education - LKH Hörgas

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EDUCATION
Tuberkulose
Holger Flick1, Rudolf Rumetshofer2 und Gert Wurzinger3
Wien Klin Wochenschr Educ
DOI 10.1007/s11812-012-0018-2
© Springer-Verlag 2012
1 Klinische
Abteilung für Pulmonologie, Universitätsklinik für Innere Medizin,
Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich
2 I.
Online veröffentlicht am 24. Februar 2012
Interne Lungenabteilung, Otto-Wagner-Spital, Wien, Österreich
3 Abteilung
für Lungenkrankheiten, Landeskrankenhaus Hörgas-Enzenbach,
Gratwein, Österreich
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Erreger und Infektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Infektionsschutz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Tuberkulosegesetz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Therapie der unkomplizierten Lungen- und Organtuberkulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Therapie besonderer Patientengruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Therapie der resistenten Tuberkulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Diagnostik und Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Einleitung
Bedeutung der TBC:
• weltweit zweithäufigste zum
Tode führende Infektionskrankheit
• 1/3 der Weltbevölkerung latent
infiziert
• 8,8 Millionen Neuerkrankungen/Jahr
• 1,45 Millionen TBC-Todesfälle/
Jahr
• 80 % aller TBC-Erkrankungen
werden in Afrika, Südostasien
und westlichem Pazifik registriert
TBC in Europa: In Europa ist die
TBC inzwischen selten, aber weiterhin von Relevanz.
Bei der Tuberkulose (TBC) handelt es sich um eine außergewöhnlich komplexe Infektionskrankheit. Die Primärinfektion kann symptomatisch (Primärtuberkulose), aber auch
klinisch stumm verlaufen (latente Tuberkulose). Viele Patienten erkranken aufgrund der
langanhaltenden Erregerpersistenz, jedoch auch erst nach Jahrzehnten (Postprimärtuberkulose). Die klinischen Beschwerden sind darüber hinaus äußerst vielfältig und oft
unspezifisch. Prinzipiell kann sich die TBC an jedem Organsystem manifestieren, und
auch der Krankheitsverlauf variiert in Abhängigkeit von den Begleitumständen von foudroyant über langsam progredient bis hin zu spontan regredient. Somit ist die TBC ein
klassisches Chamäleon der Medizin. In allen medizinischen Fachgebieten wird die TBC
bei unklaren Krankheitsbildern als Differentialdiagnose in Betracht gezogen. Der sichere
Ausschluss einer TBC ist in der heutigen klinischen Routine mindestens genauso wichtig
wie die schnelle Diagnose einer aktiven TBC. Dabei haben die betreffenden Fachärzte oft
nur einen begrenzten klinischen Erfahrungsschatz in Bezug auf diese in Mitteleuropa
inzwischen seltene Infektionskrankheit, und jüngere Ärzte kennen die TBC oft nur noch
aus Lehrbüchern. Für viele Kollegen ist die TBC daher eine schlecht greifbare und schwer
verständliche Erkrankung und diagnostische Standards zum Ausschluss bzw. zur Verfizierung einer TBC werden häufig nicht befolgt.
Aus folgenden Gründen ist das Wissen über die klinischen Facetten sowie die rationale
Diagnostik und Therapie der TBC unverändert von großer Relevanz:
Ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis)
asymptomatisch infiziert und die Prävalenz der aktiven TBC ist in den meisten Entwicklungs-/Schwellenländern hoch.
Die TBC ist weltweit die zweithäufigste (hinter HIV/AIDS) zum Tode führende Infektionserkrankung [1].
Die Zahl multiresistenter TBC-Fälle (MDR-TB) nimmt weltweit und vor allem in den
ehemaligen Sowjetrepubliken zu.
Unvermindert hält die Migration aus Hochendemiegebieten an, wodurch TBC (inkl.
MDR-TBC) weiterhin nach Mitteleuropa eingeschleppt wird.
Die Zahl immunsupprimierter und somit potenziell TBC gefährdeter Patientengruppen nimmt in Mitteleuropa zu.
TBC-Diagnostik (Kulturen, PCR, immunologische Tests), -Therapie (inklusive Isolationsstationen) und -Prävention (Umgebungsuntersuchungen) ist kostenintensiv.
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Holger Flick, Rudolf Rumetshofer und Gert Wurzinger
Epidemiologie
TBC in Österreich:
• prinzipiell niedrige Prävalenz
• Migranten erkranken häufiger
und jünger als Österreicher
• MDR-TB auch in Österreich
etabliert
Organmanifestation [2]:
63 % Offene Lungentuberkulose
17 % Geschlossenen Lungentuberkulose
20 % Extrapulmonale TBC (gesamt)
10 % Lymphknotentuberkulose
3 % Pleuratuberkulose
2 % Gelenk- u. Knochentuberkulose
1 % Urogenitaltuberkulose
1 % Darmtuberkulose
1 % ZNS-TBC
<1 % sonstige Formen
Entsprechend dem TBC WHO Report von 2011 nimmt die Zahl an TBC-Neuerkrankungen,
die Inzidenz und auch die TBC-Mortalitätsrate in den meisten WHO-Regionen unverändert leicht ab [1]. Hervorzuheben ist China, wo die Prävalenz zwischen 1990 und 2010
halbiert und die Inzidenz jährlich um 3,4 % reduziert wurde. Trotzdem gab es 2010 weltweit weiterhin 8,8 Millionen Neuerkrankungen (globale Inzidenz 128/100.000) und 1,45
Millionen TBC-Todesfälle. Die Rate an Neuerkrankungen ist regional unterschiedlich
(Abb. 1 und 2). Die höchsten Inzidenzen finden sich im südlich der Sahara gelegenen Afrika. Ca. 80 % aller an TBC erkrankten Menschen stammen aus Afrika, Südostasien oder
der Westpazifikregion und 13 % aller TBC-Erkrankungen betreffen HIV-Infizierte. In vielen
Regionen werden die diagnostischen Standards aus Kostengründen vernachlässigt, Tuberkulosekulturen nicht angelegt und Multiresistenzen nicht oder verspätet erkannt. Weltweit werden nur 5 % aller Neurerkrankungen auf das Vorliegen einer MDR-TB getestet und
von einer großen MDR-TB-Dunkelziffer ist somit auszugehen.
In Westeuropa hat die Häufigkeit der TBC in den letzten 100 Jahren kontinuierlich abgenommen. In Österreich lag die TBC-Inzidenz im Jahr 1900 bei ca. 450/100.000, 1950 bei ca.
100/100.000 und 2010 nur noch bei 8/100.000 (siehe auch Abb. 3). Österreich ist somit
zwar ein Niedrigprävalenzland, die Inzidenz bei Personen mit nicht österreichischer
Staatsangehörigkeit ist jedoch deutlich höher als bei den Österreichern (33 vs. 5/100.000)
und bei 44 % aller TBC-Fälle handelt es sich daher um Immigranten. Letztere erkranken
i. d. R. zwischen dem 15. und 44. Lebensjahr und sind damit deutlich jünger als TBC-Patienten mit österreichischer Staatsanghörigkeit. Bei diesen liegt der Häufigkeitsgipfel erst
nach dem 65. Lebensjahr. Im Jahr 2010 wurden insgesamt 688 TBC-Erkrankungen in Österreich registriert, in ca. 80 % handelte es sich um eine pulmonale TBC und in 15 Fällen
um eine MDR-TB (1 XDR-TB) [3]. Die Zahl der MDR-TB-Fälle ist schwankend, tendenziell
jedoch zunehmend.
Bei den MDR-TB-Fällen haben fast alle Patienten eine nicht-österreichische Staatangehörigkeit. Bezüglich weiterer epidemiologischer Informationen sei an dieser Stelle auf den
Jahresbericht 2010 der Nationalen Referenzzentrale für Tuberkulose (AGES) verwiesen [3].
Erreger und Infektion
Mykobakterien
Erreger: Die TBC wird i. d. R.
durch M. tuberculosis und
M. africanum, selten durch
M. bovis hervorgerufen.
Bei den Mycobacteriaceae handelt sich um eine große Familie von aeroben, stäbchenförmigen Bakterien, die eine wachsartige Zellwand aufweisen und aufgrund ihrer Färbeeigenschaften als „säurefest“ bezeichnet werden. Unterschieden wird zwischen den nicht
oder nur fakultativ humanpathogenen nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) und den
obligat humanpathogenen Mykobakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplex
(MTC). Die Gruppe der MTC stellen die eigentlichen Erreger der TBC dar. Für den Menschen relevant sind die Spezies M. tuberculosis, M. africanum und selten M. bovis, sehr
Abb. 1: Geschätzte TBC Inzidenz pro 100 000 Einwohner (2010) [1]
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Tuberkulose
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Abb. 2: Geschätzte TBC Inzidenz (–) und geschätzte HIV Inzidenz (–) zwischen 1990–2010 [1]
Abb. 3: 1-Jahres-Inzidenz der TBC in Österreich und 1-Jahres-Inzidenz der TBC in
Österreich nach Staatsangehörigkeit [3]
selten M. bovis-BCG, M. canettii, M. microti und M. caprae. Im weiteren Text wird exemplarisch nur von M. tuberculosis gesprochen.
Übertragung
Die Erregerübertragung erfolgt aerogen i. d. R. von Menschen mit offener Lungentuberkulose (d. h. bei denen M. tuberculosis mikroskopisch, kulturell oder molekularbiologisch aus
respiratorischem Sekret nachweisbar ist). Eingeschlossen in sehr kleinen Wasserpartikeln
(droplet nuclei) werden Mykobakterien beim Husten in die Umgebung freigesetzt. Diese
in der Luft schwebenden Aerosole haben einen Durchmesser von ca. 5 µm und können
von anderen Menschen bis in die peripheren Atemwege inhaliert werden. Dabei definiert
sich die Übertragungs- und Infektionswahrscheinlichkeit durch:
die Menge und Virulenz an ausgehusteten Mykobakterien (besonders groß bei Kavernen und Genotyp W-Beijing),
die Distanz zwischen den Personen,
die Lüftungsverhältnisse im Raum,
die Dauer der unmittelbaren Exposition,
die Empfänglichkeit der exponierten Person (Immunsuppression).
Bei ZN-positiver Lungentuberkulose und sehr intensiver Exposition kann die Infektionswahrscheinlichkeit 50–60 % betragen [4]. Aber auch ZN-negative Personen sind ansteckend, wenn in der Kultur später M. tuberculosis nachweisbar ist. In einer niederländischen Studie konnten 13 % aller TBC-Neuerkrankungen auf einen solchen Kontakt
zurückgeführt werden [5].
Infektionen durch nicht pasteurisierte Kuhmilch haben in Mitteleuropa keine Relevanz
mehr (Rinderbestand weitgehend tuberkulosefrei) und andere Übertragungswege (z. B.
Schmierinfektionen bei Darmtuberkulose oder bei nach außen perforierter Lymphkno-
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Übertragung: aerogen übertragbare Infektion. Ansteckend sind
Patienten mit offener Lungen
tuberkulose.
„Offene“ Lungentuberkulose:
mikroskopischer, kultureller oder
molekularbiologischer Nachweis
von M. tuberculosis aus respiratorischem Sekret.
Hohe Infektionswahrscheinlichkeit:
• pulmonale Kavernen
• Sputum/BAL ZN positiv
• Enger Kontakt
• Exposition > 8 h bei ZN-pos.
TBC
• Exposition > 40 h bei pos. Kultur
• Immunschwäche
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Tabelle 1
Indikatoren für das Vorliegen einer LTBI
Patienten mit offener Lungen
tuberkulose müssen isoliert
werden.
Anamnestische Indikatoren
Immunologische
Indikatoren
Relevante TBC-Exposition
Herkunft aus Hochendemieland
Unvollständig behandelte aktive TBC
Positiver IGRA
Positiver MMT bei
nicht-BCG-Geimpften
Radiologische Indikatoren
(für das Vorliegen einer älteren
LTBI)
Intrapulmonale Rundherde
(verkalkt oder nicht verkalkt)
Pleuraschwarten
verkalkte Lymphknoten
Perikardverkalkungen
tentuberkulose) sind zwar theoretisch möglich, aber selten realistisch. Aus diesem Grund
müssen nur Patienten mit offener Lungentuberkulose isoliert werden.
Primärinfektion
Primärinfektion induziert
zellvermittelte Immunantwort,
welche indirekt nach 4–8 Wochen
als positiver MMT oder IGRA
nachweisbar ist. Es kommt zur
Ausbildung von epitheloidzelligen, zentral nekrotisierenden
Granulomen (Tuberkeln).
Primärherd (Gohn’scher Herd):
kleines pulmonales Infiltrat am
Ort der Primärinfektion
Primärkomplex: „aktiver“
Primärherd plus Lymphaden
opathie (Gohn’scher Komplex).
Ein „alter“, inzwischen verkalkter
Primärkomplex wird RankeKomplex genannt.
Anton Gohn (1866–1936): geb. in
Villach, Studium in Graz, Habilitation bei Anton Weichselbaum
(dem Entdecker der Pneumound Meningokokken), Professur
für Pathologie in Wien und Prag,
verstorben an tuberkulöser
Perikarditis in Prag.
Karl Ernst Ranke (1870–1926):
geb. in München, Studium in
München, als Pädiater und Internist in Brasilien, Schweiz und
Deutschland überwiegend auf
dem Gebiet der TBC tätig,
charakterisierte den Verlauf der
tuberkulösen Infektion und entwickelte die klassische klinischpathologische Stadieneinteilung.
4
Inhalierte Erreger werden entweder durch die bronchiale mukoziliäre Clearance wieder
ausgeschieden (keine Infektion) oder durch antigenpräsentierende Zellen, Alveolarmakrophagen und dentritische Zellen phagozytiert (Primärinfektion). Intrazellulär vermehren
sich die Mykobakterien in Phagosomen und führen u. U. auch zur Apoptose der infizierten
Zellen. Dadurch werden weitere Erreger freigesetzt und befallen erneut umliegende Makrophagen. Zeitgleich wird eine zellvermittelte Immunantwort innerhalb von 2–6 Wochen
induziert. Aktivierte Makrophagen setzen dabei eine Vielzahl von Zyto- und Chemokinen
frei, was zur Akkumulation von Monozyten und T-Lymphozyten führt. Dabei bilden sich
epitheloidzellige Granulome, sogenannte Tuberkel, welche aus einer zentralen Nekrose
(Verkäsung), proliferierenden Epitheloidzellen, Langhans-Riesenzellen und einem umgebenden lymphozytären Randsaum bestehen. Dieser inflammatorische Primärherd wird
nach dem österreichischen Pathologen Anton Gohn benannt. Der Gohn’sche Herd stellt
radiologisch ein 1–2 cm durchmessendes pleuranahes intrapulmonales Infiltrat meist im
Bereich zwischen basalem Ober- und apikalem Unterlappen dar. Für die Aufrechterhaltung der Granulome sind TH1-Zytokine wie IL-2, IL-12 und TNF-α von besonderer Bedeutung. Wird die Infektion in den Tuberkeln nicht ausreichend begrenzt, gelangen Mykobakterien lymphogen in die lokalen Lymphknoten, wo sich dann eine granulomatöse hiläre
Lymphadenopathie entwickelt. Diese wird zusammen mit dem frischen Primärherd als
Primärkomplex oder Gohn’scher Komplex bezeichnet. Als Korrelat für diese zellvermittelte Immunantwort kommt es nach 4–8 Wochen zu einer positiven Reaktion beim MendelMantoux-Test (MMT) oder bei den „Interferon Gamma Release Assays“ (IGRAs).
Ausgehend vom Primärkomplex können Mykobakterien zusätzlich hämatogen disse
minieren. Intrapulmonal kommt es meist zu einer Streuung in den apikalen oder posterioren Oberlappen. Dem entsprechen kleine nicht verkalkte noduläre Läsionen (Tuberkulome), die im Verlauf verkalken (sogenannter Simon-Fokus) und woraus sich später die
Postprimärtuberkulose entwickeln kann [6]. Bei der extrapulmonalen Streuung wird die
Grundlage für extrapulmonale Organtuberkulosen gelegt.
Bis dahin kann der Patient noch beschwerdefrei sein. In Abhängigkeit von der individuellen immunologischen Situation sind vereinfacht im weiteren drei Verlaufsformen
möglich:
asymptomatische persistierende Infektion (latente Tuberkulose),
Primärtuberkulose,
Postprimärtuberkulose.
Latente Tuberkulose (LTBI)
Bei einer Vielzahl von Erregern (z. B. VZV, CMV, Toxoplasmose, M. tuberculosis u. v. m.)
kommt es nach einer mehr oder weniger symptomatischen Primärinfektion zu keiner vollständigen Erregerelimination. Es entwickelt sich ein asymtomatischer, aber persistierender Zustand, der als latente Infektion bezeichnet wird. Die (noch) asymptomatische, aber
persistierende Infektion mit M. tuberculosis nennt man latente TBC. Für den Nachweis
einer LTBI gibt es keinen diagnostischen Goldstandard, aber anamnestische, radiologische und immunologische Indikatoren (Tab. 1).
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Tuberkulose
Abb. 4: Verlauf der M. tuberculosis Infektion
Nach stattgehabter Primärinfektion liegt zunächst eine „frühe“ LTBI vor. Diese kann in
zwei Richtungen verlaufen (Abb. 4):
(A) In 5–10 % der Fälle wird keine adäquate Immunantwort aufgebaut und es entwickelt
sich eine immunologisch „instabile“ LTBI. Der Patient ist zwar noch asymptomatisch, die
mykobakterielle Replikation und die lokale Inflammation schreiten jedoch mehr oder weniger langsam fort, umliegendes Gewebe wird zerstört, und nach einiger Zeit entwickelt
sich eine symptomatische d. h. aktive TBC (symptomatische Primärtuberkulose). Bei den
behördlichen Umgebungsuntersuchungen nach TBC-Exposition wird versucht, noch
asymptomatische Kontaktpersonen in dieser vulnerablen Latenzzeit zu identifizieren und
vor Ausbruch der Primärtubekulose prophylaktisch zu behandeln.
(B) Bei den restlichen 90–95 % wird eine adäquate zellvermittelte Immunantwort aufgebaut, die Mykobakterien werden in Granulomen effektiv eingeschlossen, die bakterielle
Replikation kommt zum Stillstand und es resultiert eine längerfristig „stabile“ LTBI. Die
betroffenen Personen sind klinisch beschwerdefrei. Die WHO geht davon aus, dass ein
Drittel der Weltbevölkerung in diesem Sinne latent mit M. tuberculosis infiziert ist. Radiologisch (oft nur computertomographisch) lassen sich bei einem Teil dieser Patienten apikale Fibroseareale, Pleuraschwarten, verkalkte Rundherde (Simon- und Gohn-Fokus) mit
ggf. verkalkten Hiluslymphknoten (Ranke-Komplex, entspricht verkalktem Gohn-Komplex), nicht-verkalkte Rundherde oder Bronchiektasen nachweisen. Diese radiologischen
Befunde werden postspezifische Residuen bezeichnet und sind Ausdruck einer länger
zurückliegenden, oft unbemerkt abgelaufenen Primärtuberkulose. In diesen pulmonalen,
aber auch extrapulmonalen Residuen können virulente Mykobakterien Jahrzehnte persistieren (dormancy state) und später bei nachlassender zellvermittelter Immunabwehr eine
Postprimärtuberkulose auslösen. Beim „TBC-Screening“, z. B. vor Biologika-Therapie oder
vor Transplantation, versucht man Patienten zu identifizieren, bei denen eine „stabile“
LTBI und somit ein Reaktivierungsrisiko vorliegt.
Latente Tuberkulose (LTBI):
aktuell asymptomatische
Infektion mit dem Potential der
späteren Reaktivierung. Im Gegensatz zur aktiven TBC existiert
kein Goldstandard zum Nachweis
einer LTBI.
Primärtuberkulose
Primärtuberkulose: symptomatische Primärinfektion, die sich zu
90 % pulmonal manifestiert.
Der Übergang zwischen instabiler LTBI und aktiver TBC ist fließend und variiert i. d. R.
zwischen wenigen Wochen und 2–3 Jahren. Die symptomatische Primärtuberkulose spielt
sich zu ca. 90 % in der Lunge ab, geht oft mit prolongiertem Fieber einher und betrifft meist
Kinder oder jüngere Erwachsene. Bei Kindern steht initial die ausgeprägte hiläre, paratracheale Lymphadenopathie im Vordergrund (Abb. 5). Diese verursacht frühzeitig eine kritische Einengung der kindlichen Bronchien und poststenotische Atelektasen. Beim Erwachsenen imponieren neben der ebenfalls deutlichen hilären Lymphadenopathie
pulmonale Infiltrate im Mittel- oder Unterlappen, welche auf den eigentlichen Primärherd
zurückgeführt werden können. Die Veränderungen sind aus anatomischen Gründen
Erkrankungsrisiko: Nach statt
gehabter Primärinfektion ent
wickeln ca. 10 % im Laufe ihres
Lebens eine aktive TBC.
Bei bestimmten Gruppen (Tab. 2)
liegt das Erkrankungsrisiko
jedoch deutlich höher.
Eine präventive Therapie
unmittelbar nach Exposition
reduziert das Erkrankungsrisiko.
Reaktivierungsrisiko: Wird ein
Patient mit „stabiler“ LTBI im
Laufe seines Lebens immunsupprimiert, besteht ein erhöhtes
Risiko der TBC-Reaktivierung und
-Erkrankung. Eine prophylaktische Therapie vor Einleitung der
Immunsuppression kann dies
verhindern.
Klinik [7]:
- subakuter Beginn
- Fieber (70 %)
- pleuritische Thoraxschmerzen
(25 %)
- Husten und Fatigue nicht
obligat
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Radiologie [7]:
- hiläre Lymphadenopathie
(65 %)
- Infiltrate im Mittel-/Unterlappen (27 %, Primärkomplex)
- Pleuraerguss (33 %)
- Kinder: poststenotische Atelektasen
- selten: Kavernenbildung oder
Hämoptysen
- möglich: Miliartuberkulose
Abb. 5: Einjähriges Kind mit Primärtuberkulose.
Ausgeprägte hiläre Lymphadenopathie und Infiltrat
im Mittellappen. Die Infektion des Kindes ging
von der Mutter aus, die an einer schweren
Postprimärtuberkulose erkrankt war (Abb. 6)
Abb. 6: Offene Postprimärtuberkulose bei einer
25-jährigen Frau. Typische Infiltrate überwiegend
im Oberlappen mit Kavernenbildung.
Primärtuberkulose der dazugehörigen einjährigen
Tochter (siehe Abb. 5)
meist rechtsseitig betont und klinisch/radiologisch leicht zu verwechseln mit einer herkömmlichen bakteriellen Pneumonie. Kavernen werden bei der Primärtuberkulose nur
selten beobachtet.
In seltenen Fällen kann die Primärtuberkulose als disseminierte TBC (mit und ohne Lungenmanifestation) oder bakteriämisch als Miliartuberkulose verlaufen.
Postprimärtuberkulose
Postprimärtuberkulose:
symptomatische Reaktivierung
einer LTBI
Klinik:
- langsam progrediente Beschwerden
- häufig: Husten, Thoraxschmerzen, leichte Hämoptysen, Dyspnoe, Fatigue, Gewichtsverlust,
Fieber, Nachtschweiß
- selten: massive Hämoptoe
(Rasmussen-Aneurysma),
Pneumothorax
Radiologie [8, 9, 10]:
- Infiltrate im Oberlappen (80–
90 %) oder apikalen Unterlappensegment
- Kavernen (19–40 %)
- „tree in bud“ Muster
- selten: unauffälliges Thoraxröntgen in 5 % [11], hiläre
Lymphadenopathie, Pleuraerguss, solitärer Rundherd (Tuberkulom)
- möglich: Miliartuberkulose
Bei Nachlassen der o. g. zellvermittelten Immunität, meist bedingt durch prädisponierende Grunderkrankungen oder immunsupprimierende Therapien (Tab. 2), verlieren die granulomatösen Zellverbände ihre Integrität, die mykobakterielle Replikation wird nicht
mehr suffizient unterdrückt und aus einer bereits länger bestehenden stabilen LTBI entwickelt sich eine reaktivierte symptomatische TBC, die sogenannte Postprimärtuberkulose.
Diese manifestiert sich ebenfalls meist an der Lunge und unterscheidet sich klinisch in
einigen Aspekten von der pulmonalen Primärtuberkulose. Bei der Postprimärtuberkulose
gehen die entzündlichen Infiltrate vom Simon-Fokus aus und sind überwiegend in den
apikalen und posterioren Oberlappen oder apikalen Unterlappen lokalisiert. Frühzeitig
kommt es zu Kavernenbildung (Abb. 6) und zur endobronchialen Streuung. Letztere führt
zum radiologischen Zeichen des bronchialen „Blütenbaums“ („tree in bud“), was kleinfleckig-nodulären bronchiolären Konsolidierungen entspricht (Abb. 7). Die hiläre Lymphadenopathie ist deutlich geringer ausgeprägt als bei der Primärtuberkulose, dafür lassen
sich oft verkalkte Lymphknoten und alte postspezifische Residuen als Zeichen der bereits
länger zurückliegenden Primärinfektion nachweisen.
Bei fehlender oder insuffizienter Therapie
kommt es zu einer progredienten pulmonalen Destruktion (destroyed lung), und bis
zu 80 % dieser zunehmend kachektischen
Patienten versterben an einer schweren Hypoxie, letalen Hämoptysen, bakteriellen Superinfektionen oder anderen Sekundärkomplikationen [12].
Die Postprimärtuberkulose kann sich natürlich auch extrapulmonal manifestieren und
bei schwerer Immunsuppression (z. B. bei
Biologika-Therapie oder bei HIV-Infizierten
im Stadium AIDS) als rasch progrediente
disseminierte Infektion verlaufen.
Abb. 7: „Blütenbaum-Zeichen“ (tree in bud sign).
Durch endobronchiale Streuung bilden sich
kleinfleckig-noduläre bronchioläre Konsolidierungsareale. Diese Veränderungen sind immer TBCverdächtig, finden sich aber auch bei einer Vielzahl
anderer Lungenerkrankungen
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Tuberkulose
Tabelle 2
Relatives Risiko eine TBC zu entwickeln (prädisponierende Faktoren und
Therapien) [3, 46, 83, 84]
Grunderkrankungen bzw. radiologisch-epidemiologische
Faktoren mit TBC-Risiko
Relatives TBC-Risiko
AIDS
110–170
HIV-Infektion
50–110
Silikose
30
Postspezifische radiologische Veränderungen
6–19
Karzinome im Hals-/Kopfbereich
16
LTBI nach kürzlicher (<2 Jahre) Exposition
15
Immigrant aus TBC-Endemiegebiet
7
LTBI bei Kleinkindern (0–4 Jahre)
2–5
Diabetes oder Raucher oder Untergewicht (<90 % idealer BMI)
2–4
LTBI ohne Risikofaktoren, Expositionszeitpunkt nicht bekannt
und Thoraxröntgen normal
1
Therapien mit TBC-Risiko
Relatives TBC-Risiko
Herztransplantation
20–74
Nierentransplantation
37
Jejunoilealer Bypass
27–63
Chronische Niereninsuffizienz/Hämodialyse
10–25
Biologika (siehe österreichisches Consensus Statement:
Tuberkulose und Biologika 2011)
2–19
Steroidtherapie
5
Gastrektomie
3
Diagnostik
TBC-Verdacht und Indikationen zur TBC-Diagnostik
Eine aktive TBC sollte im Interesse des Patienten, aber auch zur Vermeidung unnötiger
Exposition von Kontaktpersonen frühzeitig erkannt und behandelt werden. Dabei existieren typische TBC-verdächtige Krankheitsbilder, bei denen differentialdiagnostisch immer an eine TBC gedacht werden sollte (Tab. 3), und patientenassoziierte TBC-Risikofaktoren (Tab. 2), welche die Prätestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer aktiven
TBC deutlich erhöhen. Beide Aspekte werden im klinischen Alltag gelegentlich außer Acht
gelassen, was zu verzögerter Diagnostik, irreversibler Schädigung von Patienten und zu
lokalen TBC-Ausbrüchen führen kann. Das Krankheitsbild, die TBC-Risikofaktoren und
die klinische Gesamtsituation (Schweregrad der Erkrankung, ambulanter oder stationärer
Patient) bestimmen den zeitlichen Ablauf der TBC-Diagnostik (sofort oder elektiv).
Andererseits gibt es eine Vielzahl z. T. vital bedrohlicher Erkrankungen, welche TBC-ähnliche Krankheitsbilder hervorrufen und im Einzelfall sofort oder zeitnah ausgeschlossen
werden müssen. So finden sich pulmonale Kavernen bei bis zu 20 % aller Lungenkarzinome, bei 30 % aller Lungenembolien, in 35–50 % bei der Wegener-Granulomatose, in 85 %
bei septischen Embolien (u. a. Rechtsherzendokarditis), bei invasiven Pilzinfektionen (inklusive Aspergillose) u. v. m. [13]. Selbst in TBC-Hochinzidenzländern sind pulmonale Kavernen nur in 50 % der Fälle durch eine aktive TBC bedingt [14] und Hämoptysen lassen
sich in Niedrigendemieländern in nur unter 5 % auf eine TBC zurückführen [15].
Ein praxisnahes Beispiel stellt der hustende Patient mit pulmonalen Infiltraten und Kavernen in der Notaufnahme dar, wo i. d. R. kein Unterdruck-Isolationszimmer zur Verfügung
„THINK TB!“: TBC-Risikofaktoren
sollten bekannt und TBC-verdächtige Krankheitsbilder frühzeitig erkannt werden (Tab. 2 und
3). Die klinischen Manifestationsmöglichkeiten der TBC sind vielfältig und werden oft verkannt.
Andererseit gibt es eine Vielzahl
von Erkrankungen und Infektionen, die eine TBC imitieren können (Abb. 8, Tab. 3 und 4).
TBC-Verdacht in der Notaufnahme: Bei V. a. offene Lungen
tuberkulose sind sofort Schutzmaßnahmen (Isolation und
Schutzmasken) erforderlich.
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Tabelle 3
TBC-verdächtige Krankheitsbilder
Husten ≥ 2 Wochen bei TBC-Exposition in den letzten 2 Jahren
Husten ≥ 2 Wochen mit Fieber/Nachtschweiß oder Gewichtsverlust oder Hämoptysen
Unklare Beschwerden oder therapierefraktäre Pneumonie bei TBC-Risikopatienten (Tabelle 1)
TBC-verdächtige Befunde
Fleckig-inhomoge Infiltrate im apikalen, posterioren Oberlappen oder apikalen Unterlappen
Pulmonale Kavernen
„tree in bud“ Infiltrate
Diffuse, feinnoduläre pulmonale Infiltrate (Miliar-TBC)
Mediastinale oder hiläre Lymphadenopathie
Extrapulmonale Lymphadenopathie
Unklare lymphozytär-exsudative Ergüsse (Pleura-/ Perikarderguß, Aszites)
Unklare lymphozytäre Liquorpleozytose (DD: Neurosarkoidose)
Unklare lymphozytäre Leukozyturie (therapierefraktärer Harnwegsinfekt)
Osteomyelitis/ Spondylodiszitis ohne Erregernachweis
Entzündliche Darmerkrankung mit epitheloidzelligen Granulomen (DD: Morbus Crohn)
Erythema nodosum
steht (Abb. 8). Als erstes wird der Patient räumlich von anderen Patienten separiert und
mit einer FFP1-Maske (surgical mask) versehen. Das Personal trägt FFP2- oder FFP3-Masken.
Ist der Patient kardiorespiratorisch instabil, erfolgt der sofortige Ausschluss vital bedrohlicher Erkrankungen wie Lungenembolie, schwere Pneumonie, Rechtsherzendokarditis,
Sepsis (Labor inklusive PCT, Echokardiographie, CT-Thorax). Das weitere Vorgehen hängt
von der TBC-Wahrscheinlichkeit ab. Um diese abzuschätzen, wurden in der Vergangenheit verschiedene TBC-Indikatoren und Scores entwickelt. Deren Sensitivität und negativ
prädiktiver Wert sind abhängig von der TBC-Prävalenz [16]. Bei niedriger TBC-Prävalenz
(5 %), negativen TBC-Indikatoren, ZN-negativem Sputum oder einer gesicherten Alternativdiagnose ist eine Lungentuberkulose sehr unwahrscheinlich (NPV > 99 %) und eine Unterdruckisolation zunächst nicht erforderlich [17].
Allgemeine Labordiagnostik
PCT: Ein PCT > 2 ng/ml ist bei der
TBC eine Rarität und sollte ein
septisches Geschehen differentialdiagnostisch in den Vordergund
stellen.
Im Verlauf der Erkrankung entwickeln sich oft eine normozytäre Anämie und eine dezente Leukozytose. Bei extrapulmonaler TBC ist das CRP oft im Normbereich und bei der
Lungentuberkulose i. d. R. nur leicht erhöht. Bei schweren oder disseminierten Verläufen
finden sich gelegentlich CRP-Werte von > 20 mg/dl. Das Procalcitonin (PCT) liegt bei der
Lungentuberkulose meist unter 0,5 ng/ml und Werte > 2 ng/ml sind auch bei schwerer
oder disseminierter TBC ein Rarität [18].
Das klassische zytologische Muster der TBC, z. B. in der BAL, im Pleuraerguss, Perikarderguss, Ascites oder Liquor, ist die lymphozytäre Inflammation. Laborchemisch ist in tuberkulösen Exsudaten oder Liqour die Glukose erniedrigt, Protein und LDH deutlich erhöht.
Diese Veränderungen sind zwar charakteristisch, aber nicht obligat.
Zytologie: Das klassische zytologische Muster der extrapulmonalen TBC ist der lymphozytäre,
exsudative Erguss. Bei fehlendem
Nachweis von malignen Zellen
sollte immer auch TBC-Diagnostik erfolgen.
Mikrobiologische Diagnostik
8
Bei V. a. Lungentuberkulose wird, wenn möglich, als erstes Sputum untersucht. Dabei werden unter Isolationsbedingungen 3 separate Sputa im Abstand von mindestens 8 Stunden
gesammelt (optimal ist Morgensputum) und das Material mikroskopisch, kulturell und
mindestens eine Probe mittels PCR untersucht. Bei nur geringer Sputumproduktion kann
diese durch Inhalation mit 5–10%igem NaCl induziert werden. Bei vergleichbarer Sensiti-
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Tuberkulose
EDUCATION
Abb. 8: Vorgehen bei TBC-Verdacht in der Notaufnahme. Modifiziert nach Moran et al. 2009 [17]
vität bietet sich alternativ eine Bronchoskopie mit brochoalveolärer Lavage und ggf. transbronchialen Biopsien an [19]. Die Bronchoskopie ist in jedem Fall indiziert bei ZN-negativem Sputum, klinischer Dringlichkeit und zum Ausschluss anderer Differentialdiagnosen
(z. B. Lungenkarzinom). Darüberhinaus ist auch die Untersuchung des postbronchoskopischen Sputums sinnvoll. Magensaftanalysen werden nur noch bei Kleinkindern als Alternative zur Bronchoskopie empfohlen.
Bei extrapulmonalen Erkrankungen ist die mikrobiologische Diagnostik ebenso obligat.
Das Untersuchungsmaterial wird hierbei durch Punktionen, Biopsien oder Resektionen
gewonnen. Ein Teil der Probe wird in Formalin fixiert, der andere nativ an das mikrobiologische Labor versandt. Letzteres wird leider oft vergessen. Bei Ergüssen bieten größere
Mengen die Möglichkeit der Konzentration mittels Zentrifugation, und bei Liqour sollten
mindestens 6 ml ausschließlich für die mykobakterielle Diagnostik separiert werden.
Bei Patienten mit bereits gesicherter extrapulmonaler TBC muss eine aktive Lungentuberkulose radiologisch zusätzlich immer ausgeschlossen werden. Bei unauffälligem Thoraxröntgen, aber Hustensymptomatik ist bei diesen Patienten mykobakteriologische Sputumdiagnostik ebenfalls notwendig.
Aufgrund der nicht ausreichenden Sensititvität und Spezifität sollten IGRA-Untersuchungen (Blut) bei V. a. aktive TBC primär nicht zum Einsatz kommen. In 28 % aller TBC-Erkrankungen gelingt jedoch kein direkter Erregernachweis (Kultur, ZN und PCR negativ)
und in diesen Fällen können IGRAs (Blut) den TBC-Verdacht zwar erhärten, aber nicht
entkräften [2]. IGRAs aus BAL, bzw. IGRAs oder ADA-Bestimmung aus Liquor, Ergüssen
und Ascites haben dagegen eine hohe Spezifität und stellen eine wertvolle Bereicherung
der diagnostischen Möglichkeiten dar.
Respiratorisches Sekret: Bei
V. a. Lungentuberkulose ist mikrobiologische Diagnostik von respiratorischem Sekret sofort zu veranlassen (ZN-Färbung, Kultur
und PCR). Meist wird als erstes
Sputum untersucht.
Bronchoskopie: Bei unklaren
pulmonalen Infiltraten, Raumforderungen oder Läsionen sind die
wichtigsten Differentialdiagnosen
Lungenkarzinom, nicht-mykobakterielle Infektion und Vaskulitis. Bei ZN-negativem Sputum
wird daher umgehend eine
Bronchoskopie geplant.
THT und IGRAs bei V. a. Lungentuberkulose: Positive und negative THT- oder IGRA-Ergebnisse
haben in dieser Phase der Diagnostik bei V. a. aktive TBC keinen
Stellenwert.
Mikroskopie
Zytologisches und histologisches Material kann mittels Ziehl-Neelsen- oder AuraminFluoreszenz-Färbung sofort untersucht und bei guter Logistik innerhalb von 2 Stunden
abschließend befundet werden. Die Färbung und Mikroskopie ist schnell, preisgünstig,
flächendeckend verfügbar und daher eine elementare Säule der TBC-Diagnostik. Die
Nachweisgrenze liegt bei 5 000 Bakterien/ml. Somit ist die Sensitivität eingeschränkt und
liegt bei der Lungentuberkulose im Kindesalter bei nur 10–27 % (Magensaft 12 %), im Erwachsenenalter bei 39–55 % [2], bei der Meningitis in Abhängigkeit vom Liqourvolumen
zwischen 10–80 %, bei der Peritonitis bei nur 3 % [20, 21].
Der Nachweis säurefester Stäbchen ist aber immer ein hartes Indiz für das Vorliegen einer
TBC. Zur Differenzierung zwischen NTM und M. tuberculosis ist jedoch eine PCR-Bestäti-
Ziehl-Neelsen- oder AuraminFluoreszenz-Färbung: schnell,
preisgünstig, flächendeckend
verfügbar, Nachweisgrenze 5 000
Bakterien/ml.
Falsch postive Befunde:
NTM und Nocardien
9
EDUCATION
gung bzw. die kulturelle Bestätigung notwendig. Darüberhinaus können auch Nocardia
spp. als säurefeste Stäbchen in der ZN-Färbung imponieren.
PCR
PCR: sensitiv, spezifisch, aufwendig, geeignet zum Sofortnachweis
und zur Speziesdifferenzierung,
Nachweisgrenze 1 Bakterium/ml.
Die mykobakterielle PCR stellt ein hochsensitives, sehr spezifisches, jedoch aufwendiges
Verfahren zum sofortigen Nachweis einer TBC dar. Optimal ist natives Material. Für den
nicht seltenen Fall, dass sich der TBC-Verdacht erst aus einer histologischen Probe ergibt,
kann eine PCR auch aus formalinfixierten Präparaten erfolgen. Die Nachweisgrenze liegt
bei 1 Bakterium/ml. Durch die PCR wird die Sensitivität der Sofortdiagnostik in Ergänzung
zur ZN-Färbung verdoppelt und die Ergebnisse liegen i. d. R. nach 24 Stunden vor. Die
Sensitivität der PCR aus respiratorischem Sekret beträgt ca. 80 %, bei Magensaft 73 %, bei
Ergüssen 67 %, in Liquor 77 % und in Gewebeproben 74 %. Die PCR ist auch in 30 % der
Kultur-negativen TBC-Fälle positiv [2].
Zusätzlich erfolgt mittels PCR die Differenzierung zwischen NTM und M. tuberculosisKomplex, wenn in den angelegten Kulturen mykobakterielles Wachstum nachweisbar ist.
Eine Neuentwicklung stellt der GeneXpert Test dar. Es handelt sich um eine automatisierte RT-PCR zum Nachweis von M. tuberculosis und Mutationen im Rifampicin-Resistenzgen rpoB. Die Durchführung des Assays erfolgt an respiratorischem Sekret, ist einfach und
kann außerhalb von Laboratorien erfolgen. Ergebnisse liegen nach 2 Stunden vor.
Kultur
Kultur: „Der Goldstandard“,
Ergebnisse nach 1–8 Wochen,
sensitiv, sehr spezifisch, Nachweisgrenze 10 Bakterien/ml.
Der kulturelle Nachweis von M. tuberculosis in Fest- und Flüssigmedien ist der Goldstandard der TBC-Diagnostik, unerlässlich für die spätere Resistenztestung und die Therapiekontrolle. Die Nachweisgrenze liegt bei 10 Bakterien/ml und gelingt bei der Lungentuberkulose in 83 % der Fälle [2]. In tuberkulösen Pleura- und Perikardergüssen ist die
Erregerkonzentration gering. Der kulturelle Nachweis gelingt in weniger als 35 % und bei
der Meningitis in 25–70 % [21, 22]. Mit positiven Kulturergebnissen ist frühestens nach einer Woche zurechnen, der Abschlussbefund wird nach 8 Wochen erstellt.
Mendel-Mantoux-Test (MMT)
Indirekter Erregernachweis:
Beim MMT und den IGRAs wird
lediglich die „Sensibilisierung“
einer Person auf mykobakterielle
Antigene nachgewiesen. Eine
aktive oder latente Infektion kann
bei positiven Ergebnissen angenommen werden (Details siehe
Text).
Der Tuberkulin-Hauttest (THT) wir heute meist als MMT durchgeführt. Dabei wird Purified Protein Derivate (PPD) intrakutan appliziert und die lokale Induration nach 48–96 h
abgelesen. Dabei handelt es sich um eine allergische Typ-IV-Reaktion auf mykobakterielle Antigene. Es gibt gelegentlich falsch positive Kreuzreaktionen bei NTM-Infektionen und
BCG-geimpften Personen. Bei jeder Form der Immunsuppression ist die Aussagekraft des
MMT stark reduziert.
Im Rahmen der LTBI-Diagnostik nach TBC-Exposition hat der MMT eine Sensitivität von
71 %, eine Spezifität von 89 % (bei Nicht-BCG-Geimpften von 98 %), einen PPV für die Entwicklung einer aktiven TBC von 3 % und einen NPV für die Entwicklung einer aktiven TBC
von fast 100 %. Bei Immungesunden mit negativem MMT liegt somit kein relevantes Progressionsrisiko nach Exposition vor und ein positiver MMT bei Nicht-BCG-Geimpften indiziert ein relevantes Progressionsrisiko.
Bei der aktiven TBC hat der MMT eine unzureichende Sensitivität von 65 % [23, 24].
Interferon Gamma Release Assays (IGRAs)
MMT und IGRA in der LTBI-Diagnostik: Im Rahmen der LTBI-Diagnostik sind IGRAs und partiell
auch noch der MMT unverzichtbare Instrumente.
MMT und IGRA bei V. a. aktive
TBC: Bei V. a. aktive TBC ist die
Wertigkeit der IGRAs (Blut) und
des MMT aufgrund der unzureichenden Sensitivität und Spezifität gering und werden primär
nicht empfohlen (Ausnahme:
IGRAs aus BAL, Ergüssen und Liquor).
10
Wie beim MMT wird bei den IGRAs eine T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort auf
mykobakterielle Antigene untersucht. Vereinfacht gesagt werden bei den IGRAs die TLymphozyten in vitro mit M. tuberculosis-spezifischen Peptiden (ESAT-6, CFP-10, TB7.7)
inkubiert. Werden die Peptide von den T-Lymphozyten erkannt, sezernieren diese
Interferon-γ (IFN-γ) und eine stattgehabte Infektion mit M. tuberculosis wird angenommen. Der IFN-γ Nachweis erfolgt mittels ELISA (QuantiFERON -TB Gold In-Tube; QFT)
oder ELISPOT (T-SPOT -TB; TSPOT).
Neben praktischen Gesichtspunkten haben die IGRAs gegenüber dem MMT folgende Vorteile: sensitiver bei erkrankten und immunsupprimierten Personen und eine höhere Spezifität vor allem bei BCG-Geimpften. Die hohe Spezifität erklärt sich durch die verwendeten Peptide, welche weder vom BCG-Stamm noch von den meisten NTM gebildet werden.
Im Rahmen der LTBI-Diagnostik nach TBC-Exposition haben die IGRAs eine Sensitivität
von 67–87 %, eine Spezifität von 98–99 %, einen PPV für die Entwicklung einer aktiven TBC
von 3–15 % und einen NPV für die Entwicklung einer aktiven TBC von 98–100 %. Bei Im-
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Tuberkulose
mungesunden mit negativem IGRA liegt somit kein relevantes Progressionsrisiko nach
Exposition vor und ein positiver IGRA indiziert unabhängig vom BCG-Impfstatus ein relevantes Progressionsrisiko [23, 24, 25].
Unverzichtbar sind die IGRAs inzwischen beim LTBI-Screening vor Biologika-Therapie
oder Transplantation. Trotz fehlender prospektiver Studien für diese speziellen Patientengruppen wird in nationalen Empfehlungen der MMT nicht mehr empfohlen und die
IGRAs favorisiert [26, 27]. Aufgrund der mangelhaften Studienlage und dem hohen TBCReaktivierungsrisiko empfiehlt die ECDC 2011 jedoch weiterhin die Berücksichtigung von
positiven MMT-Ergebnissen, besonders bei Nicht-BCG-Geimpften Personen [23, 28].
Bei der aktiven TBC haben die IGRAs aus Blut eine Sensitivität von nur 80–81 % und eine
unzureichende Spezifität von 59–79 % (können wie der MMT nicht zwischen aktiver TBC
und LTBI unterscheiden). Sie werden daher nicht zur primären Diagnostik bei V. a. aktive
TBC empfohlen [23, 29]. Eine Ausnahme stellen IGRAs aus BAL dar. Die Sensitivität und
Spezifität des ELISPOT zum Nachweis einer aktiven TBC aus BAL beträgt 91 und 80 % [30].
Die Bedeutung der IGRAs in der Ergussdiagnostik ist limitiert. Beim tuberkulösen Pleuraerguss beträgt die Sensitivität der IGRAs 75 %, die Spezifität 82 % und der NPV nur 70 % [31,
32]. Für Liqour oder Ascites werden IGRAs aufgrund der geringen Studienlage aktuell
nicht empfohlen [20].
EDUCATION
IGRAs und Immunsuppression:
IGRAs sind bei immunsupprimierten Personen deutlich
sensitiver als der THT.
IGRAs, BCG-Impfung, NTM:
IGRAs werden durch frühere
BCG-Impfungen oder NTM-Infektionen nicht beeinflusst und
sind daher spezifischer als der
THT.
ELISPOT aus der BAL:
sensitives Verfahren zum
Nachweis einer geschlossenen
Lungentuberkulose.
Adenosin Deaminase Aktivität (ADA)
Die Adenosin Deaminase ist ein ubiquitär vorkommendes Enzym, spielt eine wichtige
Rolle im Purinstoffwechsel (katalysiert die Umwandlung von Adenosin zu Inosin) und
lässt sich in T-Lymphozyten in hoher Konzentration nachweisen. In tuberkulösen Exudaten ist die ADA deutlich erhöht. Daher bietet sich der Test als Teil der TBC-Ausschlussdiagnostik bei unklaren lymphozytär-exsudativen Ergüssen oder bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen mit lymphozytärer Pleozytose an. Die Bestimmung der ADA ist labortechnisch
einfach, schnell, kostengünstig, und es wird nur 1 ml nativer Erguss oder Liquor benötigt.
Bei der tuberkulösen Pleuritis ist das Testsystem am besten evaluiert und als ‘rule out’ Test
empfohlen [32]. Entsprechend einer rezenten Metaanalyse liegt die Sensitivität bei 92 %
und die Spezifität bei 90 % [33]. Bei der Pericarditis tuberculosa wird die Bestimmung der
ADA empfohlen, die Sensitivität beträgt 88 % und die Spezifität 83 % [34, 35]. Bei der Peritonitis tuberculosa wird eine Sensitivität von fast 100 % und eine Spezifität von 97 % [36]
und bei der Meningitis tuberculosa eine Sensitivität von 79 % und eine Spezifität von 91 %
erreicht [37, 38]. In Niedrigendemieländern liegt der Vorteil der ADA-Bestimmung vor allem im hohen negativ prädiktiven Wert von fast 100 % [39]. Falsch positive Befunde kommen bei rheumatoiden Pleuraergüssen, Lymphomen, Brucellose, Malaria, Kryptokokkose
und beim Pleuraempyem vor.
ADA-Bestimmung bei extrapulmonaler TBC: Bestimmung nur
möglich in Ergussmaterial oder
Liqour. Einfache, schnelle, preisgünstige und gut evaluierte Methode. Hoher negativ prädiktiver
Wert und daher eine Ergänzung
im Rahmen der TBC-Ausschlussdiagnostik.
Histologie
Das histologische Bild einer epitheloidzelligen, granulomatösen Inflammation kann
durch eine Vielzahl von erreger- und nichterregerbedingten Erkrankungen verursacht
werden und ist in keinem Fall exklusiv spezifisch für eine TBC. Beim zusätzlichen Nachweis säurefester Stäbchen liegt jedoch meist eine TBC oder NTM-Infektion vor, in seltenen
Fällen kann es sich auch um eine Nocardiose handeln. Die Differenzierung kann nur kulturell oder mittels PCR erfolgen. Beim fehlenden Nachweis von Mykobakterien (ZN, PCR
und Kultur negativ) eröffnet sich jedoch eine breite differentialdiagnostische Spannweite
(Tab. 4). Dabei wird zwischen nekrotisierenden (zentral verkäsenden) und nicht-nekrotisierenden epitheloidzelligen Granulomen unterschieden. Die Sarkoidose ist zwar der klassische Vertreter für nicht-nekrotisierende Granulome, Nekrosen lassen sich jedoch in bis
zu 6 % nachweisen. Umgekehrt finden sich in 24 % aller TBC-Fälle nicht-verkäsende Epitheloidzellgranulome [40]. Nekrotisierende Granulome finden sich darüberhinaus regelhaft bei NTM-Infektionen, ANCA-Vaskulitiden, Rheumaknoten und endemischen Pilzinfektionen [41].
Die typische Histologie:
Epitheloidzellige, granulomatöse
Inflammation mit Nachweis
säurefester Stäbchen oder
positiver TBC-PCR.
Differentialdiagnosen: Es gibt
eine Vielzahl von granulomatösen
Erkrankungen (mit und ohne
epitheloidzelliger Reaktion). Siehe
Tabelle 4.
Infektionsschutz
TBC wird durch infektiöse Aerosole übertragen. Bei Tuberkuloseverdacht sind daher umgehend Schutzmaßnahmen zu ergreifen, um Infektionen von Personal und Mitpatienten
zu vermeiden. Als Infektionsschutzmaßnahmen sind technische und administrative Maßnahmen sowie eine persönliche Schutzausrüstung erforderlich. Technische Maßnahmen
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EDUCATION
Tabelle 4
Differentialdiagnosen beim Nachweis epitheloidzelliger Granulome
Infektionen
Mykobakterien: M. tuberculosis, NTM
Bakterien: Nocardia, Bartonella
Pilze: Pneumocystis, Aspergillus, Cryptococcus, endemische Pilze
Parasiten: Dirofilaria
Nichterregerbedingte Erkrankungen
Sarkoidose
Exogen-allergische Alveolitis
ANCA-Vaskulitiden
Morbus Crohn
Rheumaknoten
Bronchozentrische Granulomatose
Lungenkarzinome
Lymphome
Chronische Berylliose
Lymphoide interstitielle Pneumonie
Aspirationspneumonie
umfassen Raumarchitektur mit Schleusen, gerichtete Luftströme und Filtermaßnahmen.
Administrative Maßnahmen sind Kennzeichnung der betroffenen Bereiche, leichte Masken für die Patienten, um das Abhusten infektiöser Aerosole in den Raum zu verhindern,
und Isolierung in Einzelzimmern. Als persönliche Schutzausrüstung sind Schutzmasken
der Schutzklasse FFP 2, in Risikosituationen (bei MDR-TBC, in Endoskopieeinheiten, an
der Pathologie und in Tuberkuloselabors) FFP3 erforderlich. Das Personal an Tuberkuloseeinheiten hat sich regelmäßigen Kontrolluntersuchungen zu unterziehen [42].
Tuberkulosegesetz
Meldepflicht: Die TBC ist unverändert eine meldepflichtige
Erkrankung. Ärzte sind zur Kooperation mit den zuständigen
Behörden gesetzlich verpflichtet
und erkrankte Patienten müssen
die Therapie dulden. Die enge Zusammenarbeit von behandelnden
Ärzten und behördlichen Stellen
ist ein Garant für die erfolgreiche
TBC-Bekämpfung.
Seit 1968 gibt es in Österreich ein strenges Bundesgesetz zur Bekämpfung der TBC [43].
Dieses Gesetz schreibt neben der Meldepflicht vor, dass eine Behandlung zu erfolgen hat
und der Patient die Therapie zu dulden hat. Die ausführliche Aufklärung des Patienten wird
ebenso festgehalten wie die zwangsweise Anhaltung eines nicht kooperativen Patienten.
Die Bezirksverwaltungsbehörden haben Sorge zu tragen, dass der Patient seine Therapie
einhält. Sollte der Patient nicht versichert sein, hat der Bund die Kosten für Diagnostik und
Therapie zu tragen. Die Bezirksverwaltungsbehörde hat eine Umgebungsuntersuchung zu
organisieren, um weitere Erkrankungen oder die Infektionsquelle zu finden. Zur Erfassung
unbekannter Tuberkulosefälle hat der Landeshauptmann für bestimmte Personengruppen gezielte Reihenuntersuchungen durch Verordnung festzusetzen.
Im Österreichischen Strafgesetz wird die fahrlässige und vorsätzliche Gefährdung von Menschen durch übertragbare Krankheiten mit Freiheitsstrafe bis zu 3 Jahren geahndet [44].
Im Allgemeinen Sozialversicherungsgesetz ist festgelegt, dass für die Tuberkulosemedikamente keine Rezeptgebühr zu bezahlen ist [45].
Therapie der unkomplizierten Lungen- und Organtuberkulose
Nach Ausschluss wesentlicher Differentialdiagnosen und Durchführung der TBC-Basisdiagnostik (Mykobakterienkulturen angelegt, abgeschlossene Zytologie/Histologie, ZN-Färbung, ggf. mykobakterielle PCR) wird bei gesichterter TBC oder relevantem TBC-Verdacht
die Therapie frühzeitig begonnen. Die Entscheidung zur Einleitung der TBC-Therapie wird
bei typischer Klinik und positiver ZN-Färbung, positiver PCR oder spezifischen histologischen Befunden getroffen und das Vorliegen der Kulturergebnisse i. d. R. nicht abgewartet.
In ca. 20 % der Fälle kann die Diagnose mikrobiologisch nicht bestätigt werden (Kulturnegative TBC). Die Therapieentscheidung basiert dann ausschließlich auf der klinischen
Gesamtbeurteilung und sollte durch spezialisierte Ärzte getroffen werden [2, 3].
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EDUCATION
Tuberkulose
Standardtherapie
Therapieeinleitung: erfolgt meist
durch oder nach Rücksprache mit
spezialisierten Ärzten.
Jede aktive TBC wird über mindestens sechs Monate therapiert. Die Therapie unterteilt
sich dabei in eine intensivierte Initialphase und eine Erhaltungsphase. Die Medikamente
sollten am Morgen und ggf. auch unter Aufsicht eingenommen werden. Bzgl. der Dosierung und häufigen Nebenwirkungen siehe Tabelle 5.
Initialphase
Über 2 Monate wird eine Kombinationstherapie bestehend aus Isoniazid (INH), Rifampicin (RFA), Pyrazinamid (PZA) und Ethambutol (EMB) durchgeführt. Ist der Erreger
für INH, RFA und PZA sensibel, kann auf EMB verzichtet werden. Sputumkontrollen
erfolgen mindestens monatlich. Die radiologische Verlaufskontrolle am Ende der Initialphase ist obligat. Kortikosteroide sind nur indiziert bei tuberkulöser Perikarditis oder
Meningitis [46]. In der Schwangerschaft und bei Patienten mit Polyneuropathierisiko
sollte INH mit Vitamin B6 kombiniert werden.
Erhaltungsphase
Bei vollständiger Sensibilität des Erregers, gutem Therapieansprechen, unkompliziertem Verlauf erhält der Patient nach der Initialphase nur noch INH und RFA für weitere
4 Monate. Die Relapsrate liegt unter 5 % [46].
Die Erhaltungsphase wird auf 7 Monate verlängert (d. h. Gesamttherapiedauer von 9
Monaten) bei:
- Patienten ohne PZA in der Initialtherapie (wegen Nebenwirkungen, Schwangerschaft, Resistenz),
- Patienten mit Kavernen plus positiven Kulturen nach 2 Monaten Therapie,
- Patienten mit ausgedehnter Knochentuberkulose.
Bei ZNS-TBC erstreckt sich die Erhaltungsphase über 10 Monate.
Standardtherapie der aktiven
TBC:
2 Monate INH + RFA + PZA +
EMB, gefolgt von 4 Monate INH +
RFA
Vitamin B6 und INH-Therapie:
Pat. mit INH-Therapie und Poly
neuropathierisiko erhalten zusätzlich Vitamin B6 (Pyridoxin).
Steroide: Kortikosteroide sind
nur indiziert bei tuberkulöser
Perikarditis oder Meningitis.
Tabelle 5
Standardmedikamente für Erwachsene [46, 48]
Nebenwirkungen
Substanz
Tägliche Dosis
(mg/kg/d)
Maximale Dosis
Isoniazid
5 (4–6)
300 mg/d
Asymptomatische Hepatitis
Symptomatische Hepatitis,
Polyneuropathie, ZNS-NW, GI-NW
(Durchfall, Übelkeit), Akne/Exanthem,
Lupus-Reaktionen,
Hypersensitivitätsreaktionen
Rifampicin
10 (8–12)
600 mg/d
Asymptomatische (meist cholestatische)
Hepatitis, GI-NW (Bauchschmerzen,
Übelkeit), Juckreiz/Rash, Rotfärbung Urin
Symptomatische Hepatitis,
Hypersensitivitätsreaktionen,
„Flulike“ Syndrom, Thrombopenie
Pyrazinamid
25 (20–30)
2 000 mg/d
Asymptomatische Hepatitis, GI-NW
(Übelkeit), Arthralgie, Hyperurikämie
Symptomatische Hepatitis, Juckreiz/Rash,
Photosensibilisierung
Ethambutol
15 (15–20)
1 600 mg/d
häufig
selten
Retrobulbärneuritis, ZNS-NW,
Polyneuropathie, Arthralgie,
Exantheme, Hyperurikämie, GI-NW
Vitamin B6 (Pyridoxin): 10–50 mg/d empfohlen während der INH-Therapie bei Schwangeren und bei Patienten mit Polyneuropathierisiko
(Diabetes, Niereninsuffizienz, Alkoholismus, HIV)
Kortikosteroide: Nur bei Perikarditis (initial 60 mg Prednisolonäquivalent pro Tag) bzw. Meningitis (initial 20–40 mg Prednisolonäquivalent pro Tag;
bei Therapie ohne RFA nur 10–20 mg/d)
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Basisuntersuchungen, Maßnahmen bei Therapiebeginn, Nebenwirkungen
Basisuntersuchungen vor TBCTherapie: Labor, Augenarzt, vorausschauende Beachtung relevanter Begleiterkrankungen und
zu erwartender Medikamenteninteraktionen
HIV-Test: HIV ist pandemisch
und einer der wichtigsten TBCRisikofaktoren. Ein HIV-Test sollte
bei jedem TBC-Patienten unabhängig von Alter oder Religion
angestrebt werden (nur möglich
mit Einwilligung des Patienten).
Vor Beginn der Therapie erfolgt obligatorisch die Bestimmung von Blutbild, Kreatinin,
Harnsäure, Transaminasen, Bilirubin, alkalischer Phosphatase. Bei Therapie mit EMB sollten initial Visus und Rot-Grün-Diskriminierung überprüft werden. Allen TBC-Patienten ist
ein HIV-Test zu empfehlen. Bei epidemiologischem Risiko oder initial erhöhten Transaminasen ist serologisch eine HBV- und HCV-Infektion auszuschließen.
Die Patienten werden bei Therapiebeginn über die korrekte Medikamenteneinnahme, Alkoholkarenz, häufige Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen aufgeklärt. Bei
Beschwerden unter der Therapie muss sich der Patient unverzüglich beim behandelnden
Arzt melden. Bei ambulanten Patienten (z. B. mit nicht-offener und extrapulmonaler TBC)
empfiehlt sich eine erste klinische Kontrolle nach einer Woche und dann in monatlichen
Abständen. Dabei wird die allgemeine Verträglichkeit, die korrekte Einnahme der Medikation, die Compliance überprüft und offene Fragen besprochen. Die Kontrolle der Transaminasen erfolgt i. d. R. nach 4 und 8 Wochen, bei Beschwerden, Alkoholismus, hepatotoxischer Begleitmedikation, Schwangeren oder vorbekannten Lebererkrankungen in engeren
Abständen.
Interaktionen
Rifampicin – CYP450-Induktion:
Das größte Interaktionspotential
hat Rifampicin.
Das größte Interaktionspotential aller TBC-Medikamente hat RFA. In der Initialphase wird
die Wirksamkeit von Begleitmedikamenten z. T. empfindlich reduziert und nach Beendigung von RFA wieder gesteigert. Dies betrifft antiretrovirale Medikamente, Antibiotika
(u. a. Makrolide, Doxycylin, Azole), Hormonpräparate (Steroide, Kontrazeptiva, L-Thyroxin), Methadon, orale Antikoagulantien, Immunsuppressiva, Antiepileptika und Psychopharmaka (u. a. Phenotoin, Antidepressiva, Haloperidol, Benzodiazepine, Zolpidem),
kardiale Medikamente (u. a. Digoxin, Digitoxin, Kalziumantagonisten, Betablocker, ACEHemmer, Statine), Theophyllin und Sulfonylharnstoffe.
INH interagiert u. a. mit Phenytoin, Carbamazepin, Valproat, Antidepressiva, oralen Antikoagulantien und Theophyllin.
Sehstörungen
Ethambutol und Sehstörungen:
Unter der üblichen EMB-Dosierung tritt eine Retrobulbärneuritis
sehr selten auf. Die Kontrolle von
Visus und Farbsehen wird i. d. R.
vor Therapiebeginn durchgeführt
und im Verlauf nur bei Sehstörungen wiederholt.
Mit 15 mg/kg/d EMB treten sehr selten Sehstörungen auf (Retrobulbärneuritis). Trotzdem
sollten alle Patienten zu Beginn der Therapie eine ophthalmologische Grunduntersuchung erhalten und bei den monatlichen klinischen Visiten bzgl. möglicher Sehstörungen
befragt werden. Augenärztliche Verlaufskontrollen sind nur bei Sehstörungen, bei einer
prolongierten EMB-Therapie (> 2 Monate) oder bei einer Dosis > 15 mg/kg/d indiziert.
Fieber, Exantheme/Rash
Drug-Fieber kann sich im Verlauf der Therapie entwickeln und stellt eine Ausschlussdiagnose dar. Bei AIDS-Patienten mit neu eingeleiteter HAART (Highly Active Antiretroviral
Therapy) kann Fieber Ausdruck eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) darstellen
und andere opportunistische Erkrankungen sind auszuschließen. Bei petechialem Exanthem oder generalsiertem Rash mit und ohne Fieber kann eine schwere Hypersensitivitätsreaktion vorliegen, alle Medikamente sind zu stoppen und das weitere Vorgehen wird
durch ein erfahrenes TBC-Zentrum festgelegt. Leichter Juckreiz und geringgradige Exantheme könne symptomatisch behandelt werden und sind oft selbstlimitierend.
Hepatotoxizität
Im Rahmen der 4-fach Initialphase entwickeln 20 % der Patienten einen asymptomatischen Anstieg der Transaminasen (hepatotoxisches Potential: PZA > INH > RFA; EMB ist
nicht hepatotoxisch). Eine Therapieunterbrechung ist nur indiziert beim symptomatischen Transaminasenanstieg > 3-fache der Norm und beim asymptomatischen Transaminasenanstieg > 5-fache der Norm. In diesen Fällen ist ein TBC-Experte bzgl. des weiteren
Vorgehens zu konsultieren. Nach Normalisierung der Leberwerte wird die Therapie mit
RFA + EMB begonnen und bei Verträglichkeit nach einer Woche INH hinzugefügt. Wird auf
eine anschließende PZA-Reexposition verzichtet, muss die Gesamttherapiedauer 9 Monate betragen.
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Tuberkulose
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Therapie besonderer Patientengruppen
Auf die Besonderheiten der Therapie von Kindern und HIV-Patienten wird hier nicht eingegangen. Beide Patientengruppen müssen von spezialisierten Zentren betreut werden.
Bei HIV-Patienten ist die Diagnostik und Therapie der TBC durch atypische Präsentationen, multiple opportunistische Infektionen und Medikamenten-Interaktionen (vor allem
zwischen RFA und der HAART) sehr komplex.
Lebererkrankungen
Bei stabiler chronischer Lebererkrankung (HCV oder HBV) kann die übliche 4-fach Therapie unter engmaschiger Kontrolle oft komplikationslos gegeben werden. Bei schwerer
Leberinsuffizienz wird die Therapie durch ein erfahrenes Zentrum festgelegt. In Frage
kommen Kombinationen ohne bzw. mit nur 1–2 hepatotoxischen Medikamenten [48]:
Zwei hepatotoxische Medikamente:
- 9 Monate INH + RFA + EMB
- 2 Monate INH + RFA + EMB + Streptomycin (statt Streptomycin ggf. FQ), dann
6 Monate INH + RFA
- 6–9 Monate RFA + PZA + EMB
Ein hepatotoxisches Medikament:
- 2 Monate INH + EMB + Streptomycin (statt Streptomycin ggf. FQ), dann 10 Monate
INH + EMB
Kein hepatotoxisches Medikament:
- 18–24 Monate EMB + Streptomycin+FQ
Hepatotoxizität:
Die Kontrolle der Leberfermente
wird empfohlen. Eine Therapieunterbrechung ist notwendig bei:
- Anstieg > 3-fache der Norm mit
Beschwerden,
- Anstieg > 5-fache der Norm
ohne Beschwerden.
Hepatotoxisches Potential:
PZA > INH > RFA
EMB ist nicht hepatotoxisch.
Niereninsuffizienz
INH und RFA werden hepatisch eliminiert und bedürfen bei Niereninsuffizienz/Dialyse
keiner Dosisanpassung (INH 300 mg/d und RFA 10 mg/kg/d). Für EMB und PZA muss
dagegen ab einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bzw. bei Dialysepatienten das Dosisintervall verlängert werden. Empfohlen wird 3x pro Woche die Standarddosis (EMB 15 mg/
kg/d und PZA 25 mg/kg/d, bezogen auf das ideale Körpergewicht, Drugmonitoring sinnvoll), z. B. 3× pro Woche nach der Dialyse. Alle Patienten sollten Pyridoxin erhalten [48, 49].
Schwangerschaft und Stillperiode
Frauen werden über die Interaktion zwischen RFA und Kontrazeptiva aufgeklärt und die
Möglichkeiten der Empfängnisverhütung ggf. optimiert (Steigerung der Östrogendosis
oder Verwendung nichthormoneller Kontrazeptionsmaßnahmen). Geplante Schwangerschaften sollten erst nach Abschluss der TBC-Therapie angestrebt werden.
Bei V. a. aktive TBC ist ein Thoraxröntgen unter Verwendung einer abdominellen Röntgenschutzweste auch in der Schwangerschaft als Ausgangsbefund für spätere Verlaufskontrollen gerechtfertigt.
Bei gesicherter TBC wird diese konsequent therapiert, da eine unbehandelte TBC die Mutter und die Entwicklung des Fetus gefährtet. Wegen bekannter Teratogenität darf kein
Streptomycin, Ethionamid oder Prothionamid verwendet werden. INH, RFA, EMB und
PZA beurteilt die WHO als sicher in der Schwangerschaft und Stillperiode. Für PZA liegen
jedoch keine detailierten Teratogenitätsdaten vor („can probably be used safely during
pregnancy“). Schwangere bzw. stillende Frauen sollten darüber hinaus Pyridoxin erhalten. Während der TBC-Therapie können und sollen Mütter weiter stillen. Bei den Säuglingen muss jedoch eine aktive TBC ausgeschlossen werden und anschließend erhält das
Kind eine präventive Therapie mit INH [48].
Schwangerschaft: Es wird die
Standardtherapie empfohlen.
Bzgl. PZA gibt es widersprüchliche Empfehlungen.
Stillen: Es wird die Standard
therapie empfohlen.
Therapie der resistenten Tuberkulose
Weltweit nimmt die Zahl resistenter TBC-Erkrankungen zu. Schätzungen der WHO zufolge sind 17 % aller neu diagnostizierten Tuberkulosefälle zumindest gegen ein Medikament
der ersten Reihe resistent [50]. Davon zeigen 14,9 % eine Monoresistenz (10,3 % INH Monoresistenz) oder polyresistente TBC. In 2,9 % der Fälle sprechen wir von multiresistenter
(multi drug resistant, MDR) TBC, die definiert ist durch die Resistenz gegenüber den zwei
Hauptmedikamenten der TBC-Therapie, INH und RFA (siehe Tab. 6). Sollten zusätzlich
Resistenzen gegenüber wesentlichen Medikamenten der zweiten Reihe bestehen, so spre-
15
EDUCATION
Tabelle 6
Klassifikation und Therapie der TBC-Resistenzen
Monoresistenz
Resistenz gegenüber einem Medikament der ersten Reihe (d. h. gegen INH, RFA,
EMB oder PZA)
Gesamt-Therapiedauer
INH
2 Mo RFA+EMB+PZA, dann 10 Mo RFA+EMB oder 2 Mo RFA+EMB+PZA+FQ, dann 4–7 Mo
RFA+FQ
12 Monate
RFA
12–18 Mo INH+EMB+PZA oder 2 Mo INH+EMB+PZA, dann 16 Mo INH+EMB oder
2 Mo INH+EMB+PZA+FQ, dann 10–16 Mo INH+EMB+FQ
12–18 Monate
PZA
2 Mo INH+RFA+EMB, dann 7 Mo INH+RFA
9 Monate
EMB
2 Mo INH+RFA+PZA, dann 4 Mo INH+RFA
6 Monate
Polyresistenz
Resistenz gegenüber mehr als einem Medikament der ersten Reihe, aber RFA oder INH sensibel
INH und PZA
RFA+EMB+FQ
9–12 Monate*
INH und EMB
RFA+PZA+FQ
9–12 Monate*
RFA und EMB
2–3 Mo INH+PZA+FQ+injizierbares Medikament**, dann weiter mit INH+PZA+FQ
18 Monate
RFA und PZA
2–3 Mo INH+EMB+FQ+injizierbares Medikament**, dann weiter mit INH+EMB+FQ
18 Monate
INH, EMB und PZA
2–3 Mo RFA+FQ+orales 2nd line Präparat+injizierbares Medikament**, dann RFA+FQ+orales
2nd line Präparat
18 Monate
MDR-TBC
RFA und INH resistent
Medikamente für
MDR/XDR-TBC
Gruppe 1 (orale Erstlinienmedikamente): PZA, EMB, Rifabutin
Gruppe 2 (injizierbare Medikamente): Amikacin, Capreomycin, Kanamycin
Gruppe 3 (Fluorchinolone): Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Ofloxacin
Gruppe 4 (orale Zweitlinienmedikamente): Ethionamid/Prothionamid, Cycloserin/Terizidon, Paraaminisalizylsäure (PAS)
Gruppe 5 (Reservemedikamente): Clofazimin, Linezolid, Hochdosis INH, Clarithromycin, Imipenem/Cilastatin, Amoxicillin/
Clavulansäure, Thioacetazone
Therapieregel:
1.) Alle sensibel getesteten Medikamente der Gruppe 1 (bevorzugt PZA)
2.) Ein injizierbares Medikament der Gruppe 2 für 8 Monate
3.) Ein Fluorchinolon der Gruppe 3
4.) Medikamente aus Gruppe 4 (bevorzugt Prothionamid/Ethionamid, Beachtung von
Interaktionen/ Nebenwirkungen)
5.) Aus Gruppe 4 ergänzen auf zumindest 5 Medikamente
XDR-TBC
MDR
+ Resistenz gegenüber injizierbare Medikamente der Gr. 2 (Capreomycin oder Amikacin)
+ Resistenz gegenüber FQ
Therapieregel:
1.) Therapie soweit wie möglich wie bei MDR-TBC, injizierbares Medikament > 8 Monate
2.) Zusätzlich Verwendung der Gruppe 5
3.) Ggf. chirurgische Optionen in Betracht ziehen
20–24 Monate*
> 24 Monate
* Bei ausgedehntem Befund längere Therapiedauer; ** Bei ausgedehntem Befund injizierbares Medikament für 6 Monate; INH: Isoniazid; RFA:
Rifampicin; EMB: Ethambutol; PZA: Pyrazinamid; FQ: Fluorchinolon
chen wir von einer Extensively drug resistent (XDR) TBC, die weltweit bei etwa 1 % der neu
diagnostizierten Fälle vorkommt.
Wir behandeln MDR- und XDR-TBC mit Medikamentenkombinationen, die über viele
Monate konsequent verabreicht werden müssen und beträchtliche Nebenwirkungen verursachen können. Die Kosten einer MDR-/XDR-Therapie sind 15- bis 200-mal höher als
die Therapie einer unkomplizierten TBC [51]. Die Prognose ist gegenüber einer voll sensiblen TBC wesentlich schlechter. Für XDR-TBC gibt es weltweit diesbezüglich wenige
zuverlässige Studien. Bei Untersuchungen kleinerer Kollektive konnten bestenfalls Heilungsraten von 60 % erreicht werden. I. d. R. liegen diese jedoch deutlich unter 50 % [52].
Für MDR-TBC gibt es systematische Reviews größerer Patientenkollektive, die eine erfolgreiche Therapie in 60–70 % der Fälle zeigen [53].
16
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Tuberkulose
Großes Augenmerk ist in der Diagnostik darauf zu lenken, Resistenzen möglichst bald
zu erkennen. Daher sind bei Verdacht auf das Vorliegen von Resistenzen (Exposition
gegenüber resistenten Patienten, Herkunft aus Ländern mit hohen Resistenzraten, mehrfach vorbehandelte Patienten etc.) umgehend alle therapeutischen Möglichkeiten aus
zuschöpfen. Neben dem raschen Anlegen und Bearbeiten der Tuberkulosekulturen sind
die molekularbiologischen Schnellverfahren (Nukleinsäureamplifikationstechniken) unverzichtbar.
Bei MDR- und XDR-TBC kann die Sputumkonversion nur deutlich zeitverzögert erreicht
und die Patienten müssen über einen wesentlich längeren Zeitraum isoliert werden. Die
Therapie dieser Patienten ist daher in Österreich wenigen spezialisierten Zentren vorbehalten.
Bei begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer multiresistenten TBC wird eine empirische Therapie entsprechend den Erfahrungen des Zentrums und der empirischen Daten,
z. B. bezüglich Resistenzsituation im Herkunftsland des Patienten, durchgeführt. Nach
Einlangen der Resistenztestungen der zweiten Reihe wird die Therapie dem Ergebnis
angepasst.
Therapie bei Mono- und Polyresistenzen
Obwohl berechtigterweise der MDR-TBC große Aufmerksamkeit zugewendet wird, sollte
die Therapie der mono- und polyresistenten Fälle ebenso konsequent durchgeführt werden. Fehler können rasch zur Entwicklung weiterer Resistenzen führen.
Isoniazid-Monoresistenz
Die INH-Resistenz ist die häufigste Form der Monoresistenz. Das Standard-Behandlungsregime sieht eine zumindest 2-monatige Therapie mit RFA, EMB und PZA, gefolgt von einer 10-monatigen Therapie mit RFA und EMB vor. In neueren Studien hat sich jedoch
Moxifloxacin ähnlich effektiv wie INH gezeigt und daher ist auch eine Therapie mit RFA,
EMB, PZA und Moxifloxacin für 2 Monate und RFA + Moxifloxacin für weitere 4 Monate
möglich [46, 54]. Alternativ zu Moxifloxacin ist auch Levofloxacin möglich.
Rifampicin-Monoresistenz
Isolierte RFA-Resistenzen sind sehr selten. Viele Experten empfehlen für die isolierte RFAResistenz eine deutlich verlängerte Therapiedauer und die Patienten werden z. B. mit INH,
PZA und EMB für 12–18 Monate behandelt. Auch hier können die Fluorchinolone eine
wesentliche Ergänzung darstellen [47].
Ethambutol- oder Pyrazinamid-Monoresistenz
Isolierte Resistenzen gegenüber EMB oder PZA sind selten und hinsichtlich der Behandlung ist lediglich eine konsequente Therapie mit den anderen Medikamenten der ersten
Reihe zu fordern, bei ausgedehnten Fällen empfehlen wir zusätzlich Fluorchinolone.
Polyresistenz
Zur Therapie der polyresistenten TBC siehe Tabelle 6. Bei Mehrfachresistenzen werden
zusätzlich zu Fluorchinolonen ggf. auch injizierbare Medikamente (Capreomycin und
Amikacin oder Kanamycin) oder orale Medikamente der zweiten Reihe (Terizidon oder
Prothionamid) eingesetzt [55].
EDUCATION
TBC und Resistenzen:
Die Zahl der resistenten TBC
nimmt zu. Die Behandlung ist
teurer, komplexer, nebenwirkungsreicher und die Heilungschancen schlechter (bei MDR <
70 % und XDR z. T. < 50 %).
Resistenzen rasch erkennen:
Eine TBC-Kultur sollte bei jeder
TBC-Erkrankung angelegt werden.
Das gilt zwingend für Patienten mit
MDR-/XDR-Risikofaktoren.
MDR-/XDR-Risikofaktoren:
- Exposition gegenüber MDR/
XDR
- Herkunft aus MDR-Endemiegebiet
- Vorbekannte Mono-/Polyresistenzen
- Progression unter Standardtherapie
- Mehrfach vorbehandelte Patienten
- Incompliance
- Therapiefehler
- HIV-Infektion
- Gefängnisaufenthalt
Mono- und Polyresistenzen:
Vorstufen der MDR-TBC. Eine
konsequente und prolongierte
Therapie ist zwingend erforderlich. Eine strenge Therapie- und
Compliance-Kontrolle wird
gefordert.
Generell ist noch einmal deutlich festzuhalten, dass jede Form einer Medikamentenresistenz eine konsequente Therapie erfordert. Bei fraglicher Compliance des Patienten hinsichtlich Medikamenteneinnahme sollten die Gesundheitsbehörden zusätzlich eingebunden werden, um eine direkt kontrollierte Medikamenteneinnahme zu organisieren.
Therapie der MDR-TBC
Die Therapie sollte in Österreich ausschließlich in spezialisierten Zentren durchgeführt
werden. Für die Therapie der MDR-TBC haben wir eine Reihe von Medikamenten zur
Verfügung, die nach ihrem Grad der Wirksamkeit und Applizierbarkeit in 5 Gruppen eingeteilt und nach bestimmten Regeln kombiniert werden (siehe Tab. 6) [56].
Im Rahmen der Therapie der MDR-TBC werden auch wieder chirurgische Verfahren, vor
allem Resektion von Lappen mit großen Kavernen, aber auch Thorakoplastiken und Thoraxfenster eingesetzt. Unabhängig davon ist die medikamentöse Therapie konsequent
fortzusetzen [57].
Die Therapiedauer richtet sich nach klinischem Ansprechen, radiologischem Verlauf und
nach Toleranz der Nebenwirkungen. Die Mindesttherapiedauer der Intensivphase muss >
6–8 Monate umfassen und beinhaltet eine Kombination aus 5 Medikamenten [47, 56].
MDR/XDR-Zentren:
In Österreich wird die Therapie in
spezialisierten Zentren durchgeführt.
XDR/MDR-Therapiedauer:
1.) Intensivphase:
5-fach Therapie
> 6–8 Monate
2.) Erhaltungsphase:
zumindest 3-fach Therapie
> 18–24 Monate nach
Sputumnegativierung
17
EDUCATION
Die Erhaltungsphase dauert 18–24 Monate nach Sputumnegativierung und sollte zumindest 3 Medikamente umfassen. Im gesamten Verlauf sollten regelmäßig (monatlich) Kulturen aus dem Sputum angelegt werden.
Diagnostik und Therapie der latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI)
LTBI – „dormancy state“:
Die meisten Menschen entwickeln nach der asymptomatischen Infektion zunächst keine
aktive TBC. Die Mykobakterien
verharren als „dormant persister“
und bilden die Grundlage für
spätere Reaktivierungen/Erkrankungen.
Wie oben beschrieben, handelt es sich bei M. tuberculosis um einen sehr widerstandsfähigen Erreger. Neben der stabilen, lipidreichen Zellwand und der Fähigkeit zur effektiven
Resistenzentwicklung besitzt er die Möglichkeit zwischen einem aktiv-replikativen und
einem passiv-persitierenden Zustand zu wechseln. Damit passt sich M. tuberculosis der
jeweiligen immunologischen Abwehrreaktion an und sichert sein längerfristiges Überleben. Im inaktiven Zustand kann der Erreger über Jahrzehnte in einem schlafartigen Zustand persistieren (dormant persister) und ist gegenüber immunologischen Abwehrmechanismen und Antituberkulotika relativ geschützt. Dies entspricht der LTBI im klassischen
Sinne. So ist es möglich, sich in der Jugend zu infizieren und erst im hohen Alter bei zunehmend geschwächtem Immunsystems an einer aktiven TBC zu erkranken. Als „Lebenszeichen“ wahrscheinlich persistierender Mykobakterien wird die nachweisbare Sensibilisierung von T-Lymphozyten auf mykobakterielle Peptide gewertet und eine LTBI wie folgt
definiert:
positiver THT,
nachweisbare Interferon-γ Produktion nach T-Zell Stimulation mit M. tuberculosis spezifischen Antigenen (IGRAs),
fehlende Krankheitssymptome, kein TBC-typischer Organbefund,
fehlende radiologische Veränderungen einer aktiven TBC,
fehlender Erregernachweis und somit keine Infektiosität.
In bestimmten Situationen (z. B. bei immunsupprimierten Patienten oder vor Einleitung
einer Therapie mit TNF-α-Inhibitoren) sind jedoch auch weitere LTBI-Indikatoren zu berücksichtigen (Tab. 1).
LTBI und Erkrankungsrisiko
LTBI und Erkrankungsrisiko
nach frischer Exposition:
- 5–10 % im Verlauf des Lebens
- davon 80–95 % in den ersten
5 Jahren
Bei intaktem Immunsystem entwickeln nur 5–10 % der Infizierten jemals eine aktive TBC
[58–61]. In einer Studie mit 2 550 Kindern erkrankten nach TBC-Exposition nur 4,7 % an
einer aktiven TBC [62]. Ca. 80–95 % der Krankheitsfälle treten in den ersten 5 Jahren nach
Infektion auf (ca. 50 % im 1. Jahr und 30 % im 2. Jahr) [63–66]. Das individuelle Erkrankungsrisiko kann jedoch deutlich höher liegen und wird bestimmt durch das Alter zum
Infektionszeitpunkt sowie einer Reihe von Vor- und Begleiterkrankungen (siehe Tab. 2) [64,
67–72].
Diagnostik nach Kontakt mit offener TBC
LTBI-Diagnostik nach Exposition:
- es existiert kein “Goldstandard“
- THT/IGRA-Konversion nach
2–8 Wochen
- THT/IGRA unterscheiden nicht
zwischen LTBI vs. aktiver TBC
und nicht zwischen frischer vs.
alter LTBI
- Testung in der präallergischen
Phase sinnvoll
- Cave: THT geringe Spezifität
- zweistufiges Vorgehen nicht
sinnvoll
- IGRAs primär verwenden
- THT nur in Sonderfällen
18
Für die Diagnose der LTBI existiert kein Gold-Standard. Der indirekte Nachweis einer LTBI
erfolgt mittels THT und IGRAs und ist mit gewissen Limitationen behaftet. So können
weder IGRAs noch der THT zwischen einer frischen und älteren Infektion oder zwischen
einer LTBI und einer aktiven TBC unterscheiden. Dies ist nur durch mikrobiologische und
radiologische Untersuchungen möglich, die bei symptomatischen Kontaktpersonen sofort
indiziert sind.
Beim THT und den IGRAs ist die „präallergische Phase“ (Zeitspanne zwischen Erregeraufnahme und Nachweis eines positiven THT- bzw. positiven IGRA-Ergebnis) zu berücksichtigen. Diese beträgt mindestens 2 bis maximal 8 Wochen [73, 74]. Der Großteil der Konversionen erfolgt zwischen 4 und 7 Wochen, in einzelnen Fällen aber auch erst nach 14–22
Wochen [75]. Nach Kontakt mit offener TBC kann eine frische Infektion sicherer diagnostiziert werden, wenn der „präallergische“ Status bekannt ist. Daher sollte eine frühzeitige
Testung innerhalb von 2–3 Wochen nach Exposition erfolgen. Ist diese unauffällig und
ergibt die Kontrolle nach 8–12 Wochen ein positives Ergebnis, liegt eine Konversion und
somit eine frische Infektion vor. Ist eine frühzeitige Testung nicht möglich, erfolgt die Untersuchung asymptomatischer Kontaktpersonen 8–12 Wochen nach Exposition. Bei positivem Ergebnis kann vor allem bei älteren Personen nicht sicher zwischen einer frischen
oder einer bereits präexistenten, älteren LTBI unterschieden werden.
Der Ausschluss einer LTBI ist mittels THT nur möglich, wenn sämtliche Ursachen, die zu
einem falsch negativen Ergebnis führen können, ausgeschlossen werden (siehe Tab. 7)
[73]. Die Voraussetzungen zur positiven und negativen Bewertung der IGRAs sind den je-
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Tuberkulose
EDUCATION
Tabelle 7
Mögliche Ursachen für falsch-negativen Tuberkulin-Hauttest [73, 85]
Höheres Lebensalter (≥ 50 Jahre)
Zelluläre Immundefekte (z. B. HIV-Infektion, hämatologische Systemerkrankungen)
Akute oder kurz zurückliegende schwere Virusinfektionen (z. B. Masern, Varizellen, Röteln,
Influenza)
Lebendimpfungen innerhalb der letzten 6 Wochen
Schwere konsumierende Erkrankungen (z. B. Malignome)
Systemische Kortikoidtherapie, Behandlung mit Immunsuppressiva bzw. TNF-α-Inhibitoren
Fulminante tuberkulöse Erkrankung (z. B. Miliartuberkulose)
Sarkoidose
Applikationsfehler (unvollständige oder subkutane Tuberkulininjektion)
Ablesefehler (zu früh oder zu spät)
weiligen Produktbeschreibungen zu entnehmen. Seit der Verfügbarkeit kommerzieller
IGRAs ist ein kontinuierlicher Umstellungsprozess zu Gunsten der IGRAs zu beobachten.
Anfangs nur als „Bestätigungstest“ nach positivem THT (sogenanntes zweistufiges Vorgehen) empfehlen eine Reihe von nationalen Leitlinien die IGRAs inzwischen als Methode
der Wahl [73]. Auch für Österreich wäre eine diesbezügliche Regelung wünschenswert. Bei
einer optimistischen Sensitivität von 90 % für den THT als auch für den IGRA sinkt die
Gesamtsensitivität im zweistufigen Verfahren auf bereits 81 %. Bei Umgebungsuntersuchungen von Mitarbeitern im Gesundheitswesen lag die Sensitivität des THT bezogen auf
die Ergebnisse des IGRA jedoch bei lediglich 60 %, was bei einer Doppeluntersuchung eine
Verminderung der Sensitivität auf 54 % bedeutet [76, 77]. Darüber hinaus nimmt die Sensitivität des THT mit zunehmendem Alter ab, nicht aber jene der IGRAs. Die zweistufige
Untersuchungsstrategie ist somit aus qualitativen, organisatorischen und finanziellen
Gründen inakzeptabel.
Auswahl der zu untersuchenden Personengruppen
In Industrieländern mit niedriger TBC-Prävalenz kommt der richtigen Auswahl der zu
untersuchenden und möglicherweise auch zu behandelnden Personengruppe besondere
Bedeutung zu. Nach ungeschütztem Kontakt ist daher zu klären, ob überhaupt ein relevantes Infektions- und Erkrankungsrisiko vorliegt. Die zu beurteilenden Kriterien betreffen sowohl die Indexperson (Menge, Häufigkeit und Virulenz der freigesetzten Bakterien)
als auch die kontaminierte Person (Immunstatus, räumliches Naheverhältnis, Kontaktzeit).
Eine Infektion ist wahrscheinlich nach einer kumulativen Kontaktzeit von > 8 h bei ZNpositiver TBC [74, 78] und von > 40 h bei nur Kultur-positiver TBC [79]. Bei Personen mit
TBC-Risikofaktoren (siehe Tab. 2) oder nach besonders intensiver Exposition (Singen in
Gruppen, Intimkontakte, Kampfsport, physiotherapeutische oder pflegerische Tätigkeiten
wie Sputumprovokation, Absaugen der Atemwege, HNO- oder zahnärztliche Untersuchungen, Bronchoskopien, Reanimationen usw.) sollten auch kürzere Kontaktzeiten berücksichtigt werden.
Um den Kreis der zu untersuchenden Personen einzuschränken, ist – sofern dies anamnestisch möglich ist – der Beginn des Hustens des Indexfalls als Beginn der Infektiosität zu
werten. Ist dies nicht möglich (z. B. chronische Bronchitis bei Nikotinabusus), sollte zumindest etwa 6 Monate vor Nachweis der offenen TBC der Beginn der Infektiosität angenommen werden.
In den meisten Bundesländern Österreichs existieren Richtlinien zur Umgebungsuntersuchung, die mitunter erheblich voneinander abweichen. Eine bundesweite Vereinheitlichung wurde vom Bundesministerium für Gesundheit für das Jahr 2012 in Aussicht gestellt.
Personenauswahl:
Es sollten nur Personen mit relevantem Infektions- oder Erkrankungsrisiko untersucht und behandelt werden. Dabei sind die
Art und Intensität der Exposition,
die Expositionsdauer und TBCRisikofaktoren beim Exponierten
zu berücksichtigen.
19
EDUCATION
Tabelle 8
Individuelle Faktoren die für oder gegen eine Chemoprävention nach TBC-Exopsition sprechen
Für eine Chemoprävention spricht …
Gegen eine Chemoprävention spricht …

THT- oder IGRA-Konversion
Kontaktperson mit TBC-Risikofaktoren (siehe Tabelle 1)
Kontaktperson < 5 Jahre
Geplante Immunsuppression
Indexfall mit MDR-TBC
Aktive TBC noch nicht sicher ausgeschlossen
TBC-Kontakt liegt > 2 Jahre zurück
Positiver THT/IGRA bereits vorbekannt
Kontaktperson incompliant oder lehnt Chemoprävention ab
Kontaktperson > 50 Jahre
Kontraindikationen gegen INH oder RFA
Aktive Lebererkrankungen oder erhöhte Transaminasen
Indexfall war nur kulturell positiv und ZN-negativ
Siehe auch „Entscheidungshilfen zur Präventivtherapie bei latenter Tuberkuloseinfektion“: http://www.lkh-hoergas.at/
Vorgehen bei positivem THT oder IGRA nach Exposition
Positiver THT/IGRA nach Exposition: Ein positiver THT sollte
durch ein IGRA bestätigt werden.
Klinisch und radiologisch muss
eine bereits aktive TBC ausgeschlossen werden.
Ein positiver THT ist stets mittels IGRA auf seine Validität zu prüfen, da falsch positive
Reaktionen durch BCG-Impfungen, Boosterreaktionen oder NTM-Sensibilisierungen
möglich sind. Bei positivem IGRA ist eine TBC-Infektion anzunehmen. Es folgt ein Thoraxröntgen (p. a.) zum Ausschluss einer aktiven TBC. Bei klinischen oder radiologischen Unklarheiten ist weitere lungenfachärztliche Diagnostik zum Ausschluss einer aktiven TBC
oder anderer Lungenerkrankungen notwendig.
Anschließend ist zu entscheiden, ob eine Präventivtherapie durchgeführt werden soll. Dabei müssen Argumente für und gegen eine Präventivtherapie abgewogen werden.
Chemoprävention – Pro und
Contra: Die Entscheidung für
oder gegen eine Präventivtherapie wird individuell abgewogen
und nicht pauschal getroffen.
Dabei sind mehrere Gesichtspunkte bzgl. des Indexfalls und
der Kontaktperson zu berücksichtigen (siehe Tab. 8).
Chemoprävention bei latenter TBC-Infektion
Patientenaufklärung: Der Patient wird über das geplante Vorgehen, mögliche Risiken und Nebenwirkungen umfassend
aufgeklärt. Es empfiehlt sich dies
in schriftlicher Form festzuhalten
und die Fakten, welche für oder
gegen eine Präventivtherapie
sprechen, aufzulisten.
Kontrolluntersuchungen für
asymptomatische Patienten:
Wird keine Präventivtherapie
durchgeführt, erfolgt eine radiologische Nachkontrolle spätestens 9
Monate nach der Infektion. Im
Falle einer Präventivtherapie erfolgt die radiologische Kontrolle
nach Beendigung der Behandlung (ebenfalls nach 9 Monaten).
Standardtherapie der LTBI:
M. d. W.: 9 Monate INH
Alternative: 4 Monate RFA
20
Bei der frühen LTBI liegt eine kleine, aber stoffwechselaktive Erregerpopulation vor, die
mit einer Monotherapie oder verkürzten Kombinationstherapie eradiziert werden kann.
Der Sinn einer solchen Behandlung liegt in der Verhinderung einer aktiven TBC.
Die Entscheidung für oder gegen eine Präventivtherapie wird individuell abgewogen und
nicht pauschal getroffen. Dabei sind mehrere Gesichtpunkte bzgl. des Indexfalls und der
Kontaktperson zu berücksichtigen (siehe Tab. 8).
Zudem besteht eine gewisse Rechtsunsicherheit, da eine Therapie eingeleitet wird, ohne
dass eine fassbare Erkrankung vorliegt. Demnach ist nicht auszuschließen, dass Personen,
welche durch die Präventivtherapie gesundheitlichen Schaden nehmen, rechtliche Schritte gegen den Therapeuten einleiten könnten. Andererseits kann das Unterbleiben einer
Therapie Anlass geben, dem beratenden Arzt Unterlassung einer notwendigen Behandlung zu unterstellen. Bei Personen, welche sich im Rahmen ihres Gesundheitsberufes infizierten, wird zudem der Zustand der LTBI sowie deren Präventivtherapie in Österreich
nicht als Berufserkrankung anerkannt. Aus juristischen Gründen kommt daher der umfassenden Aufklärung der Patienten besondere Bedeutung zu. Es empfiehlt sich, diese in
schriftlicher Form festzuhalten und die Fakten, welche für oder gegen eine Präventivtherapie sprechen, aufzulisten. Zudem sollten alle Betroffenen über die Symptome einer TBC
informiert werden. Verschiedene Institutionen haben Informationsbroschüren für TBC
aufgelegt, die die Aufklärung der Patienten erleichtern sollen [80–82, 86].
Bei Kindern < 5 Jahren und Personen mit angeborener, erworbener bzw. medikamentös
verursachter Immunschwäche besteht eine hohen TBC-Suszeptibilität und in diesen Fällen wird nach negativer Initialdiagnostik eine sofortige Chemoprophylaxe begonnen.
Nach Ausschluss einer Infektion durch Kontrolle des THT/IGRA nach 8–12 Wochen kann
die Chemoprophylaxe eingestellt werden, andernfalls wird sie als Präventivtherapie weitergeführt [73].
Wenn gewichtige Gründe gegen eine Präventivtherapie sprechen (siehe Tab. 8) werden
radiologische Verlaufskontrollen im ersten Jahr nach der TBC-Exposition zum Ausschluss
einer aktiven TBC durchgeführt und mit dem Ausgangsbefund verglichen. Diel et al. empfiehlt eine Kontrollaufnahme z. B. nach 9 Monaten analog der Kontrollaufnahme nach
Abschluss der Chemoprävention [64, 73]. Bei Personen aus sozialen Randgruppen bzw.
mit bekannter Immunsuppression sind engmaschigere Röntgenkontrollen bzw. auch im
2. Jahr nach Infektion zu erwägen.
Falls man sich zu einer Chemoprävention entscheidet, besteht die Therapie der Wahl für
Erwachsene aus 9 Monate INH (300 mg/d). Nach einer Ausgangsuntersuchung vor Thera-
© Springer-Verlag
Tuberkulose
EDUCATION
pie empfehlen wir eine erste laborchemische Kontrolle (Transaminasen, Kreatinin, Blutbild) 2 Wochen nach Beginn der Chemoprävention und weitere Kontrollen in 4-wöchigen
Abständen bis zur Beendigung der Behandlung. Prinzipiell sollte zum Abschluss der Präventivtherapie eine Thoraxröntgenaufnahme erfolgen, um nicht eine weiterhin aktive TBC
z. B. bei nicht bekannter Monoresistenz oder MDR-TB zu übersehen.
Bei INH-Resistenz oder -Unverträglichkeit bietet sich alternativ 4 Monate RFA (10 mg/
kg/d, max. 600 mg/d) unter Berücksichtigung der CYP450-assoziierten Medikamenteninteraktionen an [72, 73].
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Universität Graz, Auenbruggerplatz 20, 8036 Graz, Österreich, E-Mail: [email protected]
23
EDUCATION
Tuberkulose
Vorbereitungsfragen zur Facharztprüfung
728. Eine multiresistente
Tuberkulose ist definiert durch
(nur 1 richtige Antwort):
a) Resistenz gegenüber zumindest
vier Tuberkulosemedikamenten
b) Resistenz gegenüber allen
Medikamenten der ersten Reihe
c) Resistenz gegenüber den zwei
wichtigsten Medikamenten der
ersten Reihe (Rifampicin und
Isoniazid)
d) Resistenz gegen Fluorchionolone
und injizierbare Medikamente
729. Welche Aussage zur
resistenten Tuberkulosen ist falsch
(nur 1 falsche Antwort)?
a) Risikofaktoren für eine
MDR-TBC sind die Herkunft
aus einem MDR-TBC-Endemiegebiet, mehrfach vorbehandelte,
unkooperativ Patienten oder
schwere Therapiefehler.
b) Weltweit stagniert die Zahl
der resistenten Tuberkulose
patienten.
c) Resistenzen verlängern die
Therapiedauer.
d) MDR-TBC- Patienten müssen
in speziellen Zentren behandelt
und streng isoliert werden.
e) Eine direkt überwachte Therapie
unter Aufsicht der Gesundheitsbehörden ist anzustreben.
730. Welcher Grundsatz zur
Behandlung einer MDR-TBC ist
falsch (nur 1 falsche Antwort)?
a) In der Intensivphase werden
fünf, in der Erhaltungsphase
drei Medikamente verabreicht.
b) Die Therapie wird den Ergebnissen der Resistenztestung
angepasst, sollte zumindest
ein Fluorchinolon und ein
injizierbares Medikament
(z. B. Capreomycin oder
Kanamycin) umfassen.
c) Weitere Medikamente der
zweiten Reihe sind PAS,
Terizidon und Prothionamid.
d) Reservemedikamente sind
z. B. Linezolid und Clofazimin.
e) Sollte eine chirurgische Therapie
möglich sein, ist eine medika-
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mentöse Therapie nicht
erforderlich.
731. Welche Aussage zur
Tuberkulose trifft nicht zu
(nur 1 falsche Antwort)?
a) M. tuberculosis ist hochkontagiös
und nach Exposition gelten etwa
90 % aller Kontaktpersonen als
infiziert.
b) Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung ist latent mit M. tuberculosis infiziert.
c) Die häufigste Form der aktiven
TBC ist die Lungentuberkulose.
d) Eine extrapulmonale TBC ist
nicht ansteckend und der Patient
muss nicht isoliert werden.
e) Ein negativer IGRA oder THT
schließt eine offene Lungen
tuberkulose nicht aus.
732. Es gibt typische radiologische
Befunde, die an eine aktive TBC
denken lassen. Welche Befunde
sind nicht für eine TBC typisch
(1 falsche Antwort)?
a) Hiläre Lymphadenopathie
unklarere Genese.
b) Milchglasverschattungen und
honeycombing in den dorso
basalen Lungenabschnitten.
c) Infiltrate im Oberlappen oder
apikalen Unterlappensegment
und apikal betonte Kavernen.
d) Diffus in der gesamten Lunge
verteilte, bis zu 5 mm große
Knötchen.
e) „tree in bud“ Muster.
733. Welche Aussage bzgl. der
TBC-Standardtherapie ist nicht
richtig (1 falsche Antwort)?
a) Die Standardtherapie besteht
aus 2 Monaten Initialphase
INH+RFA+PZA+EMB und 4
Monaten Erhaltungstherapie mit
INH+RFA (Gesamttherapiedauer
von 6 Monaten).
b) Bei der Knochentuberkulose
beträgt die Gesamttherapiedauer mindestens 9 Monate und bei
der ZNS-TBC 12 Monate.
c) Bei Rifampicin (RFA) muss mit
relevanten Medikamenteninter-
aktionen gerechnet werden.
d) Von allen Medikamenten der
Standardtherapie hat Ethambutol (EMB) das größte hepato
toxische Potential.
e) In der Schwangerschaft wird die
Standardtherapie empfohlen.
Bzgl. Pyrazinamid (PZA) gibt es
widersprüchliche Empfehlungen.
734. Es gibt typische klinische
Befunde, die an eine aktive TBC
denken lassen. Welche Befunde
sind nicht für eine TBC typisch
(1 falsche Antwort)?
a) Zervikale Lymphadenopathie
bei einem Patienten aus einem
TBC-Hochendemiegebieten.
b) Schwer kranker Patient mit
akutem Nierenversagen, Proteinurie, Sinusitis, endonaselen
Ulzerationen und bilateralen,
z. T. zentral einschmelzenden
Lungeninfiltraten.
c)Exsudativ-lymphozytärer
Pleuraerguß ohne Nachweis von
malignen Zellen.
d) Persistierender Husten (ggf.
auch Hämoptysen) mit Infiltraten im rechten Oberlappen.
e) Fatigue, Gewichtsverlust, Fieber,
Nachtschweiß bei einem
HIV-positiven Patienten.
735. Was versteht man unter einer
„latenten Tuberkuloseinfektion“
(mehrere Antworten richtig)?
a) Zustand nach medikamentös
erfolgreich behandelter Tuberkulose.
b) Positiver Interferon-GammaRelease-Assay (IGRA), kein
TBC-spezifischer Organbefund.
c) Im Röntgen Zeichen einer
aktiven TBC, jedoch kein
Erregernachweis.
d) Radiologisch keine Hinweise auf
TBC, PCR und Kultur negativ,
jedoch IGRA positiv.
e) Im Sputum Erregernachweis,
jedoch fehlende Krankheits
symptome.
f ) Positiver Tuberkulin-Hauttest
(THT), jedoch negativer IGRA,
subfebrile Temperaturen und
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Tuberkulose
Nachtschweiß, kein TBC-spezi
fischer Organbefund.
736. Welche Personengruppen
sollten in die engere Auswahl einer
Präventivtherapie gezogen werden
(mehrere Antworten möglich)?
a) Personen, die im Hochrisiko
bereich arbeiten, da sie meist
einen positiven THT aufweisen.
b) Kleinkinder unter 5 Jahren nach
Kontakt mit Personen mit
offener TBC, da sie eine hohe
Suszeptibilität zu TBC-Erkrankungen haben.
c) Personen, die sich innerhalb der
letzten 2 Jahre infiziert haben.
d) Ältere Personen mit positivem
THT, da sie aufgrund der
altersbedingten Schwächung des
Immunsystems dazu neigen, an
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einer Alterstuberkulose zu
erkranken.
e) Personen mit positivem IGRA,
welche immunsuppressive
Medikamente benötigen.
f ) HIV-positive Patienten mit
negativem IGRA und THT,
jedoch Symptome einer TBC.
737. Welche Aussagen sind richtig
(mehrere Antworten möglich)?
a) Die präallergische Phase (Zeit
zwischen Infektion und positivem Tuberkulin-Hauttest bzw.
IGRA) liegt meist zwischen 2 bis
8 Wochen.
b) Als Präventivtherapie wird die
täglich Einnahme von Isoniazid
(INH) über 9 Monate empfohlen.
c) Bei Anstieg der Lebertransaminasen um über das 3-fache soll
auf eine Kombination von
Rifampicin und Pyrazinamid
über 3 Monate umgestiegen
werden.
d) Als Alternative zur Präventiv
therapie wird nach 3 und 9
Monaten ein IGRA durchgeführt,
um eine Aktivierung der TBC
auszuschließen.
e) Bei engerem körperlichen
Kontakt zu Personen mit offener
TBC ist eine Infektionsabklärung
dann sinnvoll, wenn der Kontakt
kumulativ 8 Stunden über
schreitet.
f ) Personen, die an immunschwächenden Erkrankungen leiden
oder immunsuppressive
Medikamente einnehmen,
sollten ungeachtet der Exposi
tionszeit auf eine mögliche
Infektion untersucht werden.
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