MDR1 Sheltie Test Resultate online - MDR1

Sheltie News – März 2006
„MDR1-Defekt“ – was ist das?
von Marita Vandicken, Düsseldorf
men = genetische Vielgestaltigkeiten im MDR1
vorhanden sind. Bekannt sind beim Menschen
16 Polymorphismen, was bedeutet, dass das
MDR1-Protein in verschiedenen Bevölkerungen in variabler Menge vorhanden ist – eine
bedeutende Entdeckung für die Dosierung von
Arzneiwirkstoffen und die Empfindlichkeiten
oder Resistenzen von Menschen bei Arzneitherapien. Ein Gendefekt im MDR1 ist beim
Menschen unbekannt; das MDR1-Protein ist
also grundsätzlich – mal mehr und mal weniger, je nach Haplotyp, in den die Polymorphismen unterteilt sind – vorhanden.
MDR1 ist der Name eines Gens, das innerhalb
des körpereigenen Stoffwechsels für die Bildung des Transportproteins namens „P-glycoprotein“ (Abkürzung „P-gp“) verantwortlich
ist und wichtige Entgiftungsfunktionen in Gehirn, Leber, Nieren, Dick- und Dünndarm,
Hoden und Plazenta übernimmt.
MDR1 und somit sein Protein „P-gp“ (nachstehend „MDR1-Protein“ genannt) ist bei Mensch
und Tier vorhanden; Ausnahmen sind einige
Reptilienarten, Singvögel und Parasiten, deren
Stoffwechsel nicht mit dem von Säugetieren
inkl. Menschen vergleichbar ist. Man geht in
der Wissenschaft davon aus, dass sich MDR1
im Laufe der Evolution im Rahmen der Umweltanpassung gebildet hat, um den Organismus vor Schadstoffen zu schützen. In der heutigen Zeit spielt MDR1 vor allem in der Arzneimittelforschung eine so bedeutende Rolle,
dass es zu den am besten erforschten Genen gehört.
So entdeckte die Krebsforschung Mitte der
1970er Jahre, dass sich auch Krebszellen in
ihrer Zellwand (Membran) durch „p-glykoprotein“ vor dem Eindringen von Krebs-Chemotherapeutika (Zytostatika) schützen, was die
Krebstherapie, deren Ziel die Zerstörung der
Krebszellen ist, enorm erschwerte. Das für die
Bildung des P-glycoproteins zuständige Gen
namens „ABCB1“ konnte erkannt und isoliert
werden und erhielt daraufhin seinen heute gängigeren Namen „Multi Drug Resistance 1“,
kurz „MDR1“.
Im Rahmen der Krebsforschung entstanden damals sogenannte „Knockout-Mäuse“, bei denen das MDR1 künstlich ausgeschaltet wurde,
um an ihnen und MDR1-intakten Mäusen zunächst Zytostatika und später auch andere
Arzneiwirkstoffe zu erforschen. Auch wurde
später entdeckt, dass bei Menschen (und somit
wohl auch bei Tieren) zahlreiche Polymorphis-
Die Aufgaben des MDR1
In der bestens erforschten Blut-Hirn-Schranke
hat das MDR1-Protein zwei Aufgaben: Es befindet sich in den Zellwänden der Endothelzellen, die (laienhaft geschildert) quasi eine Grenzwand zwischen Blutbahn und Nervengewebe
darstellen. MDR1 verhindert einerseits das Eindringen bestimmter Substanzen (Fremdstoffe,
Giftstoffe Arzneistoffe) von der Blutbahn in das
angrenzende Nervengewebe mit seinen Nervenzellen, indem es durch direkte Rückbeförderung eine Schrankenfunktion ausübt, dabei
aber notwendige Nährstoffe für das Gehirn (vor
allem Glukose) eintreten lässt. Andererseits ist
das MDR1-Protein zuständig, die im Nervengewebe des Gehirns vorhandenen Schadstoffe
in die Blutbahn zu befördern, um von dort aus
in die Organe zu gelangen, die für den weiteren Abbau und die Ausscheidung von Fremdstoffen, Giftstoffen und Arzneistoffen (sogenannter MDR1-Substrate) zuständig sind.
Nach vergleichbarem Prinzip arbeitet das
MDR1-Protein auch in diesen Organen: In den
Zellen der Entgiftungsorgane Leber, Nieren,
Dünn- und Dickdarm und darüber hinaus in
Plazenta und Hoden sorgt MDR1 für den
Transport, bis letztendlich die Eliminierung und
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Der Grund dieser Ivermectin-Unverträglichkeit
bei Collies war lange nicht bekannt – erst ein
Zufall kam zu Hilfe, das Rätsel zu lösen: In
einem Versuchslabor in den Niederlanden waren Labormäuse von Milben befallen – nicht
gerade typisch für klinisch sterile Haltungsbedingungen. Behandelt wurden die Mäuse mit
Ivermectin. Am nächsten Tag waren die sogenannten „knockout-Mäuse“ (MDR1 -/-) verstorben, während die Mäuse mit intaktem
MDR1 (+/+) und auch die MDR1-Merkmalsträger (+/-) noch lebten .... Festgestellt
wurde, dass bei den MDR1 (-/-) Mäusen eine
87fach höhere Anreicherung von Ivermectin
im Gehirn zum Tod geführt hatte, zumal dieser Wirkstoff gar nicht ins Nervengewebe gehört und bei intaktem MDR1 auch nur geringste unschädliche Spuren zu finden waren.
Die veterinärmedizinische Universität Washington forschte daraufhin an Collies und Beagles
– zumal es Probleme bei der Vorbeugung und
Behandlung von Herzwürmern (Filarien) mit
Ivermectin bei Collies gab. Die DNA-Analyse
ergab, dass dem MDR1 vier Basenpaare fehlen: ein Gendefekt durch Mutation – eine Laune
der Natur, die sich, wie bei den künstlich geschaffenen gendefekten Mäusen, autosomal rezessiv weiter vererbt.
Der MDR1 Genotyp eines Hundes (einer Labormaus) ergibt sich aus der Kombination eines von väterlicher (+ oder -) und eines von
mütterlicher Seite (+ oder -) vererbten Merkmales. „+“ steht dabei für ein intaktes MDR1
und „-“ für ein defektes MDR1-Gen. Die Verpaarung von MDR1 (-/-) x MDR1 (-/-) Elterntieren ergibt demnach zu 100 % MDR1 (-/-)
Nachwuchs, die Verpaarung defektfreier Tiere
zu 100 % MDR1 (+/+). Bei der Verpaarung
von Merkmalsträgern MDR1 (+/-), die ein
funktionstüchtiges MDR1 haben, aber auch ihr
Defektmerkmal vererben können, sind alle Genotypen möglich. Die Nachzucht in Bezug auf
diese Stoffwechselstörung ist also wesentlich
besser planbar als bei nicht autosomal rezessi-
Ausscheidung aus dem Körper erfolgt. Eine
komplizierte Sache, die Bestandteil des Stoffwechsels ist.
Was ist nun der MDR1-Defekt?
„Defekt“ (oder „defectio“) ist der medizinische Fachbegriff für das primäre Fehlen oder
den Verlust von Funktionen, Körperteilen, Organen oder Gewebe. (Dieser Defekt ist also
nicht zu verwechseln mit oft reparaturfähigen
Defekten in der Technik ...).
Der MDR1-Defekt bedeutet, dass die Funktion
des MDR1 fehlt. Das MDR1-Protein, welches
normalerweise - bei intaktem Gen - aus 1282
Aminosäuren besteht, ist auf nur 91 Aminosäuren reduziert. Dadurch ist das MDR1-Protein
(P-glycoprotein) nicht funktionstüchtig und
kann seine Aufgaben in den Organen nicht
wahrnehmen.
Schon Anfang der 1980er Jahre wurde bekannt, dass viele Collies auf den Wirkstoff
Ivermectin mit Koma und Tod reagierten, wiederum andere Collies diese Entwurmungen
problemlos vertrugen. Ivermectin (enthalten u.a.
in dem Präparat Ivomec) war damals die Neuerung, gleich alle Parasiten und deren Entwicklungsstadien mit nur einem Wirkstoff bekämpfen zu können. Schnell wurde der Begriff
„Ivermectin-empfindlicher Collie“ geprägt, so
dass seit dieser Zeit und einigen publik gewordenen Todesfällen nahezu jeder Tierarzt,
Collie-Züchter und Collie-Halter von dieser
Unverträglichkeit wusste. Dennoch kam es
durch Unwissenheit oder Unfällen immer wieder zu dramatischen Todesfällen. Ivermectin
wird zur Parasitenbekämpfung bei Nutztieren
und Pferden verwendet. Da es bei diesen Tieren nicht verstoffwechselt, sondern mit dem
Kot (und den Parasiten) wieder ausgeschieden
wird, stellt dies ein großes Unfallrisiko für
MDR1 (-/-) Hunde dar. In der Humanmedizin
ist Ivermectin das Mittel der Wahl gegen die
Flussblindheit, die in Asien, Afrika und Südamerika durch Parasiten (von Mücken übertragene Filarien) hervorgerufen wird.
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nicht oder nicht in diesen Ausmaßen hingehören, weil sie normalerweise von funktionierenden Blut-Hirn-Schranken abgeblockt werden.
Es sind darüber hinaus inzwischen über 200
Arzneiwirkstoffe bekannt, die ebenfalls mit pGlykoprotein, dem MDR1-Protein, interagieren. Man nennt sie alle deshalb auch „MDR1Substrate“. Die Wissenschaft geht davon aus,
dass ungefähr jeder dritte vorhandene oder künftig neu auf den Markt kommende Wirkstoff
ein solches MDR1-Substrat ist. Diese Vielzahl
von MDR1-Substraten verteilt sich entsprechend über viele Medikamentengruppen –
quasi von A wie Antibiotika bis Z wie Zytostatika.
Alle diese MDR1-Substrate haben eines gemeinsam: sie sind lipophil, was soviel bedeutet wie „fettliebend“ und benötigen daher Pglycoprotein im Stoffwechsel. Es sind zum
Großteil Wirkstoffe, die ursprünglich aus der
Natur stammen, aber auch künstlich hergestellte Produkte der Pharma-Industrie.
Aufgrund der bisherigen Forschungen und Erfahrungen kann man davon ausgehen, dass sie
alle bei vorliegendem MDR1-Defekt und normaler Dosierung laut Packungsbeilage „übermäßig“ wirken und somit die wahre Kunst der
ärztlichen Behandlung der MDR1-defekten
Hunde in der richtigen, möglichst geringen Dosierung liegt. Andererseits braucht man die
ausreichende Wirkung, so dass dies z.B. nicht
für Antibiotika gilt.
Weglassen sollte man für MDR1 (-/-) Hunde
grundsätzlich nur die bereits erwiesenermaßen
gefährlichen Wirkstoffe, für die es verträglichere und hoffentlich ebenso gut und schnell
wirksame Alternativen gibt. Die Abwägung
von Nutzen und Risiko ist oberstes Gebot bei
vorliegendem MDR1-Defekt.
Risiko ist z.B. auch der „Overload-Effekt“ (Organversagen durch gespeicherte Wirkstoffe,
dadurch Überdosierung und Vergiftung), vor
allem bei längerfristigen Wirkstoffgaben, bei
denen der „Speicher“ in Organen ständig nach-
ven Erbgängen (z.B. HD oder Epilepsie).
Von der Entdeckung des Gendefektes im MDR1
beim Collie bis zur Untersuchung von verwandten Rassen wie dem Sheltie, dem Australian Shepherd, dem Border Collie usw. war es
nur ein kleiner Schritt.
In Deutschland hat die veterinärmedizinische
Universität Giessen, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, im Jahre 2004 eine Studie durchgeführt: Der Gendefekt war beim Collie mit 33 % MDR1 (-/-) Tieren, nur 24 %
MDR1 (+/+) Tieren und immerhin 43 % MDR1
(+/-) Hunden am weitesten verbreitet. Untersucht wurden damals 578 Collies. Dagegen
stand der Sheltie an zweiter Stelle der betroffenen Rassen, allerdings mit leider nur 148
MDR1-getesteten Rassevertretern, ganz gut
da: 5,7 % MDR1 (-/-), 45,7 % MDR1 (+/+)
und 48,6 MDR1 (+/-).
Inzwischen sind international auch mehr oder
weniger große Populationen von zahlreichen
anderen Rassen untersucht worden. Nach Untersuchungen der Universität California geht
man davon aus, dass die Mutation vor ca. 200
Jahren bei einem Hund in Großbritannien
stattfand, der ein gemeinsamer Urahn der heute betroffenen Rassen war. Beim „in Verdacht
geratenen“ Barzoi, der in den Collie eingekreuzt worden war, konnte der Gendefekt bisher nicht gefunden werden.
MDR1 (-/-) – was nun ?
Die Universitäten Washington und Giessen
haben auf ihren Internetseiten einige Arzneiwirkstoffe aufgelistet, die als tatsächlich gefährlich oder zumindest riskant in der Therapie von MDR1 (-/-) Hunden gelten. Eine Tabelle der derzeitigen Wirkstoffe folgt nach
dem Artikel – die fett hervorgehobenen Wirkstoffe (Avermectine, Milbemycine und Loperamid) können schon bei Minimaldosierungen
tödlich sein. Die anderen aufgeführten Wirkstoffe sind an knockout-Mäusen getestet. Es
konnten jeweils hohe Konzentrationen im Gehirn festgestellt werden, wo sie in der Regel
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ist sein Leben lang nur gesund. Der MDR1Test und die Aufklärung von Tierärzten und
Haltern ist daher wichtig. Ebenso die Meldung
von Erfahrungen bei Unverträglichkeiten an
die Uni Gießen, denn dies kann anderen betroffenen Hunden helfen oder Erklärungen für
die vielen noch offenen Fragen liefern.
Wesentlich einfacher und schneller als noch
nötige Forschungen, für die früher oder später
neben den Labormäusen auch Laborhunde benötigt würden, wäre es, neben den anderen
Gesundheitsrisiken auch den MDR1-Defekt zusätzlich in der Zucht zu berücksichtigen. Ziel
sollte es m.E. sein, die Zuchthunde der betroffenen Rassen auf den MDR1-Defekt zu testen,
die Ergebnisse zentral zu erfassen und zu dokumentieren, um letztendlich so wenig wie möglich weitere MDR1 (-/-) Hunde zu züchten.
gefüllt und letztendlich „das Fass zum Überlaufen“ gebracht wird.
Eine Chancengleichheit für die jeweils optimalste und schnellste Behandlung von MDR1
(-/-) Hunden zu Hunden mit intaktem MDR1
(Status +/- oder +/+) besteht nicht. Bei der
Behandlung von Krebs, Epilepsie, aber auch
parasitären Erkrankungen durch DemodexMilben, Filarien, Zecken (man denke an sogenannte Mittelmeererkrankungen) sind nichtdefekte Hunde ganz klar im Vorteil. Zur normalen Entwurmung gegen Spul- oder Bandwürmer braucht man dagegen keine MDR1Substrate aus der Wirkstoffgruppe der Avermectine (z.B. Ivermectin).
Der MDR1-Test ist demnach unerlässlich, um
bei Erkrankungen der Hunde die jeweils optimalste Behandlung (Wirkstoffe und Dosierung) in die Wege leiten zu können. Kein Hund
Frequenz der nt230(del) MDR1 Mutation in Britischen Hütehundrassen (Stand Januar 2006)
Rasse
Collie
Shetland Sheepdog
Old English Sheepdog
Border Collie
Bearded Collie
Allele (%)
MDR1 (-)
57,5
27
5,2
0,6
0
Genotype (%)
MDR1 (+/+) MDR1 (+/-) MDR1 (-/-)
21,3
42,4
36,3
51,8
42,4
5,8
89,7
10,3
0
9,9
0,8
0,2
100
0
0
N
1109
276
29
393
40
Problematische Arzneimittel-Wirkstoffe für Hunde mit MDR1-Defekt
Quelle: Veterinärmedizinische Universität Gießen
Bitte beachten Sie aktuelle Infos im Internet:
http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/mdr1_defekt.html
Wirkstoff
Verwendung als ...
Ivermectin
Doramectin
Eprinomectin
Moxidectin
Selamectin (nur äusserlich anwenden!)
Loperamid
Antiparasitikum
Antiparasitikum
Antiparasitikum
Antiparasitikum
Antiparasitikum
Antidiarrhoikum
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Herzwirksames Glykosid
Zytostatikum
Zytostatikum
Zytostatikum
Immunsuppressivum
Antibiotikum
Antibiotikum
Antiemetikum
Antiarrhythmikum
Antiallergikum
Glucocorticoid
Digoxin
Vincristin
Vinblastin
Doxorubicin
Cyclosporin
Grepafloxacin
Sparfloxacin
Ondansetron
Chinidin
Ebastin
Dexamethason
Quelle: Veterinärmedizinische Universität Washington
Bitte beachten Sie aktuelle Infos im Internet:
http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/#Drugs
Hinweis:
Beide veterinärmedizinischen Universitäten
weisen darauf hin, dass diese Auflistungen
keinen Anspruch auf Vollständigkeit erheben,
sondern lediglich den derzeitigen Erkenntnissen entsprechen. Bekannt ist eine 3-stellige
Zahl sogenannter „MDR1-Substrate“, deren Nebenwirkungen bei vorliegendem MDR1-Defekt
nicht erforscht sind.
Hinweise und Erfahrungsberichte über Unverträglichkeiten aus der täglichen Tierarztpraxis
und von Hundehaltern sind deshalb bei der
Uni Gießen, Institut für Pharmakologie und
Toxikologie, Projektgruppe MDR1-Defekt, sehr
erwünscht – bitte jeweils mit Angabe der Dosierung/kg-Körpergewicht und des MDR1-Ergebnisses.
Angeboten wird von der Uni Gießen auch der
MDR1-Gentest. Benötigt wird hierfür 1 ml
EDTA-Vollblut, Kosten inkl. MWSt.: € 30,00.
Bitte beachten Sie regelmäßig mögliche Aktualisierungen der genannten Internetseiten.
Wirkstoff
Ivermectin
Loperamid
Doxorubicin
Vincristine
Vinblastine
Cyclosporin
Digoxin
Acepromazine
Butorphanol
Potenziell problem. Wirkstoffe:
Ondansetron
Domperidone
Paclitaxel
Mitoxantrone
Etoposide
Rifampicin
Quinidine
Morphine
MDR1 Sheltie Test Resultate online
Bitte schauen Sie unter http:// www.sheltie-news.de Æ Gesundheit Æ MDR1 und teilen auch
Sie uns die Ergebnisse Ihrer Shelties mit. Wir danken schon jetzt für Ihre Mitarbeit!
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