Die OCTOPUS-Studie: Implementierung eines quantitativen

Die OCTOPUS-Studie:
Implementierung eines quantitativen
Analysealgorithmus
für optische Kohärenztomographie
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt dem Rat der medizinischen Fakultät
der Friedrich-Schiller-Universität Jena
von Johannes Gaßdorf
geboren am 30.06.1987 in Bad Salzungen
Gutachter
1. PD Dr. med. Tudor C. Pörner
2. PD Dr. med. Markus Richter
3. PD Dr. med. Atilla Yilmaz
Tag der öffentlichen Verteidigung: 03.11.2015
Abkürzungsverzeichnis:
ACS
Acute coronary syndrome (akutes Koronarsyndrom)
ACE
Angiotensin converting enzyme (Angiotensinkonvertierendes Enzym)
ADP
Adenosindiphosphat
ASS
Acetylsalicylsäure
AP
Angina pectoris
.avi
audio video interleave (Dateiformat)
BVS
Bioresorbable vascular scaffold (bioresorbierbarer Stent)
BVSA
Bioresorbable vascular scaffold area (Fläche des bioresorbierbaren Stents)
BVSD
Biorsorbable vascular scaffold diameter (Durchmesser des
bioresorbierbaren Stents)
CABG
Coronary artery bypass graft (koronar-arterieller Bypass)
CCS
Canadian Cardiovascular Society
cTNI
kardiales Troponin I
DAPT
Dual antiplatelet therapy (duale antithrombozytäre
Therapie)
DES
Drug Eluting Stent (Medikamenten-freisetzender Stent)
DEB
Drug Eluting Balloon (Medikamenten-freisetzender Ballon)
DGK
Deutsche Gesellschaft für Kardiologie
EEL/EEM
External elastic lamina, Membrana elastica externa
EKG
Elektrokardiogramm
ESC
European Society of Cardiology
F/U
Follow up (Nachuntersuchung)
GFR
Glomeruläre Filtrationsrate
HDL
High density lipoprotein (Lipoprotein hoher Dichte)
IEL /IEM
Internal elastic lamina, Membrana elastica interna
ISA
Incomplete stent apposition (Inkomplette Stentapposition)
KHK
Koronare Herzkrankheit
ID
Identifikationsnummer
i.v.
intravenös
IVUS
Intravaskulärer Ultraschall
LA
Lumen area (Lumenfläche)
LAD
Left anterior descending (Ramus interventricularis
anterior)
LCX
left circumflex artery (Ramus circumflexus)
LD
Lumen diameter (Lumendurchmesser)
LDL
Low density lipoprotein (Lipoprotein niedriger Dichte)
LLL
Late lumen loss (später Lumenverlust)
LST
Late stent thrombosis (späte Stentthrombose)
LVol
Lumenvolumen
Mo
Monate
mTOR
mammalian target of Rapamycin (Rezeptor für Rapamycin
im Säugetier)
NO
Stickstoffmonoxid
OCT
Optical coherence tomography (Optische Kohärenztomographie)
PA
Proliferation area (Proliferationsfläche)
PCI
Percutaneous coronary intervention (Perkutane Koronarintervention)
PD
Proliferation depth (Proliferationstiefe)
p.o.
per os (orale Aufnahme)
POBA
plain old balloon angioplasty (Ballonangioplastie)
PTCA
Percutaneous transluminal coronary angioplasty
(Perkutane transluminale Koronarangioplastie)
PTT
(aktivierte) partielle Thromboplastinzeit
PVol
Proliferation volume (Proliferationsvolumen)
QCA
Quantitative coronary angiography (Quantitative
Koronarangiographie)
RCA
Right coronary artery (Arteria coronaria dextra)
SA
Stent area (Stentfläche)
SCAI
Society for Cardiac Angiography and Interventions
SD
Stent diameter (Stentdurchmesser)
SVol
Stent volume (Stentvolumen)
TCFA
thin-capped fibroatheroma (Fibroatherom mit dünner
Abdeckung)
TIMI
Thrombolysis in myocardial infarction (Thrombolyse bei
Myokardinfarkt)
tpA
tissue plasminogen activator (Gewebeplasminogenaktivator)
TPAI
tissue factor activator inhibitor (Gewebeplasminogeninhibitor)
VLDL
Very low density lipoprotein (Lipoprotein sehr niedriger
Dichte)
vs.
versus
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung
2. Einleitung
2.1 Koronarsklerose
2.1.1 Aufbau und Funktionen des Gefäßendothels
2.1.2 Pathophysiologie und Entstehung der Koronarstenose
2.1.3 Die Koronare Herzerkrankung
2.1.4 Therapieoptionen bei Koronarer Herzerkranung
2.2 Die Perkutane Koronarintervention
2.2.1 Allgemeine Technik
2.2.2 Koronar-Devices
2.2.2.1 Bare Metal Stents
2.2.2.2 Drug Eluting Stents
2.2.2.3 Drug Eluting Balloon
2.3 Duale Thrombozytenaggregationshemmung nach perkutaner
Koronarintervention und deren Risiken
2.4 Optische Kohärenztomographie
2.4.1 Physikalische Grundlagen
2.4.2 Klinische Anwendungen und Grenzen der optischen
Kohärenztomographie
2.4.3 OCT im Vergleich mit Koronarangiographie und IVUS
Seite
1
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3
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5
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19
20
3. Ziele der Arbeit und Hypothesen
22
4. Methodik
4.1 Studiendesign der OCTOPUS-Studie
4.1.1 Hauptstudie
4.1.2 Substudie
4.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien
4.1.4 Stichprobengröße
4.2 Studiendevices
4.3 Perkutane Koronarintervention und Studienablauf
4.4 Optische Kohärenztomographie des Studienstents
4.5 Auswertung der OCT-Bilder
4.5.1 Limitationen der OCT-Analyse und Artefakte
4.5.2 OCT-Analyse eines nativen Koronargefäßes
4.5.3 OCT-Analyse von Koronarstents
4.5.4 OCT-Analyse von Gefäß-Plaques
23
23
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25
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33
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4.5.5 OCT-Analyse von Thromben
4.6 Einführung des Analyse-Algorithmus
4.7 Graphische Darstellung der Stentstrebenabdeckung
4.8 Auswertung der Koronarangiographien
4.9 Laborananylse
4.10 Allgemeine Datenanalyse und Statistik
38
39
46
47
48
48
5. Ergebnisse
5.1 Studienverlauf der Hauptstudie
5.2 Klinische Daten und unerwünschte Ereignisse
5.3 Zielläsionen
5.4 Koronarangiographische und kohärenztomographische Analyse
5.5 Stentstrebenabdeckung
5.6 Studienverlauf und Analyse der Substudie
49
49
50
51
53
55
56
6. Diskussion der Ergebnisse
6.1 Konsequenzen für den klinischen Alltag und Relevanz der OCT bei
der intrakoronaren Bildgebung
6.2 Limitationen
62
7. Fazit
71
8. Literaturverzeichnis
73
9. Abbildungsverzeichnis
84
10. Tabellenverzeichnis
86
11. Anhang
87
69
70
1. Zusammenfassung
Hintergrund
Die koronare Herzerkrankung ist nach wie vor die häufigste Todesursache in den
Industrieländern. Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems waren im Jahr 2010 für
41,1 % aller Todesfälle verantwortlich (Statistisches Bundesamt). Die perkutane
Koronarintervention (PCI) gehört seit Mitte der 1980er Jahre zu einer wichtigen
Therapieoption bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Ein Problem der
vergangenen Jahrzehnte war jedoch die hohe Restenose-Rate nach koronarem
Stenting. Diese konnte durch den Einsatz von Medikamenten-abgebenden Stents
zwar reduziert werden, dennoch treten je nach Stentyp und Literaturangabe bei 1-5%
der Patienten sogenannte späte Stentthrombosen (> 1 Jahr nach Stentimplantation)
auf (McFadden et al. 2004, Colombo und Latib 2008, Baz et al. 2008, Kerner et al.
2003).
Diese
Ereignisse
scheinen
in
direktem
Zusammenhang
mit
einer
mangelhaften Abdeckung und Malapposition der einzelnen Stentstreben zu stehen
(Joner et al. 2006, Nakazawa et al. 2011).
Ziele
Ziel der Arbeit ist es, detaillierte Informationen über den zeitlichen Verlauf der
Stentstrebenabdeckung bei vergleichender Betrachtung eines Medikamentenabgebendenen Stents (Xience VTM) und der experimentellen Kombination eines
reinen Metallstents (Coroflex BlueTM) nachdilatiert mit einem Paclitaxel-freisetzenden
Ballon (Sequent PleaseTM) zu erhalten. Hierbei diente ein neues in-vivoBildgebungsverfahren,
die
optische
Kohärenztomogtaphie,
zur
Analyse
der
Stentstrebenabdeckung und Neointimaproliferation. Die zunehmende Verwendung
der OCT in der intrakoronaren Bildgebung in den vergangenen Jahren machte es
notwendig ein bislang fehlendes, umfassendes und vergleichbares Analyse- und
Dokumentationssystem zu entwickeln und dieses anhand der OCTOPUS-Studie zu
erproben.
Methode
In der prospektiv randomisierten Studie wurden insgesamt 90 Patienten mit 105
Läsionen eingeschlossen, bei denen aufgrund einer stabilen Angina pectoris im
1
Universitätsklinikum Jena eine elektive PTCA unter Verwendung eines der beiden
Studienstentsysteme (DES vs. BMS+DEB) durchgeführt wurde.
Das Koronarsegment wurde während einer zweiten Herzkatheteruntersuchung sechs
Monate postinterventionell kohärenztomographisch und koronarangiographisch
nachuntersucht. Primärer OCT-Endpunkt der Studie war die vergleichende
Betrachtung des Abdeckungsgrades der Stentstreben, angegeben in Prozent nichtabgedeckter Streben. Den sekundären OCT-Endpunkt der Studie stellte die
Betrachtung
der
relativen
Neointimaproliferation
und
deren
Verteilung
im
Studienstentsegment dar. Eine Subgruppe von Patienten wurde zur Dokumentation
des
zeitlichen
Verlaufs
des
Prozesses
der
Stentstrebenabdeckung
und
Gefäßreaktion bereits nach acht Wochen kohärenztomographisch nachuntersucht.
Ergebnisse
Die Auswertung der OCT-Daten der 105 Läsionen bei 90 Patienten und deren
statistische Aufarbeitung konnte eine ausreichende Stentstrebenabdeckung beider
Studienstentsysteme
nachweisen.
Aus
diesem
Grund
wurde
die
duale
medikamentöse Thrombozytenaggregationshemmung bei allen Studienpatienten
sechs
Monate
nach
Stentimplantation
beendet.
Hinsichtlich
der
Neointimaproliferation konnte kein signifikanter Unterschied zwischen DES und BMS
+ DEB detektiert werden.
Bare Metal Stents, welche bereits zwei Monate nach Implantation analysiert wurden,
zeigten
erhebliche
Stentstrebenmalappositionen
im
Sinne
eines
positiven
Gefäßwandremodelings und eine hohe Anzahl nicht-abgedeckter Stentstreben, so
dass eine frühere Beendigung der DAPT nicht empfohlen werden kann. Die
beobachteten Phänomene waren bei der Kontrolle nach 6 Monaten nicht mehr
nachweisbar.
Die Verwendung der optischen Kohärenztomographie bot aufgrund der detaillierten
Auflösung
ein
gutes
und
risikoarmes
Instrument
für
die
Darstellung der
intravaskulären Veränderungen nach perkutaner Koronarintervention und zeigte
hinsichtlich
ihrer
Aussagekraft
und
Genauigkeit
Vorteile
gegenüber
der
Koronarangiographie. Der neue quantitative OCT-Analyse-Algorithmus erwies sich
bei der Auswertung als nützlich und notwendig.
2
2. Einleitung
Insgesamt verstarben im Jahr 2010 352.689 Menschen an den Folgen einer HerzKreislauferkrankung, wobei 92% der Betroffenen älter als 65 Jahre waren
(Statistisches Bundesamt). In rund 40% der Fälle manifestierte sich eine koronare
Herzerkrankung mit einer typischen Angina pectoris - Symptomatik (Brustenge und
Atemnot bei körperlicher Belastung). Die Hauptziele der Therapie der KHK sind die
Behandlung der Symptome und die Reduktion der Mortalität. Neben der Umstellung
des Lebensstils, der
medikamentösen Therapie und der operativen Versorgung
einer Koronarsklerose stellt die perkutante Koronarintervention (PCI) eine wichtige
Strategie bei der Behandlung der koronaren Herzerkrankung dar. Ziel ist hierbei die
Erweiterung
des
arteriosklerotisch
verengten
Koronarsegments
mittels
Ballondilatation und/ oder der Implantation eines Stents. Die leitliniengerechte
Therapie sieht nach einer PCI eine duale Antikoagulation mit ASS 100 mg (einmal
täglich) und Clopidogrel 75 mg (einmal täglich) vor, die eine frühe Stentthrombose
aufgrund der Thrombogenität der vorerst freiliegenden Stentstreben verhindern soll.
Die Dauer der dualen Thrombozytenaggregationshemmung richtet sich hierbei nach
dem verwendeten Stenttyp und ist außerdem abhängig von der Indikation der PCI
(Akutintervention vs. elektive Intervention).
2.1 Koronarsklerose
2.1.1 Aufbau und Funktion des Gefäßendothels
Das Gefäßendothel ist die innerste Schicht der Blutgefäße, besteht aus
einschichtigem Plattenepithel und bildet die entscheidende Barriere zwischen
Blutkompartiment und Interstitium der Gewebe. Dieses Endothel bildet gemeinsam
mit dem Stratum subendotheliale und der Membrana elastica interna die Tunica
interna, welche auch als Intima bezeichnet wird.
Zu den Funktionen des Gefäßendothels gehören neben der Regulation der
Gefäßpermeabilität, der Bereitstellung von Rezeptoren für die Extravasation von
Leukozyten,
der
Angiogenese,
der
Synthese
von
Wachstumsfaktoren
und
Vasokininen auch die Hemmung und Aktivierung der Blutgerinnung sowie der Abbau
von Blutfetten (Benninghoff und Drenckhahn 2004, Michiels 2003, Forman et al.
1989, Gerlach et al. 1985).
3
2.1.2 Pathophysiologie und Entstehung der Koronarstenose
Die Arteriosklerose ist eine langsam progredient verlaufende Erkrankung der
Arterien, bei der sich die Intima durch fibröse Einlagerungen verbreitert und
zunehmend das Gefäßlumen einengt. Zugrunde liegt dieser Pathophysiologie die
Dysfunktion des Endothels (Ross 1999, Libby 2000). Arteriosklerotische Plaques sind
meist an den Stellen lokalisiert, welche einer hohen mechanischen Beanspruchung
ausgesetzt sind. Zur Reaktion der Gefäßwand auf diese Scherkräfte gehört die
vermehrte Lipidaufnahme in die Endothelzellen, sowie die durch Homocystein
geförderte Adhäsion von Monozyten und Thrombozyten. Die in die Endothelzellen
eindringenden Monozyten setzen Sauerstoffradikale frei, welche neben der
allgemeinen
zytotoxischen
Wirkungen
auch
das
vom
Endothel
gebildete
Stickstoffmonoxid unwirksam machen. Die protektive Wirkung des NO, die Hemmung
der Thrombozyten- und Monozytenadhäsion am Endothel, sowie die antiproliferative
und vasodilatierende Wirkung auf die Gefäßmuskelzellen wird damit reduziert.
Außerdem wird durch die eindringenden Sauerstoffradikale das eingewanderte LDLCholesterin oxidiert, welches anschließend die Zellwände schädigt und sich
proliferationsfördernd auf die Gefäßmuskelzellen auswirkt. Diese Gefäßmuskelzellen
immigrieren aufgrund chemotaktischer Reize der Mono- und Thrombozyten in die
Intima (Ross und Glomset 1973). Makrophagen phagozytieren große LDL-Mengen
und wandeln sich zu sogenannten Schaumzellen um. Auch die eingewanderten
Muskelzellen nehmen große Mengen von oxidiertem LDL auf, werden ebenfalls zu
Schaumzellen und produzieren extrazelluläre Matrixproteine (Kollagen, Elastin und
Proteoglykane). Die zunehmende Plaquebildung bedingt eine Lumeneinengung,
welche zur Ischämie im distalen Stromgebiet, wie beispielsweise bei der koronaren
Herzerkrankung, führen kann. Außerdem führt die Plaqueenstehung aufgrund von
Kalkeinlagerungen zur Versteifung der Blutgefäße sowie zur Bildung von Thromben,
welche das Restlumen vollständig verschließen und Embolien oder Blutungen
verursachen können.
4
A
B
C
D
Abbildung 1: Schematische Darstellung der Pathogenese der Arteriosklerose nach Ross R. Am
Heart J. 1999, A: Entzündungszellmigration aufgrund endothelialer Dysfunktion, B: Bildung eines „fatty
streaks“, C: arteriosklerotische Plaque mit fibröser Kappe, D: fortgeschrittene arteriosklerotische
Plaque mit Plaqueruptur
2.1.3 Die koronare Herzerkrankung
Definitionsgemäß
ist
die
koronare
Herzerkrankung
die
Manifestation
der
Arteriosklerose in den Herzkranzgefäßen. Dabei kommt es durch flusslimitierende
Koronarstenosen zur sogenannten Koronarinsuffizienz, einem Missverhältnis von
Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch in den Herzmuskelzellen.
Die koronare Herzkrankheit als Synonym für die arteriosklerotischen Veränderungen
und Endotheldysfunktion der Koronargefäße manifestiert sich in unterschiedlichen
klinischen Bildern. Zu Beginn der pathophysiologischen Veränderungen im
Gefäßsystem sind meist keine klinischen Symptome vorhanden, obwohl bereits eine
Störung der Endothelfunktion und Lipideinlagerungen in die Koronarwandschichten
vorliegen (Guyton 2002).
5
Generell kann man der Erkrankung eine chronische Verlaufsform (stabile Angina
pectoris: Brustenge reproduzierbar auslösbar durch körperliche oder psychische
Belastung, reversibel bei Beendigung der Stressoren oder Nitroglycerin-Gabe) und
eine akute Verlaufsform (Akutes Koronarsyndrom, ACS) zuordnen.
Risikofaktoren für die Entstehung der Koronarsklerose sind arterielle Hypertonie,
Diabetes
mellitus,
Hyperlipidämie,
Rauchen,
Bewegungsmangel,
Adipositas,
familiäre Arteriosklerose (Verwandte 1. Grades), Manifestation vor dem 55.
Lebensjahr bei Männern bzw. vor dem 65. Lebensjahr bei Frauen, sowie
psychosoziale Faktoren. (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2003). Männer
haben hierbei insgesamt ein höheres Risiko für das Auftreten koronarer Ereignisse
wie Myokardinfarkt und plötzlichem Herztod als Frauen (Tunstall-Pedoe et al. 1997).
Eine diagnostische Koronarangiographie sollte vor allem bei den Patienten erfolgen,
welche unter leitliniengerechter Therapie anhaltend pektanginöse Beschwerden
vorweisen und bei Patienten mit pathologischen Ergebnissen der nicht-invasiven
Diagnostik unabhängig vom Schweregrad der Symptome (Gibbons et al. 2003).
Man geht davon aus, dass etwa ein Drittel der Patienten mit stabiler Angina pectoris
zusätzlich Episoden stummer Myokardischämie aufweisen (Beckman et al. 2002).
Akutes Koronarsyndrom
Der Begriff Akutes Koronarsyndrom umfasst die instabile Angina pectoris, den
Myokardinfarkt ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) und den Myokardinfarkt mit STStrecken-Hebung (STEMI) im EKG und stellt die häufigste Todesursache bei
Patienten mit koronarer Herzkrankheit dar (Smith et al. 2004). Das akute
Koronarsyndrom tritt bei einem Großteil der Patienten als Erstereignis der Koronaren
Herzerkrankung auf (Epstein et al. 1989). Der Übergang von einem stabilen
Krankheitsverlauf zu einem akuten Koronarsyndrom kann durch drei Ereignisse
ausgelöst werden (Ross 1999, Virmani et al. 2006):
- Plaqueruptur
- Plaqueerosion
- Verkalktes Knötchen (calcified nodule)
6
Die Folge ist eine Thrombose des Koronargefäßes im distalen Stromgebiet und damit
eine akute Myokardischämie. Rhythmusstörungen sind, neben der ischämischen
Herzmuskelschädigung mit Linksherzinsuffizienz und plötzlichem Herztod, die
Hauptkomplikationen des akuten Koronarsyndroms.
2.1.4 Therapieoptionen bei Koronarer Herzerkrankung
Ziele bei der Therapie der stabilen Angina pectoris als Symptom der koronaren
Herzerkrankung sind die Steigerung der krankheitsbezogenen Lebensqualität
(Vermeidung von pektanginösen Beschwerden, Erhaltung der Belastungsfähigkeit,
Verminderung von KHK-assoziierten psychischen Erkrankungen), die Reduktion der
kardiovaskulären Morbidität (insbesondere Vermeidung von Herzinfarkten und der
Entwicklung
einer
Herzinsuffizienz),
sowie
die
Reduktion
der
Sterblichkeit
(Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) 2012, und
Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2003).
Nicht-medikamentöse Therapie bei stabiler Angina pectoris
Die Prognose der koronaren Herzerkrankung kann durch die konsequente
Durchführung präventiver Maßnahmen nachweislich verbessert werden. Die nichtmedikamentöse Therapie bildet hierbei die Grundlage. Vor allem die Veränderung im
Fettstoffwechsel durch Ernährungsumstellung und körperliche Aktivität spielt eine
wichtige Rolle (de Lorgeril et al. 2002). Die konsequente Einstellung eines arteriellen
Bluthochdrucks verringert die KHK-assoziierte Morbidität (Deutsche Gesellschaft für
Kardiologie (DGK) 2003). Dies gilt ebenso bei vorhandenem Diabetes mellitus
(Prospectiv Diabetes Study Group 1998). Verzicht auf den Verzehr größerer
Alkoholmengen (> 30g/ Tag für Männer bzw. > 20g/ Tag für Frauen) und
Nikotinkarenz wirken sich ebenfalls positiv auf den Krankheitsverlauf aus (Laufs und
Böhm 2001, Hjermann et al. 1981). Auch das Anstreben eines normalen
Körpergewichts gehört zu einem wichtigen Punkt bei den risikoreduzierenden
Therapieoptionen, da Adipositas die Inzidenz der Risikofaktoren Hypertonie,
Diabetes mellitus und Hyperlipidämie fördert (Deutsche Adipositas Gesellschaft
2007).
7
Medikamentöse Therapie der stabilen Angina pectoris
Ziel der medikamentösen Therapie bei stabiler Angina pectoris ist es, das
Sauerstoffangebot
an
den
Herzmuskelzellen
zu
erhöhen
und
den
Sauerstoffverbrauch bspw. durch Vor- und Nachlastsenkung zu reduzieren. So
verbessern langwirksame Nitrate zum Beispiel die Belastungstoleranz und
Symptomatik bei Patienten mit stabiler Angina pectoris (Ankier et al. 1989). Über die
Senkung
der
Herzfrequenz
wirken
auch
Betablocker
günstig
auf
den
Sauerstoffverbrauch der Herzmuskelzellen. Zudem senken sie bei Patienten mit
arterieller Hypertonie nachweislich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität
(Psaty et al. 1995).
In der HOPE-Studie konnte gezeigt werden, das auch ACE-Hemmer, neben der
risikoreduzierenden antihypertensiven Komponente und ventrikulärem Remodeling
einen positiven Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei
Patienten mit stabiler Angina pectoris haben (Dzau et al. 2002).
Der
zusätzliche
Einsatz
eines
Statins
unabhängig
davon,
ob
eine
Fettstoffwechselstörung vorliegt, zur Reduktion des LDL-Cholesterins im Blut bildet
eine weitere Säule in der risikominimierenden Therapie bei stabiler Angina pectoris,
da sich hiermit sowohl die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität als auch die
Gesamtmortalität senken lässt (Cheung et al. 2004). Statinen wird eine
plaquestabilisierende Wirkung
zugesprochen
und
sollen
den
Progress
der
Koronarsklerose verlangsamen.
Die Dauertherapie mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Acetylsalicylsäure
(ASS) reduziert bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko nachweislich das
Auftreten nichttödlicher Myokardinfarkte oder Schlaganfälle und senkt sowohl die
vaskuläre als auch die Gesamtmortalität um ca. ein Drittel (Lauer 2002).
Revaskularisationstherapie bei stabiler koronarer Herzerkrankung
Entsprechend der aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie
(Authors/Task Force et al. 2014) zur chronischen koronaren Herzerkrankung werden
die PCI-Indikationen bei Patienten mit stabiler Angina pectoris in symptomatische
und prognostische Indikationen unterteilt. Hierbei besteht bei stabiler Angina pectoris
trotz medikamentöser Therapie bei Ein- oder Mehrgefäßerkrankung (ohne Diabetes
8
mellitus) keine prognostische, aber eine symptomatische Indikation. Hingegen ist bei
Mehrgefäßerkrankung,
Ejektionsfraktion,
insbesondere
Patienten
mit
bei
Hauptstammstenose,
Diabetes
mellitus
und
schlechter
vollständiger
Revaskularisationsmöglichkeit prognostisch und symptomatisch die Indikation zu
einer Bypass-Operation gegeben (Bonzel et al. 2008).
Beide Revaskularisationsverfahren (Bypass und PCI) wurden in den vergangenen
Jahren in vielen prospektiv randomisierten Studien verglichen, wobei sich zeigte,
dass eine patientenzentrierte und risikoadjustierte Therapiewahl zu treffen ist (Gulati
et al. 2009).
2.2 Die perkutane Koronarintervention
2.2.1 Allgemeine Technik
Bei der perkutanen Koronarintervention erfolgt die kathetergestützte Sondierung des
betroffenen
Koronargefäßes.
Die
Platzierung
geschieht
hierbei
unter
Röntgendurchleuchtung und Kontrastmittelapplikation. Der Zugang zum arteriellen
Gefäßsystem erfolgt nach Punktion in Seldinger-Technik über die A. femoralis oder
die A. radialis. Vor dem Eingriff wird aufgrund der hohen Thrombogenität der in das
Gefäßsystem eingebrachten Instrumente eine Heparinisierung des Patienten
durchgeführt.
Nachdem
der
Führungskatheter
bis
in
das
entsprechende
Koronarostium vorgeschoben wurde, erfolgt das Einführen des Führungsdrahtes
über die zu therapierende Läsion hinaus. Anschließend erreicht der Interventionalist
die Läsion mit dem eigentlichen Interventionsinstrument. Die älteste Methode der
Koronarintervention ist die Ballonkatheterdilatation (Koronarangioplastie, plain old
balloon angioplasty = POBA), worunter man die alleinige Aufdehnung des
stenosierten Gefäßabschnittes versteht. Die dabei entstehenden Verletzungen der
Gefäßinnenwand und das sog. "elastic recoil" führen allerdings in über 30% zu einer
Restenosierung des Koronarsegments (Shigeyama et al. 2001, Braun und Study
2007, Holmes et al. 1984).
Aus diesem Grund erfolgt heute zumeist eine Stentimplantation, welche das Ziel hat,
drohende Wiederverschlüsse des Gefäßes nach PTCA zu verhindern, die
Gefäßdurchgängigkeit zu verbessern und die Restenoserate zu reduzieren. Ein Stent
kann ohne Vordilatation implantiert werden (direkte Implantation) oder nachdem das
9
Gefäß
mit
einem
koronarangiographisch
Ballon
nicht
geweitet
wurde.
zufriedenstellend,
Ist
besteht
die
die
Stentexpansion
Möglichkeit
das
Stentsegment nachzudilatieren.
Jede Form der perkutanen Koronarintervention führt zu einem Gefäßwandtrauma mit
Schädigung des Endothels und Modifikation der subendothelialen Matrix. Hierdurch
werden Remodeling-Prozesse induziert, die zu einer Wiederverengung des
Stentsegments, der sog. In-Stent-Restenose führen können (Bhargava et al. 2003).
In den vergangenen Jahren wurden unterschiedliche Stenttypen entwickelt: Bare
Metal Stents (BMS), Drug devices (Drug Eluting Stents, Drug Eluting Balloons etc.)
und bioresorbierbare Koronardevices.
2.2.2 Koronar-Devices
2.2.2.1 Bare Metal Stents (BMS)
Bare Metal Stents (nackte Metallstents) sind nicht mit einem Medikament
beschichtet, sondern wirken auf rein mechanischer Ebene einem Verschluss des
Koronargefäßes entgegen. Die erste Implantation eines BMS in ein Koronargefäß
erfolgte 1986 (Sigwart et al. 1987). BMS sind in der Lage die Restenosierung im
Vergleich zur reinen Ballonangioplastie zu vermindern (Fischman et al. 1994).
Ein Vorteil der Anwendung dieser Stenttypen ist die im Vergleich zu DES kürzere
Notwendigkeit der dualen Antikoagulationstherapie mit ASS und Clopidogrel. Der
empfohlene Zeitraum für die DAPT beschränkt sich nach Implantation eines BMS auf
lediglich einen Monat.
Die In-Stent-Restenoserate der BMS liegt laut einer Übersichtsarbeit von Cutlip et al.
mit insgesamt 6.186 Patienten bei ca. 29% nach einem Jahr (Cutlip et al. 2002)
Holmes Jr et al. ermittelte das Risiko für eine Stentthrombose innerhalb der ersten 4
Wochen nach BMS-Implantation mit ca. 1% (Holmes et al. 2007). Die Häufigkeit der
späten bzw. sehr späten Stentthrombose bei BMS wird mit 0,4-0,6% innerhalb von 4
Jahren angegeben (Mauri et al. 2007).
In der Metaanalyse von Silber et al. zeigte sich, dass der Einsatz von DES im
Vergleich zu BMS zu einer Reduktion erneuter Revaskularisationen (PCI oder
CABG) führt, während kein Unterschied bzgl. klinischer Endpunkte wie Tod oder
10
Myokardinfarkt nachweisbar war (Silber et al. 2007). Bei Patienten mit erhöhtem
Risiko für eine Stentthrombose oder zu erwartenden Problemen bei einer
verlängerten Dauer der dualen antithrombozytären Therapie ist der Einsatz eines
BMS dem eines DES vorzuziehen (Stettler et al. 2007).
2.2.2.2 Drug Eluting Stents (DES)
Drug Eluting Stens (DES) werden neben den BMS seit 2002 in Deutschland
eingesetzt und bestehen aus drei Komponenten: einem Stentgerüst (meist aus Metall
mit Kobalt-Chrom- oder Platin-Chrom-Legierung), einer Polymerbeschichtung und
einem Medikament (van der Giessen et al. 1996). Die Polymerbeschichtung, welche
zuvor auf das Stentgerüst aufgebracht wurde, sorgt für eine kontrollierte
Wirkstofffreisetzung. Ziel der Weiterentwicklung unterschiedlicher Polymere ist es,
eine Verbesserung der Biokompatibilität und damit eine Verminderung der lokalen
Entzündungsreaktion im Gefäß zu erreichen.
Das Trägermaterial für das antiproliferative Medikament kann entweder aus
biostabilem (bspw. Xience VTM, CypherTM, PromusTM und EndeavorTM) oder aus
resorbierbarem Polymer (bspw. AbsorbTM) sein.
Die freigesetzten Medikamente der DES sind stark lipophile Moleküle, welche sich in
der Gefäßwand verteilen und entweder einen immunsuppressiven (bspw. Sirolimus,
Everolimus) oder antiproliferativen Effekt (bspw. Paclitaxel) haben (Joner et al.
2006). Diese Pharmaka sollen die Neointimaproliferation hemmen und damit eine
Restenosierung des therapierten Koronarsegments minimieren.
Eine übermäßige antiproliferative Wirkung mit Persistenz nicht-abgedeckter, freier
Stentstreben im Gefäßlumen führt zu einem erhöhten Risiko für thrombotische
Ereignisse (Joner et al. 2006).
Die erste Generation von Medikamenten-
freisetzenden Stents (Sirolimus- und Paclitaxel-freisetzende Stents) wurde mit
polymer-assoziierten chronischen Entzündungsprozessen im Gefäß in Verbindung
gebracht und war nicht selten die Ursache für unvollständige Endothelialisierung der
Stentstreben, Gefäßumbauten, Fibrin- und Thrombusauflagerungen und vorzeitige
Neoarteriosklerose (Nakazawa et al. 2011).
Diese negativen Auswirkungen der DES-Implantationen konnten durch die
Weiterentwicklung der Devices (feinere Stentstreben, verändertes Design, Wechsel
11
der Pharmaka und Polymere bei den Zweit- und Drittgeneration-Devices) reduziert
werden. So konnte eine verbesserte endotheliale Abdeckung nach Implantation von
Everolimus- und Zotarolimus-freisetzenden Stents sowohl im Tierexperiment als
auch in Studien mit intrakoronarer Bildgebung nachgewiesen werden (Joner et al.
2006).
Der DES-Einsatz wird empfohlen für Patienten mit stabiler Angina pectoris oder
akutem Koronarsyndrom mit zu einer Symptomatik/ Myokardischämie führenden
Koronarstenose (Pfisterer et al. 2009) bei einem Gefäßdurchmesser ≤ 3 mm
und/oder einer Stenoselänge ≥ 15 mm sowie nach erfolgreicher Wiedereröffnung
eines chronisch verschlossenen Koronargefäßes (Colmenarez et al. 2010).
Außerdem ist der DES-Einsatz der Verwendung eines BMS vorzuziehen, wenn eine
In-Stent-Restenose
eines
BMS
(Unverdorben
et
al.
2009)
oder
eine
Hauptstammstenose vorliegt (Erglis et al. 2007).
Des Weiteren profitieren auch Diabetiker vom Einsatz Medikamenten-beschichteter
Stents,
da
sich
laut
einer
Metaanalyse
von
Stettler
et
al.
der
Revaskularisationsbedarf nach Intervention bei der Verwendung von DES im
Vergleich zu BMS in dieser Patientengruppe reduzieren lässt (Stettler et al. 2008).
Ein Nachteil des Einsatzes von DES ist die verlängerte Einnahmenotwendigkeit der
DAPT, da die Einheilung des Stens in das Koronargefäß durch das antiproliferative
Agenz im Vergleich zum BMS verzögert wird. DES sollten daher bei Patienten mit
erhöhtem
Risiko
für
Medikamentencompliance,
Unverträglichkeit,
eine
Stentthrombose,
erhöhtem
geplanter
Blutungsrisiko,
Operation
oder
sowie
bei
bekannter
Notwendigkeit
fraglicher
Clopidogrelzur
oralen
Antikoagulationstherapie zurückhaltend eingesetzt werden. Zudem sollte die
Indikation zum Einsatz von DES bei deutlich eingeschränkter linksventrikulärer
Funktion, Niereninsuffizienz oder bei diffuser KHK mit Mehrgefäß-PCI und bei
biologisch hohem Alter kritisch gestellt werden (Bonzel et al. 2008).
Durch die Verwendung von DES hat sich die Häufigkeit von In-Stent-Restenosen
deutlich reduziert. So sind hiervon heute je nach Literatur zwischen 2 und 10% der
mit DES therapierten Patienten innerhalb eines Jahres betroffen (Baz et al. 2008,
Serruys et al. 2006, Stone et al. 2008, Meredith et al. 2005, Elezi et al. 1998).
12
In-Stent-Restenose und Stentthrombose
Eine In-Stent-Restenose bei Patienten mit DES wird häufiger beobachtet bei
Diabetikern,
langstreckigen
Stenosen,
kleinen
Gefäßen,
nicht
optimalen
Interventionsergebnissen und bei bereits stattgehabter In-Stent-Restenose (Colombo
und Latib 2008). Zudem tritt die Restenose nach DES-Implanation häufiger fokal auf
und ist an den Stent-Enden häufiger als in den mittleren Abschnitten (Alfonso et al.
2008). Gegenüber der geringeren In-Stent-Restenoserate bei DES im Vergleich zu
BMS bestand bei der ersten Generation der Medikamenten-freisetzender Stents
allerdings eine höhere Gefahr der Stentthrombose, welche aufgrund eines
plötzlichen Koronargefäßverschlusses meist zu einem akuten Herzinfarkt mit einer
Mortalität von ca. 30 – 45 % führte (Mauri et al. 2007).
Stentthrombosen werden im Allgemeinen hinsichtlich des Zeitpunktes ihres
Auftretens in akute Stentthrombose (0 – 24 Stunden nach Implantation), subakute
Stentthrombose (24 Stunden bis 30 Tage nach Implantation), späte Stentthrombose
(30 Tage bis 1 Jahr nach Implantation) und sehr späte Stentthrombose (> 1 Jahr
nach Implantation) eingeteilt. Insbesondere bei den älteren DES scheinen die sehr
späten Stentthrombosen signifikant häufiger zu sein als bei BMS (McFadden et al.
2004). Ursachen für Stentthrombosen können eine Stentstrebenmalapposition (ISA),
Gefäßwanddissektion nach Implantation bzw. eine late-acquired-malapposition,
Hypersensitivitätsvaskulitis oder Neoatherosklerose bei den späten und sehr späten
Stentthrombosen sein (Virmani et al. 2004). Finn et al. konnte nachweisen, dass ab
30% nicht-abgedeckter Stentstreben die Gefahr des Auftretens einer Stentthrombose
signifikant erhöht ist (Finn et al. 2007). Seit Einführung der DES wurde die
Stentstrebenstärke immer weiter reduziert, das Stentdesign angepasst, die
Polymerbeschichtung sowie das applizierte Medikament verändert. So konnten DESassoziierte Komplikationen minimiert werden.
Die jährliche Rate von Stentthrombosen der modernen Zweit- und DrittgenerationsDES in stabilen Läsionen wird mit 0,5 – 1,5 % angegeben. Die Häufigkeit bei DESImplantation im Rahmen eines akuten Myokardinfarkt ist mit 3,5 % pro Jahr deutlich
erhöht (Colombo und Latib 2008). Auch werden höhere Raten bei Stentfrakturen
(Lee et al. 2007) und später Stentstrebenmalapposition (Cook et al. 2007) bei DES
im Vergleich zu BMS beobachtet.
13
2.2.2.3 Drug Eluting Balloon (DEB)
Der Drug Eluting Balloon oder auch Drug-coated Balloon ist ein neuer beschichteter
Ballonkatheter für den Einsatz während einer PCI und enthält ein antiproliferatives
Medikament an seiner Oberfläche, welches direkt bei Ballondilatation am Ort der
Gefäßverengung freigesetzt wird. Ein Vorteil des DEB ist, dass kein Fremdmaterial
im Zielsegment zurückbleibt. Vorteil dieses Interventionsinstruments gegenüber
einem Drug Eluting Stent soll eine gleichmäßige Abgabe des Medikamentes an die
Gefäßwand sein, ohne dass nach der Therapie ein Stent in der Koronararterie
verbleibt und somit die physiologische Gefäßanatomie unbeeinträchtigt bleibt (De
Labriolle et al. 2009).
DEB haben sich bislang als zuverlässiges Instrument bei In-Stent-Restenosen, denovo-Läsionen kleiner Gefäße (< 2,5 mm Durchbesser) und bei der Therapie der
peripheren arteriellen Verschlusskrankheit erwiesen (Scheller et al. 2008, Scheller
2011, Zeymer und Scheller 2011, Liistro et al. 2012).
Die derzeit in Deutschland zugelassenen DEB geben alle das Chemotherapeutikum
Paclitaxel ab. Das Antiproliferativum Paclitaxel gehört zur Gruppe der Taxane und
verhindert durch Interaktion mit der β-Untereinheit des Tubulins (ein Bestandteil der
Mikrotubuli) den Eintritt der Zelle in die Mitose (Abal et al. 2003). Jedoch wirkt diese
Mitosehemmung nicht selektiv, sodass neben den Myozyten auch Endothelzellen am
Wachstum gehindert werden.
DEB lassen sich auch mit einer Stentimplantation kombinieren (bspw. Vor- bzw.
Nachdilatation eines in gleicher Sitzung implantierten BMS). Hierbei
Balloninflationszeit
von
mindestens
30-60
Sekunden
empfohlen,
wird
um
eine
zu
gewährleisten, das > 90% des Wirkstoffs an die Gefäßwand abgegeben wird
(Scheller et al. 2004). Allerdings liegen insgesamt nur wenige Daten über den bislang
noch experimentellen Therapieansatz einer Kombination von BMS nachdilatiert mit
DEB vor (Gutierrez-Chico et al. 2011, Ali et al. 2011, Kleber et al. 2013).
Der Vergleich von Paclitaxel-freisetzendem DEB und konventionellem PTCA-Ballon
bspw. im Rahmen der ISR-I und ISR-II-Studie zeigte eine signifikant geringere
Restenoserate bei Läsionen, welche mit DEB dilatiert worden waren (Scheller et al.
2006) (Scheller et al. 2008).
Die PEPCAD-II-Studie konnte den Vorteile des
14
Paclitaxel-freisetzenden Ballons gegenüber einem Paclitaxel-freisetzenden Stents
hinsichtlich des Late lumen loss nachweisen (Unverdorben et al. 2009).
2.3
Duale
Thrombozytenaggregationshemmung
nach
perkutaner
Koronarintervention und deren Risiken
Thrombozyten spielen bei der Blutgerinnung und damit auch bei der Thrombose von
Koronarstents die entscheidende Rolle (Massberg et al. 2003). Die DAPT nach
Koronarintervention hat das Ziel, die Gefahr einer Stentthrombose durch das ins
Koronargefäß eingebrachte Fremdmaterial zu minimieren, bis eine ausreichende
Stentstrebenabdeckung gewährleistet ist.
Acetylsalicylsäure (ASS) führt zu einer irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase
und damit zu einer Verhinderung der für die Thrombozytenaktivierung erforderlichen
intrathrombozytären
Thromboxansynthese.
Clopidogrel
hemmt
die
Thrombozytenaktivierung durch Blockade des P2Y1-Rezeptors (Karow und LangRoth 2009).
Verschiedene Studien konnten den Vorteil einer kombinierten Thrombozytenaggregationshemmung gegenüber der alleinigen Einnahme von Acetylsalicylsäure in
Bezug auf die primären Endpunkte, wie kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und
Schlaganfall, zeigen (Chen et al. 2005, Yusuf et al. 2001).
In Anlehnung an die aktuellen Leitlinien der ESC (Authors/Task Force et al. 2014,
Wijns und Kolh 2010) (Wijns und Kolh 2010) werden folgende Therapieschemata
empfohlen: Die Therapie mit 75 - 100 mg ASS p.o. pro Tag sollte lebenslänglich
erfolgen. Die Erhaltungsdosis für Clopidogrel beträgt 75 mg. Die von der DGK und
ESC empfohlene Dauer der dualen Antikoagulationstherapie (ASS + Clopidogrel) bei
Patienten mit BMS beträgt einen Monat, während Patienten mit DES die
Medikamente in oben genannter Dosierung für 3 – 6 Monate einnehmen sollten. Hier
unterscheiden sich europäische und amerikanische Leitlinien (Empfehlung DAPT für
> 12 Monate nach DES-Implantation).
Der Einsatz von Drug Eluting Stents erfordert aufgrund der verzögerten
Stentstrebenabdeckung
eine
längerdauernde
Einnahme
der
oralen
Kombinationstherapie zur Verhinderung später (> 30 Tage) oder sehr später
Stentthrombosen (> 1 Jahr) (Iakovou et al. 2005). Nach Implantation eines BMS
15
nachdilatiert mit DEB empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie die duale
Thrombozytenaggregationshemmung für 12 Monate. (Task Force on Myocardial
Revascularization of the European Society et al. 2010, Silber et al. 2005)
Erfolgt
die
PCI
aufgrund
eines
akuten
Koronarsyndroms,
ist
die
duale
Thrombozytenaggregationshemmung unabhängig vom verwendeten Stenttyp für die
Dauer von einem Jahr notwendig.
Untersuchungen haben gezeigt, dass die Einnahme von Clopidogrel für mindestens
12 Monate nach DES-Implantation zusätzlich zu ASS den zusammengesetzten
Endpunkt von Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, verglichen mit der alleinigen
Aspirineinnahme, verringern kann (Yusuf et al. 2001) (Park et al. 2010). Die duale
Thrombozytenaggregationshemmung über den empfohlenen Zeitraum hinaus bringt
dagegen keinen Vorteil, erhöht allerdings das Blutungsrisiko (Valgimigli et al. 2010).
Prasugrel und Ticagrelor zeigen keine Unterschied hinsichtlich des oben genannten
Endpunktes, gehen aber ebenfalls mit erhöhten Nebenwirkungen insbesondere einer
erhöhten Blutungsneigung einher (Wiviott et al. 2007) (Wallentin et al. 2009).
Sollte aufgrund einer Komorbidität eine Triple-Therapie (ASS + Clopidogrel +
Falithrom/Marcumar) notwendig sein, so sollte diese so kurz wie möglich und nur so
lange wie unbedingt nötig mit einem Ziel-INR zwischen 2,0 und 2,5 erfolgen (Scheller
et al. 2011).
Risiken der dualen Antikoagulation
Die duale Antikoagulationstherapie bei Patienten nach PCI birgt, wie bereits erwähnt,
Risiken, insbesondere Blutungskomplikationen unter der thrombozytenhemmenden
Medikation (Yusuf et al. 2001, Chen et al. 2005, Sabatine et al. 2005). Die jährliche
Inzidenz von Blutungsereignissen unter ASS+Clopidogrel wurde in einer großen
retrospektiven Studie aus Dänemark mit 3,7 % angegeben (Sorensen et al. 2009).
Bei ca. 5 % der Stentpatienten ist außerdem ein kardialer oder nicht-kardialer
operativer Eingriff innerhalb des ersten Jahres nach Koronarintervention nötig
(Vicenzi et al. 2006). Auch können plötzliche Blutungsereignisse (gastrointestinale
Blutung, Traumata) eine Beendigung der Thrombozytenaggregationshemmung nötig
machen. In allen Fällen ist eine individuelle Entscheidung unter Abwägung der
jeweiligen Risiken notwendig (Hoffmeister et al. 2010).
16
2.4 Optische Kohärenztomographie
Die
optische
Kohärenztomographie
ist
ein
relativ
junges
Instrument
der
intravaskulären Bildgebung, welches erstmals Anfang der 1990er Jahre am
Massachusetts Institute of Technology angewendet wurde (Brezinski et al. 1996).
Aufgrund der besonders guten Darstellung transparenter und halbtransparenter
Medien wurde das Verfahren ursprünglich vor allem in der Ophthalmologie genutzt,
um
beispielsweise
Kohärenztomographie
Pathologien
der
ermöglicht
die
Makula
darzustellen.
Generierung
von
Die
optische
hochauflösenden
Gefäßquerschnittsbildern, welche histologischen Präparaten sehr nahe kommen.
2.4.1 Physikalische Grundlagen
Die optische Kohärenztomographie ähnelt in ihren Grundzügen der Sonographie,
nutzt
aber
die
Aussendung
und
Messung
von
Licht
aus
speziellen
Superlumineszenzdioden anstelle von Schallwellen. Der Hauptunterschied zwischen
Schall und Licht besteht in der wesentlich höheren Geschwindigkeit, mit der sich
Licht im Gewebe ausbreitet. Aufgrund der extrem kurzen Zeit zwischen
Lichtaussendung, Reflexion im Gewebe und Messung nutzt die OCT das Prinzip der
Interferometrie (Regar et al. 2007).
Während es bei der Verwendung von Schallwellen möglich ist, den Laufzeitunterschied zwischen gesendetem und empfangenem Signal direkt zu bestimmen, ist
dies bei der Verwendung von Licht aufgrund der kurzen Wegstrecke im Gewebe
technisch nicht möglich. Aus diesem Grund bedient man sich der sog.
Interferometrie. Unter optischer Interferenz versteht man die Wechselwirkung zweier
oder mehrerer Lichtquellen, die eine resultierende Bestrahlungsstärke ergeben,
welche sich allerdings von der Summe der einzelnen Bestrahlungsstärken
unterscheidet (Walther und Walther 2004). Eine Voraussetzung für die optische
Interferenz stellt die Kohärenz, also eine feste Phasenbeziehung der verwendeten
Lichtwellen dar.
Der vom Sender in das Gewebe entsandte Lichtstrahl wird in zwei Anteile zerlegt, so
dass ein Messstrahl und ein Referenzstrahl entsteht. Der Messstrahl wird über ein
Spiegelsystem in das zu untersuchende Medium geleitet. Der Referenzstrahl legt
eine bekannte optische Weglänge zurück. Die Interferenz zwischen den Messwerten
17
beider Strahlen lässt sich bestimmen, elektronisch aufarbeiten und auswerten, so
dass ein Tiefenprofil abhängig von den Eigenschaften des detektierten Mediums
entsteht. Je nach Gewebeeigenschaften wird der Messstrahl mehr oder weniger
stark reflektiert. In Abhängigkeit von der Lauflänge des reflektierten Signals kann der
Abstand zwischen Sonde und der detektierten Struktur bestimmt werden.
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Michelson-Interferometers (Ruhr-Universität
Bochum, Photonik und Terrahertztechnologie)
Man
unterscheidet
zeit-
und
frequenzbasierte
OCT-Systeme
(time-domain,
frequency-domain), je nachdem welche Eigenschaft des reflektierten Lichtes für die
Datengenerierung
genutzt
wird.
Auch
wenn
die
frequenzbasierte
optische
Kohärenztomographie ein verbessertes Signal-Rausch-Verhältnis und eine dadurch
verringerte Belichtungsgeschwindigkeit aufweist als die zeitbasierten Systeme,
bleiben die grundlegenden OCT-Eigenschaften bei der Bildgebung hiervon
unbeeinträchtigt.
Licht unterliegt je nach Gewebezusammensetzung einer mehr oder weniger starken
Streuung und Absorption, welche die Eindringtiefe entsprechend begrenzen. Es ist
möglich, die Wellenlänge des Lichtes so zu wählen, dass dieser Informationsverlust
vergleichsweise gering gehalten wird. Als besonders günstig hat sich Licht der
Wellenlängen zwischen 0,7 und 1,4 µm erwiesen. In diesem Bereich liegt auch das
Spektrum des von den handelsüblichen OCT-Geräten verwendeten Lichtes (0,8 1,3µm) mit dem eine Eindringtiefe von 1-2 mm gelingt.
Die heutige Generation von OCT-Geräten erreicht eine axiale Auflösung von 10-15
µm, sowie eine laterale Auflösung von 94 µm bei 3 mm Eindringtiefe und einem
maximalen Scan-Durchmesser von 6,8 mm (Prati et al. 2010).
18
2.4.2 Klinische Anwendungen und Grenzen der OCT
Die optische Kohärenztomographie wurde ursprünglich in der Augenheilkunde zur
Darstellung und Untersuchung von Kornea, Kornea-Linsen-Abstand sowie der Retina
verwendet (Hee et al. 1996) (Hee et al. 1995).
In den darauffolgenden Jahren wurde dank des technischen Fortschritts auch der
kathetergestütze Einsatz beispielsweise in Gastroenterologie und Urologie (Jesser et
al.
1999)
vorangetrieben,
bevor
das
Verfahren
auch
Anwendung
in
der
interventionellen Kardiologie fand. Um die Koronargefäße mit OCT darzustellen, wird
wie bei einer gewöhnlichen Herzkatheteruntersuchung ein Führungsdraht in das
entsprechende Koronargefäß eingeführt und das Zielsegment anschließend mit
einem speziellen Bildgebungskatheter dargestellt.
Für die intrakoronare Bildgebung wird eine sehr dünne Faseroptik verwendet, welche
in einem Kathetergehäuse rotiert und den Detektorstrahl über ein distales Objektiv
orthogonal auslenkt. Die Messung erfolgt dann über ein automatisiertes Pullback, bei
dem die Messsonde in der transparenten Ummantelung von distal nach proximal
wandert und das Gefäß so über eine definierte Strecke untersucht werden kann.
Für die Darstellung der Gefäßwand mit optischer Kohärenztomographie ist es
notwendig, dass im Gefäß Blutleere herrscht, da die korpuskulären Blutbestandteile
die Bildqualität aufgrund ihrer hohen Rückstreuung stark beeinträchtigen (Brezinski
et al. 2001). Zu diesem Zweck wurden spezielle Okklusionskatheter entwickelt,
welche das Zielgefäß proximal der zu untersuchenden Region mit Hilfe eines Ballons
verschließen
und
eine
anschließende
Spülung
mit
Natrium-Chlorid-Lösung
ermöglichen. Die Okklusion und Spülung wird nach 35 Sekunden automatisch
gestoppt, um hämodynamische Instabilitäten oder Herzrhythmusstörungen beim
Patienten zu vermeiden.
Das okklusive Verfahren bei der OCT-Bildgebung stößt an seine Grenzen, wenn das
Zielgefäß im Vergleich zum Okklusionsballon zu groß ist oder aufgrund seiner Nähe
zum Gefäßostium (< 15mm vom Hauptstamm) proximal nicht okkludiert werden
kann. In einigen Fällen gelingt es außerdem trotz erfolgreicher Okklusion des
Zielgefäßes nicht, eine Blutleere herzustellen, da das Zielsegment retrograd
perfundiert wird.
19
Die Darstellung mit einem Pullback (automatischer Rückzug der Optik) gelingt nur
auf einer Länge von 30mm, was zur Folge hat, dass langstreckige Läsionen nicht mit
einem einzigen Pullback erfasst werden können.
Dem aktuellen Stand der Forschung entspricht daher die neuere, nicht-okklusive
Technik, wodurch einige der oben genannten Probleme bei der Generierung von
OCT-Bildern beseitigt werden konnten. Hierzu wird ein Führungsdraht über die zu
erfassende Läsion vorgeschoben und anschließend eine sehr schnelle OCT-Sonde
verwendet, die mit der höchsten zur Verfügung stehenden Geschwindigkeit die
Bildaufnahme durchführt, während zeitgleich visköse isoosmolare Flüssigkeit über
den Führungskatheter appliziert wird. Dies ist das derzeit gängige klinische
Verfahren.
2.4.3 OCT im Vergleich mit Koronarangiographie und IVUS
Koronarangiographie vs. OCT
Als relativ junge Technologie zur Darstellung der Koronararterien muss sich die
optische Kohärenztomographie mit den bislang etablierten Verfahren messen. Die
Koronarangiographie wird seit den 1950er Jahren eingesetzt und war zur damaligen
Zeit das einzige Instrument zur Darstellung der Herzkranzgefäße am Lebenden
(Nemirovsky 2003). Das Ergebnis nach Kontrastmittelinjektion unter Durchleuchtung
ist ein Ausgussbild des Herzkranzgefäßes, welches die quantitative Beurteilung von
Wandveränderungen
bspw.
einer
Verengung
ermöglicht.
Das
einzelne
Koronarangiogramm bleibt dabei stets zweidimensional und erlaubt lediglich über die
Generierung mehrerer Bilder in unterschiedlichen Durchleuchtungsebenen eine
Beurteilung des räumlichen Gefäßverlaufs. Nur so lassen sich eventuelle artifizielle
Verkürzungen und Überlagerungen des Gefäßes sicher identifizieren. Vor allem die
kurze Akquisitionsdauer, die breite Verfügbarkeit, sowie die jahrzehntelange
Erfahrung in Anwendung und Auswertung machen die Koronarangiographie zum
Goldstandard der in-vivo Darstellung der Herzkranzgefäße. Bis auf den Nachweis
starker
Verkalkungen
erlaubt
die
Bildgebung
aber
keine
Aussagen
zur
Beschaffenheit der Gefäßwand. Die Auswertung der Koronarangiogramme erfolgt in
der Regel durch den interventionell tätigen Kardiologen und ist daher, ähnlich der
Ultraschalldiagnostik des Abdomens, stark untersucherabhängig (Fisher et al. 1982).
20
Die Koronarangiographie ist ein invasives Untersuchungsverfahren und bietet dementsprechend eine Reihe von potentiellen Risiken (Desai et al. 2003), nicht zuletzt
auch durch die Verwendung ionisierender Strahlung (Coles et al. 2006).
Intravaskulärer Ultraschall vs. OCT
Der intravaskuläre Ultraschall (IVUS), eingeführt in den 1970er Jahren, unterscheidet
sich technisch kaum von der Anwendung der Sonographie außerhalb des Körpers.
IVUS erlaubt eine Darstellung der Gefäßwandschichten und deren Pathologien (Bom
et al. 1972). Bei der Darstellung von Herzkranzgefäßen wird mit Hochfrequenzultraschall (20-50 MHz) gearbeitet, welcher eine relativ hohe Ortsauflösung bei relativ
geringer Gewebepenetration erreicht. Mit Hilfe von IVUS lassen sich Gefäßlumen,
Media und Adventitia differenzieren, auch wenn die Auflösung mit 150µm axial und
300µm lateral weniger gut ist als bei der optischen Kohärenztomographie (Jang et al.
2002). Allerdings erlaubt das Sonogramm des Gefäßquerschnitts bereits eine relativ
gute Differenzierung von Gefäßwandbestandteilen bspw. der Membrana elastica
externa (mit OCT nicht möglich) sowie kalkhaltige oder lipidhaltige Plaques (Regar et
al. 2000). Ein entscheidender Nachteil der IVUS-Bildgebung ist der mit 1mm im
Verhältnis zu 0,4mm größere Durchmesser des Sensor-Katheters, welcher eine
Limitation bei der Überwindung höhergradiger Stenosen bzw. bei der Darstellung
peripherer Gefäße darstellt.
Intravaskulärer Ultraschall
Optische Kohärenztomographie
100-150 µm (axial)
10-20 µm (axial)
150-300 µm (lateral)
25-40 µm (lateral)
0,8 mm
0,4 mm
Dynamik
40-60 dB
90-100 dB
Bilderrate
30/sek
15/sek
Eindringtiefe
4-8 mm
1-1,5 mm
Auflösung
Größe der
Abbildungseinheit
Tabelle 1: Gegenüberstellung der physikalischen Eigenschaften von Intravaskulärem
Ultraschall und optischer Kohärenztomographie
21
3. Ziele der Arbeit und Hypothesen
Gegenstand dieser Arbeit sind die folgenden Ziele und Hypothesen:
1. Ziel: Untersuchung der Endothelabdeckung und Proliferation im gesamten
Studienkollektiv (XienceV™ vs. CoroflexBlue™ + SequentPlease™) sechs Monate
nach Stentimplantation mit Hilfe der optischen Kohärenztomographie.
Hypothese 1:
Der Bare Metal Stent CoroflexBlueTM nachdilatiert mit dem Drug Eluting
Balloon
SequentPleaseTM
zeigt
sich
hinsichtlich
der
Abdeckung
der
Stentstreben nach sechs Monaten gegenüber dem Drug Eluting Stent
XienceVTM nicht unterlegen.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------2. Ziel: Untersuchung des zeitlichen Verlaufs der Endothelialisierung acht Wochen
und sechs Monate nach Stentimplantation bei der Verwendung von CoroflexBlue™ +
SequantPlease™, da hierzu bislang keine Daten vorliegen.
Hypothese 2:
Im Gegensatz zum Drug Eluting Stent (XienceVTM) ist bei der Therapie mit
Bare Metal Stent
(Coroflex BlueTM) nachdilatiert mit einem Drug Eluting
Balloon (SequentPleaseTM) bereits acht Wochen nach Implantation eine
ausreichende Stentstrebenabdeckung vorhanden.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------3. Ziel: Implementierung eines quantitativen Analysealgorithmus für optische
Kohärenztomographie
Koronarstents sowie
zur
umfassenden
3-dimensionalen
Analyse
eines
des nativen Koronargefäßes und Gewährleistung der
Vergleichbarkeit der Ergebnisse.
22
4. Methodik
4.1 Studiendesign
Die
OCTOPUS-Studie
wurde
in
der
Klinik
für
Innere
Medizin
1
des
Universitätsklinikums Jena durchgeführt. Ziel war es die Stentstrebenabdeckung
sowie Neointimaproliferation eines Everolimus-freisetzenden Stents (XienceVTM) und
eines unbeschichteten Stents (CoroflexBlueTM), welcher mit einem Paclitaxelfreisetzenden Ballon (SequentPleaseTM) nachdilatiert wurde, sechs Monate nach
Implantation kohärenztomographisch zu vergleichen.
Es handelte sich im eine prospektive randomisierte, von Forschern initiierte,
unizentrische Studie. Die Auswertung der OCT-Daten erfolgte hinsichtlich des
verwendeten Stenttyps verblindet durch zwei unabhängige Untersucher.
Der
erste
Patient
wurde
am
09.06.2009
eingeschlossen,
die
letzte
Nachuntersuchung erfolgte am 13.11.2011. Der Antrag zur Durchführung klinischer
Forschung am Menschen (§ 15 Abs. 1 BO LÄK Thüringen vom 21.10.1998) wurde
durch die Ethikkommission der Friedrich-Schiller-Universität genehmigt (Lokale
Register-Nummer: 2392-10/2008). Die Studie wurde bei ClinicalTrials.gov unter der
Registernummer NCT01056744 am 25.01.2010 angemeldet. Bei einem Teil der
Patienten
erfolgte
bereits
acht
Wochen
nach
Stentimplantation
eine
kohärenztomographische Nachuntersuchung der Zielläsion (Substudie).
4.1.1 Hauptstudie
Primärer Endpunkt
Primärer OCT-Endpunkt der Studie war die Menge der nicht-abgedeckten
Stentstreben (in Prozent) des jeweiligen Studienstents 6 Monate nach der
Implantation (Sicherheitsparameter).
Sekundäre Endpunkte
Sekundärer Endpunkt war die Erfassung der Neointimaproliferation innerhalb des
Stentsegmentes. Außerdem wurde das Muster der In-Stent-Neointimaproliferation
(fokal vs. diffus) analysiert.
23
Schwere unerwünschte kardiale Ereignisse wurden während der 6-MonatsNachuntersuchung erfasst und im Falle des Nichterscheinens telefonisch erfragt. Die
Studie war allerdings nicht für klinische Endpunkte konzipiert.
Der Ablauf der OCTOPUS-Hauptstudie ist im folgenden Flussdiagramm dargestellt.
Abbildung 3: Ablauf der OCTOPUS-Hauptstudie
24
4.1.2 Substudie
Um den zeitlichen Ablauf der Gefäßreaktion nach Implantation eines BMS und
Nachdilatation mit einem Paclitaxel-freisetzenden Ballon zu untersuchen, erfolgte bei
einer Subgruppe der Studienteilnehmer bereits sechs bis acht Wochen nach
Implantation eine zusätzliche invasive Verlaufskontrolle. Für einen Teil der Patienten
liegt sowohl eine Nachuntersuchung nach zwei als auch nach sechs Monaten vor.
Die Verfahrenstechnik unterschied sich hierbei nicht von der Hauptstudie.
4.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien
Eingeschlossen wurden
Patienten des Universitätsklinikums Jena, welche mit
klinisch begründeter Indikation zur perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie
(PTCA) nach ACC / AHA / SCAI-Leitlinien stationär aufgenommen wurden.
Der Einschluss erfolgte ausschließlich bei volljährigen Patienten, welche ihr
schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben hatten.
Ausschlusskriterien
Von der Studie ausgeschlossen waren Schwangere, Stillende, Patienten mit
Komorbidität und einer geschätzten Einjahresüberlebensrate von unter 50%,
Patienten mit geplanten größeren Operationen innerhalb von sechs Monaten,
Patienten mit mangelnder Einwilligungsfähigkeit oder zu erwartender NonCompliance bzw. Patienten, welche zum Interventionszeitpunkt bereits an einer
anderen klinischen Studie teilnahmen.
Prozedurale Ausschlusskriterien waren: Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms
oder kardiogenen Schocks, vorherige subakute oder späte koronare Stentthrombose,
bekanntes Nichtansprechen / Allergie auf ASS oder Thienopyridine und Patienten
mit bekannter Allergie gegen Everolimus, Taxol oder verwandte Substanzen.
Ebenfalls ausgeschlossen wurden Personen, bei denen die Zielläsion innerhalb der
proximalen 10mm der rechten oder linken Koronararterie bzw. in einem venösen
Bypass lag sowie Patienten, welche aufgrund der Läsion eine Stent-Länge von > 40
mm benötigten.
25
4.1.4 Stichprobengröße
Die Studie war nach Fallzahlbestimmung und non-inferiority
mit 100 Läsionen
geplant, welche alternierend randomisiert entweder der DES-Gruppe oder der
BMS+DEB-Gruppe zugeordnet wurden.
Die Fallzahlschätzung erfolgte nach der Formel n[sample size] = f(α, β) × 2 × σ2 / d2
mit 80% Leistung (1-beta) und wurde mit einem Signifikanzniveau von 5% (alpha)
durchgeführt. Die Standardabweichung wurde auf 10% festgelegt. Da bis zum
Zeitpunkt der Studienplanung keine Daten zur Stentstrebenabdeckung bei
Everolimus-freisetzenden Stents zur Verfügung standen, bezog man sich auf
Veröffentlichungen bezüglich Sirolimus-freisetzender Devices und veranschlagte eine
Stichprobengröße von 100 Läsionen (50 pro Stent-Gruppe) (Matsumoto et al. 2007).
Bei Einschluss der Patienten wurden systematisch zahlreiche kardiovaskuläre
Risikofaktoren wie Alter, arterielle Hypertonie, Hyperlipoproteinämie, Diabetes, BMI,
Nikotinabusus und Infarkt anamnestisch erfasst. Außerdem wurden die Patienten
bezüglich der typischen Symptome der stabilen Angina pectoris befragt und diese
dokumentiert.
Um die Fülle der erhobenen Patientendaten zu bündeln, wurde eine umfassende
Microsoft-Access-Datenbank angelegt, bei der jede Zielläsion eines Patienten eine
definierte Identifikationsnummer erhielt.
4.2 Studiendevices
XienceVTM
Der Drug Eluting Stent XienceVTM der amerikanischen Firma Abbott Vascular besteht
aus einem Chrom-Cobalt-Gerüst, welches mit einem Fluorpolymer beschichtet ist
und das Medikament Everolimus (100µg Everolimus pro cm² Stent) freisetzt (Abbott
Vascular). Die Stentstreben haben eine Stärke von 81 µm und sind von einem mit
Everolimus-besetzten Fluorpolymer von 7,6 µm Schichtdicke umhüllt. (Bocksch et al.
2010). Das Immunsuppressivum Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor (mammalian
target of Rapamycin) und wirkt durch Hemmung eines Signaltransduktionsweges
antiproliferativ, indem es den Zellzyklus bremst. Auf diese Weise soll eine
Neointimaproliferation und damit Restenosierung des Zielgefäßes verhindert werden
26
(Joner et al. 2008). Für die OCTOPUS-Studie wurden Xience V™-Stents der
Diameter 2,5 und 3 mm in den Längen 18 und 28 mm verwendet.
CoroflexBlueTM nachdilatiert mit SequentPleaseTM
Der zweite Stenttyp, welcher in der OCTOPUS-Studie verwendet wurde, war der
Bare Metal Stent CoroflexBlue™ der Firma B.Braun AG (Melsungen, Deutschland)
welcher mit einem Paclitaxel-freisetzenden Ballon (SequentPlease™), hergestellt
vom gleichen Unternehmen, nachdilatiert wurde. Die Medikamentenkonzentration
des Ballons beträgt 3µg/mm² in Kombination mit Iopromid (Ultravist®; Bayer
Schering Pharma, Zürich, Schweitz) (Unverdorben et al. 2009). Die Stentstreben
haben einen Durchmesser von 65 µm. Durch die einmalige Inflation des Ballons
werden ca. 90 % des Medikaments freigesetzt (Scheller et al. 2006), (Unverdorben et
al. 2009).
Die in der OCTOPUS-Studie verwendeten Stentdiameter betrugen
ebenfalls
lediglich 2,5 und 3 mm, hiermit sollte die Homogenität der Daten erhöht und damit
eine bessere Vergleichbarkeit erzielt werden.
Die verwendeten Stentlängen waren auf 16 und 25 mm festgelegt. Die im Rahmen
der Studie verwendeten SequentPlease™-Ballons hatten einen Diameter von 2,5oder 3 mm und waren 20 bzw. 30 mm lang, um durch einen Sicherheitsabstand an
beiden Stentenden eine Fehlplatzierung des Ballons zu vermeiden.
4.3 Perkutane Koronarintervention und Studienablauf
Der Zugang für die PTCA erfolgte bei allen Patienten über die Arteria femoralis unter
Verwendung einer 6 French Schleuse. Jeder Patient erhielt zu Beginn der
Behandlung eine einmalige Heparininjektion (Ziel-PTT > 250s).
Nachdem das Herzkranzgefäß sondiert wurde erfolgte eine konventionelle
Koronarangiographie. Darauffolgend wurde, der stenosierte Gefäßabschnitt mit
einem Führungsdraht überwunden und das Zielsegment versorgt. Die Auswahl des
Stenttyps
erfolgte
alternierend
randomisiert.
Der implantierende
Kardiologe,
Herzkatheterteam und Patient waren hinsichtilich des verwendeten Studien-Stenttyps
nicht verblindet. Wenn nötig, erfolgte vor Stentimplantation eine Vordilatation. Alle
27
Studienstents wurden mit einem Druck zwischen 12-14 atm nachdilatiert. Bei dem
verwendeten Bare Metal Stent erfolgte die Nachdilatation mit dem Everolimus
freisetzenden Ballon SequentPlease™. Die Aufsättigung mit Clopidogrel erfolgte am
Interventionstag mit einer Einmalgabe von 300 mg, es sei denn die Patienten
nahmen das Medikament bereits vor der Intervention ein.
Für die Zeit bis zur
Nachuntersuchung (sechs Monate) erhielten die Patienten Clopidogrel 75 mg und
Acetylsalicylsäure 100 mg einmal täglich.
4.4 Optische Kohärenztomographie des Studienstents
Acht Wochen beziehungsweise sechs Monate nach Implantation des Studienstents
erfolgte
eine
zweite
Herzkatheteruntersuchung
(7
French
Schleuse)
mit
Koronarangiographie, bei der über den bis etwa 2 cm distal der Läsion reichenden
Führungsdraht ein spezieller Okklusionskatheter vorgeschoben wurde. Anschließend
konnte
der
bildgebende
Okklusionskatheters
bis
OCT-Katheter
distal
der
über
Läsion
das
zentrale
eingeführt
werden.
Lumen
Die
des
exakte
Positionierung des Katheters erfolgte anhand anatomischer Landmarken (Seitäste,
Gefäßgabelungen etc.) unter Röntgendurchleuchtung.
Für die Akquirierung der OCT-Daten wurde das M2 CV-System der Firma LightLab
Imaging Inc. (Westford, MA, USA) und der entsprechende ImageWire-Draht
(Außendurchmesser
0,48
mm)
verwendet.
Dieser
OCT-Draht
besitzt
eine
röntgendichte Spitze um die Positionierung im Koronargefäß zu erleichtern. Die
Auflösung des Systems bei nicht-transparenten Geweben beträgt ca. 20 µm bei einer
Gewebepenetration von 1-2 mm Tiefe (Rieber et al. 2006).
Die Aufnahme erfolgte nach Erreichen der Zielläsion durch proximale Okklussion mit
Hilfe eines Helios-Okklusionskatheters (Goodman & Co. LTD. Japan) sowie
kontinuierlicher Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung durch automatisches
Pullback. Dabei vollzog die optische Einheit einen automatisierten Rückzug (im
Gefäß von distal nach proximal) , während das Gehäuse des OCT-Drahtes an seiner
Position verblieb.
Nach initialer Kalibrierung des Systems entsprach die Rückzugsgeschwindigkeit bei
der Durchführung im Rahmen der Octopus-Studie 1 mm/s. Während des
automatisierten Pullbacks konnten Gefäßabschnitte bis zu einer Länge von 3 cm
28
dargestellt werden. Bei mehreren hintereinander liegenden Stents (> 20 Sekunden
Pullback-Dauer) sowie unzureichender Bildqualität oder klinischen Zeichen der
Koronarischämie wurden mehrere kurze Pullbacks des gleichen Studienstents
durchgeführt.
Die Datenspeicherung erfolgte im .avi-Format auf der Festplatte des OCT-Geräts und
ermöglichte so eine offline-Analyse des gewonnenen Bildmaterials mit Hilfe der
geräteinternen Bildbearbeitungssoftware (Cardiology:B.0.4). Nach Durchführung der
Untersuchung wurde der Gefäßzugang mit einem Verschlusssystem und/oder
Druckverband entsprechend dem aktuellen Standard versorgt.
4.5 Auswertung der OCT-Bilder
Die Auswertung der OCT-Daten erfolgte durch zwei unabhängige Untersucher,
welche hinsichtlich der demographischen, angiographischen und klinischen Befunde
verblindet waren.
Pro OCT-Rückzug (automatisierter Rückzug der optischen Messeinheit in der
Katheterspitze von distal nach proximal) wurde eine OCT-Aufnahme generiert. Diese
stand im Verlauf zur weiteren Bearbeitung offline zur Verfügung. Jede dieser OCTAufnahmen wiederum bestand aus einzelnen OCT-Bildern. Die Aufnahmegeschwindigkeit bei dem verwendeten Gerätetyp betrug 1 mm/s.
Pro Millimeter Stent (entsprechend 15 Bilder) erfolgte die detaillierte Messung der
Neointimaproliferation sowie die Bewertung der Stentstrebenendothelialisierung.
Außerdem wurde ein proximal und ein distal gelegener Gefäßabschnitt (2-5 mm vom
jeweiligen Stentende entfernt) mitbeurteilt.
OCT-Bilder schlechter Aufnahmequalität wurden von der Analyse ausgeschlossen.
Die Qualität des zu beurteilenden OCT-Films konnte so über "Anzahl der
ausgewerteten Bilder" / "Anzahl der potentiell zu analysierenden Bilder" erhoben
werden.
Bei der Durchführung des automatisierten Pullbacks wurde das Gefäß zeitgleich als
Quer- und Längsschnitt abgebildet. Während die Abbildung des Gefäßquerschnitts
neben der Beurteilung des Gefäßlumens und den Diametern der einzelnen
Gefäßwandschichten,
auch
Stentfläche,
Stentdiameter
und
Stentstreben-
endothelialisierung erlaubte, bot die Längsschnittsaufnahme die Möglichkeit
29
Aussagen hinsichtlich der abgebildeten Stentlänge, partieller Wandveränderungen
wie Stenosen, Seitastabgänge oder Dissektionen zu treffen.
Bei Unstimmigkeiten der unabhängigen Analysen der beiden Auswertenden erfolgte
eine Bild-für-Bild-Analyse, um eine korrekte Messung und Einstufung der
Stentstreben im Zielquerschnitt zu treffen. Stentstreben über Seitastabgängen
wurden von der Analyse der Stentstrebenabdeckung ausgeschlossen.
Distales und proximales Ende des Stents ließen sich im OCT-Längsschnitt anhand
typischer Veränderungen der Lichtreflexion und –streuung erkennen, wie im
Folgendem noch genauer beschrieben wird. Die Vermessung der abgebildeten
Stentlänge war neben der Abbildung des Nativgefäßes distal und proximal des
Stents ein weiteres Kriterium, um eine Aussage darüber zu treffen, ob die zu
analysierende OCT-Aufnahme den Stent in seiner gesamten Länge abbildete.
Stellte sich eines der OCT-Bilder als artifiziell nicht beurteilbar heraus, wurde ein
direkt benachbartes Bild herangezogen. Waren auch diese nicht verwertbar, galt das
entsprechende Bild als nicht auswertbar.
Die ursprünglichen Parameter bei der Stentstrebenabdeckung erfassten lediglich die
Anzahl der entsprechend eingewachsenen, anliegend abgedeckten, anliegend nicht
abgedeckten, nicht anliegend abgedeckten, nicht anliegend und nicht abgedeckten
sowie Seitaststentstreben und Stentstreben bei denen ein positives Remodeling
vorlag.
Bei der Etablierung des neuen Analysealgorithmus wurde zusätzlich zu
diesen Informationen auch die Lage jeder einzelnen detektierten Stentstrebe im
Gefäßquerschnitt nachvollziehbar angegeben.
4.5.1 Limitationen der OCT-Analyse und Artefakte
Einschränkungen in der Auswertung ergaben sich gelegentlich durch einen nichtvollständig abgebildeten Studienstent oder unzureichende Blutleere im Gefäß. In
einigen Fällen führte auch eine exzentrische Lage des OCT-Drahtes zu einer
niedrigeren Auflösung des vom Draht am weitesten entfernten Gefäßabschnittes.
Insbesondere
bei
größerem
Gefäßdurchmesser
stieß
die
geringe
Gewebepenetrationstiefe der optischen Kohärenztomographie an ihre Grenzen,
sodass bspw. das vollständige Ausmaß von Pathologien in der Tiefe der Gefäßwand
nicht immer analysierbar war.
30
Die
Metallstreben
der
Stents
führten
charakteristischerweise
zu
einer
Signalauslöschung, welche zentrifugal vom Bildgebungskatheter verläuft und damit
eine Erfassung der Gewebestrukturen und Pathologien direkt hinter der Stentstrebe
unmöglich macht. Allerdings mindert dieser Artefakttyp aufgrund der sehr geringen
Breite der einzelnen Stentstreben kaum die Bildqualität und Aussagekraft.
Die optische Kohärenztomographie erfolgte in vivo, das heißt am schlagenden
Herzen, sodass sich je nach Phase der Herzaktion auch Gefäßquerschnitt und
Durchmesser des untersuchten Segments änderten.
Eine Auswahl typischer Bildartefakte ist in Abbildung 4 dargestellt.
Abbildung
4:
Auswahl
typischer
A
B
C
D
Artefakte.
Unvollständige
Blutleere
im
Zielgefäß
(A),
Gefäßquerschnitt nicht vollständig abgebildet (B), Pulswellenartefakt (C), Auslöschung der
Bildinformation durch Stentstreben (D)
31
4.5.2 OCT-Analyse eines nativen Koronargefäßes
Als distale und proximale Referenz für die Auswertung des Stentsegmentes wurden
jeweils die beiden Abschnitte des Nativgefäßes gewählt, welche die größten
Lumenflächen aufwiesen und sich in einem Abstand von 2-5 mm vom jeweiligen
Stentende befanden. Dieses Vorgehen wurde 2012 auch von der International
Working Group for Intravascular Optical Coherence Tomography empfohlen
(Tearney et al. 2012).
In nativen Gefäßen und Gefäßabschnitten mit sehr dünnen Plaques (< 1,2 mm) zeigt
die Koronarterienwand typischerweise eine Dreischichtung im OCT-Bild: die Tunica
media stellt sich als dunkles Band dar, welches durch Membrana elastica interna
(IEL) und Membrana elastica externa (EEL) begrenzt wird, wobei die EEL sehr häufig
schlecht abzugrenzen ist.
Die Abbildung der Tunica interna (Intima) des Gefäßes ist aufgrund ihrer geringen
Schichtdicke von < 4 µm mit herkömmlichen OCT-Geräten nicht möglich.
Pathologische Veränderungen der Intima, wie sie beispielsweise in den Frühstadien
der arteriosklerotischen Gefäßwandveränderungen auftreten, sind mit der optischen
Kohärenztomographie dahingegen durchaus darstellbar.
Die Dicke der Tunica media schwankt zwischen 125-350µm und kann aufgrund der
guten Auflösung der derzeit verfügbaren OCT-Geräte leicht visualiert werden. Bei
arteriosklerotischen Gefäßveränderungen nimmt die Mediadicke zugunsten der
Plaque ab. Aufgrund der geringen Gewebepenetrationstiefe (1-1,5mm) stößt die
optische Kohärenztomographie bei tieferliegenden Gefäßumbauvorgängen an die
Grenzen der optischen Darstellbarkeit (Tearney et al. 2012).
Zur
Beurteilung
der
proximalen
und
distalen
Referenzsegmente
des
zu
untersuchenden Gefäßes wurden verschiedene Messwerte erhoben: Maximaler
Lumendiameter
(größte
Gefäßzentrum
verläuft),
Distanz
der
minimaler
Gefäßinnenfläche,
Lumendiameter
welche
(kleinste
durch
das
Distanz
der
Gefäßinnenfläche, welche durch das Gefäßzentrum verläuft), Lumenfläche sowie die
jeweiligen minimalen und maximalen Diameter und Flächen der Membrana elastica
interna und externa. Eine OCT-Aufnahme, bei welcher die typische 3-Schichtung des
nativen Koronargefäßes zu erkennen ist, wurde in Abbildung 5 dargestellt.
32
Abbildung 5: Natives Koronargefäß mit typischer 3-Schichtung der Gefäßwand.
4.5.3 OCT-Analyse von Koronarstents
Da
ein Lichtstrahl an der Grenze
zweier Gewebe oder Materialien mit
unterschiedlichem Brechungsindex (optische Impedanzen) teilweise gestreut und
teilweise übertragen wird, gibt das reflektierte oder rückgestreute Licht eine
Information über Lage und Brechungsindex des jeweiligen Objektes. Die Menge des
rückgestreuten Lichtes und damit die Intensität des erzeugten Bildes ist abhängig
von der Größe der Differenz der Brechungsindizes dieser Objekte. Für größere
planare Strukturen wie Stentstreben gilt, dass sie das Licht stärker reflektieren, wenn
das Objekt senkrecht zur Richtung des optischen Strahls lokalisiert ist.
Metallische Stentstreben sind undurchlässig und zeigen sich dadurch in Richtung der
Lichtquelle signalreich. Auf der abluminalen Seite findet sich ein Schatten, welcher
sich orthogonal in das Gewebe fortsetzt und tiefergelegene Gefäßwandstrukturen
überdecken kann.
Die Messungen am Querschnitt des Stents entsprechen denen, welche für das
Lumen und die Membrana elastica interna bzw. externa durchgeführt werden.
Zusätzlich zur Bestimmung der Diameter und Stentfläche lässt sich zudem der
maximale
Abstand
zwischen
Stentstrebe
und
Lumen
als
Ausdruck
der
Stentendothelialisierung bzw. Neointimaproliferation ausmessen. Für den Fall, dass
eine
Stentstrebe der Gefäßwand
nicht anliegt,
lässt
sich außerdem
der
Malappositionsabstand zwischen Strebe und Wand ermitteln.
33
Prolaps bezeichnet den kohärenztomographischen Nachweis von Gewebe, welches
zwischen zwei Stentstreben in das definierte Gefäßlumen hineinreicht. Die
Differenzierung zwischen Prolaps und Thrombus kann dabei schwierig sein.
Parameter der Neointimaproliferation bei der Querschnittsanalyse
- Lumenfläche (lumen area, LA): Messung des tatsächlichen Gefäßlumens
- Lumendiameter (lumen diameter, LD): Größter und kleinster Gefäßdurchmesser
- Stentfläche (stent area, SA): Messung der tatsächlichen Stentfläche
- Stentdiameter (stent diameter, SD): Größter und kleinster Stentdurchmesser
- Proliferationsstärke (proliferation depth, PD): maximaler Abstand zwischen
Stentstrebe und Gefäßlumen
Kalkulierte Beurteilung der Neointimaproliferation / Volumetrie bezogen auf
den gesamten Koronarstent
Die oben beschriebenen Parameter dienten zur Berechnung folgender Größen:
- Proliferationsfläche (proliferation area, PA) = Stentfläche (SA) - Lumenfläche (LA)
- Maximale lokale Stenosefläche in % = (1 - Minimale LA / Maximale LA) · 100
- Maximaler Stenosediameter in % = (Stentdiameter - Lumendiameter) · 100
Die Berechnung der Volumenparameter erfolgte als Integral der Flächenmessung
über die Stentlänge: Lumenvolumen (LVol in mm³), Stentvolumen (SVol in mm³) und
Proliferationsvolumen (PVol in mm³).
Außerdem wurden folgende Parameter berechnet um die Vergleichbarkeit der
Proliferationsmengen zu erleichtern und mögliche potentielle Bias durch die
unterschiedlichen Stentlängen oder unvollständige OCT-Analysen durch Artefakte
bzw. unzureichende Bildqualität zu minimieren:
- Relatives Proliferationsvolumen = (PVol / analysierte Stentlänge) · 100
- Standardisiertes Proliferationsvolumen (mm³/cm) = (PVol / cm Stentlänge) · 100
34
Beispielbilder zur Messung am Querschnittsbild im Studienstentsegment sind in
Abbildung 6 zu sehen.
A
B
C
Abbildung 6: Vermessung eines Koronarstents. OCT-Bild eines Stentsegmentes vor der
Ausmessung (A). Messungen an einem BMS in der rechten Herzkranzarterie mit zufriedenstellender
Stentstrebenabdeckung (B). Messungen an einem BMS im R.circumflexus mit Nachweis von
Neointimaproliferation (C).
Beurteilung der Stentstrebenabdeckung
Liegt eine Stentstrebe der Gefäßwand direkt an, so gilt diese als apponiert. Ist jedoch
der axiale Abstand zwischen Strebe und Oberfläche größer, einschließlich der
Stentstrebendicke, so spricht man von Malapposition. Bei der Apposition werden
wiederum zwei Formen unterschieden. Hebt sich die Stentstrebe über das Niveau
35
der luminalen Oberfläche hinaus, gilt sie als überstehend apponiert. Ist dies nicht der
Fall, liegt die Stentstrebe also unter dem Niveau der luminalen Oberfläche, gilt sie als
eingewachsen. Aufgrund der hohen Auflösung der optischen Kohärenztomographie
ist es möglich die einzelnen Stentstreben nicht nur hinsichtlich ihrer Position, sondern
auch auf ihre Abdeckung zu untersuchen. Eine Stentstrebe kann abgedeckt oder
nicht abgedeckt sein. Ist eine Stentstrebe von Material bedeckt, wird diese als
abgedeckt bezeichnet, wenngleich keine Aussage darüber getroffen werden kann,
um welche Art der Abdeckung (Endothel, Neointima, Fibrin, Thrombus etc.) es sich
dabei handelt.
Aus dem oben genannten ergeben sich für die einzelne Stentstrebe also folgende
mögliche Konstellationen: eingewachsen, apponiert und abgedeckt, apponiert und
nicht abgedeckt, malapponiert und abgedeckt sowie malapponiert und nicht
abgedeckt. Sonderfälle bilden Stentstreben über Seitastabgängen, die per se zwar
als malapponiert bezeichnet werden können, dies aber durch eine anatomische und
nicht pathologische Ursache begründet werden kann. Einen weiteren Sonderfall
stellen freiliegende, also malapponierte Stentstreben dar, die ursprünglich der Wand
angelegen haben, aber aufgrund einer interventionsbedingten Gefäßreaktion im
Gefäßheilungsprozess frei im Lumen liegen. Zu unterscheiden ist dieses Phänomen
von Dissektionen, bei denen es häufig im Zusammenhang mit einer Intervention zu
echten Einrissen der Gefäßwand und der Ausbildung eines zweiten Lumens kommt,
welche sich kohärenztomographisch nachweisen lässt. Dissektionen lassen sich vor
allem an den Stenträndern beobachten. Wie im Nativgefäß lassen sich auch bei
stenttragenden Koronargefäßabschnitten Thromben und Plaques nachweisen.
Parameter der Stentstrebenendothelialisierung
- eingebettet / eingewachsen: Stentstrebe innerhalb der Gefäßwand nachweisbar
- apponiert und abgedeckt: Stentstrebe liegt der Gefäßwand an, mit Gewebe bedeckt
- apponiert und nicht abgedeckt: Stentsstrebe liegt der Gefäßwand an, nicht bedeckt
- malapponiert und abgedeckt: Stentstrebe liegt der Gefäßwand nicht an, abgedeckt
- malapponiert und nicht abgedeckt: Stentstrebe liegt der Gefäßwand nicht an, nackt
- Seitastabgang: Stentstrebe liegt nachweislich über einem Seitastabgang
36
Stentstreben wurden als malapponiert bezeichnet, wenn der Abstand zwischen der
luminal-gelegenen Stentstrebenkante zur Gefäßwand > 100 µm betrug.
Korrekterweise gilt eine Stentstrebe allerdings bereits als malapponiert, wenn der
Abstand einer Stentstrebenstärke (Dicke) zwischen Strebe und Gefäßwand liegt.
Stentstreben über Seitästen wurden von der Analyse der Endothelabdeckung
ausgeschlossen.
Verschiedene
Stentstrebenpositionen
sind
in
Abbildung
7
dargestellt.
A
B
C
D
Abbildung 7: Beispielbild für Stentstrebenpositionen. Apponiert und abgedeckt (A), Apponiert und
nicht abgedeckt (B), Malapponiert und nicht abgedeckt (C). Beispiel für Remodelingprozess (D).
Rechnerische Beurteilung der Stentstrebenendothelialisierung
Um die Qualität der Stentstrebenendothelialisierung zu beurteilen, wurde der Anteil
nicht-abgedeckter Stentstreben in Bezug auf alle analysierten Stentstreben pro Stent
berechnet:
- Nicht-abgedeckte Streben (%) = (nicht abgedeckte Streben/alle Streben) · 100
37
4.5.4 OCT-Analyse von Gefäß-Plaques
Eine Besonderheit der optischen Kohärenztomographie ist es, aufgrund der
hervorragenden Auflösung die Beschaffenheit und Bestandteile von Koronarplaques
zu charakterisieren. Plaques, die vorrangig aus fibrösem Material und glatten
Muskelzellen bestehen, zeigen eine hohe Rückstreuung und ein relativ homogenes
OCT-Signal. Kalzium erscheint in der optischen Kohärenztomographie signalarm und
heterogen, lässt sich von der Umgebung aber scharf abgrenzen. Als Besonderheit
ist das thin-capped fibroatheroma (TCFA) zu nennen, welches sich dadurch
auszeichnet, dass die fibröse Kappe besonders dünn ausgeprägt ist. Der von
Pathologen genutzte Schwellenwert für die minimale Stärke der fibrösen Kappe
beträgt 65 µm (Virmani et al. 2006). Dieser Plaquetyp gilt aufgrund seiner
Vulnerabilität als äußerst gefährlich und neigt zur Plaqueruptur.
Intima-Neovaskularisation
Gefäße innerhalb der Intima erscheinen als signalarme Hohlräume, welche sich von
der Umgebung scharf abgrenzen lassen und in der Regel in mehreren
aufeinanderfolgenden Bildern zu sehen sind. Bislang ist nicht geklärt, ob diese
Gefäße von der luminalen Oberfläche ausgehen oder mit den Vasa vasorum der
Koronararterie kommunizieren.
4.5.5 OCT-Analyse von Thromben
Thromben zeigen sich im OCT-Bild als festsitzende Masse, welche entweder von der
Gefäßwand ins Lumen hineinreicht oder sich frei im Lumen bewegt. Mit der optischen
Kohärenztomographie lassen sich rote (reich an Erythrozyten) und weiße (reich an
Thrombozyten) Thromben unterscheiden.
Rote Thromben weisen ähnlich den korpuskulären Blutbestandteilen eine starke
Rückstreuung mit hoher Dämpfung auf. Weiße Thromben hingegen sind homogener,
streuen das Licht weniger und zeigen eine geringere Dämpfung. Thromben können
Schatten bilden und so tiefergelegene Strukturen verdecken.
38
4.6 Einführung in den Analyse-Algorithmus
Da die optische Kohärenztomographie ein vergleichsweise junges Verfahren der
koronaren Bildgebung ist, sind bislang nur wenige Vorgaben für die Durchführung
und Dokumentation vorhanden.
Im Jahr 2008 wurde in Prag die International Working Group for Intravascular Optical
Coherence Tomography gegründet, welche sich das Ziel setzte, einheitliche
Standards für die Bildgenerierung, Analyse und Dokumentation bei der Arbeit mit
optischer Kohärenztomographie zu entwickeln. In Arbeitsgruppen wurde das bislang
bekannte Wissen evidenzbasiert aufgearbeitet (Tearney et al. 2012).
Ein Ziel dieser Arbeit ist die Implementierung eines neuartigen Analysealgorithmus,
um ein OCT-Bild hinsichtlich sämtlicher Besonderheiten (Abmessungen der Gefäßund Stentabschnitte, Proliferation
Stentstrebenabdeckung, Stentstrebenposition,
Plaques, Thromben, Dissektionen, Seitastabgänge u.a.) unter Angabe der genauen
Position des erhobenen Befundes in einer universellen Maske zu vereinen und damit
das Stentsegment in seiner Gesamtheit erfassen und analysieren zu können.
Wird die Eingabemaske für mehrere Bilder eines Stents bearbeitet, ist es möglich
diesen in Bezug auf die erhobenen Messungen im gesamten Verlauf auszuwerten
und graphisch darzustellen. Dies ermöglicht auch nach Abschluss der Bearbeitung
eines OCT-Films Rückschlüsse zu ziehen, in welchem Einzelbild bspw. welche
Stentstrebe genau betrachtet und ausgewertet wurde. Bislang ist trotz der zahlreich
erschienenen Publikationen zum Thema optische Kohärenztomographie in der
intravaskulären Bildgebung keine Standardisierung der Analyse und Auswerung
erfolgt. Um eine möglichst universelle Eingabemaske zu schaffen, wurden alle
bekannten kohärenztomographisch nachweisbaren Ereignisse bei der koronaren
Bildgebung berücksichtigt.
Eingabe der Patientendaten
Die Microsoft-Excel-Datei besteht aus zwei Tabellenblättern, wovon eines der
Dokumentation der Patientendaten dient und eine Übersicht über die zu verwendeten
Eingabe-Codes
enthält.
Das
andere
Tabellenblatt
ist
die
Maske
für
die
Dokumentation der OCT-Daten.
39
Für die Patientenidentifikation lassen sich Database-ID, Study-ID, First-Name, LastName, Date of birth, Clinic und Department angeben. Für die Dokumentation der
Untersuchung werden OCT date, OCT procedure number, Catheter procedure
number, Stent number, Stent 1 (type, length, diameter, implant date), Stent 2 (type,
length, diameter, implant date), BVS (number, type, length, diameter, implant date),
Analysis date, Vessel, Distal segment, Proximal segment, Distal landmark, Previous
OCT number, OCT machine, OCT catheter, Catheter physician, OCT physician,
Pullback speed (mm/s) und Number of OCT runs erfasst.
Die Dokumentation der Patienten- und Untersuchungsdaten in diesem Teil der
Eingabemaske enthält somit alle relevanten Daten, die mit dem auszuwertenden
Stent in Verbindung stehen und bietet eine guten Überblick über die durchgeführte
Intervention.
Abbildung 8: Eingabemaske zur Dokumentation der Patienten- und Interventionsdaten
40
Eingabe der Daten für Bildnummer, Gefäß- und Stent-Abschnitt
Das Tabellenblatt für die Eingabe der OCT-Daten beginnt mit der Spalte "Frame".
Jeder OCT-Film besteht, wie oben beschrieben, aus vielen OCT-Bildern (engl.
Frame), welche fortlaufend nummeriert sind. So definiert die Angabe der Bildnummer,
welches
Bild
des
entsprechenden
OCT-Films
zur
Auswertung
herangezogen wurde. In die Spalte Vessel wird der erste Klassifikationscode
eingetragen, der die Position des bearbeiteten OCT-Bildes in Bezug auf den Stent
umschreibt, wobei 1 (distal), 2 (Region of interest), 3 (proximal) und 0 (unknown) zur
Auswahl stehen. Nach dem gleichen Muster wird auch in der folgenden "Stent"Spalte vorgegangen. Diese beiden Spalten sind im weiteren Verlauf wichtig für die
graphische Aufarbeitung, da sie die Grenzen des Stents festlegen. Es folgen die
Spalten "BVS" (für den Fall, dass der Stent aus bioresorbierbarem Material besteht)
und "Needs-Review", um auf eventuelle Unstimmigkeiten und Besonderheiten bei
der Auswertung hinzuweisen.
Eingabe der Stentstreben-Codes
Jede Stentstrebe im auszuwertenden Bild erhält einen eigenen Code, welcher die
Lage der Strebe im Gefäß, die Position zur Gefäßwand und ihre Abdeckung
charakterisiert. Pro OCT-Bild lassen sich bis zu 15 Streben-Codes verschlüsseln.
Der Code für die Stentstreben setzt sich zusammen aus: Ortsangabe des
verwendeten Stents als Gradzahl und Lage der Stentstrebe in Bezug auf die
Gefäßwand als 1 (contained = eingewachsen), 2 (apposed = anliegend), 3
(malapposed = nicht anliegend), 4 (side branch ostium = Stentstrebe liegt über einem
Seitastabgang), 99 (unknown).
Im Anschluss daran wird die Stentstrebenabdeckung charakterisiert. Dafür stehen
folgende Codes zur Verfügung: 1 (covered = abgedeckt), 2 (uncovered = nicht
abgedeckt), 3 (thrombus), 99 (unknown) sowie der Abstand zwischen Stentstrebe
und Gefäßlumen angegeben. Ist eine Stentstrebe eingewachsen wurde diese in-walldepth (Tiefe in der Gefäßwand) als positiver Wert angegeben. Lag die Stentstrebe
der Gefäßwand nicht an, war der in-wall-depth als negativer Wert erfasst. Anliegende
Stentstreben wurden mit der in-wall-depth von 0 verschlüsselt. Vervollständigt wird
der Stentstreben-Code mit der Angabe von tissue-prolapse. Dies entspricht einer
41
Gewebevorwölbung ins Gefäßlumen zwischen zwei benachbarten Stentstreben, die
mit 1 für vorhanden oder 0 für nicht vorhanden definiert werden kann. Zur besseren
Veranschaulichung wurde die Anwendung des Stentstrebencodes schematisch
aufgearbeitet und in Abbildung 9 dargestellt.
Abbildung 9: Schematische Darstellung des OCT-Querschnittsbildes mit Anwendung des oben
beschriebenen Stentstreben-Codes
Eingabe des Codes für bioresorbierbare Stent-"Boxes"
Pro OCT-Bild lassen bei der Verwendung eines bioresorbieren Stents maximal 15
Boxes-Codes angeben. Die Parameter der BVS-Boxes werden analog zu nichtresorbierbaren Stentsstreben verschlüsselt in Ortsangabe, Abdeckung und in-walldepth sowie bei tissue-prolapse. Die Besonderheit der bioresorbierbaren Stents
besteht im Degenerationsverhalten der Boxes, welches sich mit Hilfe der optischen
Kohärenztomographie nachvollziehen lässt. Die BVS box incorporation wird mit 1
(fully contained), 2 (partially contained), 3 (apposed), 4 (malapposed), 5 (side branch
ostium), sowie 99 (unknown) verschlüsselt. Je nach Resorptionsgrad lassen sich die
einzelnen Boxen mit foglenden Codes angeben: 1 (preserved box), 2 (open box), 3
(dissolved brigth box), 4 (dissolved dark box) und 99 (unknown).
42
Eingabe des Codes für Aneurysmen und unvollständige Stentapposition
Gelegentlich kommt es vor, dass Stentstreben sich kohärenztomographisch als
unvollständig anliegend (incomplete stent apposition = ISA) präsentieren. Dies kann
entweder aufgrund eines under-sizings bei der Stentwahl, einer unvollständigen
Stentexpansion während der Intervention oder aufgrund des sogenannten positiven
Remodelings entstehen. Um auch diesen seltenen Fällen in der Dokumentation
Rechnung zu tragen, enthält die Maske für den universellen OCT-Algorithmus pro
Bild zwei Spalten für einen Aneurysma/ISA-Code bereit.
Dieser Code setzt sich zusammen aus einer fortlaufenden Aneurysma/ISA-ID, der
Lokalisierungsangabe in Gradzahlen, einem eventuell vorhandenen Thrombus,
maximaler Tiefe zwischen Stentstrebe und Aneurysmawand in mm und Fläche des
Aneurysmas (CSA in mm²). Die Ausdehnung der Gefäßwandauffälligkeit entlang des
Gefäßverlaufs lässt sich wiederum aus der Anzahl der ausgewerteten OCT-Bilder
bestimmen.
Eingabe der Messwerte des Gefäßes und Stents
Am Ende der Eingabemaske befinden sich Angaben zu den Gefäß- und
Stentabmessungen. Dazu gehören "LA" (= lumen area, Fläche des Gefäßlumens in
mm²), "LD1" und "LD2" (maximaler und minimaler Lumendiameter in mm), "SA" (=
stent area, Stentfläche in mm²), "SD1" und "SD2" (maximaler und minimaler
Stentdiameter in mm), "BVSA" (= bvs area, Fläche des bioresorbierbaren Stents in
mm²), sowie "BVSD1" und
"BVSD2" (maximaler und minimaler Diameter des
bioresorbierbaren Stents in mm²).
Für den Fall, dass die Membrana elastica interna und Membrana elastica externa
sichtbar sind, wird dies angegeben und die erhobenen Messwerte (IEMA-Fläche in
mm², EEMA-Fläche in mm² mit den jeweiligen maximalen und minimalen Diametern
in mm) eingetragen.
Außerdem gibt es eine Spalte für Proliferation, dokumentierbar mit 0 (none), 1
(homogenous), 2 (heterogeneous), 3 (layered = geschichtet) und 99 (unknown),
sowie für die Anzahl vorhandener Mikrogefäße.
43
Eingabe des Plaque-Codes
Bis zu fünf separate Plaques ließen sich in die Maske eintragen, in der Regel wird
pro Bild aber nur eine einzelne Plaque detektiert. Für die Umschreibung einer Plaque
steht ein Plaque-Code zur Verfügung. Jede Plaque erhält eine fortlaufende PlaqueIdentifikationsnummer (Plaque-ID), gefolgt von der Angabe der genauen PlaquePosition im Gefäßquerschnittsbild. Hierbei bedient man sich der 360° Einteilung.
Befindet sich eine Plaque also im kompletten oberen, rechten Quadranten des OCTBildes, so wäre die Gradeinteilung 0° ; 90°, die Plaque reicht also von 0° bis 90° der
Kreisskala.
Anschließend wird der Plaque-Typ verschlüsselt. Hierbei stehen 1
(atheroma), 2 (fibrous), 3 (fibrocalcific), 4 (fibroatheroma) 5 (mixed), sowie 0
(unknown) zur Auswahl. Die nächste Ziffer des Plaque-Codes dient der
Charakterisierung des Plaque-Lumen-Grenze, welche als 0 (none), 1 (rupture), 2
(ulceration), 3 (erosion) und 4 (nodule) bezeichnet werden kann.
Mit den neuesten, hochauflösenden OCT-Geräten lassen sich auch Ansammlungen
von Makrophagen, sowie Cholesterinkristalle nachweisen. Um diesem Phänomen
Rechnung zu tragen, erfolgt die Verschlüsselung im Plaque-Code mit 1 (visible) und
0 (invisble). Im Anschluss wird die dünnste Stelle der Plaquekappe vermessen und in
Millimetern dem Code angefügt. Nach dem gleichen Prinzip verfährt man bei der
Ausmessung der maximalen Ausdehnung der Plaque in die Gefäßwand (in-wall
depth). Um den Plaque-Code zu vervollständigen wird die kohärenztomographisch
bestimmte Fläche des Plaques (CSA = cross sectional area) in Quadratmillimetern
dem Code hintenangestellt.
Eingabe des Dissektions-Codes
Mit der Eingabemaske lassen sich pro OCT-Schnittbild bis zu 2 Dissektionen
verschlüsseln.
Wie
die
Plaques,
erhält
jede
Dissektion
eine
fortlaufende
Identifikationsnummer (dissection-ID). Die Ortsangabe erfolgt ebenfalls analog der
Ortsangabe im Plaque-Code mit 2 Gradzahlen.
Es folgt die Angabe zu möglichen Verbindungen zwischen eigentlichem Gefäßlumen
und Dissektionslumen als 0 (entry not visible), 1 (single entry visible) und 2 (multiple
entries). Außerdem lässt sich ein eventuell vorhandener Thrombus mit 0 (none), 1
(red), 2 (white) und 99 (unknown) verschlüsseln.
44
Vollendet wird der Dissektions-Code mit der Angabe der maximalen Tiefe der
Dissektion in der Gefäßwand (in-wall-depth in mm) und der Vermessung der reinen
Dissektionsfläche (CSA in mm²).
Eingabe des Thrombus-Codes
Mit Hilfe des universellen OCT-Auswertealgorithmus lassen sich bis zu 2 Thromben
pro OCT-Schnittbild verschlüsseln. Der Thrombus-Code beginnt mit fortlaufender
Thromben-Identifikationsnummer und Ortsangabe in Grad. Es folgt die Angabe des
Thrombustypes: 0 (none), 1 (red), 2 (white) und 99 (unknown) sowie des maximalen
Diameters des Thrombus in Millimetern und Thrombusfläche in Quadratmillimeter.
Eingabe des Seitast-Codes
Die Angabe von Seitastpositionen dient in erster Linie der Verbesserung der
Orientierung im Gefäß anhand der anatomischen Landmarken. Außerdem sind
Seitäste nützlich, da sie die vergleichende Betrachtung von OCT-Film und
Koronarangiogramm erleichtern. Ein anderer wichtiger Punkt ist, dass die
Dokumentation von Seitästen bei der Betrachtung von Stentstreben eine wesentliche
Rolle spielt, da eine über einem Seitast platzierte Strebe per se zwar als
malapponiert gilt, dies aber nicht auf eine Gefäßpathologie, sondern auf die
anatomischen Verhältnisse zurückzuführen ist.
Mit Verwendung des universellen OCT-Auswertealgorithmus lassen sich pro OCTQuerschnittsbild bis zu drei Seitäste dokumentieren. Der Seitast-Code setzt sich
zusammen aus
fortlaufender Seitast-Identifikationsnummer und Position des
Seitastabgangs in Grad, sowie minimalem und maximalem Diameter in Millimetern.
Zusätzlich werden die Anzahl der im Seitast liegenden Stentstreben oder Boxes (im
Falle eines bioresorbierbaren Stents) angegeben.
45
4.7 Graphische Darstellung der Stentstrebenabdeckung
Die
Einführung
eines
quantitativen
Analysealgorithmus
für
optische
Kohärenztomographie soll der besseren Vergleichbarkeit von OCT-Daten dienen,
welche an unterschiedlichen Standorten von verschiedenen Untersuchern erhoben
wurden. Außerdem war es das Ziel, ein Verfahren zu entwickeln, welches es auch
einer dritten Person möglich macht, den Analysevorgang anhand der verschiedenen
Codes
nachzuvollziehen.
Um
einen
Überblick
über
die
anatomischen,
pathologischen und interventionsbedingten Besonderheiten entlang des Zielgefäßes
zu bekommen, wurde die Möglichkeit geschaffen, den analysierten Stent graphisch
darzustellen. Beispiele hierfür sind in Abbildung 10 zu sehen.
Abbildung 10: Möglichkeiten der graphischen Aufarbeitung der Stentanalyse mit
Hilfe des quantitativen Analysealgorithmus für optische Kohärenztomographie
46
4.8 Auswertung der Koronarangiographien
Als Standardverfahren bei allen Stent-Studien wurde auch bei der OCTOPUS-Studie
bei allen Patienten sowohl bei Stentimplantation als auch bei der Nachuntersuchung
eine Koronarangiographie durchgeführt. Die Angiographie stellt nach wie vor den
Goldstandard der koronaren Bildgebung dar (Nemirovsky 2003). Die Auswertung der
Aufnahmen erfolgte durch 2 unabhängige Untersucher, welche hinsichtlich des
Stenttyps verblindet waren. Für die Analyse der Koronarangiographiebilder wurde
das halbautomatische Programm CAAS QCA (Version 5.9.2, 2012, Pie Medical
Imaging, Maastricht, Niederlande) verwendet. Für die Kalibrierung diente der
bekannte Durchmesser des mit Kontrastmittel gefüllten Führungskatheters.
Die
Angiographiefilme wurden auf CD-ROM überspielt. Bei der anschließenden
offline-Analyse wurden dabei folgende Parameter erhoben: Referenzlumendiameter
(Durchmesser
eines
dem
Stent
benachbarten
Gefäßsegments),
Minimaler
Lumendiameter (kleinster Durchmesser innerhalb des Stentsegments angegeben in
mm), Stenoselänge (angegeben in mm) und prozentualer Stenosegrad (Minimaler
Lumendiameter/ Referenzlumendiameter · 100%). Diese Daten wurden jeweils bei
Implantation und Nachuntersuchung des Studienstentes erhoben und ausgewertet.
Die Läsion wurde nach der modifizierten AHA/ACC-Klassifikation in die Typen A, B1,
B2 und C eingeteilt (Ellis et al. 1990).
Außerdem wurde der TIMI-Flow (Thrombolysis in myocardial infarction) bestimmt
welcher den spontanen Kontrastmittelfluss bis in die Peripherie des untersuchten
Gefäßes vor und nach Intervention bzw. zum Nachuntersuchungs-termin beschreibt
(Chesebro et al. 1987).
Ein Später Lumenverlust (late lumen lost, LLL) wurde definiert als:
LLL = MLD (minimaler Lumendiameter) nach Implantation - Follow-up-MLD
Gleichfalls wurde der Nettolumengewinn (NLG) definiert, wenn der MLD während des
Follow-ups im Vergleich zum Implantations-MLD zunahm.
Eine angiographische Restenose wurde als Lumenverlust von ≥ 50% im Rahmen der
Follow-up-Untersuchung im Vergleich zur Messung bei Implantation definiert.
47
4.9 Laboranalyse
Bei der stationären Aufnahme der Studienpatienten wurden routinemäßig venöse
Blutproben entnommen. Diese wurden vor allem zur Analyse der Nierenfunktion, des
Lipidprofils, des Blutbilds und der Gerinnungsparameter herangezogen. Zusätzlich
wurde das kardiale Troponin I (cTnI) und die Kreatininkinase innerhalb von 18-24
Stunden nach PCI ermittelt. Der Cut-off-Wert für die postprozedurale cTnI wurde auf
die dreifache Überschreitung des oberen Normwertes (≥ 0,12 g / l) festgesetzt.
Alle Blutproben wurden im Zentrallabor des Universitätsklinikums Jena analysiert.
4.10 Allgemeine Datenanalyse und Statistik
Demographische Daten, klinische, angiographische und Verfahrensdaten sowie die
OCT- und Laborparameter wurden in einer maßgeschneiderten Microsoft Access
(Microsoft Inc, Redmond, USA) Datenbank gesammelt.
Alle Berechnungen erfolgten mit SPSS für Windows (Version 21.0, SPSS, Chicago,
Illinois).
Alle
stetigen
Parameter
wurden
als
Mittelwert
bzw.
Median
±
Standardabweichung angegeben und der Student-t-Test bei normalverteilten
Variablen sowie der Mann-Whithney-Test für nicht-normalverteilte Variablen genutzt.
Kategorische Variablen wurden in Prozent angegeben und mit dem Pearson- χ2 test
analysiert. P-Werte < 0,05 galten als statistisch signifikant. Baseline-Charakteristika-,
Verfahrens- und Läsionsparameter sowie MACE innerhalb des Follow-up-Intervalls
wurden Intention-to-treat analysiert.
Bei der statistischen Auswertung der Daten der Substudie wurde zudem der nichtparametrische Wilcoxon-Test verwendet, um wiederholte Messungen während der 8Wochen- bzw. 6-Monate-Nachuntersuchung zu analysieren. In dieser kleinen
Patientengruppe waren kontinuierliche Variablen zusätzlich mit dem Medianwert
angegeben.
48
5. Ergebnisse
5.1 Studienverlauf der Hauptstudie
Ein detaillierter Ablaufplan ist in Abbildung 11 gezeigt.
Abbildung 11: Patientenflussdiagramm, Studienverlauf der Hauptstudie
Fünf Patienten wurden nach Studieneinschluss ausgeschlossen, da die Zielläsionen
bei der Index-PCI die vordefinierten angiographischen Ausschlusskriterien erfüllten.
Insgesamt wurden 105 Läsionen bei 90 Patienten untersucht.
Aufgrund technischer Schwierigkeiten im Zielgebiet gelang eine erfolgreiche OCTNachuntersuchung mit ausreichend guter Bildqualität in 92% der DES-Gruppe (n =
47), sowie 72% der BMS + DEB-Gruppe (n = 39) der therapierten Läsionen.
In jeder der beiden Stent-Gruppen gab es zwei kleinere Abweichungen vom
Studienprotokoll bezüglich der gewählten Stentlänge: jeweils ein 7 mm langer und
ein 12 mm langer Stent in der DES-Gruppe, sowie jeweils ein 18- bzw. 20 mm langer
Stent in der BMS + DEB-Gruppe.
Alle Baseline-Interventionen verliefen erfolgreich (Reststenose < 20%, TIMI-Flow III,
keine flusslimitierenden Dissektionen).
49
5.2 Klinische Daten und unerwünschte Ereignisse
Die wichtigsten klinischen Angaben zu den Studienteilnehmern sind in Tabelle 2
zusammengefasst.
Merkmale
Alter
Männliches Geschlecht
DES (n = 48)
BMS + DEB (n = 51 )
Mittelwert ± SA oder
Anzahl (%)
Mittelwert ± SA oder
Anzahl (%)
68.2 ± 8.5
68.9 ± 9.5
0.072
36 (75 %)
36 (70.6 %)
0.622
48 (100 %)
51 (100 %)
0.999
25 (52.1 %)
22 (43.1 %)
0.373
34 (70.8 %)
39 (76.5 %)
0.379
18 (37.5 %)
14 (27.5 %)
0.761
80.4 ± 25.0
66.3 ± 23.6
2.4 ± 0.9
2.8 ± 1.4*
0.071
25 (52.1 %)
21 (41.2 %)
0.277
3 (6.3 %)
2 (3.9 %)
0.719
1 (2.1 %)
2 (3.9 %)
0.507
10 (20.8 %)
12 (23.5 %)
0.747
2 (4.2 %)
3 (5.9 %)
0.575
p-Wert
KHK-Risikofaktoren
Arterielle Hypertonie
Diabetes mellitus Typ 2
Hyperlipidämie
Raucher / Ex-Raucher
GFR (ml/min)
LDL (mmol/l)
Vorheriger Myokardinfarkt
Vorheriger Schlaganfall
Vorherige Bypass-OP
Chronische
Niereninsuffizienz
COPD
#
0.007
Tabelle 2: Klinische Charakteristika der Studienpopulation (n = 105 Läsionen, n = 96 Patienten),
intention-to-treat-Analyse, Daten angegeben als Mittelwert +/- Standardabweichung oder
#
Anzahl(%). GFR (Glomeruläre Filtrationsrate), LDL (low densitiy lipoprotein), * p < 0.05; p < 0.01
Es gab keine signifikanten Unterschiede in den beiden Studiengruppen. Es bestand
lediglich ein Trend hin zu etwas höheren Werten des LDL-Cholesterins (p = 0,071)
und einer niedrigeren GFR (p = 0,007) in der BMS+DEB-Gruppe im Vergleich zur
DES-Gruppe.
50
Adverse Events (unerwünschte Ereignisse)
Bei 32 Patienten kam es zu einer postprozeduralen Troponin-Erhöhung im Sinne
einer Mikroinfarzierung über das Dreifache des oberen Grenzwertes, welche sich
allerdings klinisch stumm zeigte und keinen Einfluss auf den Verlauf oder die Dauer
des Krankenhausaufenthaltes hatte.
Bei einem Patienten in der BMS+DEB-Gruppe war aufgrund einer Komplikation beim
Gefäßzugang eine chirurgische Hämatomausräumung notwendig. Innerhalb von drei
Monaten nach Einschluss in die Studie verstarben zwei Patienten der BMS+DEBGruppe nicht kardio-vaskulär bedingt (neu-diagnostiziertes Bronchial-Karzinom,
septische Osteomyelitis nach Hüft-TEP).
Während der 6 Monats-Nachuntersuchung zeigte sich bei jeweils einem Patienten
der BMS+DEB-Gruppe und einem Patienten der DES-Gruppe eine In-StentRestenose mit Revaskularisationsbedarf der Zielläsion.
Im Rahmen der Okklusion proximal des zu analysierenden Gefäßabschnittes
(Notwendigkeit der Blutleere bei OCT-Aufnahme) entwickelten sechs Patienten
ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern mit der Notwendigkeit zur
Defibrillation. Bei einem Patienten kam es zu einer symptomatischen ST-StreckenHebung, welche nach Unterbrechung des OCT-Pullbacks und der Ballondeflation
schnell rückläufig war und keine weiteren medizinischen Maßnahmen erforderlich
machte.
5.3 Zielläsionen
Gefäß- und Stentverteilung sind in Tabelle 3 angegeben. Die Auswahl der
Stentdurchmesser in beiden Gruppen war ausgewogen. Auch die StenoseDurchmesser in beiden Therapiegruppen zeigten keinen signifikanten Unterschied,
Allerdings gab es die Tendenz, DES eher in ausgeprägteren Stenosen zu
verwenden, insbesondere bei sehr kleinen Zielgefäßen (81,3 ± 9,5% Stenose bei 2,5
mm-Ø der DES -Gruppe vs 69,2 ± 11,7 % in der Ø 2,5 mm BMS+DEB -Gruppe , p =
0,742). Insgesamt lassen sich die Zielläsionen als komplex beschreiben, da keine der
ausgewählten Stenosen einer ACC/AHA-Klassifikation Typ A entsprach (Ellis et al.
1990).
51
Merkmale
DES (n = 51)
BMS + DEB (n = 54 )
Mittelwert ± SA oder
Anzahl (%)
Mittelwert ± SA oder
Anzahl (%)
16 (31.2 %)
12 (22.2 %)
15 (29.4 %)
17 (31.5 %)
20 (39.2 %)
25 (46.2 %)
0
0
40 (78.4 %)
39 (72.2 %)
11 (21.6 %)
15 (27.8 %)
46 (90.2 %)
47 (87.0 %)
5 (9.8 %)
7 (13.0 %)
19.9 ± 4.8
19.4 ± 4.3
0.810
12 (23.5 %)
18 (33.3 %)
0.256
20 (39.2 %)
17 (31.5 %)
0.407
31 (60.8 %)
37 (68.5 %)
5 (9.8 %)
4 (7.4 %)
0.661
11 (21.6 %)
13 (24.1 %)
0.522
3 (5.9 %)
6 (11.1 %)
0.339
9 (17.6 %)
12 (22.2 %)
0.558
8 (15.7 %)
3 (5.6 %)
0.097
12.6 ± 9.0
11.6 ± 9.4
0.600
32 (62.7 %)
54 (100%)
< 0.001
51 (100 %)
54 (100 %)
0.999
p-Wert
Zielgefäß
RCA
LCX
LAD
0.558
Läsionstyp (ACC / AHA Klassif.)
Typ A
Typ B
Typ C
0.476
Prozedurale Parameter
1 Stent
≥ 2 Stents
Stentlänge
Direktes Stenting
Stentdiameter - 2.5 mm
- 3.0 mm
Ostiale Läsionen
(Abgangsläsion)
Zusätzliches Stenting
Chronischer Totalverschluss
Bifurkationsläsion
Seitastdilatation
Durchleuchtungsdauer (min)
Nachdilatation
Interventionserfolg
0.601
Tabelle 3: Läsionscharakteristika und prozedurale Parameter - intention-to treat Analyse Daten
werden als Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) der Patienten angegeben.
52
5.4 Angiographische und kohärenztomographische Analyse
Die Ergebnisse der quantitativen Koronarangiographie sowie der OCT-Messung
nach 6 Monaten sind in Tabelle 4 aufgeführt.
DES
BMS + DEB
N = 48
N = 42
RLD (mm)
2.61 ± 0.31
2.59 ± 0.36
0.847
MLD vor PTCA (mm)
0.64 ± 0.33
0.69 ± 0.37
0.505
MLD nach PTCA (mm)
2.31 ± 0.33
2.24 ± 0.38
0.306
MLD nach 6 Monaten (mm)
2.16 ± 0.39
2.0 ± 0.44
0.065
Stenose vor PTCA (%)
75.3 ± 11.6
72.5 ± 14.4
0.323
Stenose nach PTCA (%)
10.7 ± 7.9
13.1 ± 9.8
0.204
Stenose nach 6 Monaten (%)
16.9 ± 10.4
22.8 ± 11.9
0.014
LLL (mm)
0.16 ± 0.15
0.24 ± 0.21
0.034
QCA (Index u. 6 Mo-FU)
NLG (mm)
p-Wert
+
1.5 ± 0.4
1.3 ± 0.6
N = 47
N = 39
Minimale Lumenfläche (mm²)
4.49 ± 1.62
3.71 ± 1.63
0.030
Minimaler Lumendiameter (mm)
2.15 ± 0,43
1.91 ± 0,44
0.015
Maximale lokale Flächenstenose (%)
36.8 ± 15.6
39.5 ± 13.8
0.409
Maximale Diameterstenose (%)
62.2 ± 19.1
63.7 ± 14.4
0.968
Minimaler Stentdiameter (mm)
2.48 ± 0,42
2.42 ± 0.38
0.506
Max. absolute Proliferationsfläche (mm²)
2.0 ± 1.0
2.7 ± 1.2
0.003
Mittlere absolute Proliferationsfläche (mm²)
1.1 ± 0.4
1.6 ± 0.8+
< 0.001
Maximale relative Proliferationsfläche (%)
29.9 ± 13.9
42.1 ± 16.4
< 0.001
Maximale relative Flächenstenose (%)
36.8 ± 15.6
39.5 ± 13.8
< 0.001
#
< 0.001
OCT-Proliferation (6Mo)
Mittlere relative Proliverationsfläche (%)
Tabelle
4:
Quantitative
16.5 ± 6.6
Koronarangiographie
0.064
25.5 ± 11.9
bei
Implantation
und
während
der
Nachuntersuchung, sowie OCT-Messung der Proliferation nach 6 Monaten, per-protocol#
+
Analyse, p < 0.01; p ≤ 0.001, Daten werden als Mittelwert ± SA ausgedrückt. Sekundärer Endpunkt
OCT fett gedruckt.
Der prozentuale Lumenflächenverlust nach 6 Monaten war in der BMS+DEB-Gruppe
insgesamt etwas größer, erreichte allerdings keine statistische Signifikanz.
Außerdem wurde bei keinem der Patienten eine klinisch-relevante Restenosierung
von ≥20% detektiert.
53
Der minimale Lumendiameter (MLD) nach 6 Monaten war in der BMS+DEB-Gruppe
durchschnittlich kleiner als in der DES-Gruppe (2.15 ± 0.43 mm vs. 1.91 ± 0.44 mm,
p = 0.015), zudem fiel ein etwas größeres Late lumen loss (LLL) auf (0.16 ± 0.15
mm vs. 0.24 ± 0.21 mm, p = 0.034).
Obwohl sich Stenosen in der BMS+DEB-Gruppe angiographisch etwas ausgeprägter
darstellten (22,8 ± 11,9 in BMS + DEB vs. 16,9 ± 10,4 DES, p = 0,014), fielen keine
signifikanten Unterschiede bezüglich notwendiger Revaskularisation aufgrund von InStent-Restenosen auf (2: DES, 1: BMS+DEB, p = 0,613).
Hiermit in Übereinstimmung zu bringen, ließ sich der Netto-Lumen-Gewinn (Net
luminal gain (NLG)) größer in der DES-Gruppe messen (1.5 ± 0.4 mm vs. 1.3 ± 0.6
mm, p = 0,064), erreichte aber keine Signifikanz.
Die OCT-Analysen bezogen auf fokale Stenosierung, prozentuale Flächenstenose,
maximale Diameterstenose und absolute Proliferationsfläche zeigten in beiden
Studiengruppen keine signifikanten Unterschiede. Dennoch waren die sekundären
OCT-Endpunkte (maximale und relative Proliferationsfläche) in der BMS+DEBGruppe signifikant größer, verglichen mit der DES-Gruppe (siehe Tabelle 4)
Diese Ergebnisse wurden mit der volumetrischen OCT-Analyse bestätigt, bei der die
absolute Proliferationsrate standardisiert auf einen Zentimeter Stentlänge berechnet
wurde. Hierbei zeigte sich eine signifikant höhere relative Proliferationsrate bei der
BMS+DEB-Gruppe (relatives Proliferationsvolumen 17.1 ± 7.6% im DES vs. 26.1 ±
11.7% im BMS + DEB, p < 0.001 und standardisiertes Proliferationsvolumen auf
einen cm Stentlänge: 11.0 ± 5.2 bei DES vs. 15.7 ± 7.8 bei BMS + DEB, p = 0.002).
54
5.5 Stentstrebenabdeckung
Bei beiden Studienstents konnte eine effiziente Abdeckung der Stentstreben nach
sechs Monaten kohärenztographisch nachgewiesen werden. Insgesamt wurden pro
Stent 193.9 ± 71.2 Streben der DES-Gruppe und 219.1 ± 78.8 Streben der BMS +
DEB-Gruppe (p = 0.123; Tabelle 5) analysiert.
DES
BMS + DEB
N = 47
N = 39
LVol (mm³)
93.3 ± 33.5
80.0 ± 35.6
0.057
SVol (mm³)
112.1 ± 37.9
105 ± 41.3
0.438
OCT Volumetrie (6 Mo.)
PVol (mm³)
18.8 ± 19.3
p-Wert
#
0.004
*
26.5 ± 13.7
Relatives PVol (%)
17.1 ± 7.6
26.1 ± 11.7
< 0.001
Stand. PVol (mm³/cm)
11.0 ± 5.2
15.7 ± 7.8*
0.002
N = 47
N = 39
193.9 ± 71.2
219.1 ± 78.8
0.123
184.3 ± 75.3
197.6 ± 81.4
0.437
Apponiert, nicht abgedeckt
5.3 ± 9.6
7.03 ± 14.0
0.503
Malapponiert, abgedeckt
1.9 ± 3.3
4.1 ± 10.1*
0.204
OCT Stentstrebenabdeckung
(6 Mo.)
Analysierte Stentstreben
Eingewachsen/apponiert und
abgedeckt
*
Malapponiert, nicht abgedeckt
(%)
1.2 ± 2.3
2.2 ± 4.9
0.256
Strebe über Seitastabgang
1.9 ± 3.4
2.4 ± 3.9
0.488
4.93 ± 9.39
5.64 ± 9.65
0.366
nicht-abgedeckte Streben (%)
Tabelle 5: Proliferationsvolumetrie und Stent-Abdeckung - per-protocol-OCT-Analyse nach 6
Monaten, p < 0.05; p < 0.01, Daten werden als Mittelwert ± SA ausgedrückt. Sekundärer OCT*
#
Endpunkt fett gedruckt.
Der primäre OCT-Endpunkt war mit 4.93 ± 9.39 % (DES) und 5.64 ± 9.65 % (BMS +
DEB) unabgedeckten Stentstreben niedrig und zeigte keinen Unterschied zwischen
beiden Gruppen (p = 0.366).
Für den primären Endpunkt der Studie (% der nicht-abgedeckten Streben) konnte die
Nicht-Unterlegenheit der Kombination von BMS+DEB gegenüber DES bewiesen
werden, da die Obergrenze des Konfidenzintervalls unterhalb der vorgegebenen
Nicht-Unterlegenheitsgrenze
von < 5% lag (per-protocol einseitig 95% KI: 8.3;
Intention-to-treat: 5.4 ± 9.3 vs. 5.6 ± 9.0%, einseitig 95% KI: 6,02; p = 0,916).
55
Angesichts der ingesamt geringen Zahl malapponierter Streben (1.9 ± 3.3% (DES)
vs. 4.0 ± 10.0% (BMS + DEB) (p = 0.204)) kann in beiden Gruppen von einer sehr
guten Stentexpansion ausgegangen werden. In beiden Studienstentsystemen
zeigten sich lediglich vereinzelt nicht-abgedeckte Stentstreben ohne erkennbares
räumliches Muster bzw. lokale Häufung (Cluster).
5.6 Studienverlauf und Analyse der Substudie
Der Studienablauf der Substudie wird in Abbildung 12 gezeigt.
Abbildung 12: Patientenflussdiagramm Studienverlauf der Substudie
Insgesamt wurden 33 Läsionen in die Substudie aufgenommen. Eine 6-MonatsNachuntersuchung
mit
quantitativer
Koronarangiographie
und
optischer
Kohärenztomogtaphie erfolgte bei 24 Patienten der Hauptstudienpopulation.
Zusätzlich erhielten 16 Patienten eine invasive Nachuntersuchung nach
acht
56
Wochen mit QCA und OCT des Studiengefäßsegments. Von diesen 16 Patienten
wurden sieben Patienten auch regulär (nach 6 Monaten) nachuntersucht. Die
klinischen
Charakteristika
der
Substudienpopulation
sind
in
Tabelle
6
zusammengefasst.
Eigenschaften
Patienten mit
Patienten mit
8 Wochen- F/U
6 Monats- F/U
ǂ
P-Wert
ǂ
Gesamt
N = 32
N = 16
N= 24
69.1 ± 7.2
68.9 ± 7.8
0.953
69.3 ± 7.7
11 (68.8 %)
15 (62.5 %)
0.685
22 (68.8 %)
Arterielle Hypertonie
16 (100 %)
24 (100 %)
0.999
32 (100 %)
Diabetes mellitus
10 (62.5 %)
7 (29.2 %)
0.037
14 (43.8 %)
11 (68.8 %)
19 (79.2 %)
0.320
24 (75.0 %)
3 (18.8 %)
9 (37.5 %)
0.722
9 (28.1 %)
GFR (ml/min)
70.7 ± 25.2
64.3 ± 22.8
0.418
69.2 ± 22.4
LDL (mmol/l)
2.3 ± 0.9
3.0 ± 1.6
0.148
2.8 ± 1.5
vorangegangener
Myokardinfarkt
6 (37.5 %)
4 (16.7 %)
0.136
8 (25.0 %)
vorangegangener
Schlaganfall
0
1 (4.2 %)
0.575
1 (3.1 %)
vorangegangene
Bypass-OP
0
0
0.999
0
chronische
Niereninsuffizienz
3 (18.8 %)
4 (16.7 %)
0.865
5 (15.6 %)
Alter
Männlich
KHK-Risikofaktoren
Hyperlipoproteinämie
(Ex)Raucher
Tabelle 6: Klinsiche Charakteristika der Substudienpopulation. Daten als Mittelwert ± SA oder
ǂ
Anzahl (%). 7 Patienten mit 8 Wochen-F/U und 6 Monats-F/U gehören zu beiden Gruppen.
Zu Studienbeginn war der Stenosegrad in der zu therapierenden Läsion in der 6Monats-F/U-Gruppe etwas größer im Vergleich zur 8-Wochen-F/U-Gruppe, bot aber
nach der Index-PCI keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 7). Ein
prozeduraler Erfolg konnte bei allen Studienpatienten während der Index-PCI erreicht
werden.
57
Eigenschaften
8-Wochen-F/U
6-Monats-F/U
QCA Parameter
(N = 16 )
(N = 25* )
2.61 ± 0.3
2.65 ± 0.31
0.714
0.43 ± 0.28
0.72 ± 0.43
0.027
2.23 ± 0.45
2.06 ± 0.41
0.219
2.31 ± 0.4
2.29 ± 0.34
0.794
82.8 ± 10.9
72.5 ± 15.3
0.024
10.8 ± 10.2
12.7 ± 9.6
0.536
14.4 ± 12.5
21.8 ± 13.0
0.080
Später Lumenverlust während des f/u
0.09 ± 0.14
0.23 ± 0.21
0.028
Netto Lumengewinn während des f/u
1.82 ± 0.5
1.38 ± 0.6
0.024
98.4 ± 11.1
71.7 ± 24.8
< 0.001
5.1 ± 7.8
13.6 ± 7.4
0.001
Maximales Proliferationsvolumen(%)
26.1 ± 13.6
40.0 ± 15.0
0.009
Mittleres relatives Proliferationsvolumen (%)
10.2 ± 8.0
23.1 ± 10.5
< 0.001
4.9 ± 5.9
2.0 ± 2.6
0.042
0.26 ± 0.35
0.11 ± 0.14
0.071
2.1 ± 2.2
0.3 ± 0.6
< 0.001
215 ± 690
10 ± 25
0.151
3.62 ± 7.7
0.41 ± 1.6
0.054
5.62 ± 12.6
0.46 ± 1.8
0.054
3.67 ± 8.0
0.37 ± 1.5
0.056
5.27 ± 6.7
1.36 ± 4.4
0.032
2.79 ± 3.6
0.83 ± 2.8
0.063
Malapponierte Stentstreben (%)
11.4 ± 11.8
1.8 ± 4.8
0.001
nicht-abgedeckte Stentstreben (%)
14.5 ± 14.8
2.0 ± 5.3
0.001
ǂ
RLD (mm)
MLD vor Intervention (mm)
MLD während des f/u (mm)
MLD nach Intervention (mm)
Stenosegrad vor Intervention (%)
Stenosegrad nach Intervention (%)
Stenosegrad während des f/u (%)
p-Wert
ǂ
OCT – Proliferationsanalyse
Analysierte Stentlänge (%)
Relatives Proliferationsvolumen (mm³/cm)
OCT – ISA-Analyse
Volumen des poitiven Remodeling (mm³)
Vol. des pos. Remodeling (mm³/cm Stent)
Anzahl der ISA-Regionen
Maximale ISA-Tiefe (µm)
Maximales ISA-Volumen (mm³)
Gesamtes ISA-Volumen (mm³)
Relatives ISA-Volume n (%)
Gesamte ISA-Fläche (mm²)
Relative ISA-Fläche (%)
Tabelle 7: OCT-Analyse 8 Wochen bzw. 6 Monate nach Index-PCI.
*1 Patient erhielt
ǂ
ausschließlich ein QCA-Follow-up. 7 Läsionen (7 Patienten) waren in beide Gruppen eingeschlossen
58
und erhielten sowohl ein 8-Wochen-, als auch ein 6 Monats-F/U. 1 Patient war mit 2 Studienläsionen
eingeschlossen. Daten als Mittelwert ± SA, bzw. Anzahl in Prozent angegeben.
Die OCT-Analyse zeigte signifikant mehr Stentstrebenmalapposition acht Wochen
nach Stentimplantation (Stentstreben mit ISA: 11,4 ± 11,8% vs. 2,2 ± 5,0%, p =
0,001; Tabelle 7), die mit mehreren OCT-Parametern nachweisbar waren (Anzahl der
ISA-Regionen,
ISA-Volumen,
ISA-Tiefen,
ISA-Flächen),
als
während
der
Nachuntersuchung nach sechs Monaten.
Diese Stentstrebenmalapposition war zudem assoziiert mit einer deutlich erhöhten
Anzahl nicht-abgedeckter Stentstreben im Vergleich zur 6-Monats-F/U-Gruppe (14,5
± 14,8% im Vergleich zu 2,0 ± 5,3%, p = 0,001; Tabelle 7). Der aller
Wahrscheinlichkeit nach festgestellte positive Gefäßumbau (positives Remodeling)
zeigte sich in der 8-Wochen-F/U-Gruppe signifikant häufiger (Remodeling-Volumen
0,26 ± 0,35 mm ³ / cm vs 0,11 ± 0,14 mm ³ / cm, p = 0,071). Eine vermeintliche
mangelnde
Stentexpansion
unwahrscheinlich
scheint
anhand
der
erhobenen
Daten
hierbei
(mittlere Stentdurchmesser, SD: 2,86 ± 0,23 vs Median SD in
OCT: 2,89 ± 0,41). Die gemessenen Stentdiameter (SD) und Stent-Flächen (SA) in
der OCT bezogen auf ihre Sollwerte ([SDmedian - SDnominal] / SDnominal;
[SAmedian - SAnominal] / SAnominal) wiesen sogar eher eine leichte Überexpansion
der meisten Stents nach.
Ein Zusammenhang zwischen dem Diameter der implantierten Stents (2,5 mm vs.
3,0 mm) und dem Auftreten von ISAs konnte ebenfalls nicht gezeigt werden.
Sechs Monate nach der Index-PCI konnte das beobachtete Phänomen "positive
Vessel
Remodeling"
(schwere
Stentstrebenmalapposition,
nicht-abgedeckte
Stentstreben) nicht mehr nachgewiesen werden und scheint weitesgehend reversibel
zu sein. Aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße erreichen allerdings nicht alle
Parameter statistische Signifikanz.
Die intraindividuelle Analyse derselben Stents (N = 7, OCT Bilder für 8-Wochen-F/U
und 6-Monats-F/U) zeigte ebenfalls deutlich mehr ISA und nicht-abgedeckte
Stentstreben nach acht Wochen im Vergleich zum 6-Monats-F/U. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
59
Follow-up-lntervall (Tage)
8-Wochen- F/U
6-Monats- F/U
N=7
N=7
Mittelwert ± SA (Median)
Mittelwert ± SA (Median)
67.7 ± 8.0 (65.0)
204.9 ± 22.4 (209.0)
p-Wert
0.018
QCA-Parameter
RLD (mm)
2.6 ± 0.37 (2.6)
MLD vor Intervention (mm)
0.36 ± 0.3 (0.3)
MLD während des F/U (mm)
Stenosegrad vor Intervention (%)
Stenosegrad während des F/U (%)
2.26 ± 0.48 (2.32)
2.15 ± 0.47 (2.2)
0.018
85.6 ± 11.5 (84.0)
12.3 ± 13.6 (8.0)
16.6 ± 14.2 (12.0)
0.018
0.049 ± 0.17 (0.08)
0.163 ± 0.17 (0.17)
0.018
1.96 ± 0.51 (2.0)
1.79 ± 0.62 (1.67)
0.063
95.8 ± 9.3 (95.2)
91.8 ± 11.3 (87.0)
0.128
2.2 ± 8.0 (2.4)
7.5 ± 6.5 (8.4)
0.018
21.6 ± 12.2 (23.1)
29.9 ± 11.5 (34.0)
0.028
6.3 ± 6.6 (5.8)
15.6 ± 10.7 (19.1)
0.018
Volumen des positiven Remodeling (mm³)
6.84 ± 7.6 (5.85)
2.98 ± 3.6 (1.0)
0.046
Anzahl der ISA-Regionen
2.86 ± 2.3 (2.0)
0.71 ± 1.0 (0)
0.026
Maximale ISA-Tiefe (µm)
452 ± 104 (0.5)
28 ± 40 (0)
0.028
Maximales ISA-Volumen (mm³)
4.68 ± 10.1 (0.38)
1.39 ± 2.9 (0)
0.128
Gesamtes ISA-Volumen (mm³)
8.37 ± 18.3 (0.38)
1.54 ± 3.2 (0)
0.128
Gesamte ISA-Fläche (mm²)
5.46 ± 5.8 (1.64)
4.52 ± 7.6 (0)
0.237
Relative ISA-Fläche (%)
5.2 ± 11.7 (1.17)
2.75 ± 5.0 (0)
0.128
Streben mit ISA ISA (%)
16.9 ± 13.7 (16.1)
5.7 ± 7.8 (0.6)
0.018
Nicht-abgedeckte Stentstreben (%)
21.4 ± 17.9 (20.4)
6.4 ± 8.8 (1.1)
0.018
Später Lumenverlust während des F/U
Nettolumengewinn während des F/U
OCT – Proliferationsanalyse
Analysierte Stentlänge (%)
Relatives Proliferationsvolumen (mm³/cm Stent)
Maximale relative Proliferationsfläche (%)
Mittlere relative Proliferationsfläche (%)
OCT – ISA analysis
Tabelle 8: Analyse der gleichen Studienstents acht Wochen bzw. sechs Monate nach
Implantation. Werte als Mittelwert ± SA (Median in Klammern) bzw. Anzahl in Prozent.
60
Auch zeigte sich ein klarer Trend hin zu mehr ISA-Volumen und positivem
Remodeling in der 8-Wochen-Gruppe (siehe Abbildung 13).
Abbildung 13, Vergleich positives Remodeling und malapponierte Stentstreben während des 8Wochen-F/U bzw. 6-Monats-F/U
Abbildung
14
zeigt
repräsentative
OCT-Bilder
zum
zeitlichen
Verlauf
der
Gefäßreaktion nach BMS-Implantation und Nachdilatation mit DEB.
Abbildung 14, Repräsentativer OCT-Querschnitt des gleichen Stentsegmentes nach 8 Wochen
(links) und 6 Monaten (rechts), Beispiel für ISA (Pfeil im Bild links)
61
6. Diskussion der Ergebnisse
Daten zur Kombinationstherapie aus BMS und DEB bei de-novo-Stenosen sind
immer noch relativ rar (Fischer et al. 2012, Poss et al. 2010, Ali et al. 2011,
Gutierrez-Chico et al. 2011). Die vorliegende Studie ist mit 105 beurteilten Läsionen
die größte Studie ihrer Art, bei welcher ein BMS nachdilatiert mit DEB mit einem
Standard-DES
nach
acht Wochen
bzw.
sechs
Monaten
mittels
optischer
Kohärenztomographie verglichen wurde.
Stentstrebenabdeckung
Hypothese 1: Der Bare Metal Stent Coroflex Blue™ nachdilatiert mit dem Drug
Eluting Balloon Sequent Please™ zeigt sich hinsichtlich der Abdeckung der
Stentstreben nach sechs Monaten gegenüber dem Drug Eluting Stent Xience™ nicht
unterlegen.
Zur Beurteilung der Stentstrebenendothelialisierung wurde die Hypothese statuiert,
dass die experimentelle Kombination von Bare Metal Stent und Drug Eluting Balloon
aufgrund der kurzen Kontaktzeit des antiproliferativen Medikaments mit der
Gefäßwand der Therapie mit einem Drug Eluting Stent nicht unterlegen ist.
Histopathologische Analysen lassen vermuten, dass freiliegende Stentstreben mit
einem deutlich erhöhten Risiko für späte Stentthrombosen einhergehen, wenn über
30% der Stentstreben nicht mit Endothel bedeckt waren (Finn et al. 2007, Nakazawa
et al. 2011).
In der vorliegenden Studie konnte nach sechs Monaten eine sehr gute
Stentstrebenabdeckung ohne signifikanten Unterschied in den verglichenen Gruppen
festgestellt werden (jeweils lediglich 5-6% nicht-abgedeckte Stentstreben). Die
Ergebnisse stimmen damit mit einer ähnlichen Studie überein, bei welcher ein
Kobalt-Chrom-Bare-Metal-Stent mit dem Paclitaxel-freisetzenden Ballon Moxy
(Lutonix, Maple Grove, USA) vor- und nachdilatiert wurde. Hierbei waren nach sechs
Monaten 5,3% nicht-abgedeckte Stentstreben aufgefallen (Gutierrez-Chico et al.
2012).
62
Die
neuesten
veröffentlichten
Daten
weisen
darauf
hin,
dass
die
Stentstebenendothelialisierung bei DES der 2. Generation sogar schon deutlich
früher abgeschlossen sein könnte. Kim et al. fanden eine ähnliche Anzahl nichtabgedeckter Streben (4,7 ± 5,7 und 6,2 ± 6,9 % nicht-abgedeckter Streben) wie in
der OCTOPUS-Studie bei Everolimus- und Zotarolimus-freisetzenden Stents
allerdings bereits 3 Monate nach Implantation (Kim et al. 2013).
Bei
kritischer
Betrachtung
der
erhobenen
Daten
waren
nicht-abgedeckte
Stentstreben in der gesamten BMS+DEB-Gruppe häufiger als in der DES-Gruppe,
allerdings war der Unterschied (4,93% vs. 5,64%) gering und nicht signifikant. Man
könnte allerdings spekulieren, dass Paclitaxel als Mitoseinhibitor mit zytotoxischem
Effekt die Gefäßheilung stärker verzögert als Everolimus bzw. Zotarolimus, welche
bei den neuen DES eingesetzt werden. Während der Inflation des Drug Eluting
Balloons wird eine große Menge des antiproliferativen Medikamentes mit ebenfalls
großer Kontaktfläche an die Gefäßwand abgegeben, welches in Kombination mit
einem Stent den Gefäßumbau möglicherweise weniger günstig beeinflusst, als die
allmähliche Freisetzung der DES-Medikamente aus dem Polymer.
Freiliegende Stentstreben sind als Fremdkörper im Gefäß hochthrombogen und
erhöhen die Gefahr einer Stentthrombose (Li et al. 2010) (Sharma et al. 2010).
Abhängig von der Anzahl malapponierter Stentstreben und dem Abstand dieser
Streben zur Gefäßwand ist mit einer verzögerten Stentstrebenendothelialisierung zu
rechnen (Gutierrez-Chico et al. 2012, Radu et al. 2011).
Bei der Nachuntersuchung im Rahmen der OCTOPUS-Studie wurde nach sechs
Monate lediglich ein vernachlässigbar geringer Anteil malapponierter Stentstreben
festgestellt
(1,2
vs.
2,2%),
so
dass
die
Therapie
der
doppelten
Thrombozytenaggregationshemmung bei allen Studienpatienten beendet werden
konnte.
Dies
steht
im
Einklang
mit
den
aktuellen
Empfehlungen
der
Fachgesellschaften.
63
Substudie
Hypothese 2: Im Gegensatz zum Drug Eluting Stent (Xience V™) wird bei einer
Therapie mit Bare Metal Stent (Coroflex Blue™) nachdilatiert mit einem Drug Eluting
Balloon (Sequent Please™) bereits nach acht Wochen eine ausreichende
Stentstrebenabdeckung erreicht.
Bisher wurde die experimentelle Kombinationstherapie von BMS und DEB als ein
vielversprechendes Tool verstanden, bei dem Vorteile beider Systeme genutzt
werden sollten. Zum Einen die schnelle Stentstrebenabdeckung eines BMS und zum
Anderen die effektive Hemmung der Neointimaproliferation durch die einmalige
Medikamentenapplikation bei der Verwendung eines Drug Eluting Balloons.
Die Subgruppenanalyse der 8-Wochen-Gruppe zeigte, dass durch die PaclitaxelFreisetzung aus einem DEB ein vermeintlich positives Remodeling in der Ziel-Läsion
ausgelöst
wird,
welches
sich
aufgrund
einer
ausgeprägten
Stentstreben-
malapposition negativ auf die Gefäßheilung und potentiell thrombogen auswirken
könnte.
In der Substudie war ein hoher Prozentsatz nicht-abgedeckter Stentstreben (14,5 ±
14,8 %) acht Wochen nach Index PCI mit BMS und DEB aufgefallen. Ältere
histologische Studien zeigten eine erhöhte Gefahr für Stentthrombosen, wenn > 30%
der Streben nicht abgedeckt waren, so dass ein Absetzen der DAPT anhand der von
uns gewonnenen Daten nicht empfohlen werden kann.
Nach sechs Monaten waren Stentstrebenmalapposition mit mangelnder Abdeckung
bzw. positives Remodeling nicht mehr in diesem Ausmaß nachweisbar.
Die detektierte Stentstrebenabdeckung bei BMS + DEB nach sechs Monaten
entspricht in etwa der Stentstrebenabdeckung von Paclitaxel oder Sirolimusfreisetzenden Stents (5-8% nicht-abgedeckte Stentstreben), wie bereits durch
vorangegangene OCT-Studien gezeigt werden konnte (Guagliumi et al. 2011,
Guagliumi et al. 2010, Gutierrez-Chico et al. 2011, Poerner et al. 2011). Doch wie
schon erwähnt, scheinen die neueren Generationen DES (Everolimus- und
Zotarolimus-freisetzende Stents) eine noch bessere (0,1 ± 0,4% nicht-abgedeckte
Stentstreben nach 6 Monaten) und schnellere Stentstrebenabdeckung (4,7 ± 5,7 bis
64
6,2 ± 6,9 % nicht-abgedeckte Stentstreben nach nur drei Monaten) zu gewährleisten
(Guagliumi et al. 2011, Kim et al. 2013).
Die Hypothese einer möglichen Gefäßwandretraktion (positives Remodeling)
welches unserer Meinung nach acht Wochen zu beobachten war, kann nicht
bewiesen werden, da während der Index-PCI keine OCT erfolgt war. Man könnte
also
argumentieren,
Implantationszeitpunkt
dass
bestand.
die
Stentstrebenmalapposition
Jedoch
zeigte
die
bereits
zum
kohärenztomographische
Vermessung der Stentstreben eine ausreichende und sogar leichte Über-Expansion
der Studiendevices. Darüberhinaus gab es keine spezifischen Muster (Cluster) der
nachgewiesenen Stentstrebenmalapposition, so dass das Phänomen "positives
Vessel Remodeling" als Gefäßreaktion nach BMS + DEB äußerst wahrscheinlich
scheint.
Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse stehen zudem im Einklang mit dem sog.
Koronar-Stretch-Modell, welches in älteren histologischen Studien nachgewiesen
werden konnte (Hou et al. 2000). Paclitaxel führte zu einer Gefäßwanderweiterung
durch
Abnahme
der
Mediadicke
aufgrund
fokaler
Wandeinblutungen
und
Zellnekrosen unabhängig von seinen positiven antiproliferativen Eigenschaften
(Heldman et al. 2001). DEB setzten eine etwa hundertfach höhere Paclitaxel-Menge
(ca. 300 µg/g Gewebe) im Vergleich zu Paclitaxel-freisetzenden Stents frei (ca. 3
µg/g Gewebe), demzufolge sind auch die spezifischen Arzneimittelwirkungen stärker
ausgeprägt. Die Korrelation zwischen Dosis und spätem Lumenverlust sowie
Lumendiameter wurde bereits in der Vergangenheit belegt (Hou et al. 2000, Vogt et
al. 2004). Ähnliche Ergebnisse für eine Lumenzunahme in Abhängigkeit von der
Paclitaxel-Dosis wurden in den TAXUS-Studien veröffentlicht (Serruys et al. 2004,
Aoki et al. 2005, Weissman et al. 2005, Weissman et al. 2007).
Unsere Ergebnisse bzgl. ISAs in der 8-Wochen-F/U-Gruppe (maximale ISA-Tiefe:
215 ± 690 µm) lassen ein erhöhtes Risiko für unerwünschte kardiale Ereignisse nach
BMS + DEB-Behandlung vermuten. Das Risiko für Stentthrombosen aufgrund
inkompletter Stentstrebenapposition und verzögerter arterieller Heilung ist laut einer
Untersuchung von Guiterrez-Chico et al. ab einer ISA-Tiefe von ≥ 270 µm signifikant
erhöht (Gutierrez-Chico et al. 2012). Demnach kann ein vorzeitiges Absetzen der
DAPT acht Wochen nach BMS-Implantation und Nachdilatation mit einem Paclitaxelfreisetzenden Ballon nicht empfohlen werden.
65
Proliferation
Ein weiteres Ziel der OCTOPUS-Studie war es, den Grad und die Verteilung der
Neointimaproliferation nach Stentimplantation zu bewerten und diese mit Hilfe der
OCT-Analyse zu vergleichen.
Die PEPCAD-III-Studie, bei der DEB + BMS mit dem Sirolimus-freisetzenden Stent
Cypher™ verglichen wurde, zeigte einen deutlich erhöhten Revaskularisationsbedarf
durch In-Stent- und In-Segment-Restenosen in der DEB + BMS-Gruppe nach einem
Zeitraum von neun Monaten im Vergleich zur DES-Gruppe. Zwei Gründe könnten für
dieses negative Ergebnis ursächlich sein. Zum Einen erfolgte die DEB-Inflation vor
der der BMS-Implantation, zum Anderen wurden Drug Eluting Balloons verwendet,
welche kürzer waren, als der zu implantierende Stent. (Poss et al. 2010).
In der OCTOPUS-Studie wurden alle BMS mit einem 2 - 2,5 mm längeren DEB
nachdilatiert, um einen Sicherheitsabstand über das proximale und distale Stentende
zu
gewährleisten
und
so
ein
geographisches
Missmatch
und
eventuelle
Randstenosen zu verhindern.
Die DEB-Gruppe zeigte insgesamt mehr späten Lumenverlust und weniger
Nettolumengewinn nach sechs Monaten (0,24 ± 0,21 mm vs 0,16 ± 0,15 mm, p =
0,034 und 1,3 ± 0,6 mm vs 1,5 ± 0,4 mm, p = 0,064). Darüber hinaus war im Hinblick
auf die volumetrische OCT-Analyse und den sekundären Endpunkt dieser Studie die
Neointimaproliferation in der BMS + DEB-Gruppe signifikant höher als in der DESGruppe (15,7 ± 7,8 vs 11,0 ± 5,2 mm ³ / cm Stent, p = 0,002).
Die Neointimaproliferation war diffus über den gesamten Stent verteilt, was für eine
über die gesamte Länge der Zielläsion gleichmäßige Abgabe des Medikamentes aus
dem Drug Eluting Balloon spricht. Fokale, klinisch relevante Stenosen > 20% zeigten
sich nicht. Ob die etwas stärkere, aber diffus verteilte Neointimaproliferation in der
BMS+DEB-Gruppe zu einem späteren Zeitpunkt eher zu In-Stent-Restenosen führen
könnte, kann nur spekuliert werden.
Andere Studien weisen ähnliche Ergebnisse auf. So zeigte beispielsweise eine
vergleichende Betrachtung von DEB+BMS vs. Paclitaxel-freisetzende Stents keine
signifikanten Unterschiede bezüglich Restenose, MACE oder Revaskularisationsbedarf nach neun Monaten (Ali et al. 2011). Weitere Studien zur Evaluierung der
Neointimaproliferation bei DEB-Therapie nach sechs Monaten zeigen sich ebenfalls
66
kongruent zu den Daten der OCTOPUS-Studie (Gutierrez-Chico et al. 2012, Liistro et
al. 2012).
Die Ergebnisse der vorgestellten Studie beweisen, dass die Kombination von Drug
Eluting Balloon und Bare Metal Stent trotz eines komplexen Patientenkollektivs
(44,4%
Diabetes-Patienten,
Bifurkationsläsionen
und
11,1%
fehlende
chronische
Totalverschlüsse,
AHA-Typ-A-Läsionen)
die
22%
koronare
Neointimahyperplasie bei De-novo-Läsionen effektiv unterdrückt.
Dennoch hemmen Everolimus-freisetzende Stents das neointimale Wachstum
stärker im Vergleich zur ersten Generation DES (Sirolimus- und Paclitaxelfreisetzende Stents) und zur Kombinationstherapie aus DEB+BMS (Stone et al.
2010, Jensen et al. 2012, Kedhi et al. 2010).
Zudem konnten viele Studien in der Vergangenheit die Überlegenheit der Drug
Eluting Stents gegenüber dem alleinigen Einsatz der älteren Bare Metal Stents
zeigen. So wurde beispielsweise in der Endeavor-, Taxus IV- und Ravel-Studie eine
verminderte Restenosierungsrate nach sechs beziehungsweise zwölf Monaten beim
Einsatz von DES im Vergleich zu BMS nachgewiesen (Fajadet et al. 2006) (Stone et
al. 2004) (Morice et al. 2002) (Unverdorben et al. 2009).
Der Einsatz von DES birgt allerdings auch Gefahren, die mit dem Polymer assoziiert
zu sein scheinen und neben nicht-abgedeckter beziehungsweise malapponierter
Stentstreben zu Stentthrombosen, Koronarvaskulitis und Neoatherosklerose führen
können (Nakazawa et al. 2011, Ishikawa et al. 2012). Aus diesem Grund wurde das
Stentdesign, die Stentstrebenstärke, die Polymerdicke und -beschaffenheit sowie die
verwendeten Medikamente bei den Zweit- und Drittgenerations-DES ständig
angepasst.
Drug Eluting Balloons sind Ballonkatheter, bei denen das entsprechende
Medikament mit Hilfe eines hydrophilen Trägers auf die Oberfläche aufgebracht und
bei Ballondilatation einmalig an die Gefäßwand abgegeben wird. Bislang liegen keine
Daten über Neoatherosklerose nach Stentimplantation und Nachdilatation mit DEB
vor und müssen Gegenstand weiterer Forschung sein, um hier einen möglichen
Vorteil beziehungsweise Unterschied gegenüber den DES aufdecken zu können.
67
Auffällig war das die Patienten der BMS + DEB-Gruppe signifikant höhere LDL-Werte
(2.8 ± 1.4 vs 2.4 ± 0.9, p = 0.071) und eine niedrigere GFR im Vergleich zur DESGruppe aufwiesen (66.3 ± 23.6 vs 80.4 ± 25.0, p = 0,007). Dies könnte eine Rolle bei
der etwas höheren Neointimaproliferationsrate in der BMS + DEB-Gruppe gespielt
haben.
Implementierung des Analysealgorithmus für Optische Kohärenztomographie
anhand der Daten der OCTOPUS-Studie
Die
zunehmende
Verwendung
der
Optischen
Kohärenztomographie
zur
intrakoronaren Bildgebung und die Menge der zu erhebenden Daten bereits während
einer einzigen OCT-Aufnahme machten die Einführung eines einheitlichen und
übersichtlichen Analysealgorithmus notwendig. Mithilfe der Daten der OCTOPUSStudie konnte die Funktionsfähigkeit des Analysealgorithmus unter Beweis gestellt
werden. Die Verschlüsselung beispielsweise einzelner Stentstreben ermöglichen
zudem auch ausstehendenen Betrachtern die einzelnen Schritte der Analyse
nachzuvollziehen. Die Auswertung der einzelnen OCT-Aufnahmen wird durch den
Analysealgorithmus strukturierter und anwenderfreundlicher.
Trotz Komplexität und Detailreichtums können Stent und Koronargefäß durch die
umfangreichen Klassifizierungen schrittweise analysiert und in ihrer Gesamtheit
ausgewertet werden. Der neue Algorithmus und die volumetrische OCT-Analyse
machten
es
im
Falle
der
OCTOPUS-Studie
möglich,
das
Muster
der
Neointimaproliferation in den untersuchten Devices festzustellen, welches eher diffus
als fokal auftrat. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass malapponierte sowie
nicht-abgedeckte
Stentstreben
sechs
Monate
nach
Implantation
in
beiden
Studiengruppen nur vereinzelt und ohne erkennbares räumliches Muster bzw. lokale
Häufung auftraten.
68
6.1. Konsequenzen für den klinischen Alltag und Relevanz der OCT bei der
intrakoronaren Bildgebung
Die kohärenztomographische Nachuntersuchung sechs Monate nach der koronaren
Intervention mit Drug Eluting Stent beziehungsweise Bare Metal Stent nachdilatiert
mit Drug Eluting Balloon zeigten bei beiden Gruppen eine gute Abdeckung der
Stentstreben, sodass die duale Thrombozytenaggregationshemmung bei allen
Studienpatienten beendet werden konnte.
Bezüglich der Dauer der empfohlenen DAPT nach DES-Implantation gibt es keine
übereinstimmenden Daten (Valgimigli et al. 2010, Eisenstein et al. 2007, Park et al.
2010). Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt die duale DAPT für
drei bis sechs Monate, die AHA/ACC-Leitlinien dagegen zwölf Monate oder länger
(Wijns und Kolh 2010, King et al. 2008, ESC 2014).
Die Daten der OCTOPUS-Studie unterstützen die Verkürzung der DAPT-Therapie,
da nach sechs Monaten in beiden Studiengruppen eine Stentabdeckung von über
94% der analysierten Streben nachweisbar war. Eine weitere Verkürzung der
Einnahmedauer kann aufgrund der nachgewiesenen Stentstrebenmalapposition und
der hohen Anzahl nicht-abgedeckter Streben acht Wochen nach Implantation eines
BMS und Nachdilatation mit einem DEB nicht empfohlen werden.
Die Präzision der OCT zur Analyse der Neointimaproliferation und Stentstrebenabdeckung wurde mehrfach im Tiermodell im Vergleich zu histologischen Proben
validiert (Nakazawa et al. 2008, Murata et al. 2010, Malle et al. 2013).
Die Optische Kohärenztomographie als in-vivo-Bildgebung hat die Fähigkeit, dank
ihrer hohen Auflösung auch kleine Veränderungen an der Gefäßwand und an
Stentstreben nachzuweisen, welche ohne diese neue Technik verborgen blieben.
Wie anhand der erhobenen Daten ersichtlich kann der Stenosegrad nach sechs
Monaten in der koronarangiographischen Darstellung im Vergleich zur OCT
unterschätzt werden. Mit Hilfe der volumetrischen-OCT-Analyse gelang es, das
Proliferationsmuster (diffus und nicht fokal) der beiden Studiendevices im gesamten
Stent zu detektieren.
Insbesondere die Gewährleistung einer Vergleichbarkeit der Daten macht es
notwendig, bei Einsatz der OCT Endpunkte zu standardisieren und präzise
69
Analysealgorithmen zu etablieren. Nur so ist eine exakte Quantifizierung der
erhobenen Messwerte und der Vergleich mit anderen Daten möglich (Prati et al.
2010, Prati et al. 2012, Tearney et al. 2012).
Die Weiterentwicklung der nicht-okklusiven und frequenzbasierten OCT-Technik
scheint dank schnellerer Bildaufnahme und Pullbacks die bislang erforderliche
Aufnahmezeit erheblich zu verkürzen (Motz et al. 2005). Die OCT bietet ein sicheres
Werkzeug hoher Auflösung zur in-vivo-Gefäßdarstellung und nimmt, wie anhand der
OCTOPUS-Studie nachweisbar, einen hohen Stellenwert bei der Analyse von
Koronargefäßreaktion nach Stentimplantation ein.
6.2 Limitationen
Wie
bereits
an
anderer
Stelle
erwähnt,
war
die
Studie
aufgrund
des
Studienprotokolls und der Stichprobengröße nicht dazu konzipiert, mögliche
Unterschiede der beiden eingesetzten Systeme hinsichtlich klinischer Endpunkte
aufzudecken. Dennoch sind bei allen Studienteilnehmern klinische Informationen
erfasst worden und verfügbar. Im Falle des nicht-Erscheinens erfolgte eine
telefonische Befragung. Die Drop-out-Rate von 22% in der BMS-DEB-Gruppe stellt
sicherlich eine der Hauptlimitationen der vorgestellten Studie dar. Auch die
alternierende Randomisierung und das eingeschlossene Patientenkollektiv kann
diskutiert werden. Insbesondere der hohe Anteil an Typ-2-Diabetikern und das
Fehlen von Typ-A-Läsionen nach AHA/ACC-Klassifikation könnte sich auf die
Ergebnisse ausgewirkt haben. Allerdings bildet die komplexe Studienpopulation den
klinischen Alltag wahrscheinlich am ehesten ab und kann somit auch als vorteilhaft
angesehen werden.
Die Tatsache, dass zum Implantationszeitpunkt der beiden Studiendevices keine
OCT erfolgte, stellt ebenfalls eine Limitation der Studie dar. Die beobachteten
Gefäßumbauprozesse im Sinne eines positiven Remodelings können so nur
hypothetisch postuliert werden. Sie sind aufgrund unserer Daten, im Einklang mit der
aktuellen Literatur, aber äußerst wahrscheinlich.
Die Haupteinschränkung bei der Betrachtung der Subgruppe ist die relativ kleine
Patientengruppe. Zudem waren die Nachuntersuchungsintervalle nicht randomisiert
70
und die Substudie nicht für klinische Endpunkte ausgerichtet. Eine echte sequentielle
Untersuchung war nur bei sieben Patienten durchgeführt worden.
Die OCT-Aufnahme erfolgte mit einem Gerät der ersten Generation, welches die
Okklusion des Zielgefäßes für den Zeitraum der Aufnahme notwendig machte.
Allerdings hat auch diese mittlerweile veraltete OCT-Technik eine ausreichend gute
axiale Auflösung von 15-20 µm, so dass die Aussagen der OCTOPUS-Studie ohne
relevante Einschränkungen im Vergleich zu Studien betrachtet werden können, die
mit den neueren frequenz-basierten OCT-Systemen durchgeführt wurden.
7. Fazit
Sowohl mit dem Everolimus freisetzenden DES Xience V™ als auch mit der
experimentellen Kombination des BMS Coroflex Blue™ nachdilatiert mit dem DEB
Sequent Please™ lässt sich eine Restenosierung des Zielgefäßes innerhalb von
sechs Monaten effektiv verhindern. Ein geographisches Missmatch bei der BMSNachdilatation konnte durch die Wahl größerer Drug Eluting Balloons umgangen und
so mögliche Stent-Randstenosen erfolgreich verhindert werden.
Die Unterdrückung des globalen neointimalen Wachstums gelang allerdings nach
DES-Implantation besser. Ob dies gleichbedeutend mit einem langfristig besseren
klinischen Outcome ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Bei einer Stentstrebenendothelialisationsrate von > 94 % konnte bei allen
Studienpatienten
die
duale
Thrombozytenaggregationshemmung
nach
sechs
Monaten beendet werden.
Eine frühere Beendigung der DAPT nach experimenteller Kombinationstherapie von
BMS und DEB kann anhand der vorliegenden Daten dennoch nicht empfohlen
werden, da es, wie sich bei der Subgruppenanalyse der 8-Wochen-Gruppe
herausstellte, nach DEB-Inflation in Verbindung mit BMS zu einem positiven
Gefäßwand-Remodeling
mit
hoher
Anzahl
malapponierter,
nicht-abgedeckter
Stentstreben kam. Dieses Phänomen war bei der Kontroll-OCT nach 6 Monaten
vollständig regredient.
71
Die Optische Kohärenztomoraphie als jüngstes Verfahren der intrakoronaren
Bildgebung eignet sich aufgrund ihrer hohen Auflösung und ihres sicheren Einsatzes
ausgezeichnet zur Darstellung histologienaher Anatomie und Pathologie des
Herzkranzgefäßes in vivo. Noch nie konnte die Koronargefäßreaktion nach
Stentintervention so detailliert dargestellt werden.
Ziel der Arbeit war es einen quantitativen Analysealgorithmus für die Auswertung von
mit Hilfe der optischen Kohärenztomographie erstellten Gefäßquerschnittsbildern zu
entwickeln und dessen Praxistauglichkeit anhand der OCTOPUS-Studie unter
Beweis zu stellen. Eine standardisierte Analyse sowie eine einheitliche Nomenklatur
stellen die Grundlage, insbesondere für die Vergleichbarkeit der Daten verschiedener
Zentren und Untersucher in Zukunft dar. Diese Arbeit soll einen Beitrag hierzu
leisten.
72
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Zeymer U, Scheller B. 2011. PCI in small vessels: the case for a drug-coated balloon based
intervention. EuroIntervention, 7 Suppl K:K57-60.
83
9. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1 (Seite 5): Schematische Darstellung der Pathogenese der Arteriosklerose nach
Ross R. Am Heart J. 1999
Abbildung 2 (Seite 18): Schematische Darstellung des Michelson-Interferometers (RuhrUniversität Bochum, Photonik und Terrahertztechnologie)
Abbildung 3 (Seite 24): Ablauf der OCTOPUS-Hauptstudie
Abbildung 4 (Seite 31): Auswahl typischer Artefakte. Unvollständige Blutleere im Zielgefäß
(A), Gefäßquerschnitt nicht vollständig abgebildet (B), Pulswellenartefakt (C), Auslöschung
der Bildinformation durch Stentstreben (D)
Abbildung 5 (Seite 33): Natives Koronargefäß mit typischer 3-Schichtung der Gefäßwand.
Abbildung 6 (Seite 35) Vermessung eines Koronarstents. OCT-Bild eines Stentsegmentes
vor der Ausmessung (A). Messungen an einem BMS in der rechten Herzkranzarterie mit
zufriedenstellender
Stentstrebenabdeckung
(B).
Messungen
an
einem
BMS
im
R.circumflexus mit Nachweis von Neointimaproliferation (C).
Abbildung 7 (Seite 37): Beispielbild für Stentstrebenpositionen. Apponiert und abgedeckt (A),
Apponiert und nicht abgedeckt (B), Malapponiert und nicht abgedeckt (C). Beispiel für
Remodelingprozess (D).
Abbildung 8: (Seite 40) Eingabemaske zur Dokumentation der Patienten- und Interventionsdaten
Abbildung 9 (Seite 42): Schematische Darstellung des OCT-Querschnittsbildes mit
Anwendung des oben beschriebenen Stentstreben-Codes
Abbildung 10 (Seite 46): Möglichkeiten der graphischen Aufarbeitung der Stentanalyse mit
Hilfe des quantitativen Analysealgorithmus für optische Kohärenztomographie
Abbildung 11 (Seite 49): Patientenflussdiagramm Studienverlauf der Hauptstudie
Abbildung 12 (Seite 56): Patientenflussdiagramm Studienverlauf der Substudie
84
Abbildung 13 (Seite 61): Vergleich positives Remodeling und malapponierte Stentstreben
während des 8-Wochen-F/U bzw. 6-Monats-F/U
Abbildung 14 (Seite 61): Repräsentativer OCT-Querschnitt durch ein Koronargefäß mit BMS
nach 8 Wochen (links) und 6 Monaten (rechts)
85
10. Tabellenverzeichnis
Tabelle
1
(Seite
21):
Gegenüberstellung
der
physikalischen
Eigenschaften
von
Intravaskulärem Ultraschall und optischer Kohärenztomographie
Tabelle 2 (Seite 50): Klinische Charakteristika der Studienpopulation (n = 105 Läsionen, n =
96
Patienten),
intention-to-treat-Analyse,
Daten
angegeben
als
Mittelwert
+/-
Standardabweichung oder Anzahl (%). GFR (Glomeruläre Filtrationsrate), LDL (low densitiy
lipoprotein), * p < 0.05; #p < 0.01
Tabelle 3 (Seite 52): Läsionscharakteristika und prozedurale Parameter - intention-to treat
Analyse Daten werden als Mittelwert ± SA oder Anzahl (%) der Patienten angegeben
Tabelle 4 (Seite 53): Tabelle 4: Quantitative Koronarangiographie bei Implantation und
während des Follow-ups, sowie OCT-Messung der Proliferation nach 6 Monaten, Analyse
per Protokoll,
*
p < 0.05; #p < 0.01;
+
p ≤ 0.001, Daten werden als Mittelwert ± SA
ausgedrückt. Sekundärer Endpunkt OCT fett gedruckt.
Tabelle 5 (Seite 55): Proliferationsvolumetrie und Stent-Abdeckung - per protocol OCTAnalyse nach 6 Monaten,
*
p < 0.05;
#
p < 0.01, Daten werden als Mittelwert ± SA
ausgedrückt. Sekundärer OCT-Endpunkt fett gedruckt.
Tabelle 6 (Seite 57) : Klinsiche Charakteristika der Substudienpopulation. Daten als
Mittelwert ± SA oder Anzahl (%).ǂ 7 Patienten mit 8 Wochen-F/U und 6 Monats-F/U gehören
zu beiden Gruppen.
Tabelle 7 (Seite 58) : OCT-Analyse 8 Wochen bzw. 6 Monate nach Index-PCI. *1 Patient
erhielt ausschließlich ein QCA-Follow-up. ǂ 7 Läsionen (7 Patienten) waren in beide Gruppen
eingeschlossen und erhielten sowohl ein 8-Wochen-, als auch ein 6 Monats-F/U. 1 Patient
war mit 2 Studienläsionen eingeschlossen.
Daten als Mittelwert ± SA, bzw. Anzahl in
Prozent angegeben
Tabelle 8 (Seite 60) : Analyse der gleichen Studienstents acht Wochen bzw. sechs Monate
nach Implantation. Werte als Mittelwert ± SA (Median in Klammern), bzw. Anzahl in Prozent.
86
11. Anhang
Ausschnitte der bearbeiteten Eingabemaske des quantitativen Analysealgorithmus
87
Legende zur Verschlüsselung der einzelnen Codes in der Eingabeschablone
88
Lebenslauf
Persönliche Daten:
Johannes Gaßdorf
Döbereinerstr.44
07745 Jena
Tel.: 0178/6074558
Geburtstag, -ort:
30.06.1987, Bad Salzungen
Eltern:
Thomas Gaßdorf, Lehrer
Sabine Gaßdorf, Lehrerin
Geschwister:
Sebastian Gaßdorf, Veranstaltungskaufmann
Schulausbildung:
1997-2005 Staatl. Gymnasium, Bad Liebenstein
2003-2005 Schülersprecher
Schulabschluss:
Abitur (ø1,5)
Zivildienst:
September 2005 - Mai 2006, Kurzzeitpflege
Dr.Lauterbach-Klinik, Bad Liebenstein
Studium:
Studium der Humanmedizin an FSU-Jena 10/06-03/13
1.Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2008 (ø2,0)
2.Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 2012 (ø2,0)
15.08.2011-15.07.2012 Praktisches Jahr
Robert-Koch-Krankenhaus Apolda (Innere Medizin)
Katholisches Krankenhaus Erfurt (Urologie)
Zentralklinik Bad Berka (Chirurgie)
aktuell:
Weiterbildung zum Facharzt für Allgemeinmedizin seit
04/13, Klinik für Innere Medizin, Robert-Koch-Krankenhaus Apolda
Jena, den 23.10.2014
Johannes Gaßdorf
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Danksagung
Ich danke meinem Doktorvater Herrn PD Dr. Tudor Pörner für die Bereitstellung des
interessanten Themas, sowie die Unterstützung bei der Bearbeitung. Meiner
Betreuerin Frau Dr. Sylvia Otto gilt ebenfalls mein großer Dank, da sie mir bei allen
Fragen stets hilfreich zur Seite stand und die Dissertation immer wieder kritisch
beurteilte.
Ohne den familiären Rückhalt und die sowohl fachliche als auch emotionale Unterstützung meiner lieben Freundin Julia wäre die Arbeit nicht möglich gewesen.
Besonderer Dank gilt zudem meinem Großvater Dr. Klaus Gaßdorf, der mich
während des gesamten Studiums förderte und mir stets Vorbild war und auch
weiterhin für mein ärztliches Handeln sein wird.
Bedanken möchte ich mich auch bei Kristina Nitsche, Florian Janiak, Dr. Diana Jung
sowie meinen Eltern Sabine und Thomas Gaßdorf, die an den unterschiedlichsten
Stellen zum Gelingen der Doktorarbeit beigetragen haben.
Lina danke ich, da sie mir jeden Mittag meiner Elternzeit ein bis zwei Stunden Zeit
gab, mich um die Fertigstellung der Promotion zu kümmern und es schaffte, mir auch
an grauen Tagen mit ihrer unbändigen Fröhlichkeit immer wieder ein Lächeln zu
schenken.
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Ehrenwörtliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Schiller-Universität bekannt ist, ich die Dissertation selbst angefertigt habe
und alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönlichen Mitteilungen und Quellen in
meiner Arbeit angegeben sind, mich folgende Personen bei der Auswahl und
Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts unterstützt
haben: PD Dr. med Tudor C. Pörner und Dr. med. Sylvia Otto,
die Hilfe eines
Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass Dritte weder
unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben,
die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, dass ich
die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere
wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und dass ich die gleiche, eine in
wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht bei einer anderen
Hochschule als Dissertation eingereicht habe.
Jena, den 23.10.2014
Johannes Gaßdorf
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