Holsten Pharma GmbH Doxepin 25/50/75/100 Holsten

Fachinformation
Holsten Pharma GmbH
1.
Bezeichnung des Arzneimittels
Doxepin 25 Holsten
Doxepin 50 Holsten
Doxepin 75 Holsten
Doxepin 100 Holsten
Wirkstoff: Doxepinhydrochlorid
2.
Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3.
Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Trizyklisches Antidepressivum
3.2 Wirksame Bestandteile nach Art
und Menge
Eine Tablette enthält:
Doxepin 25 Holsten:
28,28 mg Doxepinhydrochlorid,
entsprechend 25 mg Doxepin
Doxepin 50 Holsten:
56,55 mg Doxepinhydrochlorid,
entsprechend 50 mg Doxepin
Doxepin 75 Holsten:
84,83 mg Doxepinhydrochlorid,
entsprechend 75 mg Doxepin
Doxepin 100 Holsten:
113,10 mg Doxepinhydrochlorid,
entsprechend 100 mg Doxepin
Doxepin
3.3 Hilfsstoffe
Hydroxypropylmethylcellulose,
Lactose, Natriumglykolat, Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid,
Polyoxyl-8-stearat. Zusätzlich:
Doxepin 25 Holsten: Gelblack E 104
Doxepin 50 Holsten: Eisenoxidgelb
Doxepin 75 Holsten: Eisenoxidrot
4.
Anwendungsgebiete
- Depressive Syndrome, unabhängig
von ihrer nosologischen Einordnung
- Angstsyndrome
- Unruhe, Angst, Schlafstörungen und
funktionelle Organbeschwerden
Doxepin 25/50/75/100 Holsten
- Leichte Entzugssyndrome bei Alkohol-, Medikamenten- oder Drogenabhängigkeit
5.
Gegenanzeigen
es in geringen Mengen in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender
Indikation sollte abgestillt werden.
6.
Nebenwirkungen
Doxepin darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dibenzoxepin, akuter Intoxikation mit zentraldämpfenden Pharmaka (wie z.B.
Schlafmittel, Analgetika und Psychopharmaka) sowie bei akutem Harnverhalten, akuten Delirien, unbehandeltem Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung
und paralytischem Ileus.
Mit folgenden Nebenwirkungen ist
besonders zu Beginn der Behandlung häufig zu rechnen: Müdigkeit,
Benommenheit, Mundtrockenheit,
verstopfte oder trockene Nase, Hypotonie, orthostatische Dysregulation, Tachykardie, Schwindel, Obstipation, Tremor, Schwitzen, Akkomodationsstörungen und Gewichtszunahme und ein meist passageres
Ansteigen der Leberenzymaktivität.
Doxepin darf nur unter Berücksichtigung aller notwendigen Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden
bei Prostatahypertrophie ohne Restharnbildung, schweren Leberschäden, erhöhter Krampfbereitschaft, Störungen der Blutbildung, hirnorganischem Psychosyndrom und kardialer Vorschädigung, insbesondere bei Erregungsleitungsstörungen. Hierbei sollten
Patienten mit vorbestehendem AVBlock I. Grades oder Links-/Rechtsschenkelblock nur unter engmaschigen EKG-Kontrollen, Patienten mit
vorbestehenden höhergradigen AVBlockierungen oder diffusen supraventrikulären oder ventrikulären Erregungsleitungsstörungen möglichst nicht mit Doxepin behandelt
werden.
Gelegentlich treten Miktionsstörungen, Durstgefühle, Hautausschläge,
Ejakulationsstörungen, erektile Impotenz sowie Verwirrtheitszustände
und Delirien besonders bei älteren
Patienten auf.
Selten kommt es zu Kollapszuständen, Harnsperre, Blutbildveränderungen insbesondere Leukopenien, Galaktorrhoe, Leberfunktionsstörungen, Paraesthesien,
Erregungsleitungsstörungen; eine
bestehende Herzinsuffizienz kann
verstärkt werden.
Im Einzelfall können durch Doxepin
cerebrale Krampfanfälle, Agranulozytose, Thrombozytopenie oder
Glaukomanfälle ausgelöst werden
Bei Patienten mit Abhängigkeitsanamnese (Polytoxikomanie) ist Mißbrauch beobachtet worden.
Die Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen unter 12 Jahren ist
nicht indiziert, da kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorliegt.
Hinweise zur Anwendung in der
Schwangerschaft und Stillzeit:
Bei tierexperimentellen Untersuchungen konnten keine Mißbildungen beobachtet werden. Bisherige
Erfahrungen haben keine Hinweise
für fruchtschädigende Wirkungen
therapeutischer Dosen von Doxepin
ergeben.
Da Erfahrungen mit Doxepin bei
Anwendung
während
der
Schwangerschaft nicht vorliegen,
sollte Doxepin während der
Schwangerschaft und insbesondere
im ersten Trimenon nur unter
strenger Nutzen-Risiko-Abwägung
angewendet werden.
Doxepin sollte nicht während der
Stillzeit eingenommen werden, da
Paralytischer Ileus und Polyneuropathie sind als Nebenwirkungen der
trizyklischen Antidepressiva beschrieben worden und daher für
Doxepin nicht auszuschließen.
7.
Wechselwirkungen mit anderen
Mitteln
Die Wirkung von zentraldämpfend
wirkenden Pharmaka sowie Alkohol
kann bei gleichzeitiger Einnahme von
Doxepin verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer auch anticholinerg wirkender
Substanzen, wie z.B. Antiparkinsonmitteln, ist mit einer Verstärkung
peripherer und zentraler Effekte (insbesondere Delir) zu rechnen.
Die Wirkungen sympathomimetischer Amine können durch gleichzeitige Gabe von Doxepin erheblich
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depressive Patienten bedacht werden. In diesen Fällen sollte die kleinstmögliche Menge Doxepin rezeptiert
werden.
Bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdruckes auf jeden Fall
vermieden werden muß, darf Doxepin nur unter sorgfältiger Kontrolle
der hämodynamischen Parameter
angewendet werden.
verstärkt werden. Hier sei besonders
hingewiesen auf Noradrenalin als
vasokonstringierenden Zusatz zu
Lokalanästhetika.
MAO-Hemmer vom irreversiblen
Hemmtyp sollen 14 Tage vor Beginn
der Therapie mit Doxepin abgesetzt
werden. Andernfalls muß mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung,
Delir, Koma, Hyperpyrexie, Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden.
Ein plötzliches Absetzen einer längerfristigen hochdosierten Therapie
mit Doxepin sollte vermieden werden, da hier mit Absetzsymptomen
wie Unruhe, Schweißausbrüchen,
Nausea, Erbrechen und Schlafstörungen zu rechnen ist.
Bei therapieresistenten Depressionen und unter Beachtung aller
notwendigen Vorsichtsmaßnahmen
und unter langsamer Dosissteigerung ist eine zusätzliche Gabe
von MAO-Hemmern bei vorbestehender Therapie mit Doxepin
im Einzelfall möglich.
Doxepin kann die Wirksamkeit von
Antihypertensiva vom Typ des
Guanethidin
bzw.
Clonidin
abschwächen mit der Gefahr, eine
Rebound-Hypertension bei mit
Clonidin behandelten Patienten
auszulösen. Bei gleichzeitiger
Anwendung von Nitraten und
Antihypertensiva wie z.B. Betarezeptorenblockern kann es zu einer
Verstärkung der antihypertensiven
Wirkung kommen. Doxepin kann die
Wirkungen von Antiarrhythmika
besonders vom Typ Ia (z.B. Chinidin)
und Typ III (z.B. Amiodaron)
verstärken.
Bei einer zugleich bestehenden
Therapie mit Cimetidin kann die
Plasmakonzentration von Doxepin
erhöht werden, so daß zentraldämpfende und anticholinerge
Wirkungen verstärkt werden können.
8.
Warnhinweise
Bei der Behandlung schwer depressiver Patienten ist grundsätzlich zu
berücksichtigen, daß das Risiko eines Suizids mit zum Krankheitsbild
gehört und trotz Behandlung bis zum
Eintritt einer relevanten Symptomremission fortbesteht. Solche Patienten bedürfen in der initialen
Therapiephase einer sorgfältigen
Überwachung, ggf. einer stationären Behandlung.
Aufgrund der erheblichen Toxizität
des Doxepins steht dem Patienten im
Bedarf für ein bis zwei Wochen schon
eine potentiell letale Dosis zur Verfügung. Dies sollte besonders bei der
Verordnung an suizidgefährdete
Bei einem Auftreten einer manischen
Verstimmung ist dagegen Doxepin
sofort abzusetzen. Das gleiche gilt
für das Auftreten akut produktiver
Symptome bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen.
Doxepin kann die Krampfschwelle
senken. Dies muß bei der Umsetzung von z.B. Benzodiazepinen auf
Doxepin berücksichtigt werden.
9.
Wichtigste Inkompatibilitäten
Entfällt
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesangaben
Dosierung bei Erwachsenen:
Die mittlere tägliche orale Dosis liegt
bei Doxepin im ambulanten Bereich
zwischen 75 mg und 150 mg. Ist eine
schlafanstoßende Wirkung besonders gewünscht, kann ein größerer
Teil der Tagesdosis oder die ganze
Tagesdosis zur Nacht gegeben werden. Im stationären Bereich kann die
orale Tagesdosis unter den oben
aufgeführten Kriterien auf bis 300
mg gesteigert werden.
Ältere Patienten benötigen oft eine
deutlich geringere Dosis und zeigen
schon häufig bei der Hälfte der üblichen Tagesdosis einen zufriedenstellenden Behandlungseffekt.
Kinder über 12 Jahre benötigen aufgrund des geringeren Körpergewichts ebenfalls eine deutlich geringere Dosis. Allgemein gilt, daß
Antidepressiva nur im Ausnahmefall bei Kindern einen Platz in der
Therapie haben.
11. Art und Dauer der Anwendung
Die Darreichungsform, Dosierung
und Dauer der Anwendung müssen
auf die individuelle Reaktionslage,
das Indikationsgebiet und die
Schwere der Erkrankung angepaßt
werden. Hier gelten die Grundsätze, daß zwar bei einem Ansprechen
des Patienten die Dosis so klein wie
möglich gehalten werden sollte,
daß auf der anderen Seite aber bei
einem Nicht-Ansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.
Die Einleitung der Therapie ist durch
schrittweise Dosissteigerung und
die Beendigung der Therapie durch
langsame Verringerung der Dosis
vorzunehmen. Während die
sedierende Wirkung meist unmittelbar in den ersten Stunden einsetzt, ist die stimmungsaufhellende
Wirkung in der Regel nach 1-3
Wochen zu erwarten. Die mittlere
Dauer einer Behandlungsperiode
bis zur Remission der Symptomatik
beträgt im allgemeinen mindestens
4-6 Wochen.
Bei endogenen Depressionen soll
nach Rückbildung der depressiven
Symptomatik die Behandlung eventuell mit einer reduzierten (ambulanten) Dosis zur remissionsstabilisierenden Behandlung für 4-6 Monate weitergeführt werden.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome
und Gegenmittel
a) Symptome der Intoxikation
Doxepin zeichnet sich durch eine
nicht unerhebliche akute Toxizität
aus. Kinder beziehungsweise Kleinkinder sind besonders gefährdet.
Lebensbedrohende Symptome einer Intoxikation mit Doxepin betreffen das ZNS (Verwirrung, Erregungszustände bis zu Krampfanfällen, Bewußtseinstrübung bis zum Koma),
die Atemfunktion (Atemstillstand)
und das Herz-Kreislauf-System (Hypotonie, Sinustachykardie, EKG-Veränderungen wie Verbreiterung von
QRS, Verlängerung von PR und Abflachung von ST bzw. T, vertrikuläre
Arrhythmien).
b) Therapie der Intoxikation
So rasch wie möglich ist eine
intensivmedizinische Behandlung
einzuleiten. Innerhalb der ersten
Stunden nach Einnahme ist eine
Magenspülung aussichtsreich,
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gefolgt von der wiederholten Gabe
von Aktivkohle. Hämoperfusion ist
nur innerhalb weniger Stunden nach
Einnahme indiziert und auch dann
von unsicherem Wert. Die
medikamentöse Therapie der
einzelnen Symptome richtet sich nach
dem klinischen Verlauf der
Intoxikation. Zum Einsatz kommen
Volumensubstitution, Antikonvulsiva und verschiedene Antiarrhythmika. Alkalisierung des Plasmas
mit Natriumkarbonat bzw. -laktat hat
sich auch in der Behandlung der
kardialen Komplikationen gut
bewährt.
Physostigmin kann verschiedene zentrale Intoxikationssymptome (Delir,
Koma, Myoklonus, extrapyramidale
Symptome) schnell und sicher durchbrechen. Auch bei Intoxikationen mit
tachykarden Rhythmusstörungen,
die häufig mit ventrikulären Extrasystolen und/oder Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock, QRS-Verbreiterung, AV-Block) auftreten, eignet sich Physostigmin.
Unter intensivmedizinischer Überwachung (EKG-Kontrolle) werden 2 bis
maximal 8 mg Physostigmin/h
infundiert. Leitsymptome sind die
Herzfrequenz und der QRS-Komplex.
Vorsicht bei Hypotonie.
Bei Überdosierung mit Physostigmin
(Eliminationshalbwertszeit 20-40
min) ist Atropin das Mittel der Wahl.
0,5 mg Atropin antagonisieren etwa
1 mg Physostigmin.
Eine klinisch-toxikologische Untersuchung von Blut bzw. Plasma, Urin
und erster Magenspülflüssigkeit wird
empfohlen.
13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit
diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich
sind.
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Als Dibenzoxepin gehört Doxepin zu
den trizyklischen Antidepressiva und
besitzt ausgeprägte sedierende sowie
angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkungen. Als Wirkungsmechanismus für den zentralen Effekt
wird eine Beeinflussung der Funktion
von Neurotransmittersystemen im
ZNS angenommen. Doxepin zeigt
eine Hemmwirkung auf die neuronale
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Aufnahme von Noradrenalin und
Serotonin. Doxepin zeigt antagonistische Eigenschaften an m-Cholinozeptoren und an AlphaAdrenozeptoren (α1 und α2); die
antagonistischen Eigenschaften an
den Histaminrezeptoren (H1 stärker
als H2) sind besonders ausgeprägt.
Doxepin ist in verhaltenspharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die
derzeit als Modelle für antidepressive
Substanzen benutzt werden, wirksam.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
Zur akuten Toxikologie beim Menschen liegen Daten vor, daß ab einer
Plasmakonzentration von 1µg/ml
Symptome einer Überdosierung, ab
2 bis 4 µg Doxepin/ml ein Koma mit
möglichem letalem Ausgang auftreten können.
b) Chronische Toxizität
Entfällt
c) Tumorerzeugendes und mutagenes Potential
Doxepin wurde nur unzureichend
bezüglich mutagener Wirkungen
geprüft. Bisherige Tests verliefen
negativ.
Langzeituntersuchungen am Tier auf
ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
e) Reproduktionstoxikologie
Reproduktionstoxizitätsuntersuchungen
an Ratten haben gezeigt, daß die
Fertilität bis einschließlich 5 mg/kg
und Tag nicht beeinträchtigt wurde.
Bei 25 mg/kg und Tag fanden sich
eine Herabsetzung der Kopulationsfreudigkeit der Männchen, eine verminderte Gewichtszunahme der
Muttertiere während der Trächtigkeit sowie ein leichter Anstieg der
Embryo-/Fetoletalität.
Embryotoxizitätsuntersuchungen an
Ratten und Kaninchen haben bis zu
einer Dosis von 90 mg/kg und Tag
bzw. 100 mg/kg und Tag keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ergeben. Für Ratten sind an
den erwachsenen Nachkommen nach
Verabreichung von 30 mg/kg und
Tag
während
des
letzten
Trächtigkeitsdrittels Störungen der
peripheren β-adrenergen Funktionen
beobachtet worden.
13.3 Pharmakokinetik
Doxepin ist ein öliges Gemisch der
cis-trans-Isomeren im Verhältnis
15:85 vom Sdp. 154-157°C (3,999
Pa). Die Substanz weist dementsprechend 2 pka-Werte auf: pka1 8,0 und
pka2 9,0. Das Hydrochlorid der reinen cis-Form (Cidoxepin) schmilzt bei
209-210,5°C, das trans-Hydrochlorid bei 192-193°C. Das Hydrochloridgemisch ist in Wasser 1:1,5
löslich. Der Nernstsche Verteilungskoeffizient (Hexan/Wasser) beträgt für
die Doxepin-Base 13700.
Nach oraler Gabe wird Doxepin rasch
resorbiert. Nach einmaliger Einnahme von 75 mg stellt sich t max auf
2,9 h (range 2-4 h) und c max auf
26,1 ng/ml (range 9,0-45,8 ng/ml).
Der Hauptmetabolit Desmethyldoxepin (DMD) erreicht nach 6 h
(range 2-10 h) cmax mit 9,7 ng/ml
(range 4,8-14,5 ng/ml). Die Eiweißbindung beträgt etwa 80%. Die
Eiweißbindung von DMD liegt in der
gleichen Größenordnung.
Das Verteilungsvolumen Vβ beträgt
22,7 l/kg und die Plasmaclearance
0,93 l/h/kg.
Doxepin unterliegt einem First-passMetabolismus von ca. 70% (range
55-85%). Neben dem Desmethyldoxepin treten als Metaboliten Doxepin-N-oxid, Hydroxidoxepin und
das Hydroxidoxepin-Glucuronid auf.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit
für Doxepin beträgt 16,8 h (range
8,2-24,5 h) und für DMD 51,3 h
(range 33,2-80,7). Doxepin wird vorwiegend in Form seiner Metaboliten
renal ausgeschieden, in geringen
Mengen auch biliär.
Doxepin überwindet die Plazentaschranke und findet sich auch in der
Muttermilch.
14. Sonstige Hinweise
Auswirkungen auf Kraftfahrer und
die Bedienung von Maschinen
Auch bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch und besonders in den ersten Tagen der Therapie kann Doxepin die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße im
Zusammenwirken mit Alkohol oder
anderen zentral wirkenden Substanzen.
Daher sollten das Führen von Fahr-
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zeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt
unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen
Dosierung.
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt
3 Jahre. Das Arzneimittel soll nach
Ablauf des Verfalldatums nicht mehr
angewendet werden.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Keine
Soweit erforderlich, besondere
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten
Arzneimitteln
Keine
17. Darreichungsformen und Pakkungsgrößen
Doxepin 25 Holsten
Doxepin 50 Holsten
Doxepin 75 Holsten
Doxepin 100 Holsten
Je Originalpackungen mit 20 (N1),
50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten.
18. Stand der Information
08.08.1996
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen Unternehmers
FI DOX - 01
Holsten Pharma GmbH
Im Bürgerstock 7
79241 Ihringen
Tel. 07668/9922-0
Fax. 07668/9922-33