Fachinformation - ROTOP Pharmaka GmbH

Darstellung der Nebenschilddrüse:
200 - 750 MBq als Bolusinjektion
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
CardioTOP 1 mg
Kit für ein radioaktives Arzneimittel
Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Eine Durchstechflasche enthält 1 mg Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat.
Zur Rekonstitution mit Natrium[99mTc]pertechnetat Injektionslösung.
Das Radioisotop ist nicht Bestandteil des Kits.
Sonstiger Bestandteil:
Natrium 0,009 mmol (0,2 mg) pro Durchstechflasche
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Kit für ein radioaktives Arzneimittel.
Das Arzneimittel ist ein weißes, gefriergetrocknetes Pulver.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.
Nach Rekonstitution mit Natrium[99mTc]pertechnetat-Injektionslösung wird die erhaltene
Lösung von [99mTc]Technetium-Sestamibi eingesetzt
- für die Myokard-Perfusion-Szintigraphie zum Nachweis und zur Lokalisation koronarer Herzerkrankungen und eines Herzinfarktes
- für die Beurteilung der globalen Ventrikelfunktion (gated SPECT zur Beurteilung der
linksventrikulären Ejektionsfraktion, des Volumens und der regionalen Wandbewegung).
- Szintimammographie zum Nachweis von Mammakarzinom
Nachweis von Mammakarzinom, wenn die Mammographie zweifelhaft, diagnostisch
nicht ausreichend ist oder keine Aussage erlaubt.
- Erfassung und Lokalisierung von Nebenschilddrüsengewebe bei Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem Hyperparathyroidismus und bei Patienten, die einer
Operation der Nebenschilddrüse unterzogen werden müssen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution mit Natrium[99mTc]pertechnetatInjektionslösung (nicht im Kit enthalten).
Anweisungen zur Zubereitung und zur Kontrolle der radiochemischen Reinheit des
radioaktiven Arzneimittels siehe Abschnitt 12.
Hinweise zur Vorbereitung der Patienten: siehe Abschnitt 4.4
Dosierung:
Erwachsene, einschließlich Patienten ab 65 Jahre:
Der empfohlene Dosierungsbereich zur intravenösen Anwendung für Patienten mit
einem durchschnittlichen Gewicht (70 kg) beträgt:
Diagnose der koronaren Minderperfusion sowie des Herzinfarktes:
400 - 900 MBq
Beurteilung der globalen Ventrikelfunktion:
600 – 800 MBq als Bolusinjektion
Darstellung der weiblichen Brust:
740 - 925 MBq als Bolusinjektion in den der zu untersuchenden Läsion gegenüberliegenden Arm
Pädiatrische Patienten:
Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche:
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist auf Grundlage der klinischen
Notwendigkeit und unter Einschätzung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses für diese
Patientengruppe sorgfältig abzuwägen. Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und
Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht vollständig untersucht.
Die bei pädiatrischen Patienten angewendete radioaktive Dosis sollte entsprechend
der Empfehlungen der Paediatric Task Group of the EANM von 1990 modifiziert werden. Die radioaktive Dosis kann von der radioaktiven Dosis für Erwachsene unter
Verwendung der folgenden Multiplikationsfaktoren auf der Grundlage der Körpermasse
abgeleitet werden.
3
4
6
8
10
12
14
16
18
20
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
0,10
0,14
0,19
0,23
0,27
0,32
0,36
0,40
0,44
0,46
22kg
24 kg
26 kg
28 kg
30 kg
32 kg
34 kg
36 kg
38 kg
40 kg
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
0,50
0,53
0,56
0,58
0,60
0,62
0,64
0,66
0,68
0,70
42
44
46
48
50
52-54
56-58
60-62
64-66
68
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
kg
=
=
=
=
=
=
=
=
=
=
0,78
0,80
0,82
0,85
0,88
0,90
0,92
0,96
0,98
0,99
Patienten mit Lebererkrankungen:
Die Wahl der Dosis für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte generell vorsichtig erfolgen und üblicherweise an der unteren Grenze des Dosierungsbereiches
beginnen.
Patienten mit Nierenerkrankungen:
Im Falle eines Nierenversagens kann die Strahlenexposition erhöht sein. Dies muss bei
der Berechnung der anzuwendenden Aktivität berücksichtigt werden.
Hinweise zur Anwendung von CardioTOP und szintigraphische Untersuchung:
Für die Diagnostik der ischämischen Herzkrankheit sind 2 Injektionen (unter Belastung
und in Ruhe) erforderlich um zwischen transient und persistent verminderter
Myokardaufnahme zu unterscheiden.
Für das Zwei-Tages-Belastung/Ruhe-Protokoll werden pro Untersuchung 600 –
900 MBq injiziert in Ruhe und in Bewegung an zwei verschiedenen Tagen, aber nicht
mehr als eine Gesamtdosis von 1800 MBq, für das Ein-Tages-Protokoll 400 – 500
MBq für die erste Injektion und 1200 – 1500 MBq für die zweite Injektion, aber nicht
mehr als eine Gesamtdosis von 2000 MBq. Das Ein-Tages-Protokoll kann in jeder
Reihenfolge (Belastung/Ruhe oder Ruhe/Belastung) durchgeführt werden, aber die
zwei Injektionen sollten mindestens in zweistündigem Abstand erfolgen (um den physikalischen Zerfall von Technetium-99m aus der ersten Injektion abzuwarten) und nach
der Belastung sollte der Patient für eine weitere Minute zur Bewegung angehalten werden (wenn möglich).
Zur Diagnostik des Herzinfarktes ist normalerweise eine Injektion in Ruhe ausreichend.
Die angewendete Dosis sollte in jedem Fall so gering wie zum Erhalten der diagnostischen Information möglich sein.
Die Injektion von Aktivität, die größer als die nationalen DRWs (Diagnostische
Referenzwerte) ist, sollte begründet sein.
Die Aufnahme sollte etwa 60 min nach der Injektion erfolgen um die hepatobiliäre
Clearance zu ermöglichen. Eine längere Verzögerung für die Akquisition in Ruhe und
unter Belastung mit Vasodilatatoren kann wegen des erhöhten Risikos subdiaphragmatischer Technetium-99m-Aktivität erforderlich sein.
Es gibt keine Hinweise für signifikante Änderungen der Herz-Tracer-Konzentration oder
einer Rückverteilung, daher ist eine Aufnahme bis zu 6 Stunden nach Injektion möglich. Untersuchungen können als Ein-Tages- oder Zwei-Tages-Protokoll durchgeführt
werden.
Für die Diagnose der ischämischen Herzerkrankung und eines Herzinfarktes können
die Aufnahmen sowohl mittels der planaren als auch der tomographischen Aufnahme
gemacht werden. Beide können EKG-getriggert werden.
Für die planare Aufnahme sollten die drei Standardprojektionen (aus anteriorer, links
vorderer schräger (LAO 45º, LAO 70°) oder links lateraler Sicht) verwendet werden (z.
B. jeweils 5 - 10 min).
Für die tomographische Aufnahme sollten die Aufnahmen in Abhängigkeit von der injizierten Dosis in jeder Projektion für etwa 20 - 40 Sekunden erfolgen.
Für die Beurteilung der globalen Ventrikelfunktion können die gleichen Standardtechniken und -projektionen verwendet werden, die für Technetium-99m First-Pass
Ejektionsstudien angewandt werden; die Daten sollten in List- oder schnellem FrameMode bei Verwendung einer Szintillationskamera mit hoher Zählrate aquiriert werden.
Das Protokoll für getriggerte Blood Pool Szintigraphie kann zur Bewertung der regionalen Wandbewegung benutzt werden, jedoch dürfen sie nur visuell ausgewertet werden, sofern diese Aufnahmen nicht mit einer speziellen Software ausgewertet werden.
Brustdiagnostik:
Der optimale Zeitpunkt zur Aufnahme der Brustbilder liegt zwischen 5 und 10 Minuten
nach Injektion, wobei sich die Patientin in Bauchlage mit frei hängender Brust befindet.
Eine 10-Minuten-Aufnahme der verdächtigen Brust sollte lateral mit einer Kameraeinstellung so brustnah wie möglich erfolgen.
Die Patientin sollte danach so positioniert werden, dass die kontralaterale Brust hängt
und eine entsprechende laterale Aufnahme dieser Brust erfolgen kann. Eine anteriore
Aufnahme in Rückenlage mit den Armen hinter dem Kopf verschränkt kann dann erfolgen.
Nebenschilddrüsendiagnostik:
Die Darstellung der Nebenschilddrüse kann entweder mittels Subtraktionstechnik oder
Zweiphasentechnik (wash-out-technique) erfolgen. Bei der Subtraktionstechnik kann
entweder 123I oder 99mTc benutzt werden und sollte gemäß Literatur, Richtlinien und
empfohlener Aktivitätsmengen durchgeführt werden.
Bei der Zweiphasen-Technik werden 370-740 MBq [99mTc] Sestamibi injiziert und 10
Minuten später die ersten Aufnahmen von Hals und Thorax angefertigt. Nach einer
wash-out-Phase von 1-2 Stunden werden Hals- und Thoraxaufnahmen erneut angefertigt.
Die planaren Aufnahmen können durch Früh- oder Spätaufnahmen von SPECT oder
SPECT/CT ergänzt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Warnhinweise zu den sonstigen Bestandteilen
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu “natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Arzneimittel, die die Myokardfunktion und/oder die Durchblutung beeinflussen, können
zu falsch negativen Ergebnissen in der Diagnose der koronaren Herzkrankheit führen.
Aus diesem Grund ist die Begleitmedikation bei der Interpretation der Ergebnisse der
szintigraphischen Untersuchung zu berücksichtigen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter:
Wenn es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter radioaktive Arzneimittel zu
injizieren, sollte immer an eine Schwangerschaft gedacht werden. Jede Frau, deren
Periode ausgeblieben ist, sollte als schwanger gelten, solange das Gegenteil nicht
erwiesen ist. Im Zweifelsfall muss die Aktivität auf das Mindestmaß reduziert werden,
das für die benötigte klinische Information notwendig ist. Alternative Methoden ohne
ionisierende Strahlung sollten in Betracht gezogen werden.
Schwangerschaft:
Die zu erwartende Dosis im Uterus bei einer 740 MBq-Ruhe-Injektion beträgt 5,8 mGy.
Eine Strahlendosis von über 0,5 mGy (das entspricht etwa der jährlichen natürlichen
Strahlenbelastung) kann zu einem Risiko für den Föten werden. Deshalb wird die
Anwendung in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wenn trotz des Wissens um
eine Schwangerschaft für eine Untersuchung entschieden wird, muss spezielle
Aufmerksamkeit auf die Optimierung der Belastung der Schwangeren und des ungeborenen Kindes gelegt werden. Eine Dosis von 1 mGy für den Fötus sollte nicht überschritten werden. Eine Reduzierung der angewendeten Aktivität darf nicht zu Lasten
des diagnostischen Ergebnisses vorgenommen werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Schwangerschaft: siehe Abschnitt 4.6
Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche: siehe Abschnitt 4.2
Alternative Untersuchungsmethoden ohne Verwendung ionisierender Strahlung sollten
besonders in Erwägung gezogen werden.
Indikation für die Untersuchung
Für alle Patienten muss die Strahlenbelastung durch die mit der geringsten möglichen
Strahlendosis erreichbare, erwartete diagnostische Information gerechtfertigt sein.
Bei Patienten mit verringerter Nierenfunktion ist eine sehr sorgsame Indikationsstellung
erforderlich, weil bei diesen Patienten eine erhöhte Strahlenexposition möglich ist.
Vorbereitung der Patienten
Die Patienten sollten vor Beginn der Untersuchung ausreichend hydratisiert sein und in
den ersten Stunden nach der Untersuchung zu häufigem Wasserlassen angehalten
werden um die Strahlung zu reduzieren.
Herzuntersuchung: Wenn möglich, sollte der Patient mindestens 4 Stunden vor der
Injektion nichts mehr essen. Es wird empfohlen, dass der Patient nach jeder Injektion
und vor der Aufnahme eine leicht fetthaltige Mahlzeit zu sich nehmen oder 1 bis 2 Glas
Milch trinken sollte. Das fördert die schnelle hepatobiliäre Clearance von
[99mTc]Technetium-Sestamibi und führt zu geringerer Leberaktivität in der Aufnahme.
Bei belastungsszintigraphischen Untersuchungen sind die allgemeinen Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen bei der Ergometrie und pharmakologischem
Stress zu berücksichtigen.
Beim Auftreten von Überempfindlichkeiten muss die Anwendung des Arzneimittels
sofort abgebrochen und falls erforderlich eine intravenöse Behandlung begonnen werden. Entsprechende Arzneimittel und Ausrüstung (z. B. Tubus und Beatmungsgerät)
müssen einsatzbereit sein.
Allgemeine Warnhinweise:
Dieses radioaktive Arzneimittel darf nur von dazu berechtigten Personen in speziell
dafür bestimmten klinischen Einrichtungen in Empfang genommen, gehandhabt und
angewendet werden. Erhalt, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen gesetzlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der
lokalen Behörden. Radioaktive Arzneimittel müssen vom Anwender so hergestellt werden, dass sowohl die Strahlenschutzbestimmungen als auch die pharmazeutischen
Qualitätsanforderungen eingehalten werden. Geeignete aseptische Vorkehrungen
müssen getroffen werden um den GMP-Bedingungen für Arzneimittel zu entsprechen.
Der Inhalt der Durchstechflaschen ist nur für die Herstellung von [99mTc]TechnetiumSestamibi zu verwenden und darf nicht ohne das Markierungsverfahren zu durchlaufen direkt am Patienten angewendet werden.
Wegen einer potentiellen Gewebeschädigung ist die extravasale Injektion des radioaktiven Arzneimittels unbedingt zu vermeiden.
Brustdiagnostik
Läsionen < 5mm wurden beim Einsatz von Standarddetektoren nicht beschrieben.
Stillzeit:
Vor der Anwendung eines radioaktiven Arzneimittels bei Stillenden ist zu prüfen, ob
eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der
Stillperiode klinisch zu verantworten ist und ob im Hinblick auf eine möglichst geringe
Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde.
Falls die Anwendung notwendig ist, sollte das Stillen für 24 Stunden unterbrochen und
die Muttermilch verworfen werden.
Der enge Kontakt mit Kleinkindern sollte in dieser Zeit vermieden werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen wurden nicht beobachtet.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde
gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Brustschmerz/Angina pectoris, EKG-Veränderungen.
Selten: Arrhythmien.
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Kopfschmerzen
Selten: Krämpfe (kurz nach der Verabreichung), Synkope.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Nausea
Selten: Abdominale Schmerzen
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Selten: Allergische Haut- und Schleimhautreaktionen mit Exanthem (Pruritus, Urticaria,
Ödeme), Vasodilatation, lokale Reaktion an der Injektionsstelle, nichtjuckender
Hautausschlag, Hypoästhesie und Parästhesie, Flushing.
Sehr selten: Andere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden von prädisponierten
Patienten berichtet.
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Erythema multiforme.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Direkt nach der Injektion ist häufig mit einem metallischen und bitteren
Geschmack zu rechnen, z. T. verbunden mit Mundtrockenheit und einer Störung des
Geruchssinns.
Selten: Fieber, Müdigkeit, Schwindel, vorübergehende arthritis-ähnliche Schmerzen,
Dyspepsie
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dyspnoe, Hypotonie, Bradykardie, Asthenie und Erbrechen (im Allgemeinen innerhalb von 2 Stunden nach
Verabreichung), Angioödem.
Andere Erkrankungen:
Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Da die
meisten nuklearmedizinischen Untersuchungen mit niedrigen effektiven Strahlendosen
von weniger als 20 mSv durchgeführt werden, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten. Die effektive Strahlendosis liegt nach der Anwendung der
maximalen empfohlenen Aktivität dieses Arzneimittels von 2000 MBq in Ruhe bei 18
mSv und unter Belastung bei 15,8 mSv.
Brustindikationen
Es hat sich gezeigt, dass die Zellkonzentration von Technetium [99mTc] Sestamibi im
Tumorgewebe der Brust erhöht ist, wahrscheinlich bedingt durch die hohe Anzahl an
Mitochondrien in Tumorzellen und dem hohen Membranpotential von Tumorzellen.
Einige in-vitro Studien zeigten, dass Technetium [99mTc] Sestamibi ein Substrat von PGlycoprotein ist. Eine direkte Korrelation zwischen der Expression des P-Glycoproteins
und der Elimination von Technetium [99mTc] Sestamibi aus Tumoren ist nachgewiesen.
Die zelluläre Überexpression des P-Glycoproteins kann zu einer falsch-negativen Darstellung von Tumoren führen, insbesondere wenn diese größer als 1 cm sind.
Die Aufnahme in Brustgewebe scheint abhängig vom reproduktiven hormonellen
Zyklus zu sein.
Nebenschilddrüsenindikation
In Adenomen der Nebenschilddrüse sind die Durchblutung und die Zahl der
Mitochondrien erhöht. Dieser Umstand kann die erhöhte Aufnahme und das Einfangen
von Technetium [99mTc] Sestamibi in Nebenschilddrüsenadenomen erklären. Die
Lokalisation von Technetium [99mTc] Sestamibi scheint abhängig von der Durchblutung
des Gewebes, der dem Gewebe zur Verfügung stehenden Konzentration von
Technetium [99mTc] Sestamibi und der Größe des Nebenschilddrüsenadenoms zu sein.
4.9 Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung der Radioaktivität mit [99mTc]Technetium-Sestamibi sollte
die aufgenommene Dosis, sofern möglich, durch häufiges Wasserlassen bzw. durch
Abführmaßnahmen reduziert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Die Verteilung von [99mTc]Technetium-Sestamibi aus dem Blut in das Gewebe erfolgt
rasch: 5 Minuten nach Injektion befinden sich nur noch ca. 8 % der injizierten Dosis im
Blutkreislauf.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika; [99mTc]Technetium-Verbindungen
ATC Code: V 09G A01
Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass die Aufnahme unabhängig von der
Funktionsfähigkeit der Natrium-Kalium-Pumpe ist.
Pharmakodynamische Wirkungen sind nach der Gabe von [99mTc]Technetium-Sestamibi nicht zu erwarten.
Elimination
Die Ausscheidung von [99mTc]Technetium-Sestamibi erfolgt vorwiegend hepatobiliär; die
Aktivität aus der der Gallenblase erscheint 1 Stunde nach der Injektion im Darm. Ca.
27 % der injizierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden renal, ca. 33 % der injizierten Dosis innerhalb von 48 Stunden über die Faeces ausgeschieden. 5 Minuten
nach Injektion befinden sich noch ca. 8 % der injizierten Dosis im Blutkreislauf.
Nach Rekonstitution mit Natrium[99mTc]pertechnetat-Injektionslösung bildet sich der folgende Komplex: [99mTc]Technetium-Sestamibi:
99m
Tc (MIBI)6+ MIBI = 2-Methoxyisobutylisonitril
Technetium [99mTc]-Sestamibi hat keine klinisch nachweisbaren pharmakodynamischen
Effekte, wenn die üblichen Aktivitäten auf die übliche Weise intravenös injiziert werden.
Allgemein
99m
Tc-Sestamibi ist ein lipophiler kationischer Komplex. Die zelluläre Aufnahme folgt den
negativen transmembranen Potenzialen und die Anreicherung erfolgt somit in den
Zellbestandteilen mit den höchsten negativen Ladungen, den Mitochondrien.
Dieser Vorgang hängt wesentlich von der Gewebedurchblutung und dem resultierenden Blutfluss im Verhältnis zur Größe der Zielstruktur, der extrazellulären Konzentration
sowie der zellulären metabolischen Aktivität (Anzahl und Aktivität der Mitochondrien)
ab.
Tumorzellen zeigen prinzipiell erhöhte Membranpotenziale und erhöhte Mitochondrienaktivität. Die tumorunspezifische Zellanreicherung erlaubt aber keine direkte
Bewertung der Dignität des Gewebes, sondern indirekte Schlussfolgerungen über die
mitochondriale Stoffwechselaktivität.
Bei Multi Drug Resistance (MDR) wurde gezeigt, dass die zelluläre Ausscheidung von
Sestamibi in Korrelation mit der Überexpression und Aktivität von P-Glycoprotein
erhöht ist. Dies kann einerseits prognostischen Aussagewert haben, andererseits aber
auch zu falsch negativen Ergebnissen führen, wenn MDR nicht erkannt wird.
Herzindikation
[99mTc]Technetium-Sestamibi bindet an die Mitochondrienmembran; ein intaktes
Mitochondrienmembranpotential ist für die intrazelluläre Bindung wichtig.
Die Aufnahme von [99mTc]Technetium-Sestamibi in das Myokard ist proportional der
Fließgeschwindigkeit des Blutes, soweit sie innerhalb physiologischer Grenzen liegt.
Die passive Aufnahme wird durch die Membranpermeabilität des Arzneimittels und die
Oberfläche der vaskulären Gefäße, denen es ausgesetzt ist, bestimmt. Da der
Radiotracer durch Diffusion in die Zelle gelangt, wird der Blutfluss bei hohen Flussraten
(>2,0 ml/g/min) unterschätzt.
Der kationische Komplex akkumuliert in vitalem Myokardgewebe proportional zur lokalen Myokarddurchblutung.
Halbwertszeit
Die biologische Halbwertszeit im Myokard beträgt in Ruhe und unter Belastung ungefähr 7 Stunden, die effektive Halbwertszeit (die die biologische und physikalische
Halbwertzeit beinhaltet) beträgt schätzungsweise 3 Stunden.
Myokardiale Aufnahme
Die myokardiale Aufnahme der applizierten Dosis ist abhängig vom koronaren Blutfluss
und beträgt 1,5 % der injizierten Dosis unter Belastungsbedingungen und 1,2 % in
Ruhe.
Da der Radiotracer durch Diffusion in die Zelle gelangt, wird der Blutfluss bei hohen
Flussraten (>2,0 ml/g/min) unterschätzt. Wenn der koronare Blutfluss zwischen 0,52
und 3,10 ml/g/min variiert, liegt die myokardiale Extraktion für 99mTc MIBI im Mittel bei
0,38 +/- 0,09.
Die getriggerte SPECT-Perfusionsuntersuchung des Herzens kann verwendet werden um
zeitliche Veränderungen (oder die Stabilität) der linksventrikulären Funktion zu verfolgen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In akuten intravenösen toxischen Studien bei Mäusen, Ratten und Hunden war die niedrigste zu Todesfällen führende Dosis von [99mTc]Technetium-Sestamibi, die bei weiblichen
Ratten zu Todesfällen führte, ca. 7 mg (berechnet als Cu(MIBI)4BF4-Gehalt). Dies entspricht der 500fachen Menge der für den Menschen üblichen Dosis (MHD) von
0,014 mg/kg für einen Erwachsenen (70 kg). Der LD50-Wert bei Mäusen (berechnet
nach der Litchfield-Wilcoxon Methode) beträgt 19 mg/kg Körpermasse. Dies entspricht
der 1300fachen Menge der maximalen Humanen Dosis (MHD). Weder Ratten noch
Hunde zeigten behandlungsbedingte Effekte - bei einer [99mTc]Technetium-Sestamibi Dosierung von 0,42 mg/kg (30fache MHD) und 0,07 mg/kg (5fache MHD) jeweils über
28 Tage. Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. Cu(MIBI)4BF4
zeigte in Genmutationstests (Ames, CHO/HPRT und Schwesterchromatid-AustauschTest) keine mutagenen Wirkungen. In zytotoxischen Konzentrationen wurden in vitro in
menschlichen Lymphozyten Chromosomenmutationen induziert. Ein entsprechender
Test in Mäusen mit 9 mg/kg KM verlief negativ. Studien zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von [99mTc]Technetium-Sestamibi wurden nicht durchgeführt.
Wenn der koronare Blutfluss zwischen 0,52 und 3,19 ml/g/min variiert, liegt die koronare Extraktion für [99mTc]Technetium-Sestamibi im Mittel bei 0,38 +/- 0,09.
[99mTc]Technetium-Sestamibi verteilt sich schnell aus dem Blut in das Gewebe.
5 Minuten nach der Injektion befinden sich nur noch 8 % der injizierten Dosis im
Blutkreislauf.
6. Pharmazeutische Angaben
[99mTc]Technetium-Sestamibi unterliegt einer minimalen Rückverteilung über die Zeit.
Das kann den Nachweis von Läsionen beeinflussen, da der unterschiedliche „Washout“
zwischen normalem und ischämischem Myokard mit der Zeit zu einer Reduktion der
Größe des geschädigten Gebietes oder des Schweregrades führen kann.
Zinn(II)-chlorid-Dihydrat
Cysteinhydrochlorid-Monohydrat
Natriumcitrat 2 H2O
D-Mannitol (E421)
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
6.2 Inkompatibilitäten
Die Markierungsreaktion mit Technetium ist abhängig von der Aufrechterhaltung des
Zinn(II)-Spiegels im reduzierten Zustand. Deshalb dürfen Natrium[99mTc]pertechnetatInjektionslösungen, die Oxidationsmittel enthalten, nicht verwendet werden.
Gewebe abgegebenen Strahlendosen sind für Patienten mit Durchschnittsgewicht (70
kg) unten angeführt.
Die Daten sind aus ICRP 80 und wurden unter folgender Annahme berechnet:
Nach intravenöser Injektion erfolgt eine schnelle Verteilung aus dem Blut und
Anreicherung hauptsächlich im Muskelgewebe (einschließlich Herz), Leber, Nieren und
ein geringerer Anteil in den Speicheldrüsen und der Schilddrüse.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
1 Jahr
Wenn die Substanz in Verbindung mit einem Belastungstest injiziert wird, erfolgt eine
vermehrte Aufnahme in Organe und Gewebe. Die Substanz wird über die Leber und
die Nieren im Mengenverhältnis 75% zu 25% ausgeschieden.
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Injektionslösung
wurde für 12 Stunden unterhalb 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht
sollte die gebrauchsfertige Injektionslösung sofort verwendet werden, es sei denn, die
Methode des Öffnens / der Radiomarkierung / des Verdünnens schließt das Risiko
einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht
sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der
Aufbewahrung verantwortlich.
Ruhetest
Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq)
Organ
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).
Der Inhalt der Durchstechflasche ist nicht radioaktiv. Nach der Markierung mit
Natrium[99mTc]pertechnetat-Injektionslösung ist der Inhalt der Durchstechflasche radioaktiv und die geltenden Schutz- und Sicherheitsvorschriften müssen beachtet werden.
Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels: siehe Abschnitt 6.3
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Das Behältnis ist eine 10 ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas (Typ I) verschlossen
mit einem synthetischen Chlorbutyl-Gummistopfen und einer Aluminium-Bördelkappe.
Die Durchstechflaschen sind in Faltschachteln verpackt.
Packungen mit 3 oder 6 Durchstechflaschen sind erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise
zur Handhabung
Vor der Anwendung ist die Verdünnung des markierten Produktes mit 0,9 %iger
Natriumchloridlösung möglich.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
Der Inhalt der Durchstechflasche vor Zubereitung ist nicht radioaktiv. Nach Zugabe von
Natrium[99mTc]pertechnetat Injektionslösung muss eine geeignete Abschirmung der
erhaltenen Zubereitung sichergestellt werden.
Erwachsene
Nebennieren
Blasenwand
Knochenoberfläche
Gehirn
Brust
Gallenblase
Verdauungstrakt:
Magen
Dünndarm
Dickdarm
Oberer Dickdarm
Unterer Dickdarm
Herz
Nieren
Leber
Lungen
Muskeln
Ösophagus
Ovarien
Pankreas
Knochenmark
Speicheldrüsen
Haut
Milz
Hoden
Thymus
Schilddrüse
Uterus
Sonstige Organe
Effektive Dosis
[mSv/MBq]
15 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
1 Jahr
0,0075
0,011
0,0082
0,0052
0,0038
0,039
0,0099
0,014
0,010
0,0071
0,0053
0,045
0,015
0,019
0,016
0,011
0,0071
0,058
0,022
0,023
0,021
0,016
0,011
0,10
0,038
0,041
0,038
0,027
0,020
0,32
0,0065
0,015
0,024
0,027
0,019
0,0063
0,036
0,011
0,0046
0,0029
0,0041
0,0091
0,0077
0,0055
0,014
0,0031
0,0065
0,0038
0,0041
0,0053
0,0078
0,0031
0,0090
0,018
0,031
0,035
0,025
0,0082
0,043
0,014
0,0064
0,0037
0,0057
0,012
0,010
0,0071
0,017
0,0041
0,0086
0,0050
0,0057
0,0079
0,010
0,0039
0,015
0,029
0,050
0,057
0,041
0,012
0,059
0,021
0,0097
0,0054
0,0086
0,018
0,016
0,011
0,022
0,0064
0,014
0,0075
0,0086
0,012
0,015
0,0060
0,021
0,045
0,079
0,089
0,065
0,018
0,085
0,030
0,014
0,0076
0,013
0,025
0,024
0,030
0,015
0,0098
0,020
0,011
0,013
0,024
0,022
0,0088
0,035
0,080
0,015
0,17
0,12
0,030
0,15
0,052
0,025
0,014
0,023
0,045
0,039
0,044
0,026
0,019
0,034
0,021
0,023
0,045
0,038
0,016
0,0090
0,012
0,018
0,028
0,053
Nach der Rekonstitution ist das Behältnis und nicht verwendetes Arzneimittel als radioaktiver Abfall in Übereinstimmung mit den nationalen und internationalen gesetzlichen
Bestimmungen für radioaktives Material zu entsorgen.
Belastungstest
Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq)
7. Inhaber der Zulassung
National Centre for Nuclear Research
Andrzej Soltan 7
05-400 Otwock, Polen
8. Zulassungsnummer
69086.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung
07.11.2008
10. Stand der Information
05/2012
11. Dosimetrie
Technetium-99m wird mittels eines 99Mo/99mTc-Generators hergestellt und zerfällt unter
Emission einer Gammastrahlung mit einer mittleren Energie von 140 keV und einer
Halbwertszeit von 6,02 Stunden zu Technetium-99, das aufgrund seiner langen
Halbwertszeit von 2,13 x 105 Jahren als quasi stabil angesehen werden kann.
Die nach intravenöser Injektion von [99mTc]Technetium-Sestamibi in die Organe und das
Organ
Nebennieren
Blasenwand
Knochenoberfläche
Gehirn
Brust
Gallenblasen
Verdauungstrakt:
Magen
Dünndarm
Dickdarm
Oberer Dickdarm
Unterer Dickdarm
Herz
Nieren
Leber
Lungen
Muskeln
Ösophagus
Ovarien
Pankreas
Knochenmark
Speicheldrüsen
Haut
Milz
Hoden
Thymus
Erwachsene
15 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
1 Jahr
0,0066
0,0098
0,0078
0,0044
0,0034
0,033
0,0087
0,013
0,0097
0,0060
0,0047
0,038
0,013
0,017
0,014
0,0093
0,0062
0,049
0,019
0,021
0,020
0,014
0,0097
0,086
0,033
0,038
0,036
0,023
0,018
0,26
0,0059
0,012
0,019
0,022
0,016
0,0072
0,026
0,0092
0,0044
0,0032
0,0040
0,0081
0,0069
0,0050
0,0092
0,0029
0,0058
0,0037
0,0040
0,0081
0,015
0,025
0,028
0,021
0,0094
0,032
0,012
0,0060
0,0041
0,0055
0,011
0,0091
0,0064
0,011
0,0037
0,0076
0,0048
0,0055
0,013
0,024
0,041
0,046
0,034
0,010
0,044
0,018
0,0087
0,0060
0,0080
0,015
0,014
0,0095
0,0015
0,0058
0,012
0,0071
0,0080
0,019
0,037
0,064
0,072
0,053
0,021
0,063
0,025
0,013
0,0090
0,012
0,023
0,021
0,013
0,0020
0,0090
0,017
0,011
0,012
0,032
0,066
0,12
0,13
0,099
0,035
0,11
0,044
0,023
0,017
0,023
0,040
0,035
0,023
0,029
0,017
0,030
0,020
0,023
Schilddrüse
Uterus
Sonstige Organe
0,0044
0,0072
0,0033
0,0064
0,0093
0,0043
0,0099
0,014
0,0064
0,019
0,020
0,0098
0,035
0,035
0,018
Effektive Dosis
[mSv/MBq]
0,0079
0,010
0,016
0,023
0,045
Die effektive Dosis pro verabreichter Aktivität basiert auf der Annahme, dass bei
Erwachsenen alle 3,5 Stunden die Blase entleert wird.
Die effektive Dosis nach intravenöser Gabe einer Aktivität von 2000 MBq Technetium
[99mTc]Sestamibi (maximal empfohlene Aktivität) beträgt beim Erwachsenen mit 70 kg
Körpergewicht ca. 18 mSv in Ruhe und ca. 15,8 mSv bei Belastung.
12. Anweisungen zur Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln
Die Durchstechflasche wird mit maximal 11 GBq steriler, oxidantienfreier
Natrium[99mTc]pertechnetat Injektionslösung (1-5 ml) rekonstituiert.
Die radiochemische Reinheit der Lösung in der rekonstituierten Lösung muss vor der
Anwendung am Patienten mit der unten beschriebenen Methode untersucht werden.
Die Radiomarkierung muss aseptisch durch qualifiziertes und erfahrenes Personal
durchgeführt werden.
Wie jedes Arzneimittel darf es nicht verwendet werden, wenn bei der Herstellung des
Arzneimittels die Integrität der Durchstechflasche zu irgendeinem Zeitpunkt nicht
gewährleistet ist.
(ca. 1 Minute).
- Die Durchstechflasche aus dem Bleibehälter nehmen, in einen Heizblock (mit einem
Passring) zur Radiomarkierung platzieren und das Automatikprogramm starten.
- Alternativ dazu wird die Durchstechflasche in einer eng schließenden Messing- oder
Kupferform (Wandstärke zum Strahlenschutz > 3 mm) auf einer vorgeheizten programmierbaren Heizplatte platziert. Der Heizzyklus wird eingestellt auf ein Aufheizen
bis 99 °C über einen Zeitraum von 5 Minuten, gefolgt von einem Erhitzen der
Durchstechflasche bei 99 °C über 12 Minuten und ein abschließendes Abkühlen auf
25 - 30 °C bis zur Temperaturkonstanz (ca. 10 Minuten). Die Zeitdauer kann durch
unterschiedliche Heiz-/Kühlkapazität der verwendeten Heizplatte abweichen.
- Die erhaltene Lösung ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung.
Methode zur Qualitätskontrolle von [99mTc]Technetium-Sestamibi:
Zusätzlich zu der unten empfohlenen Methode kann die Methode der Ph.Eur.
Monographie 1926 [99mTc]Technetium-Sestamibi-Injektionslösung ebenfalls angewandt
werden.
- 2 – 5 µl [99mTc]Technetium-Sestamibi ca. 1,5 cm von der Unterkante entfernt auf eine
Aluminiumoxidchromatographieplatte von 2 cm x 8 cm auftragen.
- Platte in die Kammer einsetzen und das Chromatogramm in absolutem Alkohol über
eine Laufstrecke von 6 cm entwickeln.
- Platte entnehmen und an der Luft trocknen.
- Verteilung der Radioaktivität durch Scannen des Chromatogramms mittels eines
geeigneten Strahlendetektors messen oder die Platte wie unten gezeigt in 3 Teile
schneiden und die [99mTc]-Aktivität eines jeden Teiles mit einem geeigneten Detektor
messen.
- Unter diesen Bedingungen:
Verbleibt Radiokolloid an der Startlinie (Rf=0,0 – 0,1)
Freies Pertechnetat 99mTcO4- , läuft mit dem Lösungsmittel (Rf=0,4 – 0,7).
Der markierte Komplex, [99mTc]Technetium-Sestamibi, läuft mit dem Lösungsmittel.
Deshalb ist die Durchstechflasche vor der Radiomarkierung sorgfältig auf Anzeichen
einer Beschädigung, insbesondere von Sprüngen, zu untersuchen. Beschädigte
Durchstechflaschen dürfen nicht verwendet werden da sie beim Erhitzen zerbrechen
könnten.
Vor Zugabe von Natrium[99mTc]pertechnetat in die Durchstechflasche ist auf der
Durchstechflasche ein Etikett mit Datum, Uhrzeit, Stärke der zugefügten Radioaktivität
und dem Symbol für Radioaktivität aufzubringen.
Während der Zubereitung des radiomarkierten Arzneimittels sind wasserdichte
Handschuhe zu tragen. Die Plastikkappe wird von der Durchstechflasche entfernt und
der Gummistopfen mit Alkohol desinfiziert.
Nach dem Abschluss der Markierung ist der Inhalt der Durchstechflasche auf
Partikelfreiheit und Verfärbungen zu prüfen.
Anleitung zur Herstellung von [99mTc]Technetium-Sestamibi
A) Herstellung mittels Kochen
- Eine Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem Pulver wird in einen Schutzbehälter
aus Blei gesetzt.
- Mit einer sterilen, abgeschirmten Spritze werden durch den Gummistopfen 1 - 5 ml
Eluat (Natrium[99mTc]pertechnetat-Injektionslösung) mit einer Aktivität von maximal
11000 MBq (oder das Eluatvolumen mit der vorgesehenen Radioaktivität, eingestellt
mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung) in die Durchstechflasche gegeben, die das
gefriergetrocknete Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat enthält.
- Ohne die Nadel zu entfernen ist mit derselben Spritze ein der eingespritzen Lösung
entsprechendes Gasvolumen zu entnehmen um den Druckaufbau zu kompensieren.
- Die Durchstechflasche wird bis zum vollständigen Lösen des Inhaltes geschüttelt
(ca. 1 Minute).
- Die Durchstechflasche wird aus dem Bleibehälter entfernt, in ein kochendes Wasserbad gestellt (das Wasser muss während des gesamten Markierungsvorganges
kochen) und 10 bis 12 Minuten gekocht. Während des Kochens ist ein Kontakt des
kochenden Wassers mit der Aluminiumkappe zu verhindern. Das Aufrechtstehen der
Durchstechflasche kann durch Platzieren in einer gebräuchlichen Bleiabschirmung
erreicht werden, die mittels eines Erlenmeyers oder einer an ein Stativ montierten
Vierfingerklammer im Wasserbad gehalten wird. Zur besseren Wärmeleitung können
einige ml Wasser in die Bleiabschirmung gegeben werden.
- Die Durchstechflasche wird aus dem kochenden Wasserbad entnommen, in den
Bleibehälter gegeben und auf Raumtemperatur abgekühlt (ca. 15 Minuten).
- Die erhaltene Lösung ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung.
- Die prozentuale radiochemische Reinheit wird wie folgt berechnet:
% [99mTc]Technetium-Sestamibi = Aktivität des oberen Teiles (Rf 0,8-1,0) dividiert
durch Summe der Aktivität in allen Teilen und multipliziert mit 100:
% RCR =
Aktivität des oberen Teiles
------------------------------------------------------- x 100
Summe der Aktivität in allen Teilen
- % [99mTc]Technetium-Sestamibi sollte mindestens 94% sein; anderenfalls ist die
Zubereitung zu verwerfen.
- Achtung: Verwenden Sie die Zubereitung nicht, wenn die radiochemische Reinheit
geringer als 94 % ist.
13. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
- Eine Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem Pulver wird in einen Schutzbehälter
aus Blei gesetzt.
- Mit einer sterilen, abgeschirmten Spritze werden durch den Gummistopfen 1 - 5 ml
Eluat (Natrium[99mTc]pertechnetat-Injektionslösung) mit einer Aktivität von maximal
11000 MBq (oder das Eluatvolumen mit der vorgesehenen Radioaktivität, eingestellt
mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung) in die Durchstechflasche gegeben, die das
gefriergetrocknete Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat enthält.
- Ohne die Nadel zu entfernen ist mit derselben Spritze ein der eingespritzen Lösung
entsprechendes Gasvolumen zu entnehmen um den Druckaufbau zu kompensieren.
- Die Durchstechflasche wird bis zum vollständigen Lösen des Inhaltes geschüttelt
SmPC-Mibi-DE-deu-03
B) Herstellung mittels trockenem Erhitzen