichtvoneinander
unterscheiden
und dassvon einergegenseitigen
beliebigen
Austauschbarkeit
nicht ausgegangenwerden kann. Auch ist nicht auszuschließen,
dass sich
erkennbareTrends einer therapeutischen
Verbesserungin der Zukunft
mögljcherweiseverbindlichbelegen lassen können. Gemessenan den
Vorgaben der Enischeidungsgrundlagen
des G-BA ist jedoch zum
gegenwärtigen
Zeitpunkikeine Sonderstellung
einesWirkstoffswegeneiner
therapeutischenVerbesserung,auch wegen geringererNebenwirkungen,
gerechtfertigt.
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Gemeinsamer
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DerVo
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HMG-CoA-Reduktasehemmea, (Statine) Gesetzliche - Lipid-Liga

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