Clinical Chemistry
Transcrição
Clinical Chemistry
Clinical Chemistry A função da tireóide durante a gravidez: Quem e como devemos rastrear? Q&A Ann M. Gronowski, Moderator1,*, James Haddow, Expert2, Sarah Kilpatrick, Expert3, John H. Lazarus, Expert4 and Roberto Negro, Expert5 1 Division of Laboratory and Genomic Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO; 2 Department of Pathology and Laboratory Medicine, Brown University, Providence, RI; 3 Department of Obstetrics and Gynecology at Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; 4 Center for Endocrine and Diabetes Sciences, Cardiff University School of Medicine, University Hospital of Wales, Cardiff, UK; 5 Division of Endocrinology, “V. Fazzi” Hospital, Lecce, Italy. * Enviar correspondência para este autor para: Division of Laboratory and Genomic Medicine, Box 8118, Washington University School oF Medicine, 660 S. Euclid, St. Louis, MO 63110. Fax 314-362-1461; email: [email protected]. Nos últimos anos tem havido uma discussão considerável tanto na literatura científica e leiga sobre os méritos de triagem pré-natal para distúrbios da tireóide. Grande parte deste debate foi iniciado por um estudo de 1999 que mostra uma associação entre a hipoatividade da tireóide durante a gravidez eo desenvolvimento neuropsicomotor atrasado na prole. (Referências sugeridas sobre este tema também estão incluídos no suplemento de dados que acompanha a versão on-line deste Q & A no http://www.clinchem.org/content/vol58/issue10.) Esse estudo levanta a questão: "Deveriam todas as mulheres grávidas serem rastreadas para hipotireoidismo? " Várias associações médicas têm opinado sobre o assunto. Diretrizes da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos indicam que a triagem do hormônio estimulante da tireóide (TSH) 6 deve ser rotina antes da gravidez ou durante o primeiro trimestre. Se TSH é> 10 mIU / L ou se o TSH é 5-10 mIU / L e o paciente tem bócio ou anticorpos anti peroxidase da tireóide positivo (TPO), em seguida, a terapia de substituição do hormônio da tiróide deve ser iniciado. A American Thyroid Association e a Sociedade de Endocrinologia concordam que não há dados suficientes a favor ou contra a triagem universal, mas também reconhece que a falta de evidência de benefício não significa que não há nenhum benefício. Eles recomendam apenas o rastreamento de mulheres grávidas que estão em alto risco de hipotiroidismo [por exemplo, a história de disfunção tireoidiana, anticorpos anti-TPOpositivos, bócio]. Se o TSH é> 10 mIU / L, indica hipotireoidismo, e terapia de reposição hormonal da tireóide deve ser iniciado. No entanto, o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomenda contra a triagem de todas as mulheres grávidas para o hipotireoidismo. Este grupo argumenta que há falta de evidências claras de que a identificação e o tratamento de mulheres com hipotireoidismo subclínico vai melhorar os resultados maternos e infantis. Aqui, nós pedimos quatro especialistas na área de doenças da tireóide durante a gravidez para as suas opiniões sobre os efeitos da deficiência da tireóide durante a gravidez e a necessidade de triagem materna. Clinical Chemistry Você concorda que a evidência apoia a ideia de que o hipotireoidismo manifesto em uma mãe grávida tem efeitos negativos sobre o feto? James Haddow: O exemplo mais dramático de efeitos fetais negativos é encontrado em regiões de extrema deficiência de iodo, onde uma mulher e seu feto podem ter hipotireoidismo severo. Sob essas condições, a mortalidade fetal é maior, e os recém-nascidos que sobrevivem sofrem de desenvolvimento neuro cognitivo prejudicado e uma variedade de problemas neurológicos (problemas de marcha, microcefalia, surdez, estrabismo). Em regiões iodo suficientes, as consequências de isolado hipotireoidismo materno (com a função da tireóide fetal normal) parecem ser menos graves. Um estudo observacional pelo nosso grupo, em 1999, encontrou QI 7 pontos mais baixos na idade de 8 anos entre os filhos de mulheres com tireoidite auto -imune e hipotireoidismo não diagnosticadas durante a gravidez; a taxa de contagens do QI prole <85 também foi aumentado em 4 vezes. Em um segundo estudo observacional, identificamos uma maior taxa de morte fetal entre o segundo trimestre e termo na presença de hipotireoidismo não diagnosticado. Sarah Kilpatrick: Inadequadamente tratado, o hipotireoidismo na gravidez está associado a parto prematuro, préeclâmpsia, aborto, e talvez natimorto. É claro que em áreas de deficiência de iodo há uma alta taxa de hipotireoidismo grave em mulheres grávidas e que estas mulheres têm uma alta taxa de Q&A cretinismo em sua prole. Se o cretinismo é devido à deficiência de iodo (iodo atravessa a placenta e é necessário para o desenvolvimento da tireóide fetal normal) ou devido ao hipotireoidismo da mãe não é totalmente claro. A maioria dos especialistas concorda que a própria deficiência de iodo é o contribuinte maior. Em mulheres com hipotireoidismo não-deficiente de iodo, é difícil discernir o quão grande o efeito da baixa de hormônio tireoidiano materno está associada ao desenvolvimento neurológico fetal ou cognitivo. Pequenas quantidades de hormônio da tireóide da mãe atravessam a placenta e hipotireoidismo materno grave não controlado provavelmente afeta seus filhos. Mas dados convincentes consistentes de que as formas mais leves da doença hipotireoidismo materno-não-deficiente de iodo causa resultados neurológicos ou cognitivos deletérios em crianças são escassos. No entanto, o controle das doenças hipotireoidismo manifesto antes da gravidez e durante a gravidez para maximizar tanto a saúde da mãe e resultados perinatais é primordial. E sobre hipotireoidismo subclínico? Você acha que o hipotiroidismo subclínico pode ter efeitos negativos sobre a criança? Roberto Negro: O estudo recentemente publicado por John Lazarus e colegas mostram que o hipotiroidismo subclínico materna não está associado com QI reduzido em crianças. O estudo comparou dois grupos de mulheres com tiroxina livre (FT4) <percentil 2,5 e / ou TSH> percentil 97,5, um dos quais foi tratado com levotiroxina. O desempenho neuro cognitivo nos dois grupos de crianças de 3 anos não foi diferente. Neste estudo multicêntrico, o TSH médio foi de 3,8 mIU / L no Reino Unido e 3,1 mIU / L, na Itália. O grau de hipotireoidismo que os autores encontraram provavelmente é muito leve para encontrar uma diferença significativa entre os pacientes tratados e não tratados. Neste ponto de vista, é um resultado animador. Infelizmente, o estudo não esclareceu em Clinical Chemistry que concentração de TSH a mãe tem que ser tratado e se temos que tratar a condição isolado hipotiroxinemia para evitar uma redução do QI da criança. John H. Lazarus: O hipotireoidismo subclínico na gravidez pode ter efeitos adversos obstétricas durante o parto. Além disso, existem dados prospectivos e retrospectivos que mostram redução do QI em crianças e atraso no desenvolvimento motor e mental. Há também indícios de uma maior frequência de outros distúrbios de comportamento, tais como atraso na linguagem expressiva. Sarah Kilpatrick: O diagnóstico de hipotireoidismo subclínico é feito quando o paciente é assintomático e tem uma maior TSH mas FT4 dentro de intervalos de referência. Ao longo dos últimos 10 anos, houve vários relatos e séries de retrospectiva e prospectiva que compararam os resultados perinatais e desfechos cognitivos da prole na infância de mulheres com TSH dentro de intervalos de referência para aqueles com aumento do TSH durante a gravidez. Estes resultados têm sido conflitantes, com vários sugerindo piores resultados cognitivos em crianças de mães com TSH aumentado na gravidez. No entanto, outros estudos mencionados não encontraram nenhuma diferença nos resultados perinatais, incluindo parto prematuro. Estes dados são provocativos e têm promovido intensa discussão sobre o tema, entre Q&A endocrinologistas e ginecologistas obstetras. Não estou convencido de que o hipotiroidismo subclínico está realmente associado com resultados de infância cognitiva pobres ou outros resultados perinatais pobres. Além disso, mesmo que novos e melhores dados de apoio de uma associação entre o aumento do TSH materno e infância pobre de resultados cognitivos se tornam disponíveis, continua a existir nenhum dado que indica que o tratamento com hormônio tireoidiano, muda essa associação. A resposta a esta importante questão virá de ensaios clínicos randomizados que, felizmente, já estão em andamento. Na verdade, foi apenas publicado em 2012, que os resultados de comparação de gravidezes entre mulheres randomizadas para triagem e tratamento do aumento da TSH com hormônio da tireóide. O desfecho primário do QI na idade de 3 anos das crianças dessas mães não foi significativamente diferente entre os dois grupos. Há evidências recentes de que a deficiência de iodo é um problema maior do que o esperado, mesmo em países desenvolvidos. Você está preocupado com isso e você acha que as mulheres grávidas devem ser rastreados para a deficiência de iodo? John H. Lazarus: Enquanto a correção da deficiência de iodo por iodização universal do sal seguida de um aumento do consumo das famílias de sal iodado tem feito progressos notáveis nos países em desenvolvimento durante os últimos 20 anos, isso não ocorreu com a mesma intensidade nos países desenvolvidos. Recentemente, o Reino Unido foi demonstrado ser iodo deficiente e há muito pouco sal iodado disponível para consumo. Claramente, deve ser estabelecido o status de iodo em cada país. Em áreas com deficiência de iodo as mulheres grávidas devem ser aconselhados a tomar suplementos de iodo, de preferência começando antes da concepção. É mais difícil de rastrear um indivíduo por deficiência de iodo por causa da variação de iodo urinário de dia para dia. No Clinical Chemistry entanto, as populações podem ser facilmente rastreados. Roberto Negro: A deficiência de iodo ainda representa um problema de saúde, especialmente na Europa. A deficiência de iodo, induzindo baixo FT4 materna e, eventualmente, o aumento das concentrações de TSH, pode ter um impacto negativo no desempenho neuro cognitivo das crianças. O estudo de Henrichs e colegas, por exemplo, demonstrou que as mães com hipotiroxinemia leve ou grave têm filhos com linguagem expressiva e atraso cognitivo não-verbal aos 18 e 30 meses de vida. Notavelmente, dois estudos de intervenção da Espanha mostraram que a suplementação de iodo (200-300 mg / dia) foi capaz de impedir o desempenho psicomotor e desenvolvimento motor e social. Deve-se notar que, embora a importância da suplementação de iodo gestacional é indiscutível, também é importante que as mulheres que consideram concepção devem ser aconselhados a tomar a suplementação de iodo durante vários meses antes da gravidez. James Haddow: Não há teste de triagem confiável para a deficiência de iodo (medições de iodo na urina reflete a ingestão de iodo durante apenas um curto período de tempo). Medições de iodo na urina, no entanto, são úteis para a avaliação do estado de iodo a nível da população. Em um recente NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) realizado pelo CDC, a distribuição das concentrações de iodo na urina de mulheres grávidas nos EUA foi consistente com a deficiência de iodo moderada. Durante a gravidez, as necessidades de iodo aumentam (de 200-250 mg / dia) e vitaminas (normalmente contendo 150 mg por comprimido) contendo iodo são recomendadas pelo Instituto de Medicina. Nem todas as preparações de vitaminas para gestantes contêm iodo. A abordagem mais eficaz para lidar com as preocupações sobre a deficiência de iodo é garantir a ingestão adequada. Q&A Sarah Kilpatrick: Apesar de existirem alguns dados que indicam que mais mulheres nos EUA podem ter concentrações de iodo diminuídas, eu não estou ciente de que a deficiência de iodo é um problema significativo nos Estados Unidos e eu não recomendo a triagem de mulheres grávidas para a deficiência de iodo. Eu recomendo que as mulheres grávidas tomem uma vitamina pré-natal, com pelo menos 150 g / dia de iodo e que o iodeto de potássio seja a fonte preferida de iodeto na vitamina. Você acha que as mulheres devem ter o teste de função da tireóide realizada durante a gravidez? Se sim, quem deve ser testado, e que deve ser medido (por ex. TSH, TPO, iodo) e que cortes que você recomendaria? John H. Lazarus: Como a disfunção da tireóide é comum na gravidez, eu acho que os testes de função da tireóide durante o início da gravidez são justificados em todas as mulheres. Estou ciente de que as diretrizes atuais sugerem uma série de critérios (por exemplo, história de doença auto imune, história de irradiação do pescoço) para os que devem ser testados, mas há dados que indicam que, se esses critérios são seguidos, mais de 65% das mulheres com resultados anormais será perdido. No entanto, há apenas um estudo randomizado para examinar os efeitos da administração de T4 sobre o QI de infância e que não mostrou qualquer benefício (7). No momento, eu acho que TSH deve ser medido em todas as mulheres grávidas no primeiro trimestre; se for> 2,5 mIU / L, um ensaio de T4 deve ser realizada. Se a TSH é> 5 mUI / L, um teste de anticorpo anti TPO deve ser realizado. Em alternativa, se valores de referência de gestação para TSH tem sido estabelecidas em laboratório, o TSH deve ser considerada como anormal, se for acima do percentil 97,5. O ponto de corte para T4 deve ser o menor percentil 2.5 e para TPO deve ser Clinical Chemistry determinado de acordo com o ensaio específico utilizado. Sarah Kilpatrick: Para qualquer teste de triagem os seguintes critérios devem ser atendidos: a elevada incidência da doença para justificar a triagem e um tratamento eficaz conhecido para reduzir os efeitos deletérios da doença. A incidência de hipertireoidismo na gravidez é <0,5%, portanto, não garante a triagem. A incidência da doença hipotiroidismo (subclínica e clínica), em estudos de rastreio de rotina é cerca de 3%, o que é suficientemente elevado para considerar a triagem. É importante ressaltar que a maioria dessas mulheres só têm hipotireoidismo subclínico. No entanto, como mencionado acima, não existem dados indicando que o tratamento melhora os resultados adversos perinatais ou de infância associados com hipotireoidismo subclínico materno. Esses fatos justificam porquê os exames de rotina não são indicados. No entanto, é muito importante testar as mulheres com alto risco de doença da tireóide porque o tratamento tanto para benefício materno e fetal está garantido para as mulheres com doença da tiróide evidente. As mulheres que devem ser testados incluem aqueles com história de doença da tireóide, forte histórico familiar de doença da tireóide, história de irradiação do pescoço, a presença de bócio, anticorpos antitireoidianos conhecidos, ou a presença de outras doenças auto imunes ou diabetes tipo 1. Estas mulheres devem ter um TSH medido na sua primeira visita pré-natal. Se o TSH é aumentado em seguida, T4 livre ou índice de tiroxina livre e TPO devem ser medidos. Hipotireoidismo manifesto deve ser tratado com hormônio da tireóide para manter um TSH dentro de intervalos de referência. Gostaria de considerar o tratamento da doença hipotireoidismo subclínico se anticorpos anti-TPO estão presentes. Se o TSH está suprimido a paciente deve ser avaliada para detectar quaisquer sinais de hipertireoidismo e, se este não está presente e o paciente está no primeiro trimestre quando o TSH foi medido, então deve-se repetir o TSH e FT4 no segundo trimestre e deve ser Q&A considerado tratá-la somente se for consistente com hipertireoidismo. É bem conhecido que as mulheres podem ter um hipertiroidismo sub -clínico ou passageiro do primeiro ao segundo trimestre de gravidez devido à supressão do TSH transiente por gonadotropina coriônica humana. Não há a morbidade desta condição e se resolve espontaneamente por isso não é necessário o tratamento. Roberto Negro: Pessoalmente, sou a favor da triagem universal para a doença da tireóide, no início da gravidez. Temos que considerar que nos países ocidentais a média de idade da primeira gravidez é de 25-30 anos, e um relatório recente mostrou que em mulheres com mais de 25 anos mais de 15% têm anormalidades da tireóide. Além disso, todos concordam que é necessário o tratamento da disfunção da tireóide evidente, e, em especial, hipotireoidismo. Um artigo recente publicado pela Dosiou e colegas de trabalho mostra claramente que a triagem universal não só é eficaz em termos de custos em comparação com nenhum rastreio, mas também em comparação com o rastreio apenas as mulheres de alto risco para a disfunção da tireóide. Notadamente, nesta análise, os autores assumiram que as mulheres com algum grau de hipotireoidismo receberão tratamento, mas apenas as mulheres com hipotireoidismo alto terão benefício do tratamento. Minha opinião pessoal é que, acima de tudo, em países com sistemas de saúde de alta qualidade, uma mulher de 25-30 anos de idade, em sua primeira gravidez tem o direito de saber se ela está com hipotireoidismo, em risco de desenvolver hipotireoidismo, ou em risco de desenvolvimento de uma tireoidite pós-parto. TSH e Anticorpos anti TPO devem ser os primeiros testes utilizados para rastrear uma mulher para a disfunção da tireóide. Uma concentração de TSH> 2,5 mIU / L no primeiro trimestre, e> 3,0 mIU / L no segundo e terceiro trimestre, deve ser considerado como patológica. Clinical Chemistry James Haddow: Minha opinião é que todas as mulheres devem ter uma dosagem de TSH realizados durante a gravidez e que este serviço deve ser entregue dentro de um quadro programático, utilizando modelos de triagem pré-natal existentes para orientação. TSH é o indicador mais confiável de disfunção tireoidiana existente. O ponto de corte deTSH razoável pode ser o percentil 97,5 ou 98 do intervalo de referência adequado para a idade gestacional. Nos últimos anos, as discussões pró e contra triagem têm-se centrado exclusivamente no bem-estar fetal. Agora é o momento da saúde da mãe, antes mesmo da prova definitiva de morbidade fetal que pode ser associado com hipotireoidismo subclínico. Além dos casos de hipotireoidismo subclínico, o nosso estudo observacional descobriu que cerca de 3 mulheres grávidas por mil tinham hipotireoidismo não diagnosticadas. Há um consenso de que o tratamento é indicado em tais casos. Dois terços dessas mulheres, posteriormente, tornou-se permanentemente portadora de hipotireoidismo. Um período médio de 5 anos se passou antes que o diagnóstico fosse feito clinicamente, e quatro das 32 mulheres com hipotireoidismo em nosso estudo não foram diagnosticados até que foram realizadas medidas de TSH de acompanhamento, 10 anos depois. Qual é a sua opinião sobre o tratamento de mulheres grávidas com hipotireoidismo subclínico, antes ou durante a gravidez? Sarah Kilpatrick: Não há evidência de que o tratamento de mulheres grávidas com hipotireoidismo subclínico afete qualquer desfecho. Além disso, não há dados convincentes que hipotireoidismo subclínico tem morbidade significativa em não gestantes, e várias associações profissionais têm opiniões divergentes sobre triagem de não gestantes para doenças da tireóide e se o tratamento está garantido nestas com hipotireoidismo subclínico. Se não há um consenso sobre a morbidade, então certamente não há Q&A nenhuma razão para tratar. A questão das mulheres com resultados anticorpos anti TPO positivos é um pouco mais complexo, porque não parece haver um risco maior de aborto em mulheres anticorpos anti TPO positivas. No entanto, se o mecanismo de aborto está relacionada a auto -imunidade ou a verdadeira disfunção da tireóide não é claro e tratamento com hormônio da tireóide não têm consistentemente mostrado redução do risco de aborto espontâneo. Então eu adio para os meus colegas com relação ao tratamento das mulheres com infertilidade e se o rastrear e tratar doenças hipotireoidismo subclínico antes da gravidez. James Haddow: Cerca de 1 em 5 mulheres nesta categoria vai se tornar permanentemente hipotireoidea. Há três possíveis cursos de ação: (1) iniciar o tratamento com L-tiroxina e retirar o tratamento após a gravidez para determinar se a recuperação tenha ocorrido (medida pelo TSH); (2) repetir a dosagem de TSH em intervalos e começar o tratamento, se a deficiência da tireóide piora; e (3) ignorar o resultado inicial de TSH. A opção 1 é a minha preferência, reconhecendo que a opção 2 pode também ser razoável. Opção 3 é inaceitável. O duplo estudo cruzado randomizado, cego, em adultos não gestantes com hipotireoidismo subclínico (principalmente mulheres) relataram, em 2010, documentou melhora sintomática no tratamento com L-tiroxina entre os participantes do estudo com duas concentrações de TSH de base consecutivos> 4,5 mUI / L (a maioria estava na faixa de hipotireoidismo subclínico ). John H. Lazarus: Acho que as mulheres com hipotireoidismo subclínico devem ser tratadas idealmente antes da concepção. Se eles são diagnosticados no primeiro trimestre eles também devem ser tratados. A partir da nossa experiência no estudo CATS (Screening Controlado tireóide prénatal) a maioria das mulheres pode tolerar 150 mg de levotiroxina. Clinical Chemistry Roberto Negro: Apoio fortemente o tratamento com levotiroxina em mulheres com hipotireoidismo subclínico, antes e durante a gravidez. O trabalho de Ashoor e seus colegas mostrou que as mulheres com hipotireoidismo subclínico têm um risco aumentado de aborto espontâneo. Como consequência, é de importância crucial que as mulheres anticorpos anti TPO positivos em idade fértil têm concentrações de TSH pré -gestacional dentro de intervalos de referência, entre 0,5 e 1,5 mIU / L. É igualmente importante para o tratamento de hipotireoidismo subclínico recentemente diagnosticada no início da gravidez. Nós publicamos um estudo prospectivo, randomizado, que demonstrou um aumento da taxa de eventos adversos em mulheres com hipotireoidismo subclínico (TSH> 2.5 mUI / L), e, também, que o tratamento substitutivo, quando começou no primeiro trimestre, é capaz de reduzir a taxa de complicações. Há evidências que sugerem que este tipo de tratamento pode ser prejudicial para a mãe ou o bebê? Q&A Sarah Kilpatrick: O tratamento de mulheres grávidas levotiroxina para hipotireoidismo não foi mostrado ter riscos para a mãe ou o feto. No entanto, a falta de risco, ao mesmo tempo reconfortante, não é razão suficiente para usar um tratamento com eficácia desconhecida ou não comprovada. Notas de Rodapé 6 Abreviaturas não padronizadas: TSH, Hormônio tireo estimulante; TPO, tperoxidase tireoideana; FT4, Tiroxina livre. Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram que têm contribuído para o conteúdo intelectual deste trabalho e que tenham cumprido os três requisitos seguintes: (a) contribuições significativas para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou revisão do artigo de conteúdo intelectual; e (c) a aprovação final do artigo publicado. Divulgação dos autores ou potenciais conflitos de interesse: Após o envio do manuscrito, todos os autores de preencher o formulário de divulgação autor. Divulgações e / ou potenciais conflitos de interesse: Emprego ou Liderança: A. M. Gronowski, Química Clínica, AACC; S. Kilpatrick, ACOG. Consultor ou Função consultiva: Nenhum declarado. James Haddow: A resposta curta é "Não". Estudos demonstraram a ausência de efeitos adversos. Visto que L-tiroxina está simplesmente substituindo uma deficiência hormonal, não há plausibilidade biológica para que haja efeitos prejudiciais. Composição Acionária: Nenhum declarado. Honorários: S. Kilpatrick, várias palestras sobre doenças da tireóide durante a gravidez. Financiamento da investigação: Nenhum declarado. Prova Pericial: J. Haddow, LaFollette, Johnson, DeHass, Fesler e Ames, Sacremento, CA John H. Lazarus: Não existem dados que sugerem que esse tratamento pode ser prejudicial. É claro que a função da tireóide deve ser monitorizada regularmente e ajustes de dose conforme requerido. Recebido para publicação 3 de maio de 2012. Aceito para publicação em 14 de maio, 2012. © 2012 A Associação Americana de Química Clínica