1 HOMEO-CON protocolo Homeopatia versus Sertralina no

Homeopatia versus Sertralina no tratamento agudo e de continuação da
depressão: estudo clínico de não-inferioridade, randomizado, com grupos
paralelos, placebo controlado e duplo-cego (estudo HOMEO-CON)
Homeopathy versus Sertraline in the acute and continuation treatment of
depression: double blind, randomized, parallel group, placebo controlled, noninferiority trial (HOMEO-CON study)
1
HOMEO-CON protocolo
Pesquisadores associados
Instituições
Profa. Maristela Schiabel Adler
Médica homeopata
Universidade Federal de São Carlos
Departamento de Medicina
Rodovia Washington Luiz, Km 235
CEP 13565-90 - São Carlos - SP
Tel.:(16) 3351-8340
Dr. Ubiratan Cardinalli Adler
Médico homeopata
Claudemir Newton Salvador
Psicólogo
Centro de Atenção Psicossocial
(CAPS-II) de São Carlos
Rua Floriano Peixoto, 216
CEP: 13574-420 - São Carlos – SP
Tel:(16) 3372-3111
Cláudia Maria Moura Resende
Psicóloga
Alessandra Araujo
Psicóloga
José Nelson Martins Diniz
Farmacêutico
Universidade Federal de São Carlos
Unidade de Saúde Escola
Rodovia Washington Luiz, Km 235
CEP 13565-90 - São Carlos - SP
Tel: (16) 3351-8411
Dra. Amarilys de Toledo Cesar
Farmacêutica homeopata
Farmácia homeopática HN-Cristiano
Rua Dr. Cesar 212, São Paulo - SP
Tel.: (11) 2979-9868
Prof. Dr. Edson Zangiacomi Martinez
Universidade de São Paulo
Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto
Departamento de Medicina Social
Avenida Bandeirantes, 3900
CEP 14049-900 - Ribeirão Preto - SP
Tel.: (16) 3602-2569
Profa. Dra. Helena Maria Calil
Médica psiquiatra
Universidade Federal de São Paulo
Departamento de Psicobiologia
Rua Napoleão de Barros, 925
04024-002 - São Paulo - SP
2
HOMEO-CON protocolo
Resumo
Introdução: A Homeopatia é frequentemente usada por pacientes com depressão.
Resultados anteriores indicaram que medicamentos homeopáticos em potências
cinquenta-milesimais, individualizados e administrados de acordo com um protocolo
específico de Homeopatia (Organon.modus) não foram inferiores ao antidepressivo
Fluoxetina no tratamento da fase aguda do episódio depressivo, com uma tendência
a maior interrupção do tratamento por efeitos adversos no grupo Fluoxetina.
Entretanto, não existem estudos sobre o uso da Homeopatia na fase de continuação
do tratamento da depressão. Objetivo: avaliação da eficácia e da tolerabilidade do
protocolo homeopático Organon.modus nas fases aguda e de continuação do
tratamento da depressão, usando Sertralina como controle ativo. Métodos: estudo
clínico de não inferioridade, prospectivo, de grupos paralelos, randomizado, “doubledummy” e duplo-cego. Serão incluídos 220 adultos que satisfizerem os critérios
diagnósticos para um episódio depressivo, segundo a Classificação Internacional de
Doenças (CID-10), após uma entrevista clínica estruturada. A medida primária de
eficácia será a média do escore da escala de Montgomery & Åsberg (MADRS) após
12 e 24 semanas. As medidas secundárias, avaliadas a cada quatro semanas serão:
a média do escore MADRS (com exceção da medida primária), a média do escore de
qualidade de vida (SF-12), índices de resposta e remissão, média de eventos
adversos observados e de abandonos.
Palavras-chave: depressão, tratamento, Homeopatia, medicina integrativa, boas
praticas clinicas, psiquiatria, sertralina.
Registros e aprovações
Comissão Institucional de Revisão: aprovado pela Comissão de Extensão e
Pesquisa da Unidade Saúde Escola da Universidade Federal de São Carlos
(UFSCar) - Parecer 05/12/2013.
Comitê de Ética em Pesquisa: aprovado pelo Comitê de Ética da UFSCar em
28/05/2013: Número CAAE: 27835714.6.0000.5504
Universal Trial Number (UTN): U1111-1158-7386
3
HOMEO-CON protocolo
Abstract
Background: Homeopathy is often sought by patients with depression. Previous data
suggest that homeopathic Q-potencies, individualized and used in accordance with a
homeopathic protocol (Organon.modus) were not inferior to the antidepressant
Fluoxetine in a sample of patients with moderate to severe depression, with a trend
toward greater treatment interruption for adverse effects in the Fluoxetine group.
However, there are no studies on the efficacy and safety of homeopathy in the
continuation treatment of major depression. Objectives: to investigate the efficacy and
tolerability of the homeopathic protocol (Organon.modus) in the acute and continuation
treatment of major depression using Sertraline as active control.
Methods: A
randomized, controlled, parallel-group, double-blind, double-dummy, non-inferiority
trial will be performed. 220 adults meeting the International Classification of Diseases
(ICD-10) criteria for depression, following a structured clinical interview, will be
included. The primary endpoint is the total score on the Montgomery & Åsberg –
(MADRS) after twelve and twenty four weeks. Secondary end points, assessed every
four weeks are: MADRS total score (with the exception of the primary endpoint);
response and remission rates, quality of life (SF-12), adverse events and dropouts.
4
HOMEO-CON protocolo
1. HISTÓRICO
Rebaixamento do humor, perda do interesse e prazer, redução de energia, diminuição
na concentração e atenção, baixa auto-estima e autoconfiança, idéias de culpa,
pessimismo, ideação ou ação auto-agressiva ou suicida, sono perturbado, diminuição
do apetite são sintomas que em número e gravidade variáveis estão presentes nos
episódios depressivos, ou seja, na fase em que a doença se manifesta com sintomas
suficientes para permitir o diagnóstico de depressão maior 1.
Até o final da década de 70 predominava a tese de Kraepelin, segundo a qual após
um episódio depressivo o paciente retornaria ao seu nível basal de “bem-estar” e,
mesmo nos casos recorrentes, no período intercrítico os indivíduos acometidos
apresentariam uma sintomatologia mínima e recuperariam sua capacidade funcional2.
A compreensão sobre o curso da depressão começou a mudar a partir do resultado
de ensaios clínicos mais duradouros e do advento de estudos naturalísticos que
mostraram que, no decorrer dos anos, os pacientes tendem a passar cerca de 20%
do tempo doentes3 4. A depressão passou então a ser entendida com uma doença
crônica, cujo tratamento deveria ir além da fase aguda e incluir as fases de
continuação e manutenção, visando a prevenção da recaída e da recorrência do
episódio depressivo, respectivamente5 6.
Para a prevenção da recaída ou da recorrência, o tratamento com antidepressivos tem
mostrado resultados superiores aos do placebo em estudos randomizados e
controlados (RCTs)7. Por exemplo, 20 mg de fluoxetina por dia foi associada a uma
taxa significativamente menor de recorrência comparada ao placebo (20% versus
40%; p = 0,010) em 48 semanas de tratamento randomizado e duplo-cego8.
Entretanto, estudos naturalísticos de longa duração mostram que apenas 20 a 30%
dos indivíduos completaram o acompanhamento “bem ou melhorados” e que outros
20 a 30% apresentaram uma evolução ruim, com múltiplas recorrências ou
incapacidade permanente9. Existem ainda estudos indicando que o uso crônico de
antidepressivos poderia ocasionar um agravamento paradoxal dos sintomas e do
curso da depressão, por um mecanismo de tolerância e oposição à ação dessas
drogas10.
5
HOMEO-CON protocolo
Efeitos adversos experimentados durante o uso de antidepressivos, ou experiências
nas quais o tratamento com esses medicamentos pareceu ineficaz, bem como a busca
por tratamentos “naturais” ou em conformidade com crenças e valores próprios, são
razões apontadas por pacientes com depressão para a busca de alternativas na
medicina integrativa11.
A medicina integrativa é a "prática médica que reafirma a importância do relação
médico-paciente, enfoca o ser humano como um todo, é instruída por evidências e
usa todas as abordagens terapêuticas, profissionais de saúde e disciplinas que sejam
adequados para atingir uma ótima saúde e a excelência na recuperação da saúde".
Seu desenvolvimento nos últimos dez anos foi impulsionado pela assistência,
pesquisa e ensino realizados em centros universitários da América do Norte e da
Europa que, apoiados por investimentos públicos e privados, têm gerado e divulgado
evidências sobre efetividade, segurança e custo/benefício das assim chamadas
terapias ou práticas alternativas e complementares. 12.
No Brasil, a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC),
estabelece como uma de suas diretrizes a “Promoção de cooperação nacional e
internacional das experiências em Práticas Integrativas e Complementares nos
campos da atenção, da educação permanente e da pesquisa em saúde”13. Apesar da
política ter sido publicada em 2006, ainda inexistem centros universitários brasileiros
que atuem em pesquisa clínica em Homeopatia, como prevê a diretriz H7 da PNPIC.
A Homeopatia é um sistema terapêutico desenvolvido pelo médico alemão Christian
Friedrich Samuel Hahnemann (1755-1843). No Brasil foi reconhecida como
especialidade médica pelo Conselho Federal de Medicina em 1980 (Resolução CFM
Nº 1000/1980), reconhecimento ratificado em 2002 (Resolução CFM No 1634/2002).
Resultados de um estudo observacional multicêntrico com 3981 pacientes tratados
com Homeopatia clássica (ou seja, que utiliza um medicamento individualizado para
cada caso de doença) indicam uma melhora clínica significativa nos aspectos mentais
de qualidade de vida, após dois e oito anos de tratamento 14. Estudando
especificamente o tratamento de pacientes com depressão moderada a grave, um
estudo clínico randomizado e controlado mostrou que o protocolo de Homeopatia
clássica denominado Organon.modus15 não foi inferior ao uso do antidepressivo
6
HOMEO-CON protocolo
fluoxetina no tratamento do episódio depressivo, com uma tendência a menores
efeitos adversos no grupo tratado com Homeopatia16.
Na fase de continuação do
tratamento antidepressivo, entretanto, nem a eficácia, nem a tolerabilidade do
tratamento homeopático foram estudados.
Revisões sistemáticas comparando os diversos antidepressivos comumente
prescritos apontam a Sertralina como um dos medicamentos mais eficazes no
tratamento da depressão moderada e grave, colocando-a, também, entre os
antidepressivos mais bem aceitos pelos pacientes17 18. Por estes resultados e, pelo
fato da Sertralina também fazer parte da Relação Nacional de Medicamentos
Essenciais (RENAME) do Ministério da Saúde19, este antidepressivo foi escolhido no
lugar da fluoxetina como controle ativo no presente estudo.
2. OBJETIVO
Avaliar a eficácia e a tolerabilidade do protocolo de Homeopatia Organon.modus nas
fases aguda e de continuação do tratamento da depressão, usando-se Sertralina
como controle ativo.
3. MÉTODOS
3.1
Desenho e hipótese
O estudo será executado segundo as diretrizes para Boas Práticas Clínicas –
Documento das Américas20 (versão em Português do ICH-GCP) e as diretrizes
CONSORT para a realização de estudos clínicos em Homeopatia 21.
Um ensaio clínico unicêntrico, prospectivo, com grupos paralelos, randomizado, duplo
cego, “doubly dummy”, controlado com Sertralina e com desenho de extensão22 será
realizado para testar as seguintes hipóteses:
H0: µsertralina - µhomeopatia ≤ 2,5 (null hypothesis), vs. H1: µsertralina - µhomeopatia > 2,5
no tratamento agudo e de continuação do episódio depressivo, sendo 2,5 a
margem de não-inferioridade do escore médio de depressão entre os dois
grupos.
O estudo será realizado na Unidade de Saúde Escola da UFSCar (USE).
7
HOMEO-CON protocolo
3.2
Pacientes
Pacientes recrutados nas Unidades Básicas de Saúde (UBSs) de São Carlos,
mulheres e homens entre 21 e 70 anos, com diagnóstico de episódio depressivo
realizado pelo médico assistente da respectiva UBS, de acordo com os critérios da
Classificação Internacional de Doenças (CID-10), serão convidados a realizar uma
entrevista para esclarecimentos sobre o estudo na USE.
Na USE, após as informações gerais sobre o estudo HOMEO-CON, o interessado
passará por uma entrevista clínica estruturada para o diagnóstico da depressão
(SCID)23. Serão incluídos aqueles que satisfizerem os critérios para um episódio
depressivo e não estiverem usando medicamentos antidepressivos ou psicotrópicos
(com exceção de benzodiazepínicos). Capacidade de compreensão e concordância
escrita com o termo de consentimento livre e informado e com os procedimentos do
estudo também serão necessários à inclusão no estudo.
Os interessados não
incluídos serão esclarecidos em relação ao(s) motivos(s) da não inclusão e
reencaminhados às UBS de origem.
Critérios de exclusão: depressão psicótica, crônica, dupla ou distimia; intolerância
conhecida à Sertralina ou experiência anterior negativa com o antidepressivo;
distúrbio bipolar; esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos; dependência química
(exceto tabaco); bulimia ou anorexia nervosa; doença crônica clinicamente relevante,
que dificulte o comparecimento às consultas ou a avaliação da depressão; tentativa
de suicídio nos 12 meses anteriores à avaliação; uso de antidepressivos ou
estabilizadores de humor nas 4 semanas anteriores à avaliação;
tratamento
homeopático nas 8 semanas anteriores à avaliação; psicoterapia, meditação ou
acupuntura durante o estudo; participação em outro estudo clínico nos 3 meses
anteriores à avaliação; gestação ou amamentação; epilepsia; uso concomitante de
anticoagulantes orais; incapacidade intelectual ou de entendimento do idioma para
compreender o significado do estudo ou colaborar com seus procedimentos.
8
HOMEO-CON protocolo
3.3
Intervenções
Após inclusão os pacientes serão randomizados e receberão aleatoriamente
Homeopatia ou Sertralina e seus respectivos placebos, de modo duplo-cego e
“double-dummy”, já que não é possível o preparo das duas medicações com um
mesmo veículo.
No grupo Homeopatia os pacientes receberão um medicamento homeopático
individualizado, preparado na dinamização cinquenta-milesimal (LM) e aviado em
solução (1 glóbulo da respectiva potência LM, diluído em 20 ml de álcool a 30%). A
posologia inicial será 1 gota pingada sobre a língua, três vezes por semana, de acordo
com o protocolo Organon.modus.
Segundo este protocolo, os medicamentos
homeopáticos serão usados na escala cinquenta-milesimal. Na farmacoténica da
escala cinquenta-milesimal os medicamentos são preparados pela trituração da
matéria prima (até a milionésima parte, chegando à concentração 10-6), seguida de
diluições/agitações sequenciais, na proporção de 1:50.000 a cada passo ou potência.
Desta forma, o primeiro grau de potência ou LM1 corresponde a uma fração de 5x1010
da substância que foi inicialmente triturada (LM2=2.5x10-15, LM3=1,25x10-20, LM4
=6,25x10-24, etc.)
24 25.
Os medicamentos homeopáticos são padronizados e fazem
parte do estoque fornecido pela Farmácia de Manipulação e Laboratório HN-Cristiano
de São Paulo (R. Dr. César 212, Santana, São Paulo – Telefone 011 2950-9034), para
o estudo de não inferioridade já mencionado16. O placebo será uma cápsula branca
contendo apenas o diluente inerte, administrada uma vez ao dia, inicialmente.
No grupo Sertralina, os pacientes receberão inicialmente uma cápsula branca
contendo 50 mg de Sertralina (indistinguível da cápsula do placebo). Os comprimidos
de Sertralina disponíveis na rede de saúde pública de São Carlos serão encapsulados
em cápsulas brancas, indistinguíveis do placebo, pela Farmacêutica Ivane de
Carvalho, responsável pela Farmácia de Manipulação - Kalmia, de São Carlos (Av.
Dr. Carlos Botelho, 2471 Centro - Telefone: 16 3372-8889). O placebo do
medicamento homeopático será uma gota (via oral, sobre a língua) de álcool a 30%.
O pesquisador responsável poderá alterar a prescrição do medicamento homeopático
e sua posologia, em qualquer retorno do paciente, sempre de modo duplo-cego e de
9
HOMEO-CON protocolo
acordo com o protocolo Organon.modus. Os pacientes que não apresentarem uma
resposta terapêutica (ao menos 50% de redução do escore basal) ao final da 4a ou 8a
semana, passarão a receber respectivamente duas, ou três cápsulas de Sertralina
(100 ou 150 mg) ou placebo, sempre de modo duplo-cego.
Os pacientes que apresentarem uma resposta terapêutica (redução ≥ 50% do escore
MADRS basal) serão mantidos no seu respectivo grupo de tratamento durante a fase
de continuação, sem quebra do mascaramento. Aqueles que não responderem até o
final da 12a semana terão sua participação individual encerrada e serão encaminhados
para acompanhamento psiquiátrico convencional no CAPS-II de São Carlos.
3.4
Medidas de efetividade e tolerabilidade
As medidas primárias de eficácia serão a média do escore Montgomery & Åsberg
(MADRS) na 12ª e na 24a semanas. As medidas secundárias, avaliadas a cada quatro
semanas serão: a média do escore MADRS (com exceção das medidas primárias), a
média do escore de qualidade de vida (SF-12), índices de resposta (redução ≥ 50%
do escore MADRS basal) e remissão (escore MADRS ≤ 10), média de eventos
adversos e de abandonos nos dois grupos.
3.5
Cálculo do tamanho da amostra e fluxograma do estudo
No estudo que comparou o uso de potências homeopáticas cinquenta-milesimais com
fluoxetina (20 ou 40 mg/dia) no tratamento da fase aguda (8 semanas) do episódio
depressivo, o resultados indicaram 2,7 pontos de diferença entre as médias do escore
de depressão nos dois grupos, com desvio-padrão de 9,0 pontos18. Considerando-se
esses valores, um tamanho de efeito entre pequeno e médio foi estimado (0,35).
Usando-se o programa GPower 3.1.0 para testar a diferença entre duas médias
independentes, com um teste unicaudal (α = 0.05 e β = 0.8), o tamanho da amostra
calculado foi 202 pacientes.
Considerando-se aproximadamente 10% de perdas
durante o seguimento, 220 pacientes deverão ser incluídos, 110 em cada grupo de
tratamento26. O fluxograma do estudo está esquematizado na Figura 1.
Figura 1: HOMEO-CON – fluxograma dos pacientes
10
HOMEO-CON protocolo
RECRUTAMENTO
Unidades Básicas de Saúde
(UBS)
ENTREVISTA DE INCLUSÃO
Unidade de Saúde Escola
(USE)
INCLUSÃO
220 pacientes
(USE)
RANDOMIZAÇÃO
(USE)
HOMEOPATIA
SERTRALINA
110 pacientes
110 pacientes
tratamento agudo
tratamento agudo
(USE)
(USE)
HOMEOPATIA
HOMEOPATIA
SERTRALINA
SERTRALINA
não respondedores
tratamento de continuação
não respondedores
tratamento de continuação
(encaminhados ao CAPS II)
(USE)
(enaminhados ao CAPS II)
(USE)
TÉRMINO DA PARTICIPAÇÃO
TÉRMINO DA PARTICIPAÇÃO
TRATAMENTO INTEGRATIVO
TRTAMENTO INTEGRATIVO
(USE)
(USE)
CONTRA-REFERÊNCIA
CONTRA-REFERÊNCIA
PARA UBS DE ORIGEM
PARA UBS DE ORIGEM
11
HOMEO-CON protocolo
3.6
Inclusão, consultas e avaliações
3.6.1 Entrevista para inclusão
Interessados no estudo serão entrevistados pelo pesquisador responsável na USE.
Após a leitura das informações ao paciente e a assinatura do termo de
consentimento livre e informado (TCLE), serão avaliados os critérios de inclusão e
exclusão e realizado um exame físico básico. Os pacientes que satisfizerem os
critérios de inclusão e que não apresentarem fatores de exclusão serão incluídos.
O pesquisador responsável entregará ao paciente um calendário de consultas e
uma via do TCLE. Outra via ficará no prontuário do paciente na USE. O registro
de cada entrevista será feito no SUBJECT SCREENING LOG. A primeira consulta
ocorrerá no mesmo dia e imediatamente após a inclusão. Duração aproximada: 30
minutos.
3.6.2 Consultas
Na primeira consulta homeopática o paciente passará por uma anamnese
homeopática semi-estruturada e exame físico padrão (duração aproximada: 60
minutos). Os demais retornos terão duração aproximada de 30 minutos. Ao final
de cada consulta, o paciente recebe o diário do paciente, para registro de Eventos
Adversos e da medicação usada até o próximo retorno.
3.6.3 Avaliações
Em seguida à consulta homeopática, o paciente será avaliado por uma Psicóloga
da USE, que aplicará os questionários MADRS e SF-12. Duração aproximada, 30
minutos.
3.6.4 Medicação do estudo
Enquanto transcorre a avaliação, o pesquisador responsável fará a análise do
caso, prescrevendo o medicamento homeopático individualizado em receita que
levará ao Farmacêutico da Pesquisa. Ao sair da avaliação, o paciente receberá a
medicação prescrita, aviada pelo Farmacêutico da Pesquisa após a devida
randomização.
A Figura 2 indica as semanas (destacadas em vermelho) em que o paciente deverá
comparecer a USE para consultas e avaliações. No total serão 10 visitas à USE, nos
seis meses de duração do estudo.
Figura 2: HOMEO-CON – semanas de consultas/avaliações (em vermelho) durante as fases do
estudo
12
HOMEO-CON protocolo
0 1
2
3
4
FASE AGUDA
5 6 7 8
9
10
11
12 13 14
SEMANAS
15
FASE DE CONTINUAÇÃO
16 17 18 19 20 21
22
23
24
3.6.5 Término da participação no estudo (semana 24)
Ao término do estudo, os pacientes receberão uma carta de agradecimento pela
participação e um convite para seis meses de tratamento integrativo – homeopatia
e/ou convencional) na USE. Após este período de tratamento aberto, será feita a
contra-referência do paciente ao médico assistente da UBS, com uma carta
constando os escores MADRS inicial e final e a medicação usada pelo paciente.
3.6.6 Capacitação em Homeopatia e Boas Práticas Clínicas
Os médicos da atenção básica serão convidados a uma capacitação gratuita sobre
o protocolo homeopático Organon.modus na USE/UFSCar, de modo que possam
orientar seus pacientes após a contra-referência.
3.7
Randomização e mascaramento (blinding)
Os pacientes, o investigador clínico e o investigador responsável pelas avaliações
permanecerão cegos em relação à identidade dos grupos de tratamento até o término
da fase de avaliação estatística. O mascaramento será realizado por meio de
envelopes opacos,
sequencialmente numerados,
contendo
o resultado da
randomização para o grupo 1 ou grupo 2, gerada pelo programa Research
Randomizer, de forma que os dois grupos resultantes sejam compostos pelo mesmo
número de indivíduos (aleatorização restrita)27.
O código que estabelecerá se grupo 1 ou 2 corresponde a Homeopatia ou Sertralina
será determinado pelo Coordenador da USE, permanecendo, até o final da avaliação
dos resultados, apenas do seu conhecimento e do conhecimento da Farmácia de
Pesquisa da USE, que aviará a medicação do estudo.
3.8
Análise estatística
Tomando por base um estudo que comparou hypericum e paroxetina no tratamento
do episódio depressivo em uma amostra de tamanho semelhante, foi estabelecida
uma margem de não-inferioridade () de 2,5 pontos28.
Como medidas de tamanho de efeito de tratamento, serão estimadas as médias da
redução do escore MADRS entre os valores basais e os observados na 20a semana,
13
HOMEO-CON protocolo
em cada grupo, sendo posteriormente conduzidas comparações entre os grupos, por
meio de modelos lineares generalizados de regressão de efeitos aleatórios 29 que são
capazes de gerar testes de hipóteses controlados pelo possível efeito de variáveis de
confundimento (como idade, gênero e tempo de doença). Estes modelos serão
também utilizados nas comparações entre grupos considerando as medidas
secundárias como variáveis dependentes mensuradas em escalas quantitativas (SF12, média de eventos adversos e de abandonos nos dois grupos), sendo, em um
contexto de modelos generalizados, a distribuição probabilística da variável resposta
escolhida de acordo com cada desfecho (por exemplo, a distribuição de Poisson
poderia adequar-se aos dados de contagem de eventos adversos).
Quando considerados desfechos secundários binários (como uma redução ≥ 50% do
escore HAM-D basal e remissão considerando o escore HAM-D ≤ 7), o risco relativo
e o número necessário para tratar (NNT) serão considerados como medidas de
tamanho de efeito de tratamento, com seus respectivos intervalos de confiança 95%.
Modelos de regressão para desfechos binários30 serão utilizados para comparações
entre grupos, também prevendo ajustamentos por covariáveis. A análise estatística
será conduzida com o programa SAS versão 9.2.
3.9
Eventos adversos e eventos adversos graves
Eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) serão pesquisados e
registrados a cada consulta. EAG, tentativa de suicídio, sintomas psicóticos, piora da
intensidade da depressão (aumento de 10 pontos em relação ao escore MADRS
basal, persistente por pelo menos duas semanas consecutivas) ou gravidez, levarão
à retirada do paciente do estudo, quebra do cegamento, encaminhamento e
acompanhamento do paciente ao tratamento médico adequado (CAPS-II, Unidade de
Pronto Atendimento, etc.) e devidos relatórios, de acordo com as diretrizes ICH-GCP.
14
HOMEO-CON protocolo
O pesquisador responsável será o responsável por todas as decisões médicas
relativas ao ensaio, contando com a colaboração das Psicólogas da USE, para as
informações colhidas nas avaliações, inclusive para EA que não tenham sido
relatados pelo paciente ao médico. Assim, as Psicólogas terão um registro de EA
paralelo, que se somará ao registro do pesquisador responsável.
3.10 Registro, armazenamento e manuseio das informações
Os sujeitos da pesquisa terão, em paralelo ao prontuário regular da USE, um
prontuário específico para o Estudo HOME-CON, no qual serão registradas as
informações relativas ao ensaio clínico (Evolução Clínica, Conduta mascarada,
resultados MADRS, SF12, Eventos Adversos, Exclusão), sem qualquer informação
que permita a identificação do paciente, apenas seu respectivo número de
participação na pesquisa. Assim, o manuseio e o armazenamento dessas informações
para fins científicos respeitarão o sigilo das informações prestadas e a privacidade do
paciente. No prontuário do paciente da USE, será registrada sua participação no
Estudo HOMEOCON, bem como evolução e respectiva conduta do investigador
clínico.
3.11 Armazenamento da medicação do estudo
O Farmacêutico da pesquisa receberá e manterá em condições adequadas de
estoque:

cápsulas de Sertralina fornecidos pela Farmácia Kalmia;

cápsulas inertes, fornecidas pela Farmácia Kalmia;

um estoque básico de potências cinquenta-milesimais (2 a 8 LM) em solução
hidroalcoólica (a 30%), fornecido pela Farmácia HN-Cristiano;

frascos contendo álcool a 30%, fornecidos pela Farmácia HN-Cristiano.
O Farmacêutico da pesquisa deverá guardar uma amostra de cada lote de cápsulas
de Sertralina ou inertes que receber da Farmácia Kalmia, para eventuais futuras
análises. A Farmácia Kalmia fará o mesmo.
15
HOMEO-CON protocolo
4. COMISSÃO INSTITUCIONAL DE REVISÃO
Para realizar uma atividade de pesquisa ou extensão na USE, é necessário submeter
o projeto à Comissão de Pesquisa e Extensão, que analisará a viabilidade do mesmo
na Unidade e sua adequação para ser realizado em uma Unidade de Saúde cujo
compromisso é determinado pela Carta dos Direitos do Usuário em Saúde.
Os
princípios que norteiam a apreciação dos projetos de pesquisa pela Comissão de
Pesquisa e Extensão são:

Assistência aos usuários dentro dos princípios do SUS;

Articulação da atividade de pesquisa e extensão com as Linhas de Cuidado da
USE e ou serviços externos;

Disponibilidade da equipe de trabalho da USE na atividade proposta de Pesquisa
ou Extensão;

Disponibilidade de materiais e infraestrutura da USE e de recursos externos;

Observância da Carta dos Direitos dos Usuários da Saúde [baixar], que
regulamenta os direitos e deveres do usuário dentro de uma unidade de saúde, já
que todo sujeito de pesquisa ou extensão na USE é também um usuário SUS;

Observância da legislação vigente (responsabilidade técnica, registro de
prontuários, etc.). 31
Os registros permanecerão à disposição para consultas pela Comissão de Pesquisa
e Extensão, a qualquer momento da execução do estudo HOMEO-CON, e durante
três anos após a sua conclusão.
5. AVALIAÇÃO DOS ABANDONOS
Todos os pacientes que faltarem a uma consulta serão imediatamente contatados, por
telefone, pelo pesquisador responsável. Aqueles que decidirem abandonar o estudo
serão convidados a passar por uma entrevista com um Psicólogo colaborador do
CAPS-II de São Carlos, que investigará o motivo do abandono e aplicará a escala de
depressão MADRS, se o sujeito estiver de acordo. O paciente será então
encaminhado à UBS de origem, com o esclarecimento sobre a participação e
abandono do estudo, a não ser que a gravidade do caso indique a necessidade do
tratamento no próprio CAPS-II, quando então a entrevista servirá, automaticamente,
como acolhimento se o paciente concordar em continuar seu tratamento no CAPS.
16
HOMEO-CON protocolo
6. ÉTICA
Uma versão mais extensa (440 pacientes) e multicêntrica (UNIFESP-UFSCarFMUSP-RP) foi inicialmente aprovada pelo Conselho de Ética em Pesquisa da
UNIFESP (CEP/UNIFESP 2110). Como não foi possível financiamento para o estudo
então proposto, a versão inicial não foi submetida aos demais CEPs. A atual versão,
unicêntrica, será submetida ao CEP da UFSCar. O manuseio das informações
obedecerá as diretrizes ICH-GCP.
Além da submissão para aprovação, serão
realizados os relatórios periódicos determinados pelo CEP da UFSCar. Os registros
permanecerão à disposição para consultas pelo CEP/UFSCar, a qualquer momento
da execução do estudo HOMEO-CON, e durante três anos após a sua conclusão.
7. RESULTADOS ESPERADOS
A hipótese do pesquisador responsável para o tratamento da fase de continuação é a
da manutenção das tendências observadas no tratamento da fase aguda16, ou seja,
que as potências homeopáticas cinquenta-milesimais não sejam inferiores à
Fluoxetina (Figura 3) e que os pacientes do grupo Homeopatia apresentem eventos
adversos menos frequentes do que os do grupo do antidepressivo (Figura 4).
Figura 3: representação gráfica da não-inferioridade dos medicamentos homeopáticos
individualizados em relação à Fluoxetina.
17
HOMEO-CON protocolo
Figura 4: Número relativo de pacientes que tiveram
seu tratamento suspenso por efeitos adversos nos
dois grupos de tratamento (p=0,071).
8. CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO DO PROJETO
O cronograma de execução do projeto está descrito na Tabela 3.
Tabela 3: HOMEO-CON – cronograma
Mês/ano
Atividade
05/12/2013
Aprovação da Comissão de Pesquisa e Extensão - USE/UFSCar
07/03/2014
Submissão do projeto ao CEP da UFSCar via Plataforma Brasil
28/05/2014
Aprovação CEP/UFSCar
07/2014
Registro do estudo
08/2014
Início do recrutamento
08/2014
Início da fase de tratamento
11/2017
Término do recrutamento (40 meses)
05/2018
Término da fase de tratamento (46 meses)
07/2018
Término da análise estatística dos dados
09/2018
Submissão de artigo para publicação
18
HOMEO-CON protocolo
9. ANÁLISE CRÍTICA DOS RISCOS E BENEFÍCIOS
A questão magnitude da eficácia ou efetividade dos antidepressivos no tratamento da
depressão ainda não está totalmente esclarecida, principalmente por que há uma
diferença no tamanho do efeito terapêutico obtido em estudos randomizados e
controlados (RCTs), em relação ao obtido em estudos observacionais. Essa diferença
foi recentemente dimensionada, em uma meta-regressão que comparou, com base
em uma resposta terapêutica padronizada, RCTs e estudos observacionais
publicados nos últimos 20 anos. O resultado mostrou que, nas condições controladas
dos RCTs, o efeito terapêutico dos antidepressivos foi aproximadamente 4,5 vezes
superior ao calculado nos estudos observacionais, mais próximos do que acontece na
clínica diária32.
Um estudo recente, conduzido na Universidade Charité/Berlim, avaliou o protocolo
homeopático Organon.modus na fase aguda do tratamento da depressão moderada,
mas usando placebo como controle. Por problemas de recrutamento, esse estudo
teve que ser interrompido, portanto, seus resultados só podem ser considerados de
forma exploratória. Eles sugerem que os medicamentos homeopáticos foram
ligeiramente superiores ao placebo, em termo de remissões, resposta terapêutica e
qualidade de vida. Além disso, não houve diferenças entre os Eventos Adversos
observados no grupo tratado com Homeopatia, em relação aos pacientes que
receberam placebo33. A não inferioridade em relação à fluoxetina na fase aguda e os
efeitos adversos similares ao do placebo, permitem supor que o uso do protocolo
Organon.modus na fase de continuação do tratamento não acarrete riscos específicos
para os pacientes randomizados para o grupo Homeopatia.
Os riscos para o participante do Estudo HOMEO-CON são:

Evoluir com não melhora ou piora dos sintomas depressivos. Isto pode acontecer
com qualquer tratamento da depressão, levando a ajustes do tratamento. Para
minimizar este risco:
o durante a fase aguda, os pacientes serão avaliados quinzenalmente
(frequência de retornos superior à média da praticada nos serviços de
saúde públicos) e a medicação ajustada se não houver melhora;
19
HOMEO-CON protocolo
o só entrarão na fase de continuação, os participantes que já tiverem
apresentado uma resposta terapêutica durante a fase aguda;
o não serão incluídos indivíduos com depressão psicótica ou tentativa recente
de suicídio;
o serão excluídos os pacientes que apresentarem sintomas psicóticos ou
tentativa de suicídio, ou uma piora da intensidade da depressão (aumento
de 10 pontos em relação ao escore MADRS basal, persistente por pelo
menos duas semanas consecutivas). Esses pacientes serão devidamente
encaminhados ao tratamento psiquiátrico no Centro de Atenção
Psicossocial de São Carlos (CAPS-II).

Apresentar sintomas adversos relacionados à homeopatia. O método de
homeopatia que será comparado com a sertralina, já foi comparado com o placebo,
ou seja, com uma substância inativa, sem efeito medicinal, e os eventos adversos
do grupo medicado com homeopatia foram semelhantes aos observados com o
grupo que recebeu o placebo. Portanto, é improvável que ocorram sintomas
adversos relacionados aos medicamentos homeopáticos usados no estudo.

Apresentar sintomas adversos relacionados à sertralina. A sertralina, apesar de
ser um antidepressivo muito bem tolerado, pode causar efeitos adversos, tais
como diminuição do desejo sexual, impotência, náuseas, vômitos, diarreia, falta de
apetite e perda de peso, boca seca, dor de cabeça, fadiga, sedação, insônia,
inquietação excessiva, confusão, tontura, tremores e transpiração excessiva. Para
minimizar este risco:
o Eventos adversos serão pesquisados e registrados a cada consulta.
Eventos adversos graves ou gravidez levarão à retirada do paciente do
estudo, quebra do cegamento, encaminhamento e acompanhamento do
paciente ao tratamento médico adequado (CAPS-II, Unidade de Pronto
Atendimento, etc.)
Quanto aos benefícios, após o estudo todos os participantes serão convidados a seis
meses de tratamento integrativo na USE, antes da sua contra-referência às unidades
de saúde de origem. Esta fase facilitará o estabelecimento da medicação mais
adequada à remissão dos sintomas, definindo o tratamento de manutenção que será
sugerido ao médico assistente da atenção básica.
20
HOMEO-CON protocolo
Se os resultados do estudo do HOMEO-CON confirmarem a não-inferioridade do
protocolo Organon.modus) no tratamento do episódio depressivo (depressão
(unipolar, não psicótica), em relação a um dos antidepressivos mais eficazes
disponíveis, os benefícios antecipados para os sujeitos da pesquisa e para a
sociedade são a possibilidade de um tratamento efetivo da depressão, sem os efeitos
adversos comumente associados ao uso dos antidepressivos (boca seca, constipação
intestinal, ganho de peso34, disfunções sexuais35, etc.), além do relativo baixo custo
dos medicamentos homeopáticos.
Para a Ciência, o estudo poderá contribuir para minimizar a escassez de ensaios
clínicos sobre estratégias de tratamento homeopático, realizados segundo as Boas
Práticas Clínicas.
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