Lymphome

Modul 3.4
Sommersemester 2004
Vorlesung 2
• Maligne Lymphome
• Niedrigmaligne NHL,
Hochmaligne NHL
• Morbus Hodgkin
Klinische Onkologie
• Stadieneinteilung
– Wichtig für Prognose
– Therapieplanung
• Klinisches Staging
– Klinik, Bildgebung, Labor
• Pathologisches Staging
– Histologische Ausbreitungsdiagnose
– Chirurgische Exploration
Klinische Onkologie
• Diagnosesicherung
– Nicht Symptome + Befunde, sondern immer:
Histologie! (Zytologie in Ausnahmen)
• Immunhistologie
• Molekularbiologie
• Tumormarker
– CEA
– ß-HCG
– PSA
Klinische Onkologie
• Stagingsysteme
– TNM
• Exakte, messbare Einteilung (Tx/Nx/Mx)
– Stadiengruppierung
• Gruppiert prognostische ähnliche TNM (AJCC, UICC,
Lugano)
– Sonstige
• Ann Arbor bei Lymphomen
• Salmon und Durie bei Plasmozytom
• Rai und Binet bei CLL
Dickdarmkarzinom: Stadieneinteilung
Befallsorte
TNM
Dukes
UICC
Tumorinfiltration in
Submukosa
-Muscularis propria
T1N0M0
A
I
T2
A
I
-bis Serosa
T3
B
II
-freie Bauchhöhle
T4
B
II
Lymphknotenmetastasen
TxN1/2M0
C
III
Fernmetastasen
TxNxM1
D
IV
Mammakarzinom:Überlebenszeit in
Abhängigkeit vom LK-Status
120
100
80
% 60
0 LK
1 - 3 LK
4 - 9 LK
> 9 LK
40
20
0
0 J.
5 J.
10 J.
Überlebenszeit
15 J.
Fisher, 1993
Klinische Onkologie
• Allgemeinzustand
– Prognostischer Parameter
– Beurteilung des Therapieansprechens
– Karnofsky-Index (10-100%)
– WHO-Index (0-4)
Klinische Onkologie
• Stadieneinteilung
– Wichtig für Prognose
– Therapieplanung
• Klinisches Staging
– Klinik, Bildgebung, Labor
• Pathologisches Staging
– Histologische Ausbreitungsdiagnose
– Chirurgische Exploration
Klinische Onkologie:
Tumormarker?
• „The cancer test!“
• Tumormarker sind
– Tumorassoziierte oder vom Tumor produzierte
Substanzen, die im Blut nachweisbar sind
– Hormone (Karzinoid), fetale Proteine,
Oberflächenrezeptoren (shedding)
• Einsatz
– Zur Untermauerung einer Verdachtsdiagnose
– Zur Verlaufskontrolle
– NICHT zum Screening (Ausnahme ? PSA)
Klinische Onkologie
• Prognostischer Faktor
– Von anderen Variablen unabhängiger Faktor, der
die Prognose des unbehandelten Patienten
bestimmt
– Beispiel: LDH-Wert beim Lymphom
• Prädiktiver Faktor
– Bestimmt als Faktor das Ansprechen auf eine
bestimmte Therapie
– Beispiel: p53 Gendeletion auf 17p /
Zytostatikaresistenz bei der chronischen
lymphatischen Leukämie
Lymphozyten - Physiologie
• B Lymphozyten
– APC (MHC Klasse II)
– Immunglobuline
• T-Lymphozyten
–
–
–
–
CD 4 = Helfer
CD 8 = „Killer“ / Suppressor
T-Reg
Natural Killer
Aufbau des Keimzentrums
•
Mantelzone
•
Äussere Zone
•
Apicale helle Zone
•
Basale helle Zone
•
Dunkle Zone
Keimzentrum
Mantelzone:
memory
Zentrozyten:
Affinitätsselektion
Zentroblasten:
Hypermutation
FDC
Lymphopenie: DD
• Aplasie
– Bestrahlung
– Chemotherapie
• Steroidbehandlung
• M. Hodgkin
• AIDS
Lymphozytose: DD
• Infektionen
– Pfeiffer, Röteln, CMV, HIV, HSV, Hepatitis
– Brucellose, Tuberkulose, Toxoplasmose
• Thyreotoxische Krise
• Maligne Lymphozytose
– Haarzell-Leukämie
– Chronische lymphatische Leukämie
– Akute lymphatische Leukämie
Lymphozytose: „Mononukleose“
• Akute EBV-Infektion mit
– Lymphadenopathie (75%), Angina tonsillaris,
morbilliformen Exanthem, Splenomegalie,
(Blutungen), (Pseudo-appendizitis)
• Diagnose
–
–
–
–
„mononukleäre“ Blasten = polyklonale CD8-Zellen
EBV-Antikörper, „Heterophile“-Antikörper
Autoimmunhämolytische Anämie
Falsch positive Lues- und Rheumaserologie
Lymphadenopathie: DD
• Dauer /Symptomatik
– > 4 Wochen abklärungsbedürftig
– Systemische Symptome oder solitäre LK-Schwellung
• Grösse
– >1.5 cm abklärungsbedürftig
• Lokalisation
–
–
–
–
? Lokalinfektion / Drainagegebiet
Inguinal häufig
Submental häufig
Supraclaviculär immer pathologisch
Lymphadenopathie: DD
• Lokale Infektionen
– Z.B. Abszeß, Lymphangitis, Otitis media
• Generalisierte Infektionen
–
–
–
–
Viral: EBV, Masern, HIV, Hepatitis
Bakteriell: Tuberkuloose, Brucellose
Pilze: Histoplasmose
Toxoplasmose
• Maligne Erkrankungen
– Lymphome
– Karzinommetastasen („Virchow“-Drüse)
Lymphadenopathie: Vorgehen
• Klinische Untersuchung
– Bei Persistenz > 4 Wochen: Abklärung
• Labor: BB, BSG, Leberwerte
• Titer bei Verdacht auf systemische
Infektion
• Bildgebung (Thorax, Sonographie)
• Exzisionale Biopsie mit Immunologie
Lymphome: Definition
• Biologisch: Klonale Proliferation lymphatischer
Zellen (B- und T-Zellreihe)
• Immunologisch: „Einfrieren auf verschiedenen
Reifungsstufen“
– Immunologie, Molekularbiologie
– Korrelation zum klinischen Verhalten?
• Klinisch: Ausgeprägte Heterogenität
– Befallsmuster, Symptomatik, Spontanverlauf
Maligne Lymphome:
Inzidenz
• M. Hodgkin
4/100.000
• Non-Hodgkin
10/100.000
• Inzidenz
steigend!
(Vor allem
Keimzentrumslymphom)!)
Norddeutsche Leukämie- und Lymphom-Studie NLL
Inzidenz maligne Lymphome 1984-1998
Altersgruppe
Männer
Frauen
(Alle Alter)
75+
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-40
30-34
25-29
20-24
15-19
10-14
5-9
0-4
140 120 100 80
60
40
20
0
20
40
60
80 100 120 140
Altersspezifische Inzidenzdichte (/100.000 Personenjahre)
Stand 13.3.2001
Zytogenetische Aberrationen bei NHL
t 14;19
del 11
bcl-3/IgH
ATM
B-CLL
B-CLL
t 11;18
t 1;14
API/MLT
bcl-10/IgH
MCL
MCL
t 2;7
CDK6/Igkappa
MZL
t 1;14
t 4;14
t 6;14
t 14;16
MUM-2/IgH
EGFR-3/IgH
IRF-4/IgH
C-MAF-1/IgH
MM
MM
MM
MM
t 14;18
bcl-2/IgH
FCL
Translokation zwischen IgH und c-myc bei Burkitt-NHL
Staginguntersuchungen
• Histologische Untersuchung
– Immer exzisionale Biopsie, Frischmaterial,
Zytogenetik, Immunhistologie
• Klinische Untersuchung & Anamnese
• Laboruntersuchungen
– BB, LDH, ß2-Mikroglobulin, Paraprotein/Ig
• Technische Verfahren
– Ultraschall, Computertomogramm (Schichtdicke!)
– Fakultativ: Szinti, PET, Gallium-Scan
– Fakultativ: Gastroskopie, Liquorpunktion
Notwendige Diagnostik bei
Lymphomen
• Prognose bestimmt durch
–
–
–
–
Ausbreitung der Erkrankung
Histologische Subtypen
Allgemeinzustand
„Aktivitätsmarker“ (LDH, ß2-Mikroglobulin,
Serumzytokinspiegel)
– Stadiendiagnostik = Staginguntersuchung
Afrikanisches (endemisches) Burkitt Lymphom
LymphAngiogramm
M. Hodgkin
Non-Hodgkin-Lymphome:
Klinische Gruppierung
Indolente Lymphome („Niedrigmaligne“)
– Langsames Wachstum (bcl-2 positiv)
– Früh disseminiert (Stadium IV)
Aggressive Lymphome („Hochmaligne“)
– Rasches Wachstum der Lymphknoten
– Häufig in limitierten Stadien diagnostiziert
• Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich)
– Rasantes Wachstum – wie lymphoblastische
Leukämie, bei Kindern häufig
Non-Hodgkin-Lymphome:
Therapeutische Strategien
• Indolente Lymphome („Niedrig-maligne“)
– primär palliativ (?)
– In niedrigen Stadien lokal - sonst systemisch
– Heilung: 60% niedrige St.; 10% fortgeschritten
• Aggressive Lymphome („Hoch-maligne“)
– primär kurativ
– immer systemisch
– Heilung: 60%
• Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich)
– Primär kurativ, 60-70% Heilung
– ALL-ähnliche Mehrphasenprotokolle, i.th. Prophylaxe
Follicular lymphoma (FL)
Stadieneinteilung und prognostische Faktoren
Immunphänotyp: CD5-, CD10+, CD11-, CD19+, CD20+, CD23+/-, CD43-, sIg+
Stadieneinteilung nach Ann Arbor:
Stadium I: 1 LK-Region oder 1 E-Befall
Stadium II: > 2 LK-Regionen auf einer Seite d. Diaphragmas
Stadium III: > 2 LK-Regionen auf beiden Seiten d. Diaphragmas
Stadium IV: disseminierter Befall
Prognostische Faktoren analog des Internationalen Prognostischen Index (IPI):
Alter > 60 Jahre
Allgemeinzustand schlechter ECOG 1
erhöhte Serum-LDH
Stadium III / IV
E-Befälle > 1
OS (5y)
IPI 0/1 84%
IPI 4/5 55%
FFS (5y)
17%
6%
(NHL Classification Project, Blood 1997 89:3909)
Follicular lymphoma (FL)
Therapieprinzipien
1)
2)
3)
In lokalisierten Stadien kuratives Potential der Radiotherapie
Für disseminierte Stadien bisher keine Therapie mit sicherem kurativem Potential
bekannt.
Für disseminierte Erkrankung Überlegenheit aggressiver Therapieverfahren über
„Watch and wait“ hinsichtlich Überleben nicht bewiesen.
Watch and wait = Wait and Worry?
4)
Prüfung neuerer Therapieansätze in klinischen Studien
2)
1)
2)
3)
4)
5)
Purinanaloga: Fludarabin
Humorale Immuntherapie: Rituximab
Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation
Zelluläre Immuntherapie: Hochdosistherapie und allogene
Stammzelltransplantation
Vakzinierungsstrategien (anti-Idiotyp)
Follicular lymphoma (FL)
Therapieprinzipien – lokalisierte Erkrankung
1)
Stadium I / II:
1)
2)
3)
4)
2)
35-40 Gy, Feldgröße umstritten: extended field, total nodal
Wert einer adjuvanten Chemotherapie umstritten (eher gering)
Zukünftige Option Radiatio + Rituximab ?
Ergebnisse einer alleinigen Radiotherapie:
Zentrum
n
FFP (10 J.)
med. SURV
Princess Margaret Hosp.
BNLI
Stanford
Royal Marsden Hosp.
596
208
177
58
> 40%
49%
44%
43 %
15,3 Jahre
64 % nach 10 Jahren
13,8 Jahre
79 % nach 10 Jahren
Stadium III A, nur nodal, kein Bulk:
1)
2)
Aktuelle Threapiestudie mit total-nodaler Radiatio
Problem: relativ hohe Toxizität, spätre Therapieoptionen kompromittiert
Follicular lymphoma (FL)
Therapieprinzipien – disseminierte Erkrankung
•
Therapieindikation nur bei klinischer Problematik / Progress der Erkrankung
•
Standardtherapie sind Kombinationsschema mäßiger Intensität: CP, COP, MCP
6- 8 Zyklen bis zur Remmission
•
Aggressiveres Vorgehen wird innerhalb von Therapiestudien erprobt:
•
•
•
•
Einsatz der Hochdosistherapie zur Konsolidierung nach Remmission
Einsatz von Rituximab zum Erzielen einer Remmission
Radioimmuntherapie bei rezdivierten FL ohne vorhergehende Bestrahlung
Einsatz der allogenen Transplantation bei Rezidiven nach autologer
Transplantation
Standardchemotherapie bei indolenten oder
niedrigmalignen Lymphomen: COP / Fludarabin
Cyclophosphamid
400 mg/m2
p.o.
Tag 1-5
Vincristin
Prednison
2mg abs.
100 mg
i.v.
p.o.
Tag 1
Tag 1-5
25 mg/qm
250 mg/qm
i.v.
i.v.
Tag 1-5
Tag 1-3
Fludarabin
+/- Cyclophosphamid
Wiederholung alle 3-4 Wochen; 4-8 Zyklen der Therapie
Hochmaligne NHL:
Charakteristika der Erkrankung
• schnell wachsend = aggressiv
• unbehandelt in wenigen Wochen/Monaten
tödlich verlaufend
• häufig in frühen Stadien entdeckt
• häufig Befall außerhalb der Lymphknoten
• hohe Wachstumsfraktion = prinzipiell
heilbar durch Chemotherapie
Hochmaligne NHL:
Symptome der Erkrankung
• Lymphknotenvergrößerungen (tastbar)
• Extranodalbefall - spezifische Symptome
(Knochen, NNH, Lunge, Haut ...)
• seltener
– Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust
– Schmerzen
Aggressive NHL: Das IPI-System für die Prognose
Margaret Shipp et al, NEJM 1993
Parameter
Alter
Allgemeinz.
Extranodalbefall
LDH
Ann Arbor Stad.
Günstig
< 60 J.
<2
<2
normal
I, II
Ungünstig
> 60 J.
>2
>2
erhöht
III, IV
Die einzelnen ungünstigen Faktoren werden zu einem Score addiert:
O,1 = Low risk; 2 = Low-int. risk; 3 = High-int. risk; 4,5 = High risk
Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome:
TTTF in Abhängigkeit von relativen LDH-Werten als
Prognosefaktor
1.0
.9
.8
.7
≤ 60% (n=32)
>60-80% (n=108)
.6
>80-100% (n=85)
.5
.4
>100-200% (n=140)
.3
.2
>200% (n=66)
.1
p<0,00005 (log rank)
0.0
0
DSHNHL 18/05/00
5
10
15
20
Monate
25
30
35
40
Standardchemotherapie bei aggressiven
Lymphomen: CHOP +/- Etoposid +/- G-CSF
Cyclophosphamid
750 mg/m2
i.v.
Tag 1
Doxorubicin
Vincristin
Etoposid
50 mg/m2
2mg abs.
100 mg/m2
i.v.
i.v.
i.v.
Tag 1
Tag 1
Tage 1-3
Prednison
G-CSF (S14/E14)
100 mg
p.o.
s.c.
Tag 1-5
Tage 4-12
Tag 15 (CHOP-14, CHOEP-14)
Tag 22 (CHOP-21, CHOEP-21)
Gabe über 6-8 Zyklen insgesamt
Wiederholung
Aggressive (high-grade) Non-Hodgkin‘s Lymphoma:
Failure free survival with four different regimens (Fisher et al., 1993)
Standardvorgehen bei hochmalignen Lymphomen
Diagnostik und Stadieneinteilung
Bestimmung der Risikofaktoren
Frühe Stadien: Chemotherapie +
Strahlentherapie
Mittleres Risiko: Chemotherapie
Hohes Risiko: Stammzelltransplantation
LNH-98.5: median follow-up of
3 years
Event-free survival
1.0
Survival
1.0
0.8
0.8
R-CHOP
0.6
0.6
R-CHOP
0.4
0.4
CHOP
CHOP
0.2
0.2
0.0
0.0
0
1.0
2.0 3.0
Years
4.0
5.0
0
1.0
2.0 3.0
Years
4.0
5.0
Coiffier B et al. EHA 2003 (Abstract 356)
Wie “funktioniert” ein Antikörper ?
Antikörper dockt an
und “fixiert” Eiweisse
Abwehrzelle
Erkennt Krebszelle
Erkennungssignal
Antikörper schickt
Zerstörungssignal
Antigen
Andockstelle
Für den Antikörper
P. Johnson, 2002
Pathologie des Morbus Hodgkin
• Hodgkin & Reed-Sternberg (H&RS)-Zelle
– Mehrkernige, rare Tumorzelle umgeben von
entzündlichem Infiltrat
– Klassische Subtypen Noduläre Sklerose, Mischtyp,
lymphozytenreicher/armer Typ
– Expression von CD30, CD15, selten Linienmarker
– Ursprungszelle ?
• Hochmutierter Keimzentrums-B-Lymphozyt (Küppers et al.,
1994)
Morbus Hodgkin
Symptome der Erkrankung
•
•
•
•
•
•
Lymphknotenschwellungen
Fieber (undulierendes Pel-Ebstein-Fieber)
Nachtschweiß
Gewichtsabnahme
Pruritus
(selten) Alkoholschmerz
Klinik des M. Hodgkin
• Inzidenz 3/100.000, Altersgipfel 3. / 7. Jahrzehnt
• Primärlokalisation : Zervikal, Ausbreitung
zunächst lymphogen
• Ausgeprägte B-Symptome auch bei geringer
Tumormasse: Zytokinproduzierender Tumor!
• Profunde Immunsuppression (zelluläre
Immunität)
• Grosse klinische Heterogenität - „Syndrom“
Hodgkin
• Morbus Hodgkin
Stadiendiagnostik beim Morbus Hodgkin
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
- Anamnese
- Körperliche Untersuchung
- Laboratoriumsuntersuchungen, u.a. Blutbild; BKS;
Serumelektrophorese,
Serum-LDH, alkalische Phosphatase im Serum, Serum -Haptoglobin,
Leberund Nierenwerte, Serum-Elektrolyte; Gerinnungsstatus
- Röntgenuntersuchungen: Thorax (konventionell)
CT Thorax und Abdomen
- Abdomen-Sonographie
- Skelettszintigraphie, Röntgenuntersuchung verdächtiger Herde
- Knochenmarkuntersuchung (Zytologie und Histologie)
- Leberbiopsie (unter sonographischer Kontrolle)
Evtl. Lymphangiographie; PET (Positronenemissions-Tomographie)
Morbus Hodgkin
Risikofaktoren
• - Großer Mediastinaltumor (> 1/3 des größten
Thoraxquerdurchmessers)
• - Starker Milzbefall
• - Extranodaler Befall (E-Stadium)
• - Hohe BKS (A-Stadium: > 50mm/h; B-Stadium:
> 30 mm/h)
• - Befall von mindestens 3 Lymphknotenarealen
• Limitierte Stadien
• Stadium I und II, keine Risikofaktoren:
• Standardtherapie: Alleinige
Strahlentherapie (extended field, EF, 40 Gy;
EF, 30 Gy + involved field, IF, 10 Gy).
• Damit CR 98 %, Überlebensrate nach 40
Monaten 97 %,
• Rezidivrate 25 %.
•
• Fortgeschrittene Stadien
• Intensive Chemotherapie + zusätzliche
Strahlentherapie der
• "Bulk"-Tumoren + Bestrahlung residueller Lymphome
• Rezidivrate 50 % in den Stadien IIIB und IV, Prognose der
Rezidivpat. ungünstig (50 % Remissionen, aber nur kur
anhaltend, dann keine kurative Chance mehr
• Z.Zt. Steigerung der Dosisintensität mit BEACOPP (+ GCSF), 8 Zyklen in Basis
• Dosierung bis zu 8 Zyklen mit Dosiseskalation; 4
Doppelzyklen COPP/ABVD weniger wirksam als
BEACOPP
Zweitneoplasien
• - Sekundäre akute myeloische Leukämie, oft
aus myelodysplastischem Syndrom (MDS)
• - Non-Hodgkin-Lymphome (häufig des
Gastrointestinaltraktes)
• - Solide Tumoren
• Gesamtrisiko: früher bis zu 20 % der geheilten
Patienten, heute (DHSG) anscheinend nur noch 5
-6%
• Hauptrisikofaktoren: MOPP-Schema +
nachfolgende Radiotherapie, wenige toxisch
ABVD