O uso do Rituximabe no tratamento do Linfoma não

O uso do Rituximabe no
tratamento do Linfoma nãoHodgkin, de célula B, baixo
grau CD 20
Brasília – DF
Abril/2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
O uso do Rituximabe no tratamento do Linfoma nãoHodgkin, de célula B, baixo grau CD 20
Brasília – DF
Abril/2009
2009 Ministério da Saúde.
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Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Mário Henrique Osanai
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Fernanda de Oliveira Laranjeira
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer
entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito.
iii
RESUMO
Intensidade das recomendações: Aa
Introdução: Os linfomas não-Hodgkin de célula B, de baixo grau, compõem um grupo
importante dos linfomas não-Hodgkin. Aproximadamente 70% dos linfomas nãoHodgkin apresentam um comportamento indolente. O prognóstico e a terapia para o
linfoma indolente estão intimamente relacionados à extensão da doença no diagnóstico
inicial: menos de 15% a 20% dos pacientes com linfoma indolente são diagnosticados
em um estágio inicial da doença (Estágio Ann Arbor I ou II), e metade desses pacientes
apresenta longa sobrevida livre de doença após radioterapia. No entanto, a ampla
maioria de pacientes com linfoma indolente diagnosticados com doença em estágios
avançados (Ann Arbor III ou IV) não pode ser curada com a terapia convencional. Esses
pacientes não apresentam benefícios em sobrevida do tratamento no diagnóstico inicial
quando comparados com a estratégia de observação, e é geralmente aceito que o
tratamento para estes pacientes deva ser reservado para quando a doença se torne
sintomática. Para pacientes com linfoma indolente sintomático, um amplo espectro de
opções terapêuticas está disponível, variando de agentes simples a regimes com
múltiplos agentes ou quimioterapia de alta dose O rituximabe é um anticorpo
monoclonal quimérico IgG1 dirigido contra o antígeno de superfície CD20 encontrado
na maioria dos linfócitos B normais e neoplásicos. Este agente consiste na primeira
terapia baseada em anticorpos aprovada para tratamento do câncer.
Objetivo: Este trabalho foi elaborado para avaliar a eficácia e segurança do rituximabe
para o tratamento de linfoma não-Hodgkin de célula B, de baixo grau, CD20 positivo.
Metodologia: Foi realizada uma busca nos bancos de dados eletrônicos Cochrane
Library (via Bireme), Medline (via PubMed), TripDatabase e Center for Reviews and
Dissemination. As palavras chaves utilizadas foram “rituximabe”, “lymphoma” e
“lymphoma, non-Hodgkin”. Foram selecionadas 3 revisões sistemáticas.
Considerações Finais: Os estudos mostraram aumento significativo na sobrevida de
pacientes com o uso do rituximabe associado à quimioterapia, no seguimento médio de
dois anos, com nível de evidência “1A” e grau de recomendação “A”. A análise do
perfil de segurança do medicamento foi prejudicada pela falta de uniformidade nos
registros de eventos adversos nos estudos primários, mas destaca-se a maior incidência
de eventos adversos de grau 3 e 4, como febre e leucopenia, nos pacientes que
utilizaram rituximabe. O aumento na sobrevida em dois anos pode não refletir o real
impacto do tratamento com rituximabe sobre a doença, considerando o comportamento
indolente e a baixa letalidade da doença nos primeiros anos. O medicamento apresenta
um alto custo incremental. São necessárias melhores evidências científicas de eficácia e
segurança, particularmente com maior tempo de seguimento.
a
Representa revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, que traduz boa intensidade
de recomendação. Baseada na tabela de nível de evidência do Oxford Centre for Evidence Based Medicine:
http://www.projetodiretrizes.org.br/projetodiretrizes/textointrodutorio.pdf.
iv
SUMÁRIO
Contexto.............................................................................................................................6
Pergunta ........................................................................................................................... 7
Introdução ........................................................................................................................ 8
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais ........................................................10
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas ....................................11
Rituximabe...............................................................................................11
Alternativas terapêuticas ........................................................................ 17
Método para elaboração do Parecer Técnico-Científico ................................................18
Bases de dados e estratégia de busca .................................................................18
Critérios de seleção e exclusão dos artigos ....................................................... 19
Avaliação da qualidade da evidência ................................................................ 20
Resultados ..................................................................................................................... 21
Apresentação dos resultados dos estudos .......................................................... 21
Interpretação dos resultados .............................................................................. 22
Análise de eficácia .......…...................................................................... 22
Análise de segurança ..............................................................................23
Recomendações ............................................................................................................. 24
Referências bibliográficas ............................................................................................. 25
v
Contexto
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de
Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas
disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão,
visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da
Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da
Saúde para fins de incorporação.
6
Pergunta
O objetivo deste PTC é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente
sobre a eficácia e a segurança do rituximabe no tratamento do linfoma não-Hodgkin, de
células B, baixo grau CD20 positivo.
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação
encontra-se apresentada no Quadro 1.
Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC
População
Intervenção (tecnologia)
Comparação
Parâmetros
Desfechos (resultados em
saúde)
Linfoma não-Hodgkin, de célula B, baixo grau
Rituximabe
Eficácia e segurança
Resposta completa, Sobrevida, efeitos adversos
Pergunta: O uso do Rituximabe no tratamento do Linfoma não-Hodgkin, de célula B,
baixo grau CD 20+ é seguro e eficaz?
7
Introdução
O termo linfoma identifica dois grupos distintos de neoplasias: linfomas não-Hodgkin
e linfoma de Hodgkin. Houve significativo progresso na elucidação da patogênese do linfoma
não-Hodgkin como uma expansão clonal maligna de células B ou T.
A caracterização molecular das anormalidades citogenéticas mais frequentes
associadas ao linfoma não-Hodgkin levou à identificação de diversos genes alterados nos
linfomas não-Hodgkin de células B ou T1. Diversas classificações já foram criadas para os
linfomas. As mais utilizadas, Working Formulation e REAL/WHO são complementares. A
Working Formulation, desenvolvida em 1982 como resultado de um painel de consenso entre
hematopatologistas, é o sistema mais comumente utilizado na classificação dos linfomas nãoHodgkin. Ela associa o comportamento clínico da doença com aspectos histopatológicos
descritivos do linfoma não-Hodgkin2. No entanto, não incorpora informação sobre a origem
em células B ou T e não reconhece uma variedade de novas entidades clínico-patológicas
recentemente descritas. A classificação REAL (Revised European American Lymphoma),
modificada pela Organização Mundial da Saúde, correlaciona as situações de linfoma com a
porção de linfócitos normais e é mais aplicável a linfomas incomuns. Devido à sua
dependência da análise imunofenotípica e linhagem celular, a REAL/WHO é mais
reprodutível.
A Working Formulation classifica os linfomas não-Hodgkin em baixo grau, grau
intermediário e alto grau, enquanto a REAL/WHO os classifica como indolente (baixo grau),
agressivo e altamente agressivo (graus intermediário e alto). Segundo a Classificação de
doenças neoplásicas dos tecidos hematopoiético e linfóide da Organização Mundial da Saúde,
os principais grupos e respectivas características dos linfomas não-Hodgkin de células B
periféricas de baixo grau são2:
1. Linfoma linfocítico de pequenas células: é o homólogo tecidual ou nodal da leucemia
linfocítica crônica e se apresenta classicamente como linfadenopatia difusa e
envolvimento da medula óssea. As células são CD5, CD20 e CD23 positivas.
2. Linfomas linfoplasmacíticos: incluem macroglobulinemia de Waldenström e outros
linfomas de células B que podem manifestar picos de proteína sérica monoclonal. A
composição celular do linfoma linfocítico plasmacitóide é feita de linfócitos, células
plasmáticas e formas hibridizadas com componentes de ambos. As células são
8
geralmente CD20 positivas, em contraste com células plasmáticas. A síndrome de
hiperviscosidade casada pela proteína IgM que forma pentâmeros assimétricos pode
dominar o quadro clínico na macroglobulinemia de Waldenström.
3. Linfomas foliculares: incluem o folicular de pequenas células clivadas, mistas e
grandes células (graus I, II e III respectivamente, de acordo com a classificação
REAL). As células são positivas para CD10 e CD20 e negativas para CD5. Os
linfomas foliculares de pequenas células clivadas e linfomas mistos são geralmente
considerados como linfomas não-Hodgkin de baixo grau, enquanto o raro tipo
folicular de grandes células é considerado como grau intermediário por algumas
autoridades. Células maiores transformadas constituem 25% a 50% da composição
celular nos linfomas mistos, enquanto linfomas de pequenas células clivadas são
compostos predominantemente por pequenas células.
a) Os linfomas foliculares tendem a se apresentar como doença nodal.
Aproximadamente 85% dos casos são estádio III ou IV no momento da
apresentação, com frequente envolvimento da medula óssea (mais de 50% dos
casos). O fígado, baço e nódulos mesentéricos estão frequentemente envolvidos.
b) Linfomas foliculares frequentemente progridem lentamente e não necessitam de
terapia imediata. Regressões espontâneas temporárias são observadas em mais de
30% dos casos. Linfomas foliculares são altamente responsivos ao tratamento, mas
o efeito do tratamento na sobrevida é modesto, e poucos pacientes são curados. A
média de sobrevida varia entre 6 a 10 anos.
c) A transformação citológica dos linfomas não-Hodgkin para grau intermediário ou
alto grau pode ocorrer a qualquer momento na doença. Uma transformação similar
pode ocorrer em algumas outras formas de linfomas não-Hodgkin de baixo grau.
4. Linfoma da zona marginal: é atribuído como derivado de células da zona marginal ou
parafolicular que circundam a zona do manto. As células são negativas para CD10 e
CD5 e positivas para CD20.
a) MALTomas (tecido linfóide associado à mucosa) são um grupo de linfomas
extranodais que frequentemente se apresentam como tumores localizados no
estômago, pulmão, mama, tireóide ou outros locais extranodais. Em alguns casos,
uma doença autoimune preexistente associada a um órgão é identificada (por
9
exemplo síndrome de Sjögren ou tireoidite de Hashimoto). Muitos destes foram
designados como pseudolinfomas no passado. A história natural inclui sobrevida
prolongada sem disseminação e sugere um papel para a radioterapia ou cirurgia no
manejo. O MALToma gástrico é claramente associado com a infecção por H.
pylori e tipicamente regride após suas erradicação. Frequentemente, uma remissão
ocorre mais de um ano após o tratamento com antibióticos.
b) Linfomas esplênicos são uma forma incomum de linfomas da zona marginal. São
caracterizados por pronunciado aumento esplênico, quase sempre sem doença
sistêmica. As células frequentemente têm vilos (linfoma esplênico com linfócitos
vilosos).
c) Linfomas nodais da zona marginal são também chamados linfomas monocitóides
por sua aparência.
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais
As estimativas da Organização Mundial da Saúde sobre incidência de linfomas nãoHodgkin para o ano de 2002 foram de 300.571 casos novos no mundo todo (175.123 em
homens e 125.448 em mulheres). Para a América do Sul, foram estimados em 8.333 novos
casos, sendo que, para o Brasil, foram estimados 7.817 novos casos (4.559 em homens e
3.258 em mulheres). Em relação à mortalidade, foram estimados, para aquele ano, 171.820
óbitos pela doença no mundo todo (98.865 em homens e 72.955 em mulheres). Apenas no
Brasil, no ano de 2002, foram estimados 3.629 óbitos (2.054 em homens e 1.575 em
mulheres). A prevalência mundial estimada em 2002 foi de 201.714 casos (115.493 homens e
86.221 mulheres) e 751.270 casos em cinco anos (427.086 homens e 324.184 mulheres). No
Brasil, para os mesmos períodos, as estimativas foram de 4.468 (2.610 homens e 1.858
mulheres) e 15.295 (8.982 homens e 6.313 mulheres), respectivamente3,4.
O
Sistema
de
Informações
sobre
Mortalidade
do
Ministério
da
Saúde
(MS/SVS/DASIS/SIM) informa, para o ano de 2006, 3.498 óbitos por linfoma não-Hogkin,
assim distribuídos por ocorrência: 95 na Região Norte, 631 na Região Nordeste, 1.871 na
Região Sudeste, 671 na Região Sul e 230 na Região Centro-Oeste5.
O curso clínico dos linfomas indolentes, que representam mais de 70% dos linfomas
não-Hodgkin, e a abordagem terapêutica diferem daqueles dos linfomas agressivos. O
10
prognóstico e a terapia para o linfoma indolente estão intimamente relacionados à extensão da
doença no diagnóstico inicial: menos de 15% a 20% dos pacientes com linfoma indolente são
diagnosticados em um estágio inicial da doença (Estágio Ann Arbor I ou II), e metade desses
pacientes apresenta longa sobrevida livre de doença após radioterapia.
No entanto, a ampla maioria de pacientes com linfoma indolente diagnosticados com
doença em estágios avançados (Ann Arbor III ou IV) não pode ser curada com a terapia
convencional. Esses pacientes não apresentam benefícios em sobrevida do tratamento no
diagnóstico inicial quando comparados com a estratégia de observação, e é geralmente aceito
que o tratamento para estes pacientes deva ser reservado para quando a doença se torne
sintomática. Para pacientes com linfoma indolente sintomático, um amplo espectro de opções
terapêuticas está disponível, variando de agentes simples a regimes com múltiplos agentes ou
quimioterapia de alta dose6.
O curso do tratamento é tipicamente por altos índices de resposta inicial seguidos por
padrões regulares de recidiva com nenhum ou muito poucos sobreviventes em longo prazo. O
prognóstico do linfoma indolente com uma sobrevida média de oito a dez anos mudou muito
pouco nas últimas décadas. Os dados mais recentes de sobrevida para pacientes com linfoma
indolente sugerem uma melhora na sobrevida global nos últimos 25 anos, provavelmente
devido a uma aplicação sequencial de diferentes regimes quimioterápicos, incorporação de
agentes biológicos e melhores cuidados de suporte6.
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas
Rituximabe
O rituximabe está registrado no Brasil, junto à Agência Nacional de Vigilância
Sanitária - Anvisa, sob o nome comercial MabThera®, fabricado pela “F. Hoffmann – La
Roche AG – Suíça” e registrado pela empresa “Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos
S.A.” sob o número 101000548, com vencimento do registro em junho de 2013, nas
apresentações farmacêuticas de solução injetável a 10 mg/mL em frascos de vidro de 10 mL
(caixa com dois frascos) e 50mL (caixa com um frasco), para infusão intravenosa7.
Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico camundongo/humano que se liga
especificamente ao antígeno transmembrana CD20. Este antígeno está localizado nos
linfócitos pré-B e linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B,
11
células plasmáticas normais ou outros tecidos normais. O antígeno encontra-se presente em
mais de 95% de todas as células B dos linfomas não-Hodgkin (LNH). Após a ligação do
anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular
para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não
compete com a ligação de anticorpos8.
Rituximabe liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas
que mediarão a lise da célula B. Os possíveis mecanismos para a lise celular são
citotoxicidade complemento-dependente (CDC), citotoxicidade celular anticorpo-dependente
(ADCC) e indução de apoptose. Finalmente, o fabricante informa que os estudos in vitro
demonstraram que o Rituximabe sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano,
resistentes a drogas quimioterápicas, para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes
quimioterápicos8.
Na bula do medicamento registrada na Anvisa, sobre a indicação, constam as seguintes
informações: “linfoma não-Hodgkin de células B, baixo grau ou folicular, CD20 positivo,
recidivado ou resistente à quimioterapia; linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B,
CD20 positivo, em combinação à quimioterapia CHOP; linfoma não-Hodgkin de células B,
folicular, CD20 positivo, não tratados previamente, em combinação com quimioterapia. A
combinação com a quimioterapia CVP é de indicação exclusiva para linfomas foliculares
exceto os linfomas foliculares do tipo 3 (correspondente ao linfoma folicular de grandes
células da Working Formulation); pacientes com linfoma folicular como tratamento de
manutenção, após resposta à terapia de indução.” 8.
São mencionadas diversas reações relacionadas à infusão de Rituximabe, que podem
estar relacionadas à liberação de citocinas e/ou outros mediadores químicos. A reação grave
relacionada à infusão pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade
ou síndrome da liberação de citocinas. Reações graves com evolução fatal, relacionadas à
infusão, foram relatadas durante o uso pós-marketing. Essas reações graves geralmente
manifestam-se dentro de 1 a 2 horas após o início da primeira infusão de rituximabe, são
caracterizadas por eventos pulmonares e incluem, em alguns casos, lise tumoral rápida e
manifestações da síndrome de lise tumoral adicionalmente a febre, tremores, hipotensão,
urticária, angioedema, e outros sintomas. Pacientes com alta carga tumoral ou um grande
número de células circulantes malignas (> 25.000/mm3) podem ter um risco maior de
12
desenvolver reações graves relacionadas à infusão (ex: pacientes com LLC e linfoma de
células do manto) 8.
Reação anafilática e outras reações de hipersensibilidade foram relatadas após a
administração intravenosa de proteínas aos pacientes. Epinefrina, anti-histamínicos e
glicocorticóides devem estar disponíveis para uso imediato na eventualidade de uma reação
de hipersensibilidade ao rituximabe. As infusões de rituximabe devem ser administradas em
ambiente onde há todas as facilidades de reanimação disponíveis imediatamente e sob atenta
supervisão de um hematologista/oncologista experiente8.
Hipotensão, febre, calafrios, tremores, urticária, broncoespasmo e angioedema
ocorreram em associação com a infusão de rituximabe como componente de um complexo de
sintomas relacionados à infusão. Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção
da infusão. O tratamento dos sintomas relacionados à infusão com um anti-histamínico
(difenidramina)
e
acetaminofeno
é
recomendado.
Tratamento
adicional
com
broncodilatadores ou soro fisiológico IV pode ser indicado. Na maioria dos casos, a infusão
pode ser reiniciada com uma redução de 50% na velocidade de infusão (p. ex. de 100 mg/h
para 50 mg/h) quando os sintomas melhorarem completamente. A maioria dos pacientes que
apresentaram reações relacionadas à infusão que não acarretaram risco de vida puderam fazer
o tratamento completo com rituximabe8.
A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por eventos como infiltrados
pulmonares intersticiais ou edema, visível à radiografia de tórax8.
Uma vez que poderá ocorrer hipotensão durante a infusão de rituximabe deve-se levar
em consideração a suspensão das medicações anti-hipertensivas 12 horas antes e durante a
infusão de rituximabe8.
Angina pectoris e arritmias cardíacas (flutter e fibrilação atrial) ocorreram em
pacientes tratados com rituximabe. Portanto, pacientes com história de doença cardíaca
devem ser monitorados atentamente8.
Deverá ser considerada a necessidade de se realizar hemograma completo
regularmente durante a monoterapia com rituximabe. Quando rituximabe é administrado em
combinação com quimioterapia CHOP ou CVP, o hemograma completo regular deve ser
realizado de acordo com a prática clínica normal8.
13
Casos de reativação de hepatite B, incluindo relatos de hepatite fulminante, foram
observados em indivíduos recebendo rituximabe. Pacientes com histórico de infecção por
hepatite B devem ser cuidadosamente monitorados quanto aos sinais de infecção ativa pelo
vírus da hepatite B quando rituximabe é usado associado à quimioterapia citotóxica8.
A segurança e a efetividade de rituximabe em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas. Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica8.
Não é conhecido se rituximabe pode provocar perigo ao feto quando administrado a
gestantes, ou se afeta a capacidade de reprodução. Não há dados de estudos realizados em
gestantes. Entretanto, em função da capacidade das imunoglobulinas IgG de atravessar a
barreira placentária, rituximabe pode causar depleção das células B fetais. Por essas razões,
rituximabe não deverá ser administrado a gestantes, a não ser que os eventuais benefícios
superem os riscos potenciais. Não é conhecido se o rituximabe é excretado pelo leite materno.
Porém, considerando que as IgG maternas estão presentes no leite materno, rituximabe não
deverá ser administrado a mulheres lactantes. Não há dados referentes ao uso de vacinas em
pacientes com células B depletadas após o tratamento com rituximabe. Os médicos devem
rever o estado de vacinação dos pacientes que serão considerados para o tratamento com
rituximabe e seguir as diretrizes local/nacional para vacinação de adultos. A vacinação deve
estar completa ao menos 4 semanas antes da primeira administração de rituximabe. As
vacinas vivas não são recomendadas em pacientes enquanto estiverem com células B
depletadas8.
Posologia:
Dose padrão: Rituximabe deve ser administrado através de infusão intravenosa de
acesso exclusivo (a solução não deve ser misturada a outros medicamentos ou outras
soluções). Não administrar como uma injeção intravenosa ou em bolus. Pré-medicação,
consistindo de um analgésico/antipirético (p. ex. acetaminofeno) e uma droga anti-histamínica
(p. ex. difenidramina), deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de rituximabe. A
pré-medicação com glicocorticóides também deve ser considerada8.
14
Instruções de dose especiais:
Crianças e adolecentes: A segurança e a efetividade de rituximabe em pacientes
pediátricos não foram estabelecidas8.
Idosos: Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos (> 65 anos de idade) 8.
Linfoma não-Hodgkin: A pré-medicação com glicocorticóide deve ser considerada
caso rituximabe não seja administrado em combinação com quimioterapia contendo esteróide
(CHOP ou CVP) para o tratamento de linfoma não-Hodgkin8.
Linfoma não-Hodgkin folicular ou de grau baixo:
Tratamento inicial8
A dosagem recomendada pelo fabricante de rituximabe usada como monoterapia para
pacientes adultos é de 375 mg/m2 de superfície corpórea, administrado como infusão
intravenosa (vide Primeira infusão), uma vez por semana, por quatro semanas.
A dosagem recomendada de rituximabe quando associada à quimioterapia CVP
(ciclofosfamida, vincristina e predinisolona) é de 375mg/m2 de superfície corpórea, a cada 21
dias por 8 ciclos, administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após administração IV
do glicocorticosteróide que compõe o CVP.
Re-tratamento após recaída8
Segundo o fabricante, pacientes que tiverem respondido a rituximabe inicialmente,
poderão ser tratados novamente com rituximabe na dose de 375 mg/m2 de superfície
corpórea, administrado como infusão intravenosa, uma vez por semana, por 4 semanas (vide
“Resultados de eficácia”, Re-tratamento, semanal por 4 doses).
Tratamento de manutenção 8
O fabricante informa, ainda, que pacientes que responderam ao tratamento de indução
podem receber terapia de manutenção com rituximabe fornecido na dose de 375 mg/m2 de
superfície corpórea, uma vez a cada 3 meses até a progressão da doença ou por um período
máximo de 2 anos.
Reações Adversas informadas pelo fabricante:
As reações adversas mais comuns são: constipação (33%), náusea e vômitos (42% a
53%), cefaléia (41%), convulsão (23%) e fadiga (34%). Alguns efeitos adversos graves têm
15
sido reportados, como anemia aplásica, síndrome mielodisplasica, leucemia mieloide,
mielosupreesão,
neutropenia,
pancitopenia,
trombocitopenia,
infecções
oportunistas,
pneumonia por pneumocystis carinii8 .
16
Alternativas terapêuticas
No manejo dos linfomas não-Hodgkin de células B baixo grau sintomáticos, diversos
esquemas terapêuticos são utilizados, sendo o mais frequente o esquema CHOP
(ciclofosfamida,
doxorrubicina,
vincristina
e
prednisona).
Os
principais
estudos
desenvolvidos comparam a utilização do esquema CHOP e a adição do rituximabe ao
esquema CHOP. Trata-se, portanto, da proposta de adição do medicamento aos esquemas
quimioterápicos já utilizados6.
Tabela 1. Preço do rituximabe (MabThera ®) em suas indicações terapêuticas.
Medicamento
rituximabe
Monoterapia
Associado ao regime CHOP
Retratamento após recaída
Manutenção
Posologiab
Preço do tratamento (R$)c
375mg/m2 1x/semana por 4 semanas
29.532,57 a 59.154,69
375mg/m2 1x a cada 21 dias por 8 ciclos
375mg/m2 1x/semana por 4 semanas
59.065,15 a 118.309,38
29.532,57 a 59.154,69
375mg/m2 por até 8 ciclos
59.065,15 a 118.309,38
b
Valores estimados para um indivíduo adulto com 1,70m e 70kg (1,81m2 área corporal)
Preços obtidos em consulta realizada à página da Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA /
Secretaria Executiva – CMED. Lista de Preços de Medicamentos – Preços Fábrica e Máximos ao Consumidor.
Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/monitora/cmed/legis/comunicados/lista_conformidade.pdf (Atualizada
em 11 de maio de 2009).
c
17
Metodologia para elaboração do Parecer Técnico-Científico
Bases de dados e estratégia de busca
Realizou-se ampla busca em bases de dados objetivando-se encontrar revisões
sistemáticas ou, na falta dessas, estudos cínicos randomizados e controlados, como a melhor
base para evidência científica.
A busca (Tabela 2) foi realizada nas bases de dados Cochrane Library (via Bireme)10,
Medline (PubMed)11, Trip Database12 e Centre for Reviews and Dissemination13 utilizando as
palavras-chave “Lymphoma, Non-Hodgkin” ou “Lymphoma” e
“rituximab”. Nas buscas
realizadas nas bases descritas, foram utilizados filtros visando a localização preferencial de
revisões sistemáticas e estudos clínicos randomizados controlados.
Tabela 2 - Bases de dados e estratégia de busca
Base
Cochrane
Library12
Medline (via
Pubmed)13
Termos
(rituximab) AND (lymphoma)
“rituximab”[Substance Name] AND
“Lymphoma, Non-Hodgkin”[Mesh]
AND (Meta-Analysis[ptyp] OR
Randomized Controlled Trial[ptyp]
OR Review[ptyp])
Trip DataBase14 (rituximab) AND (lymphoma)
Centre for
(rituximab) AND (lymphoma)
Reviews and
Dissemination15
Resultados
5
Estudos
selecionados
1
Estudos
utilizados
1
399
4
4
37
40
1
2
1
2
Os estudos encontrados foram avaliados quanto à qualidade metodológica de acordo
com os critérios especificados por Guyatt e Rennie (2006)14, conforme consta na Tabela 3. Os
estudos considerados de boa qualidade e relacionados ao tema do presente parecer técnicocientífico foram utilizados para a elaboração do mesmo.
18
Critérios de seleção e exclusão de artigos
Por se tratar de uma questão sobre a eficácia de um medicamento, as melhores
evidências são revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados randomizados, seguidas
de ensaios clínicos controlados randomizados, além de avaliações de tecnologias em saúde. O
principal critério de seleção para esse parecer foi que o desenho do estudo contemplasse uma
dessas classificações.
Alguns critérios de exclusão foram determinados, como apenas resumos, registros de
ensaios controlados, avaliações econômicas, revisões narrativas, estudos pilotos, de fase I ou
II ou estudos que não contemplassem a população aplicável ao tema do parecer técnicocientífico.
Considerando os critérios acima mencionados foi selecionada na Cochrane Library
uma revisão sistemática6. Na busca realizada no Medline (via Pubmed) foram encontrados
399 estudos, dentre os quais foram selecionadas quatro publicações referentes a três revisões
sistemáticas (a revisão localizada na Cochrane Library foi publicada também como um artigo
em separado)6,
15-17
. Dos 37 estudos encontrados na Trip DataBase foi selecionada uma
revisão sistemática6. Na busca realizada no Centre for Reviews and Dissemination, foram
identificadas e selecionadas três publicações6, 15,16 referentes a duas revisões sistemáticas. As
revisões sistemáticas localizadas e selecionadas a partir das buscas nas bases do Centre for
Reviews and Dissemination, Trip Database e Cochrane Library eram as mesmas já
contempladas pela busca no PubMed.
19
Avaliação da qualidade da evidência
Para a avaliação da qualidade da evidência apresentada, utilizou-se o modelo para
avaliação da qualidade de revisão sistemática proposto por Guyatt e colaboradores14.
As três revisões sistemáticas selecionadas apresentam boa qualidade metodológica e
nível de evidência “1A”d. Diante disso, este parecer apresenta intensidade “A” para as
recomendações apresentadas.
Os estudos primários incluídos nas revisões apresentam algumas limitações, como o
financiamento pela indústria, o que pode influenciar a publicação de resultados positivos.
Tabela 3 – Qualidade das revisões sistemáticas
Estudo
Busca
Estudos incluídos
16
Vidal L. et al - 2009
Ampla
5 (1.143 indivíduos)
Qualidade dos
5 Ensaios Clínicos
Estudos Primários Randomizados
Controlados, não-cegos.
Randomização adequada
em 4 deles e perdas não
relatadas em apenas um
estudo.
Avaliação dos
Dois revisores
estudos primários
Perfil dos
Portadores de linfoma
participantes
não-Hodgkin indolente
Intervenção
Conflitos de
interesse
6
Schulz H. et al - 2008
Ampla
7 (1.943 indivíduos)
7 Ensaios Clínicos
Randomizados
Controlados, não-cegos.
Randomização adequada
em 6 deles e perdas não
relatadas em apenas um
estudo.
Dois revisores
17
Cheung M.C. et al - 2007
Ampla
14 (destes, 7 para linfoma
indolente de células B)
7 Ensaios Clínicos
Randomizados,sendo 1 Jadad
Score=1, 5 Jadad Score = 2 e 1
Jadad Score = 3
Dois revisores
Maiores de 18 anos de
Portadores de linfoma nãoidade com linfoma não- Hodgkin indolente (em sua
Hodgkin indolente ou
maior parte, folicular)
linfoma do manto.
Rituximabe no tratamento Quimioterapia combinada Quimioterapia combinada com
de manutenção.
com ou sem rituximabe
ou sem rituximabe (como
(primeira ou segunda-linha primeira ou segunda-linha e na
de tratamento)
manutenção)
3 estudos primários com 5 estudos primários com Não declarados
fundos da indústria. 2
fundos da indústria. 5
pesquisadores da revisão pesquisadores da revisão
sistemática receberam
sistemática receberam
fundos da indústria
fundos da indústria
(Roche)
(Roche)
d
Representa revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados. Baseada na tabela de
nível
de
evidência
do
Oxford
Centre
for
Evidence
Based
Medicine:
http://www.projetodiretrizes.org.br/projetodiretrizes/textointrodutorio.pdf.
20
Resultados
Tabela 4 - Apresentação dos resultados dos estudos selecionados
Estudo
Tipo de Estudo /
Desfechos
População
16
Sobrevida (<4 anos)
Vidal L. et al - 2009 Revisão
Sistemática
Intervalo livre de doença
Portadores de
Intervalo livre de progressão
linfoma nãoEventos adversos
Hodgkin indolente,
rituximabe no
tratamento de
manutenção
5 RCTs (n=1.143)
6
Revisão
Sobrevida (2 anos)
Schulz H. et al Sistemática
2008
Portadores de
linfoma nãoHodgkin indolente Resposta ao tratamento
ou linfoma do
Resposta completa
manto, rituximabe Intervalo livre de progressão
no tratamento
Toxicidade
(primeira ou
segunda-linha)
7 RCTs (n=1.943)
Cheung M.C. et al
2007
17
- Revisão
Sistemática
Portadores de
linfoma nãoHodgkin indolente
7 RCTs (n=1.924)
Sobrevida
Não houve metanálise
Os resultados foram
apresentados
individualmente, em tabela.
Resultados
HR de morte= 0.60 (IC95=0.45-0.79)
HR = 0.46 (IC95=0.37-0.57)
HR = 0.53 (IC95=0.42-0.66)
Graus 3 ou 4
RR=1.52 (IC95=1-2.3)
Relacionados a infecção
RR=1.99(IC95=1.21-3.27)
Relacionados a infecção Graus 3 ou 4
RR=2.9 (IC95=1.24-6.76)
HR de morte = 0.65(IC95=0.54-0.78)
HR de morte linfoma folicular= 0.63
(IC95=0.51-0.79)
NNT=28 (IC95=21-49.7)
RR=1.21 (IC95=1.16-1.27)
RR=2.03 (IC95=1.71-2.40)
HR= 0.62 (IC95=0.55-0.71)
Leucopenia
RR = 1.31 (IC95=1.11-1.55)
Febre
RR= 3.79 (IC95 = 1.47-9.78)
Infecção
RR= 1.05 (IC95= 0.74-1.48)
Trombocitopenia
RR=1.14 (IC95=0.76-1.72)
Granulocitopenia
RR=1.18 (IC95=1.00-1.38)
Estudo 1 = 3 anos 89% vs 81%
(p=0.07)
Estudo 2 = 2 anos 95% vs 90%
(p=0.016)
Estudo 3 = 2 anos 76% ambos os
braços (p=0.93)
Estudo 4 = 3 anos 83% vs 72%
(p=0.096)
Estudo 5 = Não informado
Estudo 6 = Não informado
Estudo 7 = 3 anos 72% vs 68%
(p=0.94)
Não há análise de eventos
adversos
21
Interpretação dos resultados
Análise de eficácia:
As três revisões sistemáticas selecionadas apresentam boa qualidade
metodológica. Na revisão de Cheung et al (2007)17, que buscou estudos até março de
2006, foram incluídos sete estudos relacionados ao uso do rituximabe no linfoma nãoHodgkin indolente de células B. Não foi realizada metanálise.
A revisão de Schulz et al (2008) 6 buscou artigos até dezembro de 2005 e foi
publicada em duas versões, uma como revisão Cochrane, sobre quimioterapia mais
rituximabe versus quimioterapia isolada para linfoma não-Hodgkin de células B e outra
como revisão sistemática e metanálise avaliando a imunoquimioterapia com rituximabe
e a sobrevida global em pacientes com linfoma indolente ou de células do manto. Foram
utilizados os mesmos artigos já localizados na revisão de Cheung et al17. Em relação à
sobrevida global, o seguimento médio foi de apenas dois anos (18 a 39 meses), sendo
calculado um hazard ratio para morte de 0.65 (IC 95% = 0.54 a 0.78), indicando uma
sobrevida global significativamente melhor no grupo da quimioterapia associada ao
rituximabe quando comparada ao grupo da quimioterapia isolada (sem rituximabe).
Quando analisada a sobrevida somente no grupo de pacientes com linfoma
folicular (excluídos os com linfoma do manto), o hazard ratio para morte foi de 0.63
(IC 95% = 0.51 a 0.79), indicando uma sobrevida global significativamente melhor no
grupo da quimioterapia associada ao rituximabe quando comparada ao grupo da
quimioterapia isolada (sem rituximabe).
A terceira revisão sistemática, também com metanálise, incluída no parecer foi a
de Vidal et al (2009)16, que buscou estudos até junho de 2007, incluindo cinco estudos
relacionados ao uso do rituximabe no tratamento de manutenção para pacientes com
linfoma folicular. No estudo, a maior parte das publicações já fora utilizada nas duas
revisões anteriores, com a diferença na análise dirigida ao tratamento de manutenção na
última revisão. Segundo esta revisão, com seguimentos médios que variaram de 26 a 41
meses, os pacientes que foram tratados com rituximabe em terapia de manutenção
tiveram melhor sobrevida global com significância estatística em relação ao grupo
controle (observação e rituximabe quando progressão da doença): hazard ratio de morte
= 0.60 (IC 95% = 0.45 a 0.79).
Os estudos incluídos nas revisões sistemáticas apresentam algumas limitações
metodológicas importantes, como o intervalo de seguimento ainda limitado a dois ou
três anos, a falta de cegamento, uso de controle com placebo e a falta de sigilo na
22
randomização. Esses fatores possibilitam alguns vieses. Além disso, o financiamento
dos estudos pelo fabricante do medicamento poderia influenciar a publicação
preferencial dos resultados positivos.
Análise de segurança:
Na revisão de Schulz et al (2008)6, os autores destacam a falta de uniformidade
no relato dos efeitos adversos nos sete estudos analisados. Os eventos adversos de grau
3 e 4 mais frequentemente relatados foram hematotoxicidade (leucocitopenia,
trombocitopenia ou granulocitopenia), febre e infecções. O risco relativo de desenvolver
febre ou leucopenia foi significativamente maior nos pacientes tratados com
quimioterapia mais rituximabe do que nos tratados com quimioterapia isolada
(RR=3.79; IC 95% = 1.47 a 9.78 e RR=1.31; IC 95% = 1.11 a 1.55, respectivamente).
Não houve diferença entre os grupos de tratamento em relação ao risco de infecção.
No estudo de Vidal et al (2009)16, analisando especificamente o tratamento de
manutenção com o rituximabe, os eventos adversos mais comuns foram as infecções,
algumas delas com risco de morte. Os pacientes submetidos ao tratamento de
manutenção com rituximabe tiveram mais eventos adversos relacionados a infecções do
que os pacientes no braço da observação (RR= 1.99; IC 95% = 1.21 a 3.27). Quando
somente os eventos adversos graus 3 e 4 relacionados a infecções foram incluídos na
análise, o efeito foi ainda mais pronunciado (RR=2.90; IC 95% = 1.24 a 6.76).
Segundo os autores, o rituximabe pode causar imunosssupressão por vários
mecanismos, como citopenia, particularmente neutropenia e hipogamaglobulinemia.
Destacam, ainda, que existem questões abertas relacionadas ao uso do rituximabe no
tratamento de manutenção de pacientes com linfoma folicular, como: quais os efeitos do
tratamento de manutenção com rituximabe na progressão da doença; quais os efeitos do
tratamento de manutenção com rituximabe em pacientes previamente não tratados e
com linfoma folicular avançado; qual a duração ótima e qual o esquema ótimo para o
tratamento de manutenção com rituximabe e quais os efeitos de toxicidade em longo
prazo, com o uso do rituximabe16.
A falta de uniformidade no registro e apresentação dos efeitos adversos nos
estudos primários destacada por Schulz et al (2008)6 limita a análise do quesito
segurança e pode refletir o fato de estes estudos serem financiados pelo fabricante do
medicamento.
23
Recomendações
Até o momento de conclusão deste parecer, com nível de evidência “1A” e grau
de recomendação “A”, a evidência disponível mostra aumento de sobrevida global em
dois anos com o uso de rituximabe associado à quimioterapia no tratamento dos
linfomas não-Hodgkin de baixo grau. No entanto, considerando a história natural da
doença e a baixa letalidade nos primeiros anos da doença, por seu comportamento
indolente, é recomendável a análise do impacto do uso desta medicação na
sobrevida global com um maior tempo de seguimento. Não foram localizados
estudos com bom nível de evidência científica que demonstrem o impacto terapêutico
do rituximabe na sobrevida global em cinco ou dez anos de seguimento, por exemplo.
Quanto ao perfil de segurança, foi observada limitação nos registros e na
apresentação dos efeitos adversos com o uso do rituximabe nos estudos primários. Os
efeitos adversos relatados incluem alguns de grau 3 e 4 e não há informações sobre a
toxicidade de seu uso em longo prazo.
Conclui-se que o aumento na sobrevida em dois anos pode não refletir um real
impacto terapêutico no tratamento dos linfomas não-Hodgkin, de células B, de baixo
grau CD20 positivos, sem que seja feita a análise da sobrevida global em cinco ou dez
anos. Além disso, o medicamento apresenta alto custo incremental e a maior
prevalência de efeitos adversos de grau 3 e 4, bem como a limitação de informações
sobre o perfil de segurança em longo prazo, evidenciam a necessidade de outros estudos
com boa qualidade metodológica.
24
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25