Recomendações Clínicas no Tratamento do Carcinoma de Células

Transcrição

Recomendaçções Clínicass no Tratamennnto do Cárcinoma de Células Renais
Recomendações
Clínicas no Tratamento
do
de Células
Renais
1ª EDIÇÃO 2015
Recomendações
do Carcinoma
de Células Renais
1ª EDIÇÃO 2015
Título Original: "Recomendações Clínicas no Tratamento do Carcinoma de Células Renais"
1ª Edição 2015
Editor: F. Calais da Silva - Grupo Português Génito-Urinário
Patrocínio: Laboratórios Pfizer
Produção Gráfica: Cor Comum – Serviços Gráficos, Lda.
Tiragem: 1000 exemplares
Depósito Legal: Nº 389713/15
ISBN: 978-972-9044
© Direitos Reservados
Recomendações Clínicas
no Tratamento do Carcinoma
de Células Renais
1ª Edição 2015
F. Calais da Silva Grupo Português Génito-Urinário
ALEXANDRA Pais
Idealmed, Unidade Hospitalar de Coimbra
FERNANDO MANUEL Calais da Silva
Centro Hospitalar Lisboa Central, Hosp. S. José
ANA Cleto
Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra
FERRAN Algaba
Fundacio Puigvert, Universitat Autònoma
de Barcelona
ANDRÉ Silva
Centro Hospitalar S. João, Porto
ANTÓNIO Quintela
Centro Hospitalar Lisboa Norte,
Hosp. Santa Maria
ARNALDO Figueiredo
Serviço de Urologia e Transplantação Renal
do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra
- Faculdade de Medicina da Universidade
de Coimbra
ARTUR Gomes de Oliveira
Hospital da Luz, Clínica de Oeiras
BELMIRO Parada
de Coimbra
CARLOS Silva
FRANCISCO Cruz
GABRIELA Sousa
Instituto Português de Oncologia, Coimbra
GUILHERMINA Cantinho
Atomedical, Lisboa
HELDER Monteiro
Centro Hospitalar Lisboa Ocidental,
Hosp. Egas Moniz
HELENA Pena
Atomedical, Lisboa
JOÃO Cassis
Hosp. Egas Moniz
JORGE Oliveira
Instituto Português de Oncologia Porto
índice de autores
JOSÉ Onofre Durães
Hosp. Egas Moniz
JOSÉ Nunes Marques
Hosp. S. Francisco Xavier
MARIA JOAQUINA Maurício
Instituto Português de Oncologia, Porto
MARIANA Inácio
Hospital Espírito Santo, Évora
MIGUEL Silva Ramos
Centro Hospitalar do Porto, Hospital S. António
PEDRO Dias
PEDRO Chinita
PEDRO Monteiro
Hosp. Egas Moniz
PEDRO Nascimento
PEDRO Nogueira da Silva
Instituto Português Oncologia Porto
PEDRO Nunes
de Coimbra
PEDRO Oliveira
Hospital da Luz, Lisboa
PEDRO Trincão
SÉRGIO Barroso
TIAGO Saldanha
Hosp. Egas Moniz
VITOR Coelho
1. Epidemiologia e História Natural
Jorge Oliveira, Pedro Nogueira da Silva
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
2. Patologia
Ferran Algaba, João Cassis, Pedro Oliveira
. . . . . . . . . . . . . . . .
17
. . . . . . . . . . . . . . . .
18
. . . . . . . . . . . . . . . .
24
2.1. Classificações histológicas
2.2. Vias Moleculares
3. Diagnóstico e Estadiamento
Artur Gomes Oliveira, Guilhermina Cantinho, Helena Pena, João Cassis,
José Onofre Durães, Pedro Monteiro, Pedro Oliveira, Tiago Saldanha .
31
3.1. Clínico
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
50
Artur Gomes Oliveira, Pedro Monteiro
3.2. Imagiológico
José Onofre Durães, Tiago Saldanha
3.3. Medicina Nuclear
Guilhermina Cantinho, Helena Pena
3.4. Biópsia
João Cassis, Pedro Monteiro, Pedro Oliveira
. . . . . . . . . . . . . . . .
55
4. Factores de Prognóstico
. . . . . . . . . .
57
. . . . . . . . . . . .
79
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
93
André Silva, Carlos Silva, Francisco Cruz, Pedro Dias
5. Terapêutica Cirúrgica
Arnaldo Figueiredo, Belmiro Parada, Pedro Nunes
6. Terapêutica minimamente invasiva
Crio/Radiofrequência
Helder Monteiro
7. Terapêutica Sistémica
António Quintela, Fernando Manuel Calais da Silva, Gabriela Sousa,
José Nunes Marques, Maria Joaquina Maurício, Mariana Inácio,
Miguel Silva Ramos, Sérgio Barroso . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. .
99
índice
7.1. Modalidades de tratamento sistémico
António Quintela, Maria Joaquina Maurício
7.1.1. Inibidores da via VEGF
7.1.2. Inibidores mTOR . . .
7.1.3. Imunoterapia . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
100
102
106
107
7.2. Decisão Terapêutica e o Algoritmo de tratamento
António Quintela, Maria Joaquina Maurício
7.2.1. Terapêutica de 1ª linha .
7.2.2. Terapêutica de 2ª linha
7.2.3. Terapêutica de 3ª linha .
. . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
110
110
110
110
7.3. Terapêutica de combinação e sequencial
Mariana Inácio, Sérgio Barroso
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
115
7.4. Tratamento do carcinoma do rim de células não claras
José Nunes Marques
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
127
7.5. Monitorização da toxicidade e seu manuseamento
Gabriela Sousa
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
134
7.6. Avaliação de resposta
Gabriela Sousa
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
148
7.7. Recomendações
. . . . . . . . . .
150
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
155
Fernando Manuel Calais da Silva, Miguel Silva Ramos
8 . Radioterapia
Ana Cleto, Pedro Chinita
9. Terapêuticas de Suporte na Doença sistémica
. . . .
167
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
173
Alexandra Pais, Pedro Nascimento, Pedro Trincão, Vitor Coelho
Lista Acrónimos
A incidência anual do carcinoma de células renais parece estar a aumentar, é o sexto
tumor mais frequente na U.E., sendo a décima causa de morte com uma taxa de
4,5 por 100.000 habitantes.
Um terço dos doentes apresentam doença metastática na altura do diagnóstico e
20% dos que são sujeitos a nefrectomia virão mais tarde a desenvolver essa
complicação. Ao longo dos últimos anos, surgiram muitos dados novos relativamente
à epidemiologia, às características moleculares e imunológicas, assim como à
terapêutica dos doentes com estes tumores. Actualmente, dada a generalização das
técnicas de diagnóstico imagiológicas (ecografia, TAC e RM), cerca de metade dos
tumores serão incidentais, possibilitando também a avaliação da extensão tumoral,
tanto local como à distancia.
O interesse pelas características imunológicas do cancro do rim baseou-se nalgumas
das observações iniciais que sugeriam regressão espontânea deste tumor e resposta
a tratamentos de carácter imunológico. Recentemente, admitiu-se que antigénios
relacionados com o tumor podem estar presentes nalguns carcinomas de células renais
e que o sistema imunitário pode eventualmente reconhecer essas estruturas antigénicas.
A interacção entre estas duas áreas pode ser importante no que respeita aos efeitos
da terapêutica imunológica. O tratamento cirurgico do carcinoma de células renais
também evoluiu e a nefrectomia parcial afirmou-se como terapêutica de eleição.
editorial
Para a maioria dos doentes que sofrem de carcinoma de células renais metastizado
ou avançado, o valor da terapêutica médica tem aumentado. A terapêutica baseada
nas citocinas, usada, mas sem bons resultados e sobretudo o desenvolvimento de
estratégias imunológicas adoptivas, assim como de estratégias ainda mais recentes
como os inibidores da tirosinocinase e mTOR permitem abordar com esperança o
futuro do tratamento. A abordagem destes doentes involve frequentemente a remoção
cirúrgica de metástases e/ou doença residual pós tratamento. Finalmente, o papel
da paliação dos sintomas é particularmente importante para este grupo de doentes.
O objectivo deste livro é actualizar as recomendações no tratamento do carcinoma
de células renais. Para tal, contámos com a colaboração de um grupo de profissionais
de elevada qualificação e vasta experiência.
Por último, quero agradecer a todos os autores a confiança que depositaram neste
projecto e o enorme trabalho desenvolvido, pois sem a sua colaboração a publicação
deste livro não teria sido possível.
Fernando Calais da Silva
Jorge Oliveira – Pedro Nogueira da Silva
Epidemiologia
e História
Natural
12
EPIDEMIOLOGIA E HISTÓRIA NATURAL
1. Epidemiologia e História Natural
As neoplasias renais do adulto podem ter origem no parênquima renal ou no sistema
excretor. Quase todos os tumores da pelve renal são carcinomas uroteliais e
representam cerca de 10% de todos os carcinomas renais. Os tumores do parênquima,
por definição adenocarcinomas, representam 90% dos tumores renais e são
habitualmente designados por carcinomas de células renais (CCR). Na criança o
tumor renal mais frequente é o nefroblastoma - Tumor de Wilms - representando
cerca de 1% de todos estes carcinomas. Este revisão abordará apenas o carcinoma
de células renais do adulto.(1)
Na revisão de Ferlay de 2012(2) o carcinoma renal surge como o 6º tumor mais
frequente no conjunto da União Europeia com uma incidência de 12.4 novos casos
por 100.000 habitantes, sendo a décima causa de morte por cancro com uma taxa
de 4,5 por 100.000 habitantes.
É uma doença da população idosa, com o diagnóstico a surgir entre a sexta e a sétima
década de vida. Exibe uma predominância do homem versus mulher de 3:2.
A maioria dos CCR são esporádicos, as formas hereditárias correspondem a 2% - 3 %.(3)
O CCR tem uma distribuição variável a nível mundial, com taxas mais elevadas
na Europa e América do Norte quando comparadas com os países asiáticos ou da
América do Sul, sendo a taxa mais baixa reportada em África. Em contraste a
incidência é elevada nos Afro-americanos. As diferenças inter-raciais podem ser
justificadas pela acessibilidade aos diagnósticos por imagem, acesso aos serviços de
saúde, bases genéticas e pela prevalência da influência dos fatores de riscos ambientais,
não havendo até agora clara justificação para estas diferenças.
Dentro da Europa observa-se uma clara diferença na incidência desta patologia, com
taxas elevadas na Répública Checa, Lituânia, Letónia ou Islândia e incidências baixas
em países como a Roménia, Chipre e Portugal que apresentava em 2012 uma
incidência estimada de CCR no homem 10,4 por 100.000 habitantes e na mulher
de 4.0 por 100.000 habitantes.(2,4)
Desde a década de 70 assistiu-se a um aumento progressivo e sustentado da incidência
de CCR, a uma taxa anual de 3 % para os caucasianos e 4% para os negros. Esta
tendência é em parte explicada pelo aumento da utilização de métodos diagnósticos,
nomeadamente a ecografia e a tomografia computorizada. O uso generalizado destes
métodos de imagem, conduziu a um aumento dos CCR incidentais, que tendem
a ser clinicamente localizados e consequentemente de estadios mais baixos. Simul taneamente também se verificou uma subida, embora não tão pronunciada, do
diagnóstico de tumores avançados. Nos últimos anos tem-se assistido, em alguns
países europeus, a um nivelamento e até descida da incidência desta neoplasia.
No que se refere á taxa de mortalidade, também foi notória a tendência de subida
a partir dos anos 70 até ao fim da década de 80 início dos anos 90. Após esta data
assistiu-se em vários países europeus, tais como aos países escandinavos, a França,
Itália, Alemanha e Aústria a uma estabilização e até decréscimo desta taxa. Em
13
contrapartida em países com a Irlanda e a Eslovénia ainda se assiste a uma subida
da mortalidade por CCR.(2,3,5)
Na altura do diagnóstico cerca de um terço dos doentes apresenta doença localmente
avançada ou metastizada, enquanto que dos doentes submetidos a nefrectomia, 20 %
acabam por desenvolver doença metastática.
Em termos de sobrevida o estádio patológico é o mais importante factor prognostico.
A sobrevida aos 5 anos para doentes com doença confinada ao rim é de 70 a 90%,
sendo que esta taxa diminui em 15 a 20% quando associada a invasão da gordura
peri-renal. O prognóstico agrava-se de forma clara para doentes com doença que
se extende através da fáscia de Gerota ou invade orgãos vizinhos, assim como em
doentes com doença ganglionar ou metastática. O envolvimento ganglionar e a
doença metastática encontram-se associadas a sobrevidas aos 5 e 10 anos respectivamente de 5 a 30% e de 0-5%. Nos doentes metastizados a presença de metastização
síncrona constitui fator adicional de mau prognóstico.(6,7)
Fatores de Risco
Os fatores de risco ambientais estabelecidos como potencialmente causadores de
CCR são o consumo da tabaco, a obesidade e a hipertensão. Fatores como a exposição
ao chumbo, hidrocarbonetos aromáticos, asbestos, tricloro-etileno, borracha, radioterapia ou consumo elevado de proteínas/gorduras e baixa ingestão de vegetais, foram
implicados em estudos animais, mas nenhum se encontra estabelecido como causador
de CCR.
Tabaco
De acordo com a Agência Internacional de Pesquisa em Cancro já existe evidência
que sustenta o consumo de tabaco como causadora de CCR. Comparando com os
nunca fumadores os homens têm aumento de risco de cerca de 50% e as mulheres
de 20%. Existe um padrão dose-resposta que se observa com o aumento do número
de cigarros fumados. A suspensão do consumo reduz o risco para tempo de cessação
superiores a 10 anos.
O fumo do tabaco contém inúmeros compostos carcinogénicos incluindo
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, aminas aromáticas, aminas heterociclicas
e N-nitrosaminas que se sabe iniciam e promovem o desenvolvimento tumoral em
animais. Coloca-se a hipótese do aumento do risco se encontrar associado à hipóxia
tecidular crónica como consequência da exposição ao monóxido de carbono. Acresce
que doentes fumadores com CCR apresentam nos linfócitos de sangue periférico
níveis elevados de dano nas cadeias de DNA, bem como aumento das deleções no
cromossoma 3p, comparando com indivíduos controlo.(8,9)
Hipertensão
A hipertensão arterial (HTA) tem sido associada ao aumento do risco de CCR, com
uma influência dose-resposta. Ao longo dos anos tem sido difícil distinguir da
14
influência individual da HTA e da terapêutica anti-hipertensora no risco referido,
na medida em que nos estudos o aumento dos valores da tensão arterial condiciona
de forma inevitável a introdução de medicação com drogas anti-hipertensoras. No
entanto Weikert et al, em estudo prospectivo confirma a relação da HTA e não da
medicação na etiologia do CCR.(10,11)
Obesidade
O excesso de peso corporal tem sido associado em vários estudos caso-controlo e
cohort. Uma metanálise baseada em estudos prospectivos demonstra evidência de
uma associação entre o índice de massa corporal (BMI) e o risco de CCR - um
aumento do BMI em 5 Kg/m2 aumenta o risco de CCR em 24% nos homens e
34% nas mulheres. Este risco é dose dependente. A circunferência da cintura e a
relação cintura/anca têm sido associadas a aumento de risco de CCR, mas a evidência
é fraca.
O mecanismo pelo qual a obesidade promove a carcinogénese renal não é claro
mas parece associado ao aumento da exposição às hormonas esteroides sexuais que
podem afetar a proliferação e crescimento celular renal por ação endócrina directa,
alterações na concentração dos receptores ou através de estimulação parácrina como
por exemplo através do factor de crescimento epidérmico. Acresce que a obesidade
está relacionada com inúmeras alterações endócrinas como diminuição dos níveis
de globulinas ligadores de hormonas sexuais, resistência á insulina, e aumento de
fatores de crescimento como o factor de crescimento insulin-like tipo1.(3,5,12)
Outros Fatores
Baseados em estudos de caso controlo, tem sido colocado como potencial causador
de CCR o consumo de carnes provavelmente pelo elevado teor de gordura e proteína.
Também os produtos derivados da confecção da carne, nomeadamente pela forma
como são cozinhadas (fritas/churrasco) podem ter ação na carcinogénese. Nesta
mesma orientação o baixo consumo de frutas e vegetais foi relacionado com risco
aumentado de CCR. No entanto no estudo de Weikert et al, foi demonstrada a
ausência de relação do consumo de qualquer um destes tipos alimentos e o
desenvolvimento de CCR.(13,14)
O exercício físico é responsável por um elevado consumo energético sendo assim
um determinante importante do peso e consequentemente da obesidade. Em alguns
estudos encontrou-se uma diminuição do risco de CCR associada á prática de
exercício físico regular. Não é claro que esta ligação não seja dependente da influência
sobre o excesso de peso.
O consumo alcoólico apesar de relacionado com cancros como o do esófago, boca
ou mama não tem uma relação causal com o CCR.(15)
Em doente com doença renal terminal por doença renal poliquistica adquirida, foi
reportado um aumento da incidência de CCR. Se a proliferação das células tubulares
proximais é a principal responsável pela formação dos quistos, a estimulação hormonal,
de fatores de crescimento e dos seus receptores podem promover a carcinogénese.(16)
15
O consumo de analgésicos baseados na fenacetina está associado ao surgimento de
carcinomas uroteliais da pelve renal, no entanto esta implicação nunca foi demonstrada para o CCR, tanto mais que a fenacetina já não se encontra comercializada.
Não existem estudos que sustentem um risco aumentado de CCR asssociado ao
consumo de outros analgésicos não esteróides.(5)
Resumo
O carcinoma de células renais é o 6º cancro mais frequente dentro da União Europeia.
A incidência do CCR, em particular das formas clinicamente localizadas tem
aumentado de uma forma transversal desde a década de 1970, como consequência
do maior acesso aos exames auxiliares de diagnóstico. Esta tendência tem vindo a
estabilizar nos últimos anos.
Neste período de tempo também se assistiu a um aumento da taxa de mortalidade
associado ao CCR. Também em relação á mortalidade se tem constatado uma
estabilização e até regressão da evolução da referida taxa.
O prognóstico da doença está claramente associado ao estádio clinico. Doença com
extensão extra-renal, invasão ganglionar ou metastização está associada a baixas taxas
de sobrevida aos 5 anos.
Os hábitos tabágicos, a hipertensão arterial e a obesidade são os factores de risco
conhecidos para CCR.
Referências
1. Curado M.P., Edwards B., Shin H.R., et al: Lyon (France): IARC, 2007.
2. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H, Forman
D, Bray F. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries. Eur J
Cancer 2013;49;1374-1403.
3. Ljungberg B, Campbell S, Cho HY, Jacqmin D, Lee JE, Weikert S, Kiemeney L. The epidemiology
of renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;60;615-621.
4. Levi F., Ferlay J., Galeone C., et al: The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality
in Europe. BJU Int 2008;101;949-958.
5. Cho E, Adami H-O, Lindlad P. Epidemiology of Renal Cell Cancer. Hematol Oncol Clin N Am
2011;25; 651-665.
6. Gupta K, Miller JD, li Jz, Russel MW, Charbonneau C Epidemiologic and socioeconomic burden
of metastatic renal cell carcinoma: a literature review. Cancer Treat Rev 2008;34;193-205.
7. Thompson RH, Cheville JC, Lohse CM et al. Reclassification of patients with pT3 and pT4 renal
cell carcinoma improves prognostic accuracy. Cancer 2005;104;53-60.
8. IARC. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans: tobacco smoke and
involuntary smoking, vol 83; Lyon 2004; IARC Press.
9. Hunt J.D., van der Hel O.L., McMillan G.P., et al: Renal cell carcinoma in relation to cigarette
smoking: meta-analysis of 24 studies. Int J Cancer 2005;114;101-108.
10. Flaherty K.T., Fuchs C.S., Colditz G.A., et al: A prospective study of body mass index, hypertension,
and smoking and the risk of renal cell carcinoma (United States). Cancer Causes Control
2005;16;1099-1106.
16
11. Weikert S., Boeing H., Pischon T., et al: Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the European
prospective investigation into cancer and nutrition. Am J Epidemiol 2008;167;438-446.
12. Renehan AG, Tyson M Egger M Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer:
a systematica review and metanalysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371;569-78.
13. Weikert S., Boeing H., Pischon T., et al: Fruits and vegetables and renal cell carcinoma: findings
from the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int J Cancer 2006;
118;3133-3139.
14. Lee JE, Mannisto S, Spiegelman D. Intakes of fruit, vegetables, and carotenoids and renal cell cancer
risk: a pooled analysis of 13 prospective studies Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18;1730-1739.
15. Chow WH, Dong L, Devesa SS. Epidemiology and risk factors for kidney cancer. Nat Rev Urol
2010;7(5);245-257.
16. Denton M.D., Magee C.C., Ovuworie C. Prevalence of renal cell carcinoma in patients with ESRD
pre-transplantation: a pathologic analysis. Kidney Int 2002;61;2201-2209.
Ferran Algaba – João Cassis – Pedro Oliveira
Patologia
18
CLASSIFICAÇÕES HISTOLÓGICAS
2.1. Classificações histológicas
A classificação histológica das neoplasias tenta agrupar tumores cujos aspectos
morfológicos correspondam a distintas evoluções biológicas.
As características morfológicas foram variando na medida em que as neoplasias foram
observadas com técnicas distintas, e as diferenças evolutivas com a incorporação de
novos métodos terapêuticos, assim como maior precisão diagnóstica.
De acordo com o que foi dito vemos que a classificação histológica do carcinoma
renal evoluiu desde a sua subdivisão em tumores de células claras, células granulares,
neoplasias papilares e carcinomas sarcomatóides, até à classificação mais recente
(Vancouver-ISUP)(1) com muito mais sub-tipos que tentam correlacionar histologia-genética-vias moleculares-clínica, e inclusivé as novas terapêuticas sistémicas.
Classificação de Vancouver-ISUP
Em 2004 a OMS realizou uma ampla revisão das classificações do carcinoma renal
e formulou uma classificação que integrou os conhecimentos registados até ao
momento que correlacionavam as alterações cromossómicas e genéticas das formas
familiares de carcinoma renal com as formas esporádicas.(2) Dez anos depois a
International Society of Uro-genital Pathology (ISUP) realizou em Vancouver uma
reunião de consenso na qual se acrescentaram alguns aspectos à classificação da OMS
e se aceitaram algumas novas entidades (Tabela 1), cujas principais características
dos distintos sub-tipos são:
Carcinoma de células renais de células claras
Carcinoma de células renais de células claras multilocular de baixo potencial maligno
Carcinoma de células renais papilar
Carcinoma de células renais cromofobo
Tumor híbrido oncocitíco e cromófobo
Carcinoma dos ductos colectores de Bellini
Carcinoma renal medular
Carcinoma de células renais com translocação do MiT
Carcinoma de células renais com translocação Xp11
Carcinoma de células renais t(6;11)
Carcinoma associado com neuroblastoma
Carcinoma mucinoso de células tubulares e fusiformes
Carcinoma de células renais tubulocístico
Carcinoma de células renais associado a doença renal quistica adquirida
Carcinoma de células renais de células claras papilar (tubulo-papilar)
Carcinoma de células renais associado a Leiomiomatose hereditária
Carcinoma de células renais, não classificado
Tabela 1: Vancouver RCC classification.(2)
19
Esta neoplasia está formada, maioritáriamente, por células de citoplasma claro ou
vazio, devido a que o seu grande conteúdo em glicogénio e lípidos se dissolve durante
o processamento histológico. A distribuição das células costuma ser em massas sólidas
com um estroma capilar muito abundante. O tamanho do núcleo e do nucléolo
correlaciona-se com o prognóstico.(3) Expressam Carboanidrase IX.
É a variante mais frequente de carcinoma renal esporádico (de 70% a 85%).(4) As
formas esporádicas apresentam-se na sexta década de vida e são três vezes mais
frequentes nos homens do que nas mulheres, com 4% de multiplicidade e 3% de
bilateralidade. As formas familiares encontram-se na doença de von Hippel Lindau.
Carcinoma de células renais quístico multiocular de baixo potencial maligno
Esta variante é composta por numerosos quistos revestidos por raras células neoplásicas
às descritas no tipo anterior sem áreas sólidas nas paredes.(6) As alterações cromossómicas
são as mesmas que as do carcinoma de células claras.(7) Nenhum dos casos publicados
metastizou pelo que se propôs designá-lo como de baixo potencial maligno.
Carcinoma de células renais papilar
Define-se pela distribuição das suas células ao redor de eixos capilares (papilas) pelo
menos em 50% a 70% do tumor.(8) 73% das papilas estão cobertas por células
basófilas (tipo 1) e em 42% por células eosinófilas (tipo 2 pseudoestratificadas).(9,10)
Esta subdivisão correlaciona-se com uma menor ou maior agressividade,
respectivamente,(9) no entanto parece haver uma melhor correlação do prognóstico
com o grau (tamanho) do nucléolo.(11) Um achado importante para o diagnóstico
morfológico é a alta incidência de expressão de alfa-metilacil-CoA racemase (AMACR).
Representa 7% a 15% de todas as neoplasias renais do adulto,(8) a idade da apresentação das formas esporádicas é a mesma que para o carcinoma de células claras
e são mais multifocais que os carcinomas de células claras. Podem-se encontrar em
três sindromes familiares ( com maior incidência de multifocalidade e bilateralidade):
o mais frequente é o síndrome do carcinoma renal papilar hereditário (C-MET),
menos frequentes são o síndrome hereditário de leiomiomatose e carcinoma renal
(FH) e inclusivé pode encontrar-se no síndrome de Birt-Hogg-Dubé.
As alterações cromossómicas e moleculares mais frequentes são a trissomia ou
tetrassomia 7, trissomia 17 e perda do cromossoma Y.(12)
Carcinoma de células renais cromofobas
As células são maiores que as do carcinoma de células claras, de contornos poliédricos
com boa delimitação da membrana com citoplasma reticular pálido abundante (daí
o nome de cromofobo) pela presença de microvesículas O citoplasma pode estar
mais ou menos corado (variante eosinófila ou variante clara) segundo a quantidade
de mitocôndrias.(13) Expressam c-kit.
20
A sua incidência varia de 5 a 10%(14) e a idade de apresentação é similar a de todos
os carcinomas renais. As formas esporádicas costumam ser únicas, bem delimitadas,
as familiares do síndrome de Birt-Hogg-Dubé costumam ser múltiplas.
São típicas as perdas dos cromossomas 1,2,6,10,17 E 21.(15) A perda alélica no cromossoma 17 interrelaciona este tipo tumoral com o síndrome de Birt-Hogg-Dubé.(16)
Descreveu-se um tumor renal hibrido de oncocitoma/carcinoma cromófobo tanto
nas formas familiares como nas esporádicas.
Carcinoma renal dos ductos colectores (Bellini)
É uma neoplasia de diagnóstico difícil em que a OMS definiu critérios estrictos
para a sua identificação e que são: alto grau de indiferenciação, citoplasma eosinófilo,
aspecto tubular, desmoplasia marcada e expressão de citoqueratinas de alto peso
molecular.
As alterações cromossómicas mais frequentes são as perdas de1q, 6p, 13q, 14, 15,
21q e 22(17) pelo que os autores consideram que estão estreitamente correlacionados
com os carcinomas uroteliais e inclusivé recomendam seguir directrizes terapêuticas
similares.(18)
Carcinoma renal medular
Caracteriza-se por células indiferenciadas com um padrão reticular e adenoide/quístico
e estroma edematoso, com áreas de desmoplasia e inflamação aguda e crónica.(19)
Descreveu-se pela primeira vez em 1995(19), e desde aí publicaram-se cerca de cem
casos, todos eles em gente jovem (de 5 a 40 anos de idade), com quase o dobro dos
casos nos homens do que nas mulheres, na maioria de raça negra com anemia
facilforme.
Pelos estudos moleculares, alguns autores consideram este tumor como uma variante
agressiva do carcinoma dos ductos colectores de Bellini.(20)
Carcinomas de células renais de translocação associados ao factor de transcripção da microphtalmia (MIT)
Inclue os carcinomas da translocação Xp11.2 com o gene de fusão TFE3 e da
translocação t(6;11)(p21;q12) com o gene de fusão TFEB.(1)
As células destes carcinomas podem ser claras e eosinófilas com citoplasmas amplos
e volumosos, podem-se encontrar focos de calcificação, áreas de padrão papilar alguns
casos o dobro da população celular.(21) Expressam as proteínas quiméricas TFE3 e
TFEB, AMACR e catepsina K.
Carcinoma renal associado a neuroblastoma
A publicação de 23 pacientes com carcinomas renais depois de vários anos de serem
tratados por um neuroblastoma(22) levou ao reconhecimento pela OMS como sendo
um sub-tipo histológico próprio.
21
A literatura escassa refere diversas histologias mas com algum predominio das células
eosinófilas e do padrão papilar com atipia variável.(23)
As alterações genéticas foram estudadas em muito poucos casos e as alterações mais
frequentes localizam-se em 20q13.
Pela associação com o neuroblstoma avançado tratado, especulou-se sobre a possivel
acção patogénica do tratamento, se bem não se possa descartar algum tipo de susceptibilidade genética familiar. Provavelmente necessita-se de uma casuistica maior para
poder determinar-se a sua identidade.
Carcinoma mucinoso tubular e fusiforme de células tubulares e fusiformes
O seu nome descreve a estrutura histológica já que as suas células, de baixo grau,
se distribuem em túbulos e ou feixes fusiformes com um estroma que nalgumas
áreas é de material mucinoso.(2) As principais alterações cromossómicas são
monossomias em 1, 4, 6, 8, 9, 13, 14, 15 e 22, que juntamente com as caracteristicas
morfológicas e expressão AMACR apoiam a origem no nefrónio distal.
Carcinoma de células renais túbulo-quístico
Está formado por túbulos quistificados revestidos por células cubóides de citoplasma
escasso ou eosinófilo e grandes núcleos A expressão de AMACR e os ganhos do
cromossoma 7 e 17 sugerem uma relação com os carcinomas papilares tipo 1.(24)
Carcinoma de células renais associado a doença quística adquirida
Os doentes com esclerose renal terminal podem desenvolver diferentes formas de
carcinoma renal,(25) mas nos doentes que desenvolvem quistos, os carcinomas têm
uma morfologia distinta, com células eosinófilas de padrão sólido ou crivoso e com
depósitos de oxalato cálcico.(26) Expressam AMACR e têm ganhos nos cromossomas
1, 2, 6 e 10 assim como monossomias 3, 9 e 16.
Carcinoma de células renais de células claras papilar (tubulo-papilar)
Esta variante foi descrita inicialmente em rins esclerosados mas também pode
encontrar-se em rins sem esclerose. As células são cubóides, de citoplasma claro,
com núcleos apicais e distribuição em túbulos, micro-quistos e pequenas papilas.
Expressam CK7, não há expressão de AMACR e não têm perdas de alelos 3p.(27)
Carcinoma de células renais associado a leiomiomatose familiar
A mutação em 1q observada no síndrome de leiomiomatose familiar desenvolve
um tumor semelhante ao carcinoma papilar tipo 2 com grandes nucléolos com um
halo à sua volta imitando uma inclusão vírica(28) sendo um tema de debate se ambos
os tumores são iguais ou representam diferentes entidades.
22
Carcinoma de células renais, não classificadol
A introdução deste grupo permite evitar ao máximo a contaminação dos subtipos
histológicos descritos.
Não representam mais de 3-5% de uma casuistica e como pode compreender-se é
um grupo heteregéneo, já que pode incluir desde carcinomas sarcomatóides puros
(forma terminal de desdiferenciação de qualquer subtipo histológico descrito) até
qualquer morfologia que não encaixe nos parametros já descritos. Deve destacarse que não são necessariamente carcinomas de alta agressividade, já que esta se
correlaciona sobretudo com o grau nuclear e a extensão.(29)
Outras entidades descritas na literatura mas ainda não incorporadas na rotina diária
por não existir suficiente experiência são o carcinoma renal folicular (tiroideu), os
carcinomas associados à mutação do gene de succinato de dehidrogenase (SDHB)
ou os carcinomas com translocação ALK.
Referências
1. Srigley JR, Delahunt B, Eble JN et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP)
Vancouver classification of renal neoplasia. Am J Surg Pathol 2013; 37:1469-1489.
2. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA.: World Health Organization Classification of tumours.
Pathology and Genetics Tumours of the urinary system and male genital organs. p.- 10, p-39, p-40
ARC Press, Lyon 2004.
3. Delahunt B, Cheville JC, Martignoni G, et al. The International Society of Urological Pathology
(ISUP) grading system for renal cell carcinoma and other prognostic parameters. Am J Surg Pathol
2013; 37: 1490-1504.
4. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N, Cindolo L, Ficarra V, Zisman A, de la Taille A, Tostain J,
Artibani W, Abbou CC, Lobel B, Guille F, Chopin DK, Mulders PF, Wood CG, Swanson DA,
Figlin RA, Belldegrun AS, Patuck AJ.: Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinomas:
a multicenter experience. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 2763-2771.
5. Velickovic M, Delahunt B, Grebe SKG.: Loss of heterozygosity at 3p14.2 in clear cell carcinoma
is an early event and is localized to the FHIT gene locus. Cancer Res. 1999; 59: 1323-1326.
6. Suzigan S, López-Beltrán A, Montironi R, Drut R, Romero A, Hayashi T, Gentili AL, Fonseca PS,
deTorres I, Billis A, Japp LC, Bollito E, Algaba F,Requena-Tapias MJ. Multilocular cystic renal cell
carcinoma : a report of 45 cases of a kidney tumor of low malignant potential. Am J Clin Pathol.
2006; 125: 217-222.
7. Halat S, Eble JN, Grignon DJ, Lopez-Beltran A, Montironi R, Tan PH, Wang M,Zhang S,
MacLennan GT, Cheng L. Multilocular cystic renal cell carcinoma is a subtype of clear cell renal
cell carcinoma. Mod Pathol. 2010; 23: 931-936
8. Fleming S, O Donell M.: Surgical pathology of renal epithelial neoplasms: recent advances and current
status. Histopathology 2000; 36: 195-202.
9. Delahunt B, Eble JN.: Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical
study of 105 tumors. Mod. Pathol. 1997; 10: 537-544.
10. Amin MB, Corless CL, Renshaw AA, Tickoo SK, Kubus J, Schultz DS.: Papillary (Chromophil)
renal cell carcinoma: Histomorphologic characteristics and evaluation of conventional pathologic
prognostic parameters in 62 cases. Am. J. Surg. Pathol. 1997; 21: 621-635.
11. Sika-Paotonu D, Bethwaite PB, McCredie MR, William Jordan T, Delahunt B.: Nucleolar grade but not
Fuhrman grade is applicable to papillary renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2006; 30: 1091-1096.
23
12. Kovacs G, Fucesi L, Emanual A, Kung HF.: Cytogenetics of papillary renal cell tumors. Genes
Chromosomes Cancer. 1991; 3: 249-255.
13. Thoenes W, Störkel S, Rumpelt H-J, Moll R, Baum HP, Werner S.: Chromophobe cell renal
carcinoma and its variants- a report on 32 cases. J. Pathol. 1988; 155: 277-287.
14. Renshaw AA,; Subclassification of renal neoplasms: an update for practicing pathologists.
Histopathology 2002; 41: 283-300.
15. Speicher MR, Schoell B, du Manoir S, Schrock E, Ried T, Cremer T, Störkel S, Kovacs G.: Specific
loss of chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17 and 21 in chromophobe renal cell carcinomas revealed by
comparative genomic hybridization. Am. J. Pathol. 1994; 145: 356-364.
16. Roth JS, Rabinowitz AD, Benson M, Grossman ME.: Bilateral renal cell carcinoma in the BirtHogg-Dubé syndrome Am Acad Dermatol. 1993; 6: 1055-1056.
17. Füzesi L, Cober M, Mittermayer CH.: Collecting duct carcinoma: cytogenetic characterization.
Histopathology 1992; 21: 155-160.
18. Orsola A, Trias I, Raventós CX, Español I, Cecchini L, Orsola I.: Renal collecting (Bellini) duct carcinoma
displays similar characteristics to upper tract urothelial cell carcinoma. Urology 2005; 65: 49-54.
19. Davis CJ, Mostofi FK, Sesterhenn IA.: Renal medullary carcinoma the seventh sickle cell nephropaty.
Am. J. Surg. Pathol. 1995; 19: 1-11.
20. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairos P.: Molecular genetics and histopathologic features of adult distal
nephron tumors. Urology 2002; 60: 941-946.
21. Argani P, Antonescu CR, Couturier J, Fournet JC, Sciot R, Debiec-Rychter M, Hutchinson B, Reuter
VE, Boccon-Gibod L, Timmons C, Hafez N, Ladanyi M.: PRCC-TFE3 renal carcinomas.
Morphologic, immunohistochemical, ultrastructural, and molecular analysis of an entity associated
with the t(X;1)(p11.2;q21). Am. J. Surg. Pathol. 2002; 26: 1553-1566.
22. Fleitz JM, Wootton-Gorges SL, Wyatt-Ashmead J, McGavran L, Koyle M, West DC, Kurzrock
EA, Martin KW, Odom LF. Renal cell carcinoma in long-term survivors of advanced stage
neuroblastoma in early childhood. Pediatr Radiol. 2003; 33: 540-545.
23. Srigley JR, Delahunt B. Uncommon and recently described renal carcinomas. Mod Pathol. 2009;
22 Suppl 2: S2-S23.
24. Zhou M, Yang XJ, Lopez JI, Shah RB, Hes O, Shen SS, Li R, Yang Y, Lin F, Elson P, Sercia L,
Magi-Galluzzi C, Tubbs R. Renal tubulocystic carcinoma is closely related to papillary renal cell
carcinoma: implications for pathologic classification. Am J Surg Pathol. 2009; 33: 1840-1849.
25. Tickoo SK, dePeralta-Venturina MN, Harik LR, Worcester HD, Salama ME, Young AN, Moch
H, Amin MB. Spectrum of epithelial neoplasms in end-stage renal disease: an experience from 66
tumor-bearing kidneys with emphasis on histologic patterns distinct from those in sporadic adult
renal neoplasia. Am J Surg Pathol. 2006; 30: 141-153.
26. Rioux-Leclercq, N.C. & Epstein, J.I. Renal cell carcinoma with intratumoral calcium oxalate crystal deposition
in patients with acquired cystic disease of the kidney. Arch Pathol Lab Med, 2003; 127, E89-92.
27. Gobbo S, Eble JN, Grignon DJ, Martignoni G, MacLennan GT, Shah RB, Zhang S,Brunelli M,
Cheng L. Clear cell papillary renal cell carcinoma: a distinct histopathologic and molecular genetic
entity. Am J Surg Pathol. 2008; 32: 1239-1245.
28. Merino MJ, Torres-Cabala C, Pinto P, Linehan WM. The morphologic spectrum of kidney tumors
in hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC)syndrome. Am J Surg Pathol. 2007;
31: 1578-1585.
29. Lopez-Beltran A, Kirkali Z, Montironi R, Blanca A, Algaba F, Scarpelli M, Yorukoglu K, Hartmann
A, Cheng L. Unclassified renal cell arcinoma: a report of 56 cases. BJU Int. 2012; 110: 786-793.
24
VIAS MOLECULARES
2.2. Vias Moleculares
O tratamento do Carcinoma de Células Renais (CCR) sofreu diversas alterações
nos últimos anos. Os avanços cirúrgicos reduziram a morbilidade e a necessidade
de terapêuticas cirúrgicas agressivas e o crescente conhecimento da biologia molecular
do CCR levou ao desenvolvimento de novas opções farmacológicas para os doentes
com doença sistémica avançada.
Neste capítulo abordar-se-ão as principais vias moleculares envolvidas na etiopatogénese do CCR, quer nas suas formas esporádicas quer relacionadas com síndromes
heredofamiliares.
A via induzida pela hipóxia
De acordo com alguns autores, entre 60 a 91% dos casos esporádicos de CCR de
células claras estão associados à perda do cromossoma 3p, onde se situa o gene Von
Hipel Lindau (VHL).(1) O gene VHL é um gene de supressão tumoral que integra
o complexo E3 ubiquitina-ligase.
Em condições normais de oxigenação o complexo VHL vai degradar os factores de
transcrição induzidos pela hipóxia (HIF). Os HIF são responsáveis pela regulação
de numerosos genes, por ex: VEGF, EGF, PDGF e eritropoitina, que têm um papel
fulcral no metabolismo, na angiogénese, na eritropoiese, na proliferação celular e
na apoptose.
No CCR de células claras a perda de função do gene VHL permite a acumulação
nuclear dos HIF e produção desregulada de factores carcinogénicos e angiogénicos.
O crescente conhecimento do gene VHL e do seu papel na génese do CCR levou
ao desenvolvimento de vários fármacos antagonistas dos receptores do VEGF e do
PDGF (sobre-expressados no CCR) para o tratamento de doença sistémica avançada.
Alguns dos fármacos inibidores desta via incluem o bevacizumab, sunitinib, sorafenib,
pazopanib e axitinib.
A via do PI3K – Akt – mTOR
Os factores de crescimento extracelulares, através de receptores tirosina-cinase
membranares, levam à activação do PI3K que por sua vez induzem o Akt. O Akt
vai actuar através de diversas moléculas alvo, uma das quais é o mTOR.
O mTOR é uma proteína intracelular que controla o crescimento, a proliferação
e o metabolismo celulares. Estes processos são a base da carcinogénese daí a
importância do mTOR como alvo de terapêutica anti-tumoral. O carcinoma de
células renais, de modo idêntico a outras neoplasias, não é excepção uma vez que
o mTOR regula a função dos HIF, do VEGF, da ciclina D1 e do c-myc.(2)
O temsirolimus e o everolimus são os agentes inibidores desta via aprovados para
o tratamento do CCR.
25
A via do ciclo do ácido tricarboxílico
Este ciclo faz parte da fosforilação oxidativa mitocondrial essencial à produção
energética. Existem dois genes mutados nesta via associados ao CCR:
O gene fumarato hidratase (FH) foi identificado na síndrome de Leiomiomatose
Hereditária associada a Carcinoma de Células Renais (HLRCC). O padrão
morfológico destes tumores renais é idêntico ao carcinoma de células renais papilar
tipo 2,(3) e não é surpreendente que este gene também se encontre alterado nos casos
esporádicos desta neoplasia. A inibição do FH leva a um aumento dos níveis
intracelulares de fumarato que por sua vez inibem a actividade dos complexos que
degradam os HIF, acumulando-se e levando ao desenvolvimento de carcinomas
agressivos.
Alterações na função da proteína succinato desidrogenase (SDH) estão relacionadas
com síndromes familiares de neoplasias da supra-renal, paragangliomas do corpo
carotídeo e carcinomas do rim.(4) Foi demonstrado em modelos animais que um
aumento do succinato desidrogenase por mutação do gene SDHB leva a uma inibição
dos complexos que degradam os HIF, num mecanismo idêntico ao fumarato.
A via da Transição Mesênquimal-Epitelial (MET)
O proto-oncogene MET foi identificado como principal responsável pelo CCR
papilar heriditário e o CCR papilar tipo I esporádico.(5) O MET codifica um receptor
de membrana tirosina-cinase específico para o Hepatocyte Growth Factor (HGF)
que está envolvido na mitogénese, morfogénese e motogénese. Quer o MET, quer
o HGF estão localizados no cromossoma 7. Segundo alguns estudos, 65% dos RCC
papilares tipo I têm uma trissomia do cromossoma 7, com um ganho de função
do MET e seus ligandos, conferindo um estado tumorogénico desregulado.
Encontra-se em ensaio de fase clínica o foretinib, um inibidor do MET e do VEGF
em doentes com CCR papilar tipo I.
A via do gene FLCN
Associado à Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), o gene FLCN está localizado
no cromossoma 17. Os doentes com esta síndrome têm risco aumentado de
desenvolver neoplasias cutâneas benignas (fibrofoliculomas), quistos pulmonares e
carcinomas de células renais cromófobos. Os CCR cromófobos têm mutações do
gene FLCN em 53% dos casos.(6)
Embora ainda não totalmente estabelecidos os mecanismos, a foliculina (proteína
produzida pelo gene FLCN) está envolvida na via do AMPK-mTOR anteriormente
descrita.
26
VIAS MOLECULARES
Na tabela 1 e figura 1 resumem-se os principais genes e vias moleculares envolvidas
no CCR:
Síndromes
heredofamiliares de CCR
Gene (cromossoma)
Manifestações clínicas
Von Hippel-Lindau
VHL (3p25–26)
CCR de células claras;
Hemangioblastoma do
Sistema Nervoso Central;
Feocromocitoma;
Paraganglioma;
Carcinoma Renal Papilar
Hereditário
Proto-oncogene C-Met
(7q31–34)
Carcinoma de células renais
papilar tipo I
BHD1 (17p11)
cromófobo; Oncocitoma;
Fibrofoliculomas cutâneos;
Quistos pulmonares
TSC1 (9q34) ou TSC2
(16p13)
Angiomiolipomas renais
múltiplos; CCR; Doença
renal poliquística;
Rabdomiomas cardíacos;
Fibromas cutâneos
Birt-Hogg-Dubé
Esclerose tuberosa
Tabela 1: Genes e síndromes associados ao CCR.
Figura 1: Principais vias moleculares envolvidas no CCR e mecanismo de acção de alguns dos fármacos.
27
A importância da biologia molecular na terapêutica dirigida do CCR
O conhecimento crescente das vias moleculares associadas ao CCR abre portas ao
aparecimento de terapêuticas que actuam directamente nas moléculas envolvidas.
Estes tipos de fármacos têm ganho cada vez maior importância não só devido ao
seu potencial teoricamente curativo mas também por terem maior tolerância e menos
efeitos secundários que as terapêuticas citotóxicas ou imunomoduladoras.
No entanto estudos recentes demonstraram que ainda há um longo caminho a
percorrer para se estabelecer completamente o perfil genético do CCR. Analisando
diferentes amostras do mesmo tumor, chegou-se a conclusão que existe uma heterogeneidade intra-tumoral enorme, ou seja, que num mesmo tumor há áreas com
diferentes mutações.(7) Isto significa que, recorrendo à tecnologia actual, enviar uma
amostra de tumor para pesquisa genética não vai oferecer o panorama completo da
neoplasia, sendo que muitas das mutações encontradas em diferentes áreas do CCR
são iniciadoras e perpetuadoras independentes na carcinogénese.
A solução passa por encontrar uma via comum (como se pensa que seja a via VHL)
ou determinar os processos que levam à heterogeneidade intra-tumoral.
A importância da “Next-generation Sequencing (NGS)” no Carcinoma de Células
Renais
A NGS consiste num conjunto de tecnologias que permitem o estudo detalhado
do genoma a nível molecular, duma forma mais rápida, barata e eficaz que a tecnologia
anterior (Sanger).(8) Através da NGS é possível analisar uma amostra de tecido e
pesquisar um enorme número de alterações genéticas para as quais existem soluções
terapêuticas.
Até ao advento da NGS, apenas o VHL estava associado ao Carcinoma de Células
Renais. Recentemente vários estudos demonstraram que existem, de facto, diversos
genes alterados nesta entidade, que podem chegar a 40% dos casos, tais como o
PBRM1, o SETD2, o KDM5C, o BAP1.(9,10)
A Next-generation Sequencing surge como uma ferramenta promissora na Oncologia,
uma vez que os chamados “desperate cases”, doentes com neoplasias metastizadas
que não respondem às terapêuticas de primeira e segunda linha, têm agora uma
possibilidade de obter uma análise detalhada das alterações moleculares da sua
neoplasia, e com isso abrir portas a uma verdadeira terapêutica dirigida.
Os desafios do estadiamento patológico TNM
Desde 2010 que se aplica a classificação TNM da 7ª ediçao da AJCC, que integra o
tamanho (T - “tumor”), as metástases ganglionares (N - “nodes”) e as metástases à distância
(M - “metastasis”).(11) Este sistema tem diversas vantagens nomeadamente a sua facilidade
de aplicação, a sua reprodutibilidade e a sua estandartização. É através desta classificação
que se decide a terapêutica e o seguimento dos doentes com cancro do rim.
Paradoxalmente a simplicidade deste sistema de classificação veio trazer diversos
problemas. Primeiro, e ao contrário das restantes neoplasias do aparelho génito-
28
VIAS MOLECULARES
urinário, o tamanho é um parâmetro que integra o estadiamento patológico nos
tumores do rim.(12) Estudos de grandes séries demonstraram que apesar do tamanho
ser um factor prognóstico importante, ele é crescente para neoplasias com 1 a 20cm.
A classificação actual divide o tamanho dos tumores em divisões estanques de 4, 7
e 10 cm. Por outro lado, estudos demonstraram que para doença localizada ao rim,
não existem diferenças significativas na sobrevida dos doentes para o estadiamento T1a vs T1b, T2b vs T3a, T3a vs T3b, T3b vs T4.
Segundo, é uma classificação limitativa. São reconhecidos hoje diversos factores de
prognóstico no carcinoma de células renais que, apesar de constarem em qualquer
relatório de anatomia patológica, não integram esta classificação, entre eles a idade,
a “performance status”, o tipo histológico, o grau nuclear, a presença de desdiferenciação sarcomatóide (que confere mau prognóstico) e a presença de necrose.
Existem alternativas ao TNM. O sistema de estadiamento integrado da Universidade
da Calfórnia, Los Angeles (UISS) e o score Estadio, Tamanho, Grau e Necrose da
Clínica Mayo (SSIGN) são formas exaustivamente validadas e estudadas que têm
acuidade prognóstica de 80%, acima do TNM.(13,14) Estes modelos prevêm correcta mente a probabilidade de recidiva, o tempo de sobrevida livre de doença e a sobrevivência média pelo que os ensaios clínicos que actualmente decorrem, requerem a
utilização destes modelos (UISS ou SSIGN) como factor de inclusão nos estudos.
Estes modelos também têm desvantagens: São mais complexos pois requerem a
utilização de cálculos e fórmulas matemáticas, com maior dispêndio de tempo e
equipamento; alguns deles não estão validados para CCR de células não claras; a
existência de modelos baseados em marcadores de prognóstico moleculares e
citogenéticos, que nem sempre estão disponíveis em meio hospitalar.
Assim, o estadiamento TNM continua a ser o modelo mais utilizado na prática clínica
pela sua simplicidade. No entanto é necessário desenvolver um sistema padrão que
responda melhor a todas questões que surgem num doente com Carcinoma do rim.(15)
TNM
SSIGN
UISS
Tamanho
TNM
TNM
Metástases ganglionares
Grau nuclear
Grau nuclear
Metástases à distância
Tamanho
Performance Status
Presença de necrose
Tabela 2: Comparação dos três modelos prognósticos mais utilizados no CCR.
29
Referências
1. Kim, William Y., and William G. Kaelin. Role of VHL gene mutation in human cancer. Journal
of Clinical Oncology 22.24 (2004): 4991-5004.
2. Kondo, Kei ichi, et al. PTEN/MMAC1/TEP1 mutations in human primary renal cell carcinomas
and renal carcinoma cell lines. International journal of cancer 91.2 (2001): 219-224.
3. Tomlinson, Ian PM, et al. Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine
fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nature genetics 30.4 (2002): 406-410.
4. Vanharanta, Sakari, et al. Early-Onset Renal Cell Carcinoma as a Novel Extraparaganglial Component
of SDHB-Associated Heritable Paraganglioma. The American Journal of Human Genetics 74.1
(2004): 153-159.
5. Schmidt, Laura, et al. Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET
proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nature genetics 16.1 (1997): 68-73.
6. Menko, Fred H., et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome: diagnosis and management. The Lancet
Oncology 10.12 (2009): 1199-1206.
7. Ricketts, Christopher J., and W. Marston Linehan. Intratumoral heterogeneity in kidney cancer. Nature
genetics 46.3 (2014): 214-215.
8. Shendure, Jay, and Hanlee Ji. Next-generation DNA sequencing. Nature biotechnology 26.10 (2008):
1135-1145.
9. Dalgliesh, Gillian L., et al. Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone
modifying genes. Nature 463.7279 (2010): 360-363.
10. Peña-Llopis, Samuel, et al. BAP1 loss defines a new class of renal cell carcinoma. Nature genetics 44.7
(2012): 751-759.
11. Lam, John S., et al. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in staging, prognostication and targeted
molecular therapy. The Journal of urology 173.6 (2005): 1853-1862.
12. Moch, Holger, et al. Reassessing the current UICC/AJCC TNM staging for renal cell carcinoma.
European urology 56.4 (2009): 636-643.
13. Ficarra, Vincenzo, et al. The ‘Stage, Size, Grade and Necrosis’ score is more accurate than the University
of California Los Angeles Integrated Staging System for predicting cancer specific survival in patients
with clear cell renal cell carcinoma. BJU international 103.2 (2009): 165-170.
14. Ficarra, Vincenzo, et al. External validation of the Mayo Clinic Stage, Size, Grade and Necrosis
(SSIGN) score to predict cancer specific survival using a European series of conventional renal cell
carcinoma. The Journal of urology 175.4 (2006): 1235-1239.
15. Escudier, B., et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Annals of oncology 23.suppl 7 (2012): vii65-vii71.
Artur Gomes Oliveira – Guilhermina Cantinho – Helena Pena – João Cassis
José Onofre Durães – Pedro Monteiro – Pedro Oliveira – Tiago Saldanha
Diagnóstico
e Estadiamento
32
CLÍNICO
3.1. Clínico
Artur Gomes de Oliveira – Pedro Monteiro
A evolução da ciência médica tem uma e outra vez condenado à obsolescência
compêndios inteiros de verdades, outrora inquestionáveis. Assim tem acontecido
progressivamente durante as últimas três décadas aos textos redigidos sobre as
manifestações clínicas dos tumores renais. Terá mudado o comportamento da doença?
Não. O que mudou, verdadeiramente e de modo fundamental, foi a capacidade
de diagnosticar massas renais de forma muito mais precoce, quase sempre em fase
de grande pobreza (ou total ausência) de sintomas. Isto foi possível graças à
massificação do acesso a ecografias e tomografias computorizadas, capazes de fornecer
um diagnóstico definitivo na maioria dos casos, e mesmo sem sequer haver suspeita
de patologia renal...
Desta forma, o “tumor do internista” empenhado veio a dar lugar ao “tumor do
imagiologista” atento e cedeu o espaço dedicado à discussão de toda a semiologia
que poderia sugerir a suspeita clínica. Hoje, mais de metade dos tumores renais são
diagnosticados de forma incidental em fase assintomática aquando da investigação
de outros quadros abdominais e a migração de estádio é flagrante, com a maior
percentagem a corresponder a doença localizada e de pequenas dimensões.
Nos tumores sintomáticos, a clínica pode resultar directamente do crescimento
tumoral, do desenvolvimento de metástases ou sob a forma de síndromes
paraneoplásicas em até 30% dos casos. Há ainda a referir um conjunto de sintomas
e sinais inespecíficos, tal como a febre, isolada em 2% dos casos ou acompanhada
de fadiga e emagrecimento em 20-30%, que quando presentes devem alertar para
uma maior probabilidade de doença de grande volume.
Hematúria
A manifestação mais sugestiva de neoplasia urológica será sem dúvida a hematúria,
e no caso do carcinoma de células renais, esta ocorre por invasão do excretor
intrarrenal. Habitualmente, nos 40-60% dos casos sintomáticos que sangram, a
hematúria acompanha-se de coágulos alongados moldados no lúmen uretérico, é
indolor, intermitente, “caprichosa”. Na maioria dos casos em que ocorre, a hematúria
é a única manifestação clínica.
A detecção de microhematúria assintomática pode também levantar a suspeição de
neoplasia nas vias urinárias. Tal acontece em apenas até 5% dos casos e o CCR não
é a patologia oncológica dominante, mas sim os carcinomas uroteliais.
Dor Lombar
A dor associada ao CCR é referida ao flanco ou à região lombar, e ocorre
habitualmente por distensão da cápsula renal, mas também em casos localmente
33
Artur Gomes Oliveira – Pedro Monteiro
mais avançados, por infiltração de estruturas nervosas retroperitoneais ou da parede
lombar. É uma dor quase sempre contínua e “surda”, tipo moinha, podendo ocorrer
associada a hematúria em até 40% dos casos sintomáticos.
Um padrão diferente de dor, com agudizações e associação frequente a hematúria,
pode ocorrer em tumores renais, podendo estes episódios corresponder a
hemorragia intratumoral ou obstrução uretérica por coágulos. Quando associada
a instabilidade hemodinâmica de início súbito, esta dor é sugestiva de hemorragia
retroperitoneal espontânea que pode ser maciça, por rotura do tumor.
Massa Renal
O achado de uma massa no flanco era o corolário de uma tríade clínica com a
hematúria e a dor lombar, dita tríade de Guyon, muito sugestiva de tumor renal,
frequentemente em fase localmente avançada e actualmente pouco frequente. Dado
resultar directamente do crescimento tumoral, e dependendo não só do biótipo do
doente e da localização no rim, mas sobretudo da dimensão do tumor para ser
palpável, esta é a evidência clínica mais frequentemente associada a outros sinais e
sintomas locais, como a perda de peso ou outras manifestações sistémicas inespecíficas,
em até 30% dos casos.
O número de casos que se apresentam com uma massa palpável no flanco é na verdade
cada vez mais reduzido ( <10% do total), mas obriga ao diagnóstico diferencial sobretudo com algumas lesões renais de natureza benigna que podem atingir dimensões
consideráveis (oncocitoma, angiomiolipoma, pielonefrite xantogranulomatosa) e,
ainda, com outra patologia neoplásica (carcinoma urotelial, tumores mesenquimatosos
retroperitoneais, linfomas).
Também o quadro de hemorragia retroperitoneal maciça com choque hipovolémico
antes referido, dito síndrome de Wunderlich, é mais frequente em lesões de maiores
dimensões, já previamente palpáveis ou como consequência do hematoma agudo.
Semiologia Metastática
A doença metastática pode resultar em sintomatologia local, devendo prestar-se
atenção à biologia do tumor e ao quadro clínico do doente para a detecção de
metástases. Por ordem de frequência do envolvimento secundário poder-se-ão registar
os seguintes:
– tosse persistente, dor pleural, hemoptises ou dispneia no caso de metastização
pulmonar;
– dor óssea no caso de metastização óssea, e podendo ocorrer fracturas patológicas
(ossos longos);
– sinais neurológicos resultantes de compressão radicular secundária a metastização
vertebral;
– lesões cutâneas, menos frequentes e heterogéneas enquanto grupo;
– priapismo, em casos incomuns de disseminação para corpos cavernosos.
34
CLÍNICO
Síndromes Paraneoplásicas
Poucas outras neoplasias se viram tão frequentemente associadas a síndromes paraneoplásicas como o carcinoma de células renais. Historicamente, o controlo destas
manifestações representava boa parte da paliação da doença avançada; no entanto
hoje estas condições são menos frequentes ou menos evidentes como consequência
da migração de estádio à data do diagnóstico, embora possam ainda assim condicionar
sintomatologia incomodativa.
A maioria das síndromes paraneoplásicas associadas a tumores renais resultam da
desregulação da actividade endócrina do rim, com níveis anómalos de eritropoetina,
renina e 1,25-diidroxicolecalciferol, também das prostaglandinas e ainda péptidos
PTH-like, insulina, gonadotrofina coriónica e outros.
Até 13% dos CCR podem cursar com hipercalcémia, não só por mecanismo
endócrino (via péptido PTH-like e 1,25-diidroxicolecalciferol) mas, por vezes,
também por reabsorção óssea em contexto de doença metastática (menos frequente).
A hipercalcémia pode ser sintomática, com astenia, hiporreflexia e palpitações. É
a síndrome paraneoplásica que se consegue controlar com mais sucesso, com
hidratação vigorosa e com bifosfonatos.
A hipertensão arterial pode estar presente em até 40% dos casos sintomáticos de
CCR, tendo por base fisiopatológica um mecanismo hormonal directo, quando o
próprio tumor segrega um péptido renina-like, ou indirecto, quando pela sua
dimensão o tumor comprime a artéria renal ou um dos seus ramos segmentares e
activa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, processo básico da hipertensão
renovascular originalmente descrito por Goldblatt em 1934. Um facto peculiar é
a associação descrita com doença de baixo grau.
A ocorrência de disfunção hepática não metastática associada a tumores renais foi
descrita pela primeira vez em 1961 como “hepatomegália nefrogénica”, mas foi o
nome de quem o fez que ficou na história: Stauffer. O padrão de alteração do
metabolismo hepático é variável, podendo ser relativamente fruste com ligeira elevação
de enzimas intracelulares hepáticas ou ser clinicamente exuberante com icterícia
colestática. A fisiopatologia subjacente não está ainda completamente esclarecida.
A produção de citoquinas pelo tumor tem sido sugerida como um dos principais
mecanismos envolvidos. Após nefrectomia com intuito curativo, está descrita como
regra a reversão do quadro hepático.
Algumas alterações hematológicas podem fazer parte do espectro de manifestações
paraneoplásicas associadas a CCR, a mais frequente das quais, a anemia, que em
até 40% dos casos costuma ser normocítica e normocrómica. Curiosamente, o oposto
também pode ocorrer, com eritrocitose em 1-8% dos casos, resultado da produção
de eritropoetina-like pelo tumor. VS aumentada. Outras alterações hematológicas
associadas a CCR, apesar de menos frequentes, incluem eosinofilia relativa e reacções
leucemóides.
Para completar o conjunto de síndromes paraneoplásicas de natureza não-endócrina
que se associam a CCR, haverá que mencionar a amiloidose (particularmente de
tipo AA), algumas vasculopatias e um conjunto heterogéneo de polineuromiopatias,
todas estas francamente incomuns.
35
Artur Gomes Oliveira – Pedro Monteiro
Seja sob que forma for, a ocorrência de síndromes paraneoplásicas não parece, por
si só, estar associada a um pior prognóstico.
Outras Manifestações
O desenvolvimento de varicocelo pode ser resultado da trombose tumoral de qualquer
das veias renais e/ou da veia cava inferior, ou compressão da veia cava por tumor
volumoso, o que será obviamente um sinal de alerta se se desenvolver à direita. Da
mesma forma, o envolvimento venoso pode acarretar consequências a montante,
com edemas dos membros inferiores ou mesmo trombose nos eixos profundos, por
vezes compensada por circulação colateral pelos plexos lombares e sistema ázigos,
mas também a jusante, com embolização para o território pulmonar.
CCR sintomáticos
hematúria
até 40-60%
dor lombar
até 40%
massa lombar
25-40%
qualquer
manifestação
potencialmente
paraneoplásica
qualquer
manifestação
potencialmente
metastática
investigação
laboratorial
conforme
quadro clínico
achado
imagiológico
incidental
>50%
hemograma, VS
urina II
creatininémia + ionograma sérico
Ecografia
massa renal
TC
RMN
qualquer
manifestação
potencialmente
paraneoplásica
36
CLÍNICO
Referências
1. Konnak JW, Grossman HB. Renal cell carcinoma as an incidental finding. J Urol. 1985 Dec; 134(6):
1094-6.
2. Pantuck AJ, Zisman A, Rauch MK, Belldegrun A. Incidental renal tumors. Urology. 2000 Aug 1;
56(2): 190-6.
3. Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology.
1998 Feb; 51(2): 203-5.
4. Parsons JK, Schoenberg MS, Carter HB. Incidental renal tumors: casting doubt on the efficacy of
early intervention. Urology. 2001 Jun; 57(6): 1013-5.
5. Sufrin G, Chasan S, Golio A, Murphy GP. Paraneoplastic and serologic syndromes of renal
adenocarcinoma. Semin Urol. 1989 Aug; 7(3): 158-71.
6. Massfelder T, Lang H, Schordan E et al. Parathyroid hormone-related protein is an essential growth
factor for human clear cell renal carcinoma and a target for the von Hippel-Lindau tumor suppressor
gene. Cancer Res. 2004 Jan 1; 64(1): 180-8.
7. Filgueira PH, Vasconcelos L, Silva Júnior G, Daher E. Saudi J Kidney Dis. Paraneoplastic syndromes
and the kidney. 2010 21(2): 222-31.
8. Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma:
implications for prognosis. J Urol. 2003 Nov; 170: 1742-6.
9. Kraniotidis GP, Voidonikola PT, Dimopoulos MK, Anastasiuou-Nana MI. Stauffer syndrome as a
prominent manifestation of renal cancer. Cases Journal 2009 Jan; 2>: 49.
10. Tilman T Wirths S, vonWeyhern CH et al. Severe paraneoplastic hypereosinophilia in metastatic
renal cell carcinoma. BMC Urology. 2012. 12:7.
11. Palapattu GS, Kristo B, Rajfer. Paraneoplastic syndromes in urologic malignancy: the many faces
of renal cell carcinoma. J. Rev Urol. 2002; 4(4): 163-70.
37
José Onofre Durães – Tiago Saldanha
3.2. Imagiologia
Atualmente sabe-se que o prognóstico e, particularmente, a morbilidade do carcinoma
de células renais (CCR) variam consoante as disfunções biomoleculares e citogenéticas, sendo por isso muito importante a sua classificação baseada em critérios
histológicos, imuno-histoquímicos e citogenéticos, aspetos estes abordados em outros
capítulos.
Segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde, cerca de dois terços dos
CCR são tumores de células claras e dos restantes, destacamos os papilares e os
cromófobos, sendo raros os derivados dos ductos coletores. Cerca de 5% permanecem
não classificados.
Aproximadamente 70% apresentam-se sob a forma de doença localizada, embora
cerca de metade destes possam vir a metastizar.
Neste capítulo são abordadas as diferentes técnicas de imagem no diagnóstico,
estadiamento e seguimento dos tumores renais, com especial destaque para a
tomografia computorizada (TC) e a ressonância magnética (RM).
Métodos de Imagem (MI) no diagnóstico e estadiamento
A radiologia convencional tem um papel muito limitado, tendo caído em desuso
a Urografia de Eliminação (UE), em virtude da informação obtida pelos MI de
aparecimento mais recente, nomeadamente a ecografia e a TC. A radiografia simples
do abdómen poderá ser útil na avaliação morfológica de calcificações, mas esta
avaliação é suplantada pela TC.
A ecografia sendo um exame sem riscos e acessível, é muitas vezes solicitada para
avaliação de diversas patologias, podendo a descoberta de uma massa renal constituir
um achado ocasional (incidentaloma).
Esta técnica permite com eficácia a distinção entre massa intra ou extra renal,
caracterizar a sua natureza sólida, quística ou mista, bem como a deteção de adenopatias ou lesões metastáticas intra-abdominais. Adicionalmente permite avaliar a
vascularização intralesional e a permeabilidade das veias renais e da veia cava inferior,
com recurso ao Doppler (fig. 1).
A ecografia é no entanto muito dependente do operador e em especial do biótipo
do doente, e pouco reprodutível, tendo limitações na avaliação dimensional das lesões.
Apesar destas limitações a avaliação ecográfica pode ser importante na orientação
diagnóstica e na conduta imagiológica a adotar, em especial nas lesões com carac terísticas sólidas, mistas suspeitas (septos espessos e/ou vegetações), e hipervasculares
(fig.2).
A tomografia computorizada é atualmente o método de imagem mais consensual
no diagnóstico, no estadiamento e no seguimento dos tumores renais.
38
IMAGIOLOGIA
Figura 1: Ecografia-Doppler
– tumor hipervascular.
Figura 2: Ecografia
– tumor sólido do rim.
Em termos de diagnóstico permite, em conjunto com a ecografia e em casos pontuais
com a ressonância magnética, o diagnóstico de certeza de uma lesão quística.
Nas lesões de natureza mista a classificação de Bosniak, ao avaliar as características
morfológicas e de ganho de contraste destas lesões, permite delimitar a fronteira
entre as lesões que merecem apenas seguimento e as que devem ser submetidas a
cirurgia (fig. 3). Na classificação de Bosniak valoriza-se a existência de parede irregular
ou espessa, a existência de septos e o ganho de contraste, permitindo estabelecer
uma orientação terapêutica.
39
Tipo
Designação
Critérios
Atitude
I
Quisto benigno
simples
Parede fina, densidade hídrica,
sem septos ou calcificações, sem
componente sólido e sem realce
após contraste
Sem
intervenção
II
Quisto benigno
septado
Septo fino sem ou com realce não
mensurável. Calcificação na parede
ou no septo. Diâmetro <3cm
Sem
intervenção
II F
Quisto
multiseptado
Alguns septos espessos, com ou sem
calcificações. Parede espessa ou nodular
e realce não mensurável. Diâmetro
>3cm
Seguimento
III
Massa quística
Paredes irregulares e espessas. Septos
espessos com realce mensurável
(inclui hemorragia ou infeção, nefroma
quístico e tumor quístico)
Cirurgia ou
intervenção
(abcesso)
IV
Massa quística
maligna
Todos os critérios III mais realce
heterogéneo do componente sólido,
independente dos septos ou da parede
Cirurgia
Figura 3: Classificação de Bosniak.
As lesões sólidas podem ter indicação cirúrgica, especialmente quando os diâmetros
são superiores a 3 cm(1) e têm sempre indicação para estadiamento. Este estadiamento
deve ser feito também por TC.
Quer no diagnóstico inicial, quer em fase de estadiamento o protocolo de aquisição
é determinante e, para uma otimização da técnica, é fundamental para o radiologista
conhecer a suspeita clínica devidamente formulada.
O protocolo de aquisição das imagens implica:
Uma primeira aquisição sem contraste, seguida da admistração de contraste
endovenoso (EV), com aquisição em fase arterial precoce, em fase de diferenciação
corticomedular, em fase nefrográfica e, nos tumores com localização mais central,
em fase pielográfica.
A aquisição sem contraste permite avaliar a existência de calcificações, bem como
a sua morfologia (fig. 4).
A fase arterial precoce permite sobretudo avaliar a vascularização renal, importante
no planeamento cirúrgico, nomeadamente na nefrectomia poupadora de nefrónios
(conservadora) (fig. 5). Também nas metástases hipervasculares, nomeadamente
hepáticas, pode ser a única fase em que estas são detetadas.
40
IMAGIOLOGIA
Figura 4: TC sem contraste
– calcificações tumorais no rim
direito.
Figura 5: TC com
reconstrução com MIP –
tumor hipervascular do
rim direito.
A fase corticomedular, permite avaliar as características de ganho de contraste das
lesões e, em especial nas lesões mistas, confirmar o ganho na parede e septos e assim
caracterizar melhor as lesões de acordo com a classificação de Bosniak. (fig. 6)
A fase nefrográfica é a melhor para detetar pequenas lesões e eventuais trombos
tumorais na veia renal e veia cava inferior.
A fase pielográfica está indicada nos tumores centrais, permitindo determinar se há
invasão do urotélio alto (papel anteriormente reservado à UE).
Os atuais equipamentos permitem a reformatação digital das imagens, de modo a
documentar quer as fases arteriais, quer as fases pielográficas em vários planos
ortogonais, com uma ótima resolução espacial. (fig. 7)
41
Figura 6: TC – captação em
diferentes fases de aquisição.
Figura 7: Uro-TC com
reconstrução pós-aquisição.
Para o estadiamento é importante, para além de TC abdomino-pélvica, também a
realização de TC torácica para detetar a presença de eventuais metástases pulmonares.
(fig. 8)
O protocolo proposto e seguido por numerosos autores(2) implica necessariamente
grandes doses de radiação para o doente. Este aspeto não deve ser menosprezado
aquando da realização dos exames, sendo por isso fundamental uma informação
clínica correta.
A realização de um protocolo adequado permite, não só o diagnóstico, como também
o estadiamento de acordo com a classificação TNMa (fig. 9).
ª Tumor, Lymph Nodes, Metastasis.
42
IMAGIOLOGIA
Figura 8: TC – metástases
pulmonares.
Classificação TNM (2010)
T1
T1a
T1b
< 4 cm
4-7 cm
T2
T2a
T2b
7-10 cm
> 10 cm
T3
T3a
T3b
T3c
V. Renal
V.C.I. infra-diafragmática
V.C.I. supra-diafragmática
T4
Invasão local
N0
–
N1
1 gânglio
N2
> 1 gânglio
M0
–
M1
Metástases à distância
Estadio
T1
T1
N0
M0
T2
T2
N0
M0
T3
T1
T2
T3
N1
N1
N0
M0
M0
M0
T4
T4
N2
M1
N0/1
M0
Figura 9: Classificação TNM.
43
A ressonância magnética constitui uma técnica alternativa à TC na abordagem
dos CCR.
Comparativamente com a TC, tem a vantagem de não implicar radiação ionizante e
em geral não necessitar de contraste EV para diferenciar lesões quísticas de lesões sólidas.
A RM, baseada no comportamento de sinal dos tecidos, diferencia facilmente as
lesões líquidas das lesões sólidas, em duas sequências básicas, habitualmente
denominadas ponderações em T1 e T2 (fig. 10).
Figura 10: RM em T2 – rim direito com
quisto e tumor sólido.
As lesões quísticas com um componente hemorrágico são por vezes difíceis de
esclarecer na ecografia e em TC, mas facilmente caracterizadas em RM, mesmo sem
recurso à administração de contraste paramagnético.
Os contrastes paramagnéticos utilizados em RM provocam menos efeitos adversos
e reações alérgicas, que os contrastes iodados utilizados em TC. Nos doentes com
alergias, em especial ao iodo, a RM é uma alternativa à TC.
No entanto têm uma contraindicação formal na insuficiência renal, podendo conduzir
a uma fibrose sistémica nefrogénica (fig.11), cujo risco de aparecimento está
diretamente relacionado com o grau de insuficiência renal, com a dose de contraste
(muitas vezes cumulativa), bem como com os tipos de contrastes utilizados (diferentes
quelatos de gadolíneo).(3)
Figura 11: Fibrose sistémica nefrogénica.
44
IMAGIOLOGIA
Outra vantagem da RM é a avaliação da invasão vascular, por exemplo no trajeto
supra-diafragmático da veia cava inferior, quando esta não é possível por TC. (fig. 12)
Figura 12: RM – invasão vascular,
A RM é pouco sensível para avaliação de metástases pulmonares e tem um
desempenho semelhante à TC na avaliação ganglionar.
O uso de contrastes super-paramagnéticos utilizando nanopartículas ferromagnéticas
tem sido referido, em estudos publicados na literatura, como podendo diferenciar
gânglios linfáticos de tamanho normal com ou sem infiltração tumoral, no entanto
ainda não entraram na prática clínica diária, por indisponibilidade no mercado.(4)
Na avaliação da invasão do espaço perirrenal a RM é mais eficaz que a TC, permitindo
melhor diferenciação entre reação inflamatória e infiltração tumoral.
De uma forma geral a RM é um exame alternativo à TC em casos pontuais e
selecionados.
Métodos de Imagem no diagnóstico diferencial dos tumores de células renais
A tentativa de diferenciação dos subtipos de CCR previamente à cirurgia pode ser
importante, em especial nos doentes candidatos a nefrectomia conservadora. Nestes
doentes o prognóstico será sempre mais favorável nos subtipos menos agressivos.
Nessa perspetiva tem sido dado relevância a alguns aspetos imagiológicos destes
tumores.
Embora não existam aspetos patognomónicos para os diferentes subtipos de CCR,
alguns achados podem orientar para um diagnóstico mais específico.
A presença de gordura é habitualmente encontrada nos angiomiolipomas. A ecografia
faz muitas vezes o diagnóstico, que pode ser confirmado por TC (fig. 13). Existem
no entanto angiomiolipomas sem gordura ou com gordura mínima, sendo na prática
impossíveis de distinguir do CCR. Por outro, lado embora raramente, alguns CCR
podem conter gordura, quer por envolvimento da gordura do seio renal, quer por
metaplasia.
45
Figura 13: TC – angiomiolipoma.
Deste modo, na TC a maioria dos CCR não contém gordura, no entanto a RM
com sequências ponderadas em T1 dentro e fora de fase, pode demonstrar alguma
quantidade de gordura em certos subtipos (células claras e papilar) e no
angiomiolipoma com gordura mínima.
A probabilidade de o tumor conter calcificações aumenta com o tamanho do tumor.
Estas são extremamente raras no angiomiolipoma e são mais frequentes nos subtipos
cromófobo (fig. 14) e papilar. A presença de calcificações não é no entanto um fator
de diagnóstico diferencial definitivo.
Figura 14: TC – carcinoma
cromófobo com calcificações.
O padrão de ganho de contraste é o aspeto mais importante no diagnóstico
diferencial.
Quanto maior o tumor, maior a probabilidade de captação heterogénea. No entanto
os subtipos papilar e cromófobo podem atingir grandes dimensões e terem captação
relativamente homogénea, alguns mostrando realce periférico. Os tumores de células
claras são classicamente hipercaptantes e muito heterogéneos.
É clássica a descrição de captação em “raio de roda” (fig. 15) no oncocitoma, no
entanto este tipo de captação também pode ser observada no CCR, em especial
nos cromófobos, pelo que atualmente não permite o diagnóstico diferencial.
46
IMAGIOLOGIA
Figura 15: TC – realce em
“raio de roda”.
A intensidade da captação de contraste é um fator mais importante no diagnóstico
diferencial dos diferentes subtipos. O carcinoma de células claras é muito hipercaptante e, segundo alguns autores,(5) o incremento de densidade após contraste entre
as 60 e 100 unidades de Hounsfield (UH) é típico deste tumor. Os subtipos papilares
e cromófobo tendem a ser menos captantes, com incrementos de UH inferiores
(30 a 50 UH).
As características imagiológicas referidas anteriormente não permitem por si só
caracterizar um subtipo, no entanto a conjugação de vários achados pode orientar
o diagnóstico diferencial.
De uma forma geral, um tumor hipervascular de pequenas dimensões, mas com ganho
heterogéneo, sugere um carcinoma de células claras. Um tumor com menor realce e
homogéneo, de grandes dimensões e com calcificações, sugere um subtipo cromófobo
ou papilar. Os tumores dos ductos são raros e semelhantes a estes últimos subtipos.
Em casos pontuais, a RM pode ajudar no diagnóstico diferencial entre subtipos.
O carcinoma de células claras é geralmente hipointenso em T1 e hiperintenso em
T2, estando este aumento do sinal em T2 relacionado com a sua grande vascularização
intra-tumoral. Os tumores papilares são habitualmente hipointensos em T1 e em
T2 (fig. 16).
Figura 16: RM em T2
– carcinoma papilar
hipointenso.
47
As sequências que avaliam a restrição de água no tumor (difusão) podem ser úteis
no diagnóstico diferencial de tumores papilares e de células claras, apresentando
estes últimos valores de restrição à difusão muito superiores.
Métodos de imagem no seguimento
O seguimento dos doentes nefrectomizados é variável consoante os autores. É consensual a realização de TC, cuja periodicidade varia consoante o risco inicial de
metastização e recidiva que é definido por vários fatores, entre os quais o tamanho
e o tipo histológico do tumor.
Devemos ter em conta que a maioria das recidivas e das metástases ocorrem nos
dois primeiros anos, embora a metastização possa ocorrer mais tardiamente (até 10
ou mais anos, após a cirurgia com intuito curativo).
Nos tumores de elevado risco os intervalos devem ser mais curtos, propondo-se a
realização de TC a cada quatro a seis meses nos dois primeiros anos e posteriormente anual, pelo menos até aos 10 anos após cirurgia.
A TC torácica é muito mais sensível para a deteção e localização de metástases
pulmonares. Tendo em conta que os doentes operados a metástases pulmonares têm
intervalos livres de doença prolongados, parece ter justificação a realização de TC
em alternativa à radiografia do tórax, devendo ser associada à TC abdominal no
seguimento destes doentes.
A TC é o exame de eleição na avaliação pós-operatória, nomeadamente na suspeita
de complicações cirúrgicas precoces.
No seguimento dos doentes operados e na avaliação da resposta à terapêutica médica
anti-tumoral, a TC permanece o exame de eleição.
Com o aumento do número de agentes antiangiogénicos tornou-se particularmente
pertinente ter ao dispôr uma técnica imagiológica que permita avaliar, com a maior
fiabilidade possível, a eficácia terapêutica e a relação custo-benefício do tratamento.
Na realidade estes novos agentes são muito onerosos e têm efeitos secundários
importantes. O objetivo da técnica ideal é detetar precocemente a ineficácia
terapêutica de um agente, permitindo a sua substituição.
Classicamente, a avaliação da resposta à terapêutica é baseada na variação das
dimensões das lesões-alvo (critérios de RECISTb). A terapêutica antiangiogénica pode
no entanto conduzir a necrose tumoral importante sem redução volumétrica das
lesões. Por esta razão novos critérios de avaliação de eficácia terapêutica foram
propostos baseados não só na dimensão, como também na densidade e na captação
de contraste das lesões alvo (critérios de Choi, Choi modificado e SACTc).(6,7)
No seguimento e avaliação da eficácia terapêutica antiangiogénica, a ressonância
magnética permite também avaliar não só a morfologia mas também a angiogénese
tumoral, com recurso ao contraste paramagnético, a técnicas de difusão e a estudos
funcionais, estes últimos ainda em fase experimental. Teoricamente seria a técnica com
b
c
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
Size and Attenuation CT.
48
IMAGIOLOGIA
melhor desempenho. No entanto, o seu custo elevado, a menor disponibilidade e
sobretudo as possíveis variações dos parâmetros de avaliação consoante os equipamentos
e protocolos usados, são limitações importantes como técnica de primeira linha.
Conclusão
A acuidade diagnóstica dos CCR melhorou consideravelmente com o recurso à TC
com multidetetores. Esta técnica constitui o exame de primeira linha na caracterização de uma massa renal, permitindo quando a técnica de aquisição é otimizada,
o estadiamento adequado.
A RM pode ser alternativa à TC, em particular nos doentes alérgicos ao contraste
iodado.
Na diferenciação entre os subtipos de CCR, a TC e a RM são técnicas que poderão
dar alguma orientação, quando conjugados os diferentes achados imagiológicos.
No seguimento, a TC torácica e abdominal (e eventualmente, pélvica) é a técnica
recomendada e a sua periodicidade é variável, consoante a avaliação do risco de
recidiva e metastização.
Nos doentes sujeitos a terapêutica médica anti-tumoral, não é ainda possível propor
critérios universalmente aceites para avaliação da sua eficácia, sendo no entanto
consensual que estes critérios não devem ser só morfológicos, mas também funcionais.
Nesta avaliação a TC é a técnica que atualmente tem melhor desempenho.
Recomendações
– Qualquer massa renal detetada por MI deve ser caracterizada e estadiada por TC.
– O protocolo de aquisição em TC deve ser adequado ao estudo da lesão, tendo
em conta a eventual invasão locorregional e a doença metastática, devendo por
isso ser efetuado estudo torácico, abdominal e pélvico. A aquisição das imagens,
após a administração de contraste iodado, deve contemplar várias fases.
– A TC é o método de eleição no despiste de complicações pós-operatórias.
– No seguimento após cirurgia, os intervalos de realização de TC devem depender
do risco inicial de recidiva e metastização.
– No seguimento dos doentes em terapêutica anti-tumoral devem ser usados critérios
morfológicos e funcionais.
49
Referências
1. N. Reed Dunnick, Carl M. Sandler, Jeffrey H. Newhouse – Textbook of uroradiology. 5ª ed. Filadélfia.
Lippincott Williams & Wilkins. 2012. 9781451109160.
2. Sheila Sheth, John C. Scatarige, Karen M.Horton, Frank M. Corl, MS and Elliot K. Fishman, Current
concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma:role of multidetector CT and
three-dimensional CT - Radiographics October 2001, 21. S237-S254.
3. Gaillard S, Bellin MF Complications et effets indesirables des produits de contraste en imagerie par
resonance magnétique. EMC- Radiologie et imagerie médicale- principles et technique- radioprotection
2012;7(1): 1-14.
4. Shaista Hafeez and Robert Huddart, advances in cancer imaging, BMC Medicine 2013, 11:104.
5. Kim JK, Kim TK, Ahn HI, Kim CS, Kim K, Cho K, Differentiation of subtypes of renal cell
carcinoma on Helical CT Scans AJR 2002; 178; 1499-1506.
6. Krajewski KM, Guo M, Van den Abbeele AD, Yap J, Choueiri TK, Comparision of four early
postheraphy imaging changes (EPTIC; RECIST.1.0, tumor shrinkage, computed tomography tumor
density, CHOI criteria) in assessing outcome to vascular endothelial growth factor-targeted therapy
in patients with advanced renal cell carcinoma Eur Urol 2011, 59 (5): 856-62.
7. S. Ammari, R. Thiam, C.-A. Cuenod, S. Oudard, A.Hernigou, C. Grataloup, N. Siauve, J. Medioni,
L.S. Fournier, Évaluation radiologique de la réponse au traitement: application aux cancers du rein
métastatiques sous traitement anti-angiogénique. Journal de radiologie diagnostique et interventionnelle 2014,95, 527-540.
50
MEDICINA NUCLEAR
3.3. Medicina Nuclear
Guilhermina Cantinho – Helena Pena
O recurso a metodologias da Medicina Nuclear no Carcinoma de Células Renais
(CCR) está indicado apenas em situações especificas, motivo pelo qual é pouco
referido nas Guidelines Internacionais.
O caráter funcional da informação, com a obtenção “in vivo” de um mapa da atividade
metabólica das células tumorais tem elevada especificidade, contudo de sensibilidade
variável, razão pelo qual as indicações são limitadas.
Nas diferentes etapas de investigação do doente com CCR, estas metodologias quando
indicadas, tem importante contributo na delineação da estratégia terapêutica e
prognóstico.
Diagnóstico
O 18F-FDG utilizado como marcador na tomografia de positrões (PET) é eliminado
pelo rim, fator que limita a sua utilização como marcador diagnóstico da lesão
primitiva.
Outro factor que influencia a sensibilidade da 18F-FDG PET é a expressão variável
de GLUT-1 no CCR(1) com reflexo na afinidade para a FDG, conferindo aos estudos
diagnósticos por tomografia de emissão de positrões (18F-FDG PET) sensibilidade
variável na deteção de lesões primitivas (± 63%), apesar da elevada especificidade
(± 93%).(2)
Assim, no diagnóstico de CCR, a PET com 18F-desoxifluoroglicose (FDG) não está
indicada.
De entre as outras metodologias da Medicina Nuclear na investigação do CCR, o
renograma com 99mTc-DTPA ou 99mTc-MAG3, justifica-se para avaliação da função
renal relativa, absoluta e separada de cada rim.(3) Na suspeita de compromisso
funcional, é importante prever a função renal residual, possibilitando nalgumas
situações otimizar a estratégia terapêutica.
Estadiamento Nodal
No estadiamento nodal, também não está indicada a utilização da 18F-FDG PET
na rotina clinica.
Como foi referido, a variabilidade da sensibilidade das células de CCR ao 18F-FDG,
condiciona a sua utilização, apesar dos recentes desenvolvimentos de equipamentos
híbridos (PET/CT) que revelam melhores valores de sensibilidade.(4)
Uma PET negativa não exclui doença metastática, contudo se o estudo for positivo,
a elevada especificidade do marcador(5) garante elevada probabilidade para doença
metastática, com indicação para determinação do standard uptake value (SUV). O
SUV que quantifica o consumo de glucose celular, tem demonstrado nas metástases
de CCR, correlação positiva com o prognóstico e sobrevida.(6)
51
Estadiamento à distância
Quando do diagnóstico inicial de CCR, a doença metastática está presente em 10%
dos casos. O osso é o segundo órgão-alvo mais comum de envolvimento secundário
à distância, depois do pulmão.(7)
É consensual que a maioria das metástases ósseas do CCR são sintomáticas, não
justificando o recurso à cintigrafia óssea como rotina em doentes assintomáticos.(8,9)
Na presença de sintomas (dor óssea), de sinais clínicos ou laboratoriais (fosfatase
alcalina elevada) ou perante um tumor de grandes dimensões e/ou com marcada
agressividade, a cintigrafia óssea convencional com difosfonatos tem indicação imperativa, com sensibilidade de 94% e especificidade de 86%.(10) Consta das guidelines
da NCCN no estadiamento inicial, na “vigilância ativa”, após técnicas ablativas ou
nefrectomia parcial ou radical (em qualquer estadio), no seguimento de doença
irressecável e na recidiva.(10)
Se as metástases ósseas secundárias a CCR forem predominantemente líticas, apresentam menor captação dos difosfonatos, o que pode comprometer a sensibilidade
da cintigrafia óssea,(10) sobretudo na deteção de lesões de reduzidas dimensões,
desvantagem em parte ultrapassada pelo atuais equipamentos híbridos (SPECT/CT)
que melhoraram significativamente a sensibilidade destes estudos, permitindo uma
abordagem por fusão de imagem (metabolismo e morfologia).
Os estudos com 18F-FDG PET/CT, apesar da vantagem de se tratarem de exames
de corpo inteiro com elevada especificidade, atingindo em alguns estudos 100%,
têm sensibilidade variável (60-87%), o que mais uma vez limita a sua utilização.
A 18F-FDG PET pode contudo ser útil na caracterização metabólica de lesões
complexas detetadas em CT, RNM, cintigrafia óssea convencional, assim como em
doentes de alto risco, para identificação de metástases ocultas.(11)
Resposta à terapêutica
No CCR metastizado, se a 18F-FDG PET/CT for positiva, tem valor prognóstico
(SUV)(12) e permite avaliar a resposta à terapêutica (inibidores da tirosina quinase).(13)
Uma resposta positiva traduz-se por uma descida do SUVmax no estudo pósterapêutico, idealmente às 16 semanas.(14,15)
Recorrência e Reestadiamento
Em doentes com 18F-FDG PET/CT positiva à altura do diagnóstico, a reavaliação
por este método permite o diagnóstico diferencial de recorrência tumoral local versus
alterações morfológicas pós-cirurgia e/ou pós-radioterapia (fibrose).(16) Kumar et al
obtiveram valores de especificidade na deteção de recorrência de CCR 91%.(17)
Em investigação
A biodistribuição do 18F-FDG/PET e a baixa expressão de GLUT1 condicionam
um baixo valor preditivo negativo, justificando a crescente investigação de marcadores
celulares de outros processos metabólicos, que não o consumo de glucose.
52
MEDICINA NUCLEAR
Uns são processos comuns a células tumorais duma forma genérica, como é o caso
da hipóxia presente nas metástases de CCR, cujo grau se correlaciona com a resposta
á terapêutica, sendo possível predizer a resposta à terapêutica com sunitinib avaliada
por PET/CT com 18F-Fluoromisonidazole (FMISO), marcador da hipóxia.(18)
Outros processos prendem-se com a elevada concentração de recetores de membrana
específicos de certas células tumorais, de que é exemplo a somatostatina. Os CCR
apresentam recetores (apenas sst2)(19) para a somatostatina, constando das indicações
do PET/CT com 68Ga-DOTA-TOC nas guidelines da Sociedade Europeia de
Medicina Nuclear.(20)
Outros estudos indicam a presença de PSMA nas estruturas vasculares de tumores
renais, sobretudo em CCR de células claras (ccRCC). Anticorpos anti-PSMA estão
a ser investigados como marcadores de diagnóstico.(20)
No caso da anidrase carbónica IX (CAIX), esta encontra-se aumentada no ccCCR.
O cG250 (girentuximab) é um anticorpo anti-CAIX. A 124I-Girentuximab
PET/CT tem apresentado excelentes resultados na identificação do ccCCR
(sensibilidade 86%, VPN 90%, especificidade 87%, VPP 95%),(22) com potencial
para radioimunoterapia (177Lu-cG250 RIT).(23)
Por último, no âmbito do estadiamento e consequente protocolo cirúrgico (extensão
da excisão ganglionar), estão a desenvolver-se técnicas para a deteção imagiológica
de gânglio-sentinela por SPECT/CT e intraoperatória (com recurso ao uso simultâneo
duma sonda gama e/ou duma mini-gama câmara portátil).(24) Esta técnica permitirá
um estadiamento mais rigoroso, com repercussão no prognóstico.
Conclusão
No carcinoma de células renais, as metodologias da Medicina Nuclear têm utilidade
limitada (ver quadro).
Medicina Nuclear no Carcinoma de Células Renais
Diagnóstico
Renograma
Cintigrafia Óssea
Avaliação de corpo
inteiro (CI)
Estadiamento
Avalia a Função renal separada e absoluta
• Investigação da dor óssea
• Assintomáticos:
– tumores de grande volume
– grande agressividade histológica
F-FDG PET/CT
CI
Elevado VPP
Se CT / RNM inconclusivos
F-FDG PET/CT
CI + SUV
Se 18F-FDG PET/CT inicial positivo
18
Resposta
à terapêutica
18
Recidiva
e Reestadiamento
18
F-FDG PET/CT
CI + SUV
Fibrose vs Atividade tumoral
53
Referências
1. Schiepers C. et al., PET and PET/CT in Kidney Cancer, Imaging od Kidney Cancer, Medical
Radiology 2006: 89-101.
2. Martinéz de Llano SR et al, Meta-análisis sobre el rendimiento diagnóstico de la tomografia por
emisión de positrones con 18F-FDG en el carcinoma de células renales. Rev Esp Med Nucl. 2007;
26: 19-29.
3. Ljungberg B. et al, European Association of Urology, March 2013, Guidelines on Renal Cell
Carcinoma: 2013: 11.
4. Wang H. et al., Review : Meta-analysis of the diagnostic performance of [18F]FDG-PET and PET/CT
in renal cell carcinoma, DOI: 10.1102/1470-7330.2012.0042; Vol 12-Issue 3: 464-474.
5. Vikram R. et al., Renal Cell Carcinoma Staging – ARC Appropriateness Criteria, 2011.
6. Naumrak et al., Impact of SUVmax evaluated by 18F-FDG PET/CT on survival for patients with
advanced renal cell carcinoma: a preliminary report. BMC Cancer, 2010;10:667.
7. Griffin N. et al., Imaging in metastatic renal cell carcinoma, AJR Am J Roentgenol. 2007; 189(2):
360-370.
8. Bensom M.A. et al., Staging renal carcinoma. What is sufficient? Arch Surg. 1989;124(1):71-73.
9. Koga S. Et al., The diagnostic value of bone scan in patients with renal cell carcinoma. J Urol. 2001;
166(6): 2126-8.
10. Motzer R et al., NCCN Guidelines Version 3.2014, Kidney Cancer.
11. Majhail N.S. et al., F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of
distant metastases from renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003; 21(21): 3995-4000.
12. Ferda J. Et al., 18F-FDG-PET/CT in Potentially Advanced Renal Cell Carcinoma: A Role in Treatment
Decisions and Prognosis Estimation, Anticancer Research June 2013, Vol. 33; 6: 2665-2672.
13. Ueno D. et al., Early assessment by FDG-PET/CT of patients with advanced renal cell carcinoma
treated with tyrosine kinase inhibitors is predictive of disease course, BMC Cancer. 2012, 12: 162.
14. Farrison M.R., George D.J., Better Late than Early: FDG-PET Imaging in Metastatic Renal Cell
Carcinoma, Clin cancer res. 2011; 17: 5841.
15. Kayani I et al., Sequential FDG-PET/CT as a Biomarker of Response to Sunitinib in Metastatic
Clear Cell Rean Cancer, Clin Cancer Res September 2011, 17; 6021.
16. Kang DE et al., Clinical use of fluorodeoxyglucose F 18 positron emission tomography for detection
of renal cell carcinoma, J Urol 2004; 171: 1806-1809.
17. Kumar R. et al., Role of FDG PET-CT in recurrent renal cell carcinoma. Nucl Med Commun.
2010; 31(10): 844-50.
18. Hugonnet F. et al., Metastatic Renal Cell Carcinoma: Relationship Between Initial Metastasis Hypoxia.
Change after 1 month’s Sunitinib and Therapeutic Response: An 18F-Fluoromisonodazole PET/CT
Study., J Nucl Med. 2011; 52(7): 1048-1055.
19. Reubi JC. Et al., Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplasic human tissues
using receptor autoradiography with subtype-selective ligands, Eur J Nucl Med, Vol28; 7: 836-846.
20. Virgolini I. et al., Procedures guidelines for PET/CT tumor imaging with 68Ga-DTA-conjugated
peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE, Eur J Nucl Med Mol Imaging.
2010; 37: 2004-2010.
21. Demirci E. et al., 68Ga-PSMA PET/CT imaging of metastatic clear cell renal cell carcinoma, Eur
J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41(7): 1461-1462.
54
MEDICINA NUCLEAR
22. Smaldone M.C. et al., Potential role of (124)I-girentuximab in the presurgical diagnosis of clear-cell
renal cell cancer. Biologics. 2012; 6: 395-407.
23. Stillebroer AB et al., Dosimetric Abalysis of 177Lu-cG250 Radioimmunotherapy in Renal Cell
Carcinoma Patients: Correlation with Myelotoxicity and Pretherapeutic Absorved Dose Predictions
Based on 111n-cG250 Imaging, J Nucl Med January 2012, Vol 53; 1: 82-89.
24. Bex A. et al., Feasability of sentinel node detection in renal cell carcinoma: a pilot study, Eur J Nucl
Med mol Imaging. 2010; 37: 117-1123.
55
João Cassis – Pedro Monteiro – Pedro Oliveira
3.4. Biópsia
João Cassis – Pedro Monteiro – Pedro Oliveira
A utilização progressiva de novas metodologias de diagnóstico imagiológico
nomeadamente TC e RM, bem como o desenvolvimento de terapêuticas não
cirúrgicas para tratamento de massas renais conduziu a mudanças de paradigma na
abordagem das massas renais.
O crescente diagnóstico imagiológico de tumores renais assintomáticos com dimensões
inferiores a 4 cm de diâmetro, os designados “small renal masses (SRM)”(1) com a
consequente migração de estádio destas lesões obriga a repensar a terapêutica cirúrgica.
Sabendo a posteriori que cerca de 20% das SRM são benignas e que o risco de
metastização nos malignos é inferior a 2%,(2) muitos autores têm defendido a utilização
de biopsia percutânea guiada por imagem para caracterização morfológica destas
lesões. A experiência na sua realização bem como uma excelente acuidade histopatológica permite não só evitar numerosas intervenções cirúrgicas desnecessárias a
lesões benignas (oncocitomas e angiomiolipomas) como eventualmente permitir com
segurança uma postura de vigilância para tumores malignos com baixo potencial
de metastização. Esta atitude é particularmente útil em situações em que a perda
potencial ou agravamento da função renal questionem a utilidade da cirurgia bem
como em pacientes idosos ou com rim único.
Por outro lado quando se equaciona uma terapêutica ablativa térmica destas SRM,
seja por criocirurgia ou radiofrequência, torna-se imperioso saber o diagnóstico
morfológico dado que na sua ausência não é possível confirmar a natureza da lesão
sobre a qual estamos a intervir.
Com a experiência adquirida na realização de biópsia renal percutânea, conseguem-se
taxas de sensibilidade e de especificidade na ordem dos 92 e 99%, respectivamente,
com taxas de complicações inferiores a 5% sendo que a mais frequente é a hematúria,
que habitualmente cede espontaneamente antes das 48h. Complicações mais graves,
embora raras, incluem hemorragia com impacto hemodinâmico (1,5%), punção
de órgãos adjacentes e risco de sementeira pelo trajecto da biópsia (10 casos publicados
nos últimos 15 anos).
Independentemente do exposto e apesar da utilização crescente da biopsia renal
percutânea para SRM, há autores que questionam a sua utilidade baseando-se em
dois aspectos fundamentais:
1) O primeiro é o entendimento de que de modo idêntico aos tumores vesicais a
utilização de nefrectomias/tumorectomias por via laparoscópica com ou sem
assistência por robot funciona como uma “biopsia excisional alargada” com uma
morbilidade e mortalidade muito reduzida;
2) O segundo tem a ver com a heterogeneidade intra-tumoral que está presente
numa percentagem não desprezível de tumores renais e que poderá limitar a
acuidade diagnóstica.(3) No entanto estudos mais recentes têm mostrado que na
prática diária este problema não é relevante.(4)
56
BIÓPSIA
Em conclusão, a utilização por rotina de biopsia percutânea está indicada em todos
os casos de SRM em que a possibilidade de uma terapêutica não cirúrgica seja passível
de ser considerada, seja esta a ablação térmica ou vigilância protocolada.(5)
Referências
1. Jewett, Michael AS, et al. Active surveillance of small renal masses: progression patterns of early
stage kidney cancer. European urology 60.1 (2011): 39-44.
2. Lane, Brian R., et al. A preoperative prognostic normogram for solid enhancing renal tumors 7 cm
or less amenable to partial nephrectomy. The Journal of urology 178.2 (2007): 429-434.
3. Herts, B. R., and M. E. Baker.The current role of percutaneous biopsy in the evaluation of renal
masses. Seminarsin urologic oncology. Vol. 13. No. 4. 1995.
4. Leveridge, Michael J., et al. Outcomes of small renal mass needle core biopsy, nondiagnostic
percutaneous biopsy, and the role of repeat biopsy. European urology 60.3 (2011): 578-584.
5. Ljungberg, Börje, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. European
urology 58.3 (2010): 398-406.
André Silva – Carlos Silva – Francisco Cruz – Pedro Dias
Factores
de Prognóstico
58
FACTORES DE PROGNÓSTICO
4. Factores de Prognóstico
Introdução
O carcinoma renal é uma doença que se pode apresentar clinicamente em diferentes
formas, e consequentemente, ter diferentes comportamentos clínicos. O espectro
pode variar entre a pequena massa confinada ao rim até à grande massa renal com
metastização síncrona. A palavra prognóstico significa uma previsão do futuro . Para
tal, utilizaremos um conjunto variado de factores que compreendem dados
anatómicos, histológicos, moleculares, genéticos e clínicos, que poderão prever a
progressão e influenciar a sobrevida da doença, em suma prever o futuro do doente.
Factores anatómicos
Estadio
A AJCC (American Joint Committe on Cancer) determinou o estádio através da
classificação TNM do tumor renal. Da combinação das variáveis TNM (Tumor
size/extent, Nodal involvement, Metastasis), classificam-se os tumores em diferentes
estádios (I-IV), conforme apresentado na tabela 1.
Tamanho (T)
Mesmo após uma exérese completa de um tumor renal confinado ao rim, o doente
pode ter uma recidiva da sua doença. O tamanho da neoplasia é um factor funda mental e é o único determinante do estádio nos tumores localizados. Na classificação
TNM da AJCC de 1987, o critério T1 estava reservado para tumores com tamanho
inferior a 2,5 cm. Contudo na versão de 1997, este limite foi alargado para os 7,0
cm. Em estudos realizados posteriormente, verificou-se que os tumores que tinham
uma dimensão superior a 4,0 cm têm um comportamento mais agressivo quando
comparados com os inferiores a 4,0 cm.(1,2) Em 2002, a classificação TNM da AJCC,
subdividiu o tamanho T1 em T1a (≤ 4,0 cm) e T1b (> 4,0 cm). A sobre-vida
específica da doença aos 5 anos, após cirurgia, é excelente, sendo de 97 % para o
T1a e 87 % para o T1b.(3)
No sistema TNM considera-se um tumor T2 aquele que está confinado ao rim e
tem um tamanho superior a 7,0 cm. Os tumores T2 tem uma sobrevida específica
da doença aos 5 anos de 71 %.(4) Alguns grupos de investigadores reportaram uma
melhor estratificação entre T1 e T2 com valores da ordem dos 4,5 a 5,5 cm.(1-3, 5-7)
Portanto, o valor ideal para classificar um tumor em T1 ou T2 ainda está em debate.
Adicionalmente, há sugestões para subdividir os tumores T2 em duas categorias,
T2a e T2b, mas o debate ainda está em aberto, com estudos a sugerir um valor de
distinção entre os 10 e os 13 cm.(8,9)
59
Tabela 1: TNM Classification for Renal Cell Carcinoma.
Primary tumors (T)
TX
Primary tumor cannot be assessed
T0
No evidence of primary tumor
T1
Tumor ≤7 cm in greatest dimension, limited to the kidney
T1a
Tumor ≤4 cm in greatest dimension, limited to the kidney
T1b
Tumor >4 cm but ≤7 cm in greatest dimension, limited to the kidney
T2
Tumor >7 cm in greatest dimension, limited to the kidney
T2a
Tumor >7 cm but ≤10 cm in greatest dimension, limited to the kidney
T2b
Tumor >10 cm, limited to the kidney
T3
Tumor extends into major veins or perinephric tissues but not into the
ipsilateral adrenal gland and not beyond the Gerota fascia
T3a
Tumor grossly extends into the renal vein or its segmental (muscle-containing)
branches, or tumor invades perirenal and/or renal sinus fat but not beyond the
Gerota fascia
T3b
Tumor grossly extends into the vena cava below the diaphragm
T3c
Tumor grossly extends into the vena cava above the diaphragm or invades the
wall of the vena cava
T4
Tumor invades beyond the Gerota fascia (including contiguous extension into
the ipsilateral adrenal gland)
Regional lymph node (N)
NX
Regional lymph nodes cannot be assessed
N0
No regional lymph node metastasis
N1
Metastasis in regional lymph node(s)
Distant metastasis (M)
M0
No distant metastasis
M1
Distant metastasis
Stage
T
N
M
I
T1
N0
M0
II
T2
N0
M0
III
T1 or T2
N1
M0
T3
N0 or N1
M0
T4
Any N
M0
Any T
Any N
M1
IV
60
Extensão tumoral
Os tumores T3 e T4 são considerados localmente avançados, tendo extensão regional
à gordura peri-renal, glândula supra-renal, veia renal, veia cava, ou, atravessando a
fáscia de Gerota, órgãos vizinhos. A classificação entre T3 e T4 foi alterada da 6ª
para a 7ª edição da classificação TNM.
A sobrevida específica de doença para tumores T3 na edição de 2002, varia entre
56 % e 64 %.(3,10) Os tumores T3 com invasão da gordura peri-renal tem um prognóstico claramente pior quando comparados com os tumores T2, conduzindo a
um risco de morte que é praticamente o dobro do dos tumores T2.(11) Dados recentes
puseram em causa a invasão da glândula supra-renal como um critério para classificar
o tumor em T3a, uma vez que estes doentes tem um prognóstico semelhante aqueles
cujos tumores são classificados como T4.(10,12) Por essa razão, a 7ª edição TNM da
AJCC classifica a invasão da glândula supra-renal como T4.
É frequente os tumores renais invadirem a veia renal e veia cava inferior, e conduzir
à presença de trombos tumorais, podendo atingir cerca de 10 % dos doentes com
tumores renais.(13,14) A classificação TNM de 2002 distingue entre o T3b (envolvi mento da veia renal e veia cava inferior, abaixo do diafragma) e o T3c (envolvimento
da veia cava inferior acima do diafragma). A sobrevida especifica de doença aos 5
anos, na classificação TTNM de 2002, para o T3b e T3c é de aproximadamente
60 %.(15) Nos tumores com trombos tumorais com extensão até à aurícula direita,
o desafio cirúrgico é maior e consequentemente a mortalidade peri-operatória também
é mais elevada. Há resultados contraditórios nas grandes séries sobre a sobrevida,
em doente com trombos tumorais que se estendem até à aurícula direita.(13,14,16) Outras
séries recentes mostram que os factores biológicos, por oposição à extensão tumoral,
tem uma maior influência no prognóstico.(11,15,17) Contudo, a 7ª edição do sistema
TNM, classifica os tumores com trombo na veia renal como T3a, e aqueles com
trombos na veia cava inferior abaixo do diafragma como T3b.
Envolvimento ganglionar
Até 2002, o sistema TNM da AJCC, classificava o envolvimento ganglionar basean do-se no resultado patológico dos mesmos, em pN0 quando não havia envolvimento
ganglionar, pN1 quando apenas 1 gânglio estava envolvido e pN2 quando 2 ou
mais gânglios estavam atingidos. Contudo, na edição de 2007, o subgrupo N2 foi
eliminado, restando apenas os subgrupos N0 e N1, quando não há invasão ou existe
invasão ganglionar, respectivamente. A execução de uma linfadenectomia regional
aquando de uma nefrectomia radical pode estadiar correctamente um doente e até
aumentar o controlo local e eventualmente a sobrevida global.(18) Para tumores
localizados e pequenos, o risco de metástases ganglionares é inferior a 10 %.(19) No
caso de se tratar de uma doença metastática, a probabilidade de existir metastização
ganglionar é de aproximadamente 50 %.(20)
A presença de metastização ganglionar na ausência de metastização noutros órgãos,
tem um impacto significativo na sobrevida especifica de doença aos 5 anos, com
valores variáveis entre os 11 % e os 35 %.(21-22) A densidade de metástases ganglionares
61
pode ser um dado importante, pois aqueles doentes com uma densidade superior
a 60 % tem o dobro do risco de morte.(23) Nalguns doentes com envolvimento
ganglionar reduzido (N1M0), pode-se atingir uma sobrevida especifica de doença
de 30 % aos 10 anos através de uma linfadenectomia retroperitoneal.
Factores histológicos
Subtipo histológico
O carcinoma de células renais é o termo generalista que usamos para designar qualquer neoplasia epitelial maligna com origem no parênquima renal. A classificação
actualmente em uso, subdivide os tumores malignos quanto à histologia e origem
celular.(24) A sobrevida especifica de doença aos 5 anos, para um carcinoma renal de
células claras é de aproximadamente 70 %, enquanto que para os subtipos papilar
e cromófobo é de aproximadamente 85 a 90 %.(25,26,27) O subtipo histológico parece
estar associado com o comportamento clínico da doença, uma vez que o subtipo
de células claras se apresenta mais frequentemente em estádios mais avançados, sendo
mais frequentes as metástases e maior agressividade histológica.(26,27) Contudo, quando
se corrige as diferenças de estadio e agressividade histológica, na apresentação da
doença, o subtipo histológico pode não ser um factor independente do prognóstico.(27,28)
As alterações recentes no subtipo histológico incluem a subdivisão dos carcinoma
papilares em dois tipos: I e II. O carcinoma papilar geralmente apresenta-se num
estadio mais avançado e num grau histológico mais agressivo, estando associado a
um pior prognóstico.(29,30) Outras variantes histológicas associadas a um prognóstico
muito mau são o carcinoma medular renal e o carcinoma dos ductos colectores (de
Belini). Ambos parecem ter origem nos ductos colectores renais.(31) Os tumores renais
inclassificáveis são tumores que não pertencem a nenhum dos subgrupos histológicos
habitualmente utilizados e são extremamente agressivos, com mais de 50 % dos
doentes a demonstrarem metastização no momento da apresentação da doença.(32)
Grau tumoral
Vários sistemas de classificação de agressividade histológica (grau) tem sido desenvolvidos nas últimas décadas, tendo em vista um melhor prognóstico do carcinoma
renal. O sistema de Fuhrman é o mais comum, fazendo a distinção entre a agres sividade tumoral com base na morfologia nuclear.(33) O grau nuclear de Fuhrman
correlaciona-se com a extensão anatómica do tumor, com a metastização, o envolvimento ganglionar, e a presença de características invasivas, tais como trombos tumorais
ou a invasão da gordura peri-renal.(34) O papel prognóstico da classificação de Fuhrman
tem sido extensivamente estudado, com várias publicações a demonstrarem que
quanto mais elevado for o grau nuclear maior o risco de mortalidade específica de
doença.(4, 35) A sobrevida especifica de doença aos 5 anos para os graus I e II são 89
% por contraponto aos graus III (65 %) e grau IV (46,1 %).(4)
Há controvérsia quanto ao sistema ideal de gradação da agressividade tumoral nos
tumores de células renais. Dois dos problemas são a variabilidade inter-observadores
62
e o facto da classificação de Fuhrman ter sido desenvolvida para a variante de células
claras, questionando-se a sua aplicação nas outras variantes histológicas.(36,37)
Necrose tumoral
A necrose tumoral é uma característica histológica associada com a agressividade
tumoral. A sua génese parece estar num desequilíbrio entre o rápido crescimento
tumoral e a incapacidade de angiogénese capaz de alimentar as necessidades metabólicas na neoplasia, conduzindo desta forma a um rápido crescimento tumoral sem
aporte sanguíneo suficiente, tendo como desfecho o aparecimento da necrose tumoral.
A necrose tumoral está associada a um estadio avançado, tumores de maiores
dimensões, e elevado grau nuclear.(38,39)
A presença de necrose está associada a uma diminuição da sobrevida mesmo nos
tumores localizados.(38,39,40) A acuidade prognóstica da necrose tumoral parece estar
aumentada quando há uma descrição quantitativa da mesma e não apenas meramente
qualitativa (presente vs ausente).(41)
Invasão microvascular
A invasão microvascular é definida como a presença de células tumorais nos microvasos e influencia o prognóstico da doença, quer nos tumores renais, mas também
noutras neoplasias malignas. A incidência de invasão microvascular no carcinoma
renal tem sido estimada como variando entre 25 % a 30 %.(42,43,44) Esta característica
é um factor predictivo, independente, quer da recorrência, quer da sobrevida especifica
de doença e está associada a características de mau prognóstico como o tamanho
tumoral, invasão da gordura peri-renal, elevado grau nuclear de Fuhrman, invasão
ganglionar e diferenciação sarcomatóide.(42,43)
Presença de diferenciação sarcomatóide
A diferenciação sarcomatóide é considerada uma forma histologicamente agressiva
de carcinoma renal, que pode estar associada a todos os sub-tipos histológicos de
carcinoma renal.(37) A arquitectura histológica alberga semelhanças com os sarcomas
de células fusiformes, apresentando atipia e aumento da celularidade. Apesar da
diferenciação sarcomatóide só estar presente em cerca de 5 % dos tumores renais, a sua
presença geralmente implica um tumor localmente avançado e por vezes metastizado.(45)
A sobrevida global ao fim do 1º ano é de 48 % e no final do 2º ano é de 34 %.(45)
A percentagem de tumor com diferenciação sarcomatóide poderá influenciar o pro gnóstico, mas alguns estudos não conseguiram demonstrar uma associação entre essas
duas variáveis.(45,46) Uma maior percentagem de tumor com diferenciação sarcomatóide
acarreta um pior prognóstico, mas nunca foi identificado um “cut-point” preciso.(47)
Invasão capsular e dos ductos colectores
Outros factores que poderão ter relevância prognóstica são a invasão capsular e dos
ductos colectores. Esta última característica é rara nos tumores localizados T1 e T2.(48,49)
63
Contudo, quando presente acarreta um pior prognóstico.(48,49,50)
De forma a ocorrer a invasão da gordura peri-renal, o tumor renal tem de invadir
previamente a cápsula renal. Dados recentes mostram que os tumores T1 e T2 que
apresentam invasão capsular têm um prognóstico semelhante aos tumores T3a (onde
ocorre invasão da gordura peri-renal).(51,52)
Factores clínicos
Apresentação clínica
O frequente recurso às diferentes técnicas de imagem abdominal, alterou a forma
de apresentação dos tumores renais, sendo que actualmente, 40 % a 60 % dos tumores
são detectados incidentalmente.(53, 54, 55) Esta detecção incidental levou a uma migração
para estadios mais baixos.(56,60) Quase 90 % dos tumores detectados incidentalmente
estão localizados e no estadio clínico I.(55) Vários estudos demonstram que a detecção
incidental do tumor renal é um importante factor predictivo independente de sobrevida específica de doença.(53,54) No entanto, há algumas séries onde, após controlo
de outras variáveis, não se verificou essa situação.(58)
Caquexia
Os doentes com tumores renais podem apresentar perda excessiva de peso, sarcopenia
e diminuição da massa gorda corporal.(59) Outras características clínicas que se podem
associar são a anorexia e a astenia; analiticamente pode ser detectada uma
hipoalbuminemia. Cerca de 30 % dos doentes demonstram estas características, que
estão associadas com a doença avançada, e consequentemente, com um pior
prognóstico, quando estão presentes metástases.(60) Nos doentes em que a doença
está localizada (T1) estes sintomas e sinais são raros, tendo uma incidência a rondar
os 15 %.(61) A existência destes sintomas aquando do diagnóstico, mesmo que
melhorem após a nefrectomia radical, conferem um maior risco de recorrência e
morte por carcinoma renal.(61)
“Performance status”
Os performance status do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e de
Karnofsky são escalas úteis para denominar o impacto da doença oncológica na saúde
global do doente. Ambos são utilizados para estratificar os doentes, quer com doença
localizada quer metastática.(4,62) Estas escalas de “performance status” também têm
sido utilizadas como critérios de inclusão nos diferentes estudos realizados sobre
carcinoma renal e tem-se revelado úteis na selecção de doentes para cirurgia citoreductota.(63,64) (Fig 1).
Localização da metastização
As metástases dos carcinomas renais podem surgir em qualquer órgão do corpo
humano. A extensão da doença também depende do número de órgãos envolvidos
64
Figura 1: Associação entre ECOG-PS e sobre-vida após nefrectomia citoreductora.
no processo metastático. Desta forma, não será estranho que o prognóstico da doença
também esteja intimamente relacionado com o número de metástases.(65, 66, 67) No
que respeita à localização das metástases os resultados são conflituosos, embora existam
autores que demonstraram uma associação entre a metastização hepática e um pior
prognóstico.(65, 66, 67) No entanto estes dados podem, estar influenciados pelas histo logias, uma vez que as diferentes histologias podem ter uma diferente sensibilidade
aos tratamentos utilizados e podem ter uma predilecção por determinados locais
de metastização.(68,69) Um exemplo em que a localização das metástases pode não
ser o principal factor para conduzir a um mau prognóstico, são os doentes com
metastização no sistema nervoso central. Este tipo de doentes são frequentemente
excluídos dos ensaios clínicos estando vedado o seu acesso às terapêuticas mais
agressivas. Contudo, quando esta população é tratada de forma agressiva com
radiocirurgia e inibidores da angiogénese, pode-se atingir uma sobrevida longa.(70)
65
Factores laboratoriais/analíticos
Sinais inflamatórios
Velocidade de sedimentação
A velocidade de sedimentação dos eritrócitos encontra-se elevada em 44 % e 83 %
dos doentes com carcinoma renal localizado e metastático, respectivamente.(71,72)
A velocidade de sedimentação dos eritrócitos encontra-se elevada mais frequentemente
nos doentes com histologias de células claras e está associada a tumores de maiores
dimensões e doença avançada.(38) Nos doentes com carcinomas renais de células claras
localizados, um valor pre-operatório elevado da velocidade de sedimentação dos
eritrócitos é um factor independente para a sobrevida livre de progressão da doença
e sobrevida específica de doença.(72,73,74)
Proteína C-Reactiva
A proteína C-reactiva é uma proteína de fase aguda que surge elevada em qualquer
situação inflamatória do organismo humano, sendo nesse sentido, inespecífica. Nos
doente com carcinoma renal localizado, a elevação pré-operatória da proteína
C-reactiva está associada com o dobro do risco no respeitante à recorrência e à sobrevida
específica de doença.(75,76) Nos doentes com doença metastática, a normalização dos
valores séricos da proteína C-reactiva com a terapêutica médica (imunoterapia) ou
com a nefrectomia citoreductora, está associada a um melhor prognóstico.(77,79)
Desidrogenase láctica (DHL)
A desidrogenase láctica é uma enzima importante no metabolismo celular, conduzindo a conversão do lactato em piruvato. Nos doentes com neoplasias, uma elevação
da DHL pode resultar de um rápido crescimento e necrose tumorais. Durante a era
da imunoterapia, as grandes séries demonstraram que níveis séricos de DHL elevados,
estavam associados a uma baixa sobrevida nos doente com doença metastática.(62,79)
Alterações hematológicas
Anemia
A presença de anemia é detectável em cerca de 20 % dos doentes com carcinoma
renal, mas a sua incidência é dependente do estadio.(4) A anemia também se correlaciona com o “performance status”, que por sua vez é um factor importante para a
sobrevida específica de doença;(63) A anemia foi validada em grandes séries de doentes
como um importante preditor da sobrevida específica de doença nos doentes com
doença metastática.(62,66,80)
Trombocitose
A trombocitose é considerada um marcador de inflamação, uma vez que as plaquetas
são consideradas um agente de fase aguda, aumentando o seu número nos estados
66
inflamatórios. Nos doentes com carcinomas renais, a trombocitose pode ser um
indicador de um curso mais agressivo. Está associada a tumores de grandes dimensões,
pior “performance status”, doença avançada, grau nuclear mais elevado, presença
de metastização ganglionar e metastização em órgãos à distância. Quer nos doentes
com doença localizada, quer metastática, a presença de trombocitose, está associada
com uma diminuição da sobrevida específica de doença.(80, 81, 82)
Leucocitose (neutrofilia)
Um aumento dos leucócitos neutrófilos pode estar associada a várias situações de
stresse, incluindo a doença oncológica avançada. Durante a era da imunoterapia,
um aumento dos neutrófilos era considerado um factor de mau prognóstico nos
doentes com doença metastática.(66,79) Na era actual das terapêuticas dirigidas
(TKI/mTORi), a neutrofilia permanece um importante determinante da sobrevida
global.(80, 83)
Alterações iónicas
Hipercalcemia
A hipercalcemia associa-se frequentemente com as doenças oncológicas e o carcinoma
renal é uma das doenças que mais comumente causa este distúrbio. Em cerca de
metade dos doentes a hipercalcemia surge como consequência de um síndrome
paraneoplásico, sendo que na outra metade surge como consequência de lesões ósseas
líticas. A incidência de hipercalcemia aumenta com o avançar dos estádios.(60,84)
Existem várias séries de doentes, onde se mostra a associação entre a hipercalcemia e
um pior prognóstico, quer nos doentes com doença localizada, quer metastática.(62,72,83)
Alterações enzimáticas
Fosfatase alcalina
A fosfatase alcalina pode encontrar-se elevada nos doentes com doença oncológica
renal, podendo a sua elevação resultar da presença de metastização óssea, hepática
ou somente por síndrome paraneoplásico. O seu significado prognóstico tem per manecido pouco claro. Há resultados conflituosos entre as diferentes séries; nalgumas,
a sua elevação sérica, está associada a um pior prognóstico, com diminuição da sobrevida
específica de doença;(66,74,85) noutras, não se conseguiu demonstrar esta associação.(72,86)
Marcadores moleculares
Os avanços nas técnicas moleculares conduziram à identificação de novos biomar cadores com relevância prognóstica. Existem marcadores moleculares ao nível celular,
proteico, e dos ácidos nucleicos (DNA).
67
O factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) é um mediador chave na
angiogénese.(87) O gene de Von-Hippel-Lindau (VHL) regula o factor indutível pela
hipoxia 1 (HIF), que é um factor de transcrição que regula a resposta das células à
hipoxia, sendo que essa resposta inclui um aumento da expressão de VEGF. A
mutação ou a inactivação do gene de VHL, conduz à acumulação de HIF e consequentemente a um aumento da expressão de factores proangiogénicos tais como o
VEGF e o factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF). Esta via metabólica
(mutação do gene VHL, desregulação de HIF, aumento da expressão de VEGF e
PDGF), é particularmente importante nos carcinomas renais de células claras. O
VEGF é um producto secretado pelas células tumorais, que sofre diferentes formas
de “splicing”, originando, pelo menos, quatro isoformas diferentes.(87,88) Níveis séricos
elevados de VEGF estão associados a baixas taxas de sobrevida. Nos doentes com
tumores localizados os níveis de VEGF estão significativamente mais baixos quando
comparados com os valores obtidos em doentes com doença localmente avançada
ou naqueles que se encontram metastizados.(89) Numa análise univariada, os doentes
que apresentavam níveis séricos de VEGF acima do valor mediano de 343,5 pg/ml,
tinham uma sobrevida significativamente inferior quando comparados com o grupo
cujo valor era inferior a essa mediana. Contudo, na análise por regressão multivariada,
esta relação entre sobrevida e VEGF perde-se. Outros autores encontraram correlações
entre os níveis séricos de VEGF e a sobrevida, estadio tumoral e grau histológico.(90)
Provavelmente, o marcador mais estudado, e também o mais promissor, é a anidrase
carbónica IX, que é uma proteína transmembranar, regulada pelo HIF,sendo
responsável pela regulação do pH intra e extra-celular em resposta à hipoxia.(91) Num
estudo foi demostrada a presença de marcação histológica para a anidrase carbónica
IX em 94 % dos carcinoma renais de células claras.(91) Nos estudos de sobrevida
específica de doençal, concluiu-se que um valor de 85 % de marcação histológica
para a anidrase carbónica conferia o melhor poder discriminatório entre dois grupos
com prognóstico diferente; a baixa marcação da anidrase carbónica IX (≤85 %) foi
um factor independente de mau prognóstico conferindo uma diminuição da sobrevida específica de doença nos doentes com carcinomas renais metastizados, tendo
um “hazard ratio” de 3,10 (p<0,001, Fig 2). Embora existam vários autores que
confirmaram esta observação, outros houve que obtiveram resultados discordantes.(90, 92, 93)
A survivina é uma proteína que impede a apoptose e regula o ciclo celular, conse guindo-o através da inibição da transformação da procapase em caspase e ligação directa
à caspase bloqueando a sua acção.(94) É expressa com intensidades diferentes nas várias
alternativas histológicas do carcinoma renal.(96) O aumento da sua expressão está
associado a um mau prognóstico e aumento da resistência à quimioterapia e radioterapia
noutros tumores que não os renais.(95,96) Segundo Baytekin et al, o aumento da expressão
de survivina está associado ao grau histológico do tumor, mas não à sobrevida.(97)
Outro marcador promissor parece ser uma glicoproteína de superfície, a B7-H1,
que participa na co-estimulação das células T, estando implicada no resultado final
de inibição da imunidade anti-tumoral. Cerca de 24 % dos carcinomas renais exprimem
a glicoproteína B7-H1, que se correlacionou, de forma independente, c om um
aumento de risco de morte por carcinoma renal.(98)
68
Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier para a sobrevida específica de doença de acordo com a expressão de
anidrase carbónica IX e metastização.
Genética celular
Várias alterações genéticas tem sido associadas ao carcinoma renal. Numa população
de 282 doentes que foram submetidos a nefrectomia radical devido a carcinoma
renal as alterações mais frequentemente observadas foram a perda do cromossoma
3p (60 %), ganho do cromossoma 5q (33 %), perda do cromossoma 14 q (28 %),
trissomia 7 (26 %), perda do cromossoma 8p (20 %), perda do cromossoma 6q
(17 %), perda do cromossoma 9p (16 %), perda do cromossoma 4p (13 %), perda
do cromossoma Y nos homens (55 %). Algumas destas anomalias genéticas conferem
um melhor prognóstico; um exemplo disso é a deleção do cromossoma 3p. Já no
caso das perdas dos cromossomas 4p, 9p e 14q, o prognóstico é mau. Na análise
multivariada, a perda do cromossoma 9p manteve-se como factor prognóstico
independente (Fig 3).(99) Noutro estudo, as anomalias genéticas dos tumores papilares
do tipo 1 e 2 foram analisadas. A trissomia do cromossoma 17 foi encontrada mais
frequentemente no tumor papilar do tipo 1, sendo as aberrações cromossómicas
do cromossoma 1p, 3p, 5q, e a monossomia do cromossoma 21 exclusivas do tumor
papilar do tipo 2. No respeitante ao prognóstico, este foi pior quando se está perante
a perda do cromossoma 9p e 3p, por oposição à trissomia 17, que confere um melhor
prognóstico.(100)
69
Figura 3: Sobrevida específica de doença, estratificada pela ausência (azul) ou presença (cinzento) da
deleção do cromossoma 9p para todo o coorte (A), para doentes metastáticos (B) e doente com doença
localizada – N0M0 (C).
Células tumorais circulantes
Recentemente, tem sido dada muita importância à presença de células tumorais
circulantes. Num estudo, cerca de 41 % dos doentes com carcinomas renais apresen tavam células tumorais circulantes no sangue periférico.(101) Nesse mesmo estudo,
também se correlacionou a presença de células tumorais circulantes com o envol vimento ganglionar linfático, a metastização à distância e o risco de morte pelo
tumor.(101) Portanto o papel da células tumorais circulantes e a sua detecção no sangue
70
periférico, prometem ser uma área de investigação futura que pode fornecer pistas
quanto aos fenómenos de metastização e mostrar-se como um forte indicador
prognóstico.
Esquemas prognósticos
Tendo em conta o crescente número de factores prognósticos que se têm identificado
como relevantes no carcinoma renal, houve a necessidade de os integrar em sistemas
prognósticos, nomeadamente nomogramas, que tentar aumentar a nossa capacidade
de predizer o futuro através da conjugação ponderada de cada um desses factores
individuais. Alguns do normogramas utilizados são o UISS (The University of
California Los Angeles Integrated Staging System) que utiliza a classificação TNM
do estadio, o ECOG performance status score e o grau nuclear de Furhman. Os
doentes são classificados em 3 grupos de risco, de forma a prever a sobrevida global
(102). O nomograma de Kattan, inclui o subtipo histológico, o tamanho tumoral
o estadio TNM da edição de 1997, e a apresentação clínica para estimar a probabilidade de sobrevida livre de recorrência aos 5 anos.(103)
Alguns nomogramas incorporam dados moleculares para prever a sobrevida global.
Kim et al, construíram um nomograma baseado num coorte de 318 doentes com
carcinoma renal quer localizado, quer metastático, utilizando técnicas de microarray,
usando oito marcadores moleculares diferentes.(104) Na análise multivariada, a anidrase
carbónica IX, a proteína P53, a gelsolina e a vimentina revelaram-se factores prognósticos independentes. A combinação do estadio T, do ECOG performance status,
a presença/ausência de metástases, a p53, a anidrase carbónica e a vimentina conduziram a um C-index de 0,79, o que é superior à capacidade preditiva dos nomogramas
baseados em dados clinico-patológicos como por exemplo o da UCLA-UISS. O
mesmo grupo liderado por Kim, apresentou também uma outra versão do seu nomograma, desta vez para os doentes com carcinoma renal localizado, onde foi utilizado
um conjunto ainda maior de marcadores moleculares relacionados com as vias
indutíveis pela hipoxia e da rapamicina.(105) O nomograma conjuga dados clínicos
com dados moleculares (Fig 4). Este nomograma classifica os doentes em três grupos
de risco; a capacidade preditiva atinge um C-index de 0,904.
Outro sistema de prognóstico frequentemente utilizado é o do MSKCC (Memorial
Sloan Kettering Cancer Center), que divido os doentes em três grupos de risco
(favorável, intermédio e alto) de acordo com o número cumulativo de factores
adversos (tempo entre diagnóstico e início de terapêutica sistémica inferior a 1 ano,
elevação do cálcio sérico corrigido, elevação da DHL, anemia, e ECOG-PS baixo).(106)
Tendo por base os resultados do artigo publicado por Motzer sobre a progressão
livre de doença em doentes com carcinoma renal metastático ou localmente avaçado,
tratados com sunitinib vs interferão alfa, o próprio autor construiu um nomograma
para prever a probabilidade de progressão livre de doença aos 12 meses nos doentes
tratados com sunitinib; o C-index é de 0,633.(107) As variáveis analisadas foram o
ECOG-PS, tempo entre o diagnóstico e o início de tratamento, nefrectomia prévia,
cálcio sérico corrigido, valor de hemoglobina, valor de DHL, valor de fosfatase alcalina
71
Figura 4: A - Nomograma para previsão da sobrevida livre de doença usando o estadio T, ECOG-PS
e cinco marcadores moleculares, Ki-67, p53, VEGFR-1 epitelial e endothelial, VEGF-D epitelial. B –
Grupos de risco associados com a sobrevida específica de doença.
sérica, trombocitose, número de locais metastáticos e a presença de metastização
pulmonar ou hepática. Este tipo de nomograma foi o primeiro a ser construído
para ser utilizado em doentes com doença metastática que são tratados com sunitinib
e marca uma era em que se desenvolverão sistemas de prognóstico para uso com
terapêuticas específicas.
Conclusão
Tradicionalmente utilizaram-se factores anatómicos e histológicos para o prognóstico
do doente com tumor renal; posteriormente, os dados laboratoriais e clínicos foram
acrescentados, seguidos dos dados moleculares, que compreendem novas proteínas
implicadas na regulação da resposta celular à hipoxia e no ciclo celular; os dados
72
genéticos também parecem ter um papel relevante; as células tumorais circulantes
são um elemento com um potencial ainda não completamente compreendido; por
fim a integração dos factores anatómicos, histológicos, clínico-laboratoriais e moleculares parece oferecer a melhor capacidade prognóstica para o doente.
Referências
1. Hafez KS, Fergany AF, Novick AC, Nephron sparing surgery for localizaed renal cell carcinoma:
impacto f tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. J Urol 1999; 162:
1930-1933.
2. Lerner SE, Hawkins CA, Blute ML, et al. Disease outcome in patients with low stage renal cell
carcinoma treated with nephron sparing or radical surgery. J Urol 1996; 155: 1868-1873.
3. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, et al. Independent validation of the 2002 American Joint
Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a large, single
institution cohort. J Urol 2005; 173: 1889-1892.
4. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate
analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol 2000; 163: 1090-1095;
quiz 1295.
5. Zisman A, Pantuck AJ, Chao D, et al. Reevaluation of the 1997 TNM classification for renal cell
carcinoma: T1 and T2 cutoff point at 4,5 cm rather than 7 cm, better correlates with clinical outcome.
J Urol 2001; 166: 54-58.
6. Cheville JC, Blute ML, Zincke H, et al. Stage pT1 conventional (clear cell) renal cell carcinoma:
pathological features associated with cancer specific survival. J Urol 2001; 166: 453-456.
7. Ficarra V, Guille F, Schips L, et al. Proposal for revision of the TNM classification system for renal
cell carcinoma. Cancer 2005; 104: 2116-2123.
8. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, et al. pT2 classification for renal cell carcinoma. Can its accuracy
be improved ? J Urol 2005; 173: 380-384.
9. Klatte T, Patard JJ, Goel RH, et al. Prognostic impact of tumor size on pT2 renal cell carcinoma:
an international multicenter experience. J Urol 2007; 170: 35-40.
10. Han KR, Bui MH, Pantuck AJ, et al. TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland involvement
is not the same as renal fat invasion. J Urol 2003; 169: 899-903.
11. Leibovich BC, Cheville JC, Lohse CM, et al. Cancer specific survival for patients with pT3 renal
cell carcinoma – can the 2002 primary tumor classification be improved? J Urol 2005; 173: 716-719.
12. Thompson RH, Cheville JC, Lohse CM, et al. Reclassification of patients with pT3 and pT4 renal
cell carcinoma improves prognostic accuracy. Cancer 2005; 104: 53-60.
13. Kim HI, Zisman A, Han KR, et al. Prognostic significance of venous thrombus in renal cell carcinoma.
Are renal vein and inferior vena cava involvement different? J Urol 2004; 171: 588-91.
14. Moinzadeh A, Libertino JA: Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal
cell carcinoma and venous tumor thrombus extension. Is all T3b the same? J Urol 2004; 171: 598-601.
15. Margulis V, Tamboli P, Martin SF, et al. Redefining pT3 renal cell carcinoma in the modern era:
a proposal for a revision of the current TNM primary tumor classification system. Cancer 2007;
109: 2439-2444.
16. Blute ML, Leibovich BC, Lohse CM, et al. The mayo Clinic experience with surgical management,
complications and outcome for patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombus.
BJU Int 2004; 94: 33-41.
73
17. Klatte T, Pantuck AJ, Riggs SB, et al. Prognostic factors for renal cell carcinoma with tumor thrombus
extension. J Urol 2007; 178: 1189-1195.
18. Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, et al. Radical nephrectomy with and without lymph-node
dissection: final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
randomized phase 3 Trial 30881. Eur Urol 2009; 55: 28-34.
19. Blute ML, Leibovich BC, Cheville JC, et al. A protocol for performing extended lymph node dissection
using primary tumor pathological features for patients treated with radical nephrectomy for clear
cell renal cell carcinoma. J Urol 2004, 172: 465-469.
20. Pantuck AJ, Zisman A, Dorey F et al. Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes. Impact
on survival and benefits of immunotherapy. Cancer 2003; 97: 2995-3002.
21. Vasselli JR, Yang JC, Linehan WM, et al. Lack of retroperitoneal lymphadenopathy predicts survival
of patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166: 68-72.
22. Waters WB, Richie JP. Aggressive surgical approsch to renal cell carcinoma: review of 130 cases. J
Urol 1979; 122: 306-309.
23. Terrone C, Cracco C, Porpiglia F, et al. Reassessing the current TNM lymph node staging for renal
cell carcinoma. Eur Urol 2006; 49: 324-331.
24. Storkel S, Eble JN, Adlakha K, et al. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup Nº 1. Union
Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Cancer 1997; 80: 987-989.
25. Margulis V, Tamboli P, Martin SF, et al. Analysis of clinicopathologic predictors of oncologic outcome
provides insight into the natural history of surgically managed papillary renal cell carcinoma. Cancer
2008; 112: 1480-1488.
26. Amin MB, Tamboli P. Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms:
an experience of 405 cases. Am J Surg Pathol 2002; 26: 281-291.
27. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Comnparisoms of outcome and prognostic features among
histologic subtypes of renal cell carcinoma . Am J Surg Pathol 2003; 27: 612-624.
28. Pattard JJ, Leray E, Rioux.Leclercq N, et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell
carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005; 23: 2763-2771.
29. Klatte T, Pantuck AJ, Said JW, et al. Cytogenitic and molecular tumor profiling for type I and type
II papillary renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2009; 15: 1162-1169.
30. Delahunt B, Eble JN, McCredie MR, et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma:
comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. Hum Pathol 2001; 32: 590-595.
31. Chao D, Zisman A, Pantuck AJ, et al. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare
tumor. J Urol 2002; 167: 71-74.
32. Karakiewicz PI, Hutterer GC, Trinh QD, et al. Unclassified renal cell carcinoma: an analysis of 85
cases. BJU Int 2007; 100: 802-808.
33. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell
carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: 655-663.
34. Bretheau D, Lechevallier E, de Fromont M, et al. Prognostic value of nuclear grade of renal cell
carcinoma. Cancer 1995; 76: 2543-2549.
35. Gudbjartsson T, Hardarson S, Petursdottir V, et al. Histological subtyping and nuclear grading of
renal cell carcinoma and their implications for survival: a retrospective nation-wide study of 629
patients. Eur Urol 2005; 48: 593-600.
74
36. Delahunt B. Advances and controversies in grading and staging of renal cell carcinoma. Mod Pathol
2009;22 (Suppl 2): S24-S36.
37. Goldstein NS. The current state of renal cell carcinoma grading. Union Internationale Contre le
Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80: 977-980.
38. Sengupta S, Lohse CM, Leibovich BC, et al. Histologic coagulative tumor necrosis as a prognostic
indicator of renal cell carcinoma aggressiveness. Cancer 2005; 104: 511-520.
39. Lam JS, Shvarts O, Said JW, et al. Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the
primary tumor of patients with renal carcinoma. Cancer 2005; 103: 2517-2525.
40. Moch H, Gasser T, Amin MB, et al. Prognostic utility of the recently recommended histologic
classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588
tumors. Cancer 2000; 89: 604-614.
41. Klatte T, Said JW, de Martino M, et al. Presence of tumor necrosis is not a significant predictor of
survival in clear cell renal cell carcinoma: higher prognostic accuracy of extent based rather than
presence/absence classification. J Urol 2009; 181: 1558-1564.
42. Van Poppel H, Vandendriessche H, Boel K, et al. Microscopic vascular invasion is the most relevant
prognosticator after radical nephrectomy for clinically nonmetastatic renal cell carcinoma. J Urol
1997; 158: 45-49.
43. Gonçalves PD, Srougi M, Dall’Oglio MF, et al. Loe clinical stage renal cell carcinoma : relevance
of microvascular tumor invasion as a prognostic parameter. J Urol 2004; 172: 470-474.
44. Dall’Oglio MF, Antunes AA, Sarkis AS, et al. Microvascular tumor invasion in renal cell carcinoma:
the most importante prognostic factor. BJU Int 2007; 100: 552-555.
45. Cangiano T, Liao J, Naitoh J, et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: biologic behavior, prognosis,
and response to combined surgical resection and immunotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 532-528.
46. de Peralta-Venturina M, Moch H, Amin M, et al. Sarcomatoid differentiation in renal cell carcinoma:
a study of 101 cases. Am J Surg Pathol 2001; 25: 275-284.
47. Shuch B, Said J, La Rochelle JC, et al. Cytoreductive nephrectomy for kidney cancer with sarcomatoid
histology-is up-front resection indicated and, if not, is it avoidable? J Urol 2009; 182: 2164-2171.
48. Uzzo RG, Cherullo EE, Myles J, et al. Renal cell carcinoma invading the urinary collecting system:
implications for staging. J Urol 2002; 167: 2392-2396.
49. Terrone C, Cracco C, Guercio S, et al. Prognostic value of the involvement of the urinary collecting
system in renal cell carcinoma. Eur Urol 2004; 46: 472-476.
50. Palapattu GS, Pantuck AJ, Dorey F, et al. Collecting system invasion in renal cell carcinoma: impact
on prognosis and future staging strategies. J Urol 2003; 170: 768-772.
51. Cho HJ, Kim SJ, Há US, et al. Prognostic value of capsular invasion for localized clear-cell renal
cell carcinoma. Eur Urol 2009; 56: 1006-1012.
52. Klatte T, Chung J, Leppert JT, et al. Prognostic relevance of capsular involvement and collecting
system invasion in stage I and II renal cell carcinoma. BJU Int 2007; 99: 821-824.
53. Lee CT, Katz J, Fearn PA, et al. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic
information. Urol Oncol 2002; 7: 135-140.
54. Ficarra V, Prayer-Galetti T, Novella G, et al. Incidental detection beyond pathological factors as
prognostic predictor of renal cell carcinoma. Eur Urol 2003; 43: 663-669.
55. Thompson IM, Peek M. improvement in survival of patients with renal cell carcinoma – the role
of the serendipitously detected tumor. J Urol 1988; 140: 487-490.
75
56. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, et al. Rising incidence of small renal masses: a need
to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1331-1334.
57. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al. Rising incidence of renal cell cancer in the Unitred States.
JAMA 1999; 281: 1628-1631.
58. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, et al. Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally
detected tumors. J Urol 2000; 163: 426-430.
59. Fearon KC. The Sir David Cuthbertson Medal Lecture 1991. The mechanism and treatment of
weight loss in cancer. Proc Nutr Soc 1992; 51: 251-265.
60. Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG, et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma:
implications for prognosis. J Urol 2003; 170: 1742-1746.
61. Kim HL, Han KR, Zisman A, et al. Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis in localized
T1 renal cell carcinoma. J Urol 2004; 171: 1810-1813.
62. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with
advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2530-2540.
63. Shuch B, La Rochelle JC, Wu J, et al. Performance status and cytoreductive nephrectomy: redefining
management in patients with poor performance. Cancer 2008; 113: 1324-1331.
64. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b
compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345:
1655-1659.
65. Motzer RJ, Bacik j, Schwartz LH, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients
with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 454-463.
66. Negrier S, Escudier B, Gomez F, et al. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782
patients with metastatic renal carcinoma treated by cytokines: a report from the Groupe Français
d’Immunotherapie. Ann Oncl 2002; 13: 1460-1468.
67. Han KR, Pantuck AJ, Bui MH, et al. Number of metastatic sites rather than location dictates overall
survival of patients with node-negative metastatic renal cell carcinoma. Urology 2003;61:314-319.
68. Hoffmann NE, Gillett MD, Cheville JC, et al. Differences in organ system of distant metastasis
by renal cell carcinoma subtype. J Urol 2008; 179: 474-477.
69. Motzer RJ, Bacik J, Mariani T, et al. Treatment outcome and survival associated with metastatic
renal cell carcinoma of non-clear-cell histology. J Clin Oncol 2002; 20: 2376-2381.
70. Shuch B, La Rochelle JC, Klatte T, et al. Brain metastasis from renal cell carcinoma: presentation,
recurrence, and survival. Cancer 2008; 113: 1641-1648.
71. Casamassima A, Picciariello M, Quaranta M, et al. C-Reactive Protein: a biomarker of survival in
patients with metastatic renal cell carcinoma treated with subcutaneous interleukin-2 based
immunotherapy. J Urol 2005; 173: 52-55.
72. Magera JS Jr, Leibovich BC, Lohse CM, et al. Association of abnormal preoperative laboratory values
with survival after radical nephrectomy for clinically confined clear cell renal cell carcinoma. Urology
2008; 71: 278-282.
73. Kawai Y, Matsuyama H, Korenaga Y, et al. Preoperative erythrocyte sedimentation rate is an
independent prognostic factor in Japanese patients with localized clear cell renal cell carcinoma.
Urol Int 2009; 83: 306-310.
74. Lee SE, Byun SS, Han JH, et al. Prognostic significance of common preoperative laboratory variables
in clear cell renal cell carcinoma. BJU Int 2006; 98: 1228-1232.
75. Komai Y, Saito K, Sakai K, et al. Increased pre-operative serum C-reactive protein level predicts a
poor prognosis in patients with localized renal cell carcinoma. BJU Int 2007; 99: 77-80.
76
76. PI, Hutterer GC, Trinh QD, et al. C-reactive protein is an informative predictor of renal cell
carcinoma-specific mortality: an European study of 313 patients. Cancer 2007; 110: 1241-1247.
77. Saito K, Tatokoro M, Fujii Y, et al. Impact of C-reactive protein kinetics on survival of patients
with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2009; 55: 1145-1153.
78. Fujikawa K, Matsui Y, Oka H, et al. Serum C-reactive protein level and the impact of cytoreductive
surgery in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 1999; 162: 1934-1937.
79. Lopez Hanninen E, Kirchner H, Atzpodien J. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal
cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients. J Urol 1996; 155:
19-25.
80. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic
renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a
large, multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27: 5794-5799.
81. Symbas NP, Townsend MF, El-Galley R, et al. Poor prognosis associated with thrombocytosis in
patients with renal cell carcinoma. BJU Int 2000; 86: 203-207.
82. Gogus C, Baltaci S, Filiz E, et al. Significance of thrombocytosis for determining prognosis in patients
with localized renal cell carcinoma. Urology 2004; 63: 447-450.
83. Choueiri TK, Garcia JA, Elson P, et al. Clinical factors associated with outcome in patients with
metastatic clear-cell renal cell carcinoma treated with vascular endotelial growth factor-targeted therapy.
Cancer 2007; 110: 543-550.
84. Chasan SA, Pothel LR, Huben RP. Management and prognostic significance of hypercalcemia in
renal cell carcinoma. Urology 1989; 33: 167-170.
85. Chuang YC, Lin AT, Chen KK, et al. Paraneoplastic elevation of serum alkaline phosphatase in
renal cell carcinoma: incidence and implication on prognosis. J Urol 1997; 158: 1684-1687.
86. Choueiri TK, Plantade A, Elson P, et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary
and cromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 127-131.
87. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor as a target for anticancer therapy. Oncologist 2004;
9: 2-10.
88. Holmes K, Roberts OL, Thomas AM, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure,
function, intracellular signaling and therapeutic inhibition. Cell Signal 2007; 19: 2003-2012.
89. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, et al. Vascular endothelial growth factor as prognostic factor
in renal cell carcinoma. J Urol 2000; 163: 343-347.
90. Phuoc NB, Ehara H, Gotoh T, et al. Prognostic value of the co-expression of carbonic anhydrase
IX and vascular endothelial growth factor in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncol
Rep 2008; 20: 525-530.
91. Bui MH, Seligson D, Han KR, et al. Crabonic anhydrase IX is an independent predictor of survival
in advanced renal cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. Clin Cancer Res 2003;
9: 802-811.
92. Leibovich BC, Sheinin Y, Lohse CM, et al. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor
of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25: 4757-4764.
93. Sandlund J, Oosterwijk E, Grankvist K, et al. Prognostic impact of carbonic anhydrase IX expression
in human renal cell carcinoma. BJU Int 2007; 100: 556-560.
94. Zamparese R, Pannone G, Santoro A, et al.Survivin expression in renal cell carcinoma.Cancer Invest
2008; 26: 929-935.
95. Athanassiadou P, Graspa D, Athanassiades P, et al. The prognostica significance of COX-2 and
survivin expression in ovarian cancer. Pathol Res Pract 2008; 204: 241-249.
77
96. Rodel C, Haas J, Groth A, et al. Spontaneous and radiation-induced apoptosis in colorectal carcinoma
cells with different intrinsic radiosensitivities: surviving as a radioresistance factor. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2003; 55: 1341-1347.
97. Baytekin F, Tuna B, Mungan U, et al. Significance of P-glycoprotein, P53, and survivin expression
in renal cell carcinoma. Urol Oncol 2009; 29(5): 502-7.
98. Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, et al. Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis
in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up. Clin Cancer Res 2006; 66: 3381-3385.
99. Klatte T, Rao PN, de Martino M, et al. Cytogenetic profile predicts prognosis of patients with
clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 746-753.
100. Klatte T, Pantuck AJ, Said JW, et al. Cytogenetic and molecular tumor profiling for type 1 and
type 2 papillary renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2009; 15(4): 1162-1169.
101. Bluemke K, Bilkenroth U, Meye A, et al. Detection of circulating tumor cells in peripheral blood
of patients with renal cell carcinoma correlates with prognosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2009; 18: 2190-2194.
102. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, et al. Mathematical model to predict individual survival for patients
with renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 1368-1374.
103. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell
carcinoma. J Urol 2001; 166(1): 63-67.
104. Kim HL, Seligson D, Liu X, et al. Using protein expression to predict survival in clear cell renal
cell carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 5464-5471.
105. Klatte T, Seligson DB, LaRochelle J, et al. Molecular signatures of localized clear cell renal cell
carcinoma to predict disease-free survival after nephrectomy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2009; 18(3): 894-900.
106. Motzer RJ, Bcik J, Murphy BA, et al. Interferon alfa as a comparative treatment for clinical trials
of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2001; 20: 289-296.
107. Motzer RJ, Bukowski RM, Figlin RA, et al. Prognostic nomogram for sunitinib in patients with
metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2008; 113(7): 1552-1558.
Arnaldo Figueiredo – Belmiro Parada – Pedro Nunes
Terapêutica
Cirúrgica
80
TERAPÊUTICA CIRÚRGICA
5. Terapêutica Cirúrgica
Apontamento histórico
Os tumores do rim constituíram desde sempre um desafio médico importante, quer
diagnóstico, quer terapêutico. Por um lado, o carcinoma renal adquiriu justificadamente o epítepo de “grande imitador” ou de “tumor do internista”, dada a sua
grande propensão para se manifestar através de uma grande variedade de sinais e
sintomas. E se no passado era relativamente frequente a apresentação sob a forma
de “tríade clássica” (dor lombar, massa palpável e hematúria), esta traduzia situações
avançadas e quase sempre incuráveis. Até porque, então como hoje, a excisão cirúrgica
constitui-se como a única terapia curativa.
A história da cirurgia do tumor renal iniciou-se na segunda metade do século 19,
à imagem da generalidade das cirurgias abdominais e retroperitoneais. Para esse facto
foi determinante a descoberta da anestesia geral, com óxido nítrico (HoraceWells,
1844), clorofórmio (James Simpson, 1847) ou éter (Crawford Long, 1842 e William
Morton / John Warren, 1946, estes últimos protagonizando em Massachusetts a primeira
demostração pública de “cirurgia sem dor”, no caso uma extracção dentária).(1)
As primeiras nefrectomias terão sido realizadas de modo incidental. Em 1861, Erastus
Walcott efectuou a que se supõe ter sido a primeira nefrectomia da história, julgando
estar a operar um hepatoma e, em 1868, Spencer wells realizou uma nefrectomia
durante a excisão de um ovário.(2) Mas a era da cirurgia renal “moderna” iniciou-se em
1869, quando Gustave Simon executou a primeira nefrectomia de modo intencional
e electivo, para tratamento de uma fístula uretero-vaginal numa mulher de 46 anos.
A primeira nefrectomia por tumor renal foi realizada em 1875, por Langenbuch,
seguida pela excisão de um tumor de Wilms por Jessopem 1877.(3)
Na primeira década após a cirurgia pioneira de Simon ter-se-ão realizado 28
nefrectomias, sendo a mortalidade de 64%.(3) As cirurgias eram efectuadas por via
lombar, dados os maiores riscos de sepsis e morte associados à abordagem transpe ritoneal, numa época em que Lister ainda não tinha divulgado o uso de ácido
carbólico como antisséptico.
Mas, se era claro que o rim era mais “torácico” do que abdominal, o receio de abrir
o tórax era maior ainda do que o de aceder ao peritoneu. Deve-se a Bruns a iniciativa
de, em 1871, ressecar a 12ª costela para aceder ao rim, e a Czerny, oito anos mais
tarde, de extrair a porção anterior da 11ª costela.(2) As vias de acesso foram-se tornando
cada vez mais extensas, com Bernard Fey em 1925 a propor a via “toraco-abdominal”
para tumores de grandes dimensões, iniciando-se na 11ª costela e estendendo-se
ao longo dos grandes rectos do abdómen. Em 1930, Constantini e Bernasconi
realizam a primeira toraco-freno-laparotomia, mas ainda assim evitando a abertura
da pleura.(2) Durante a segunda guerra mundial, Marshall realiza algumas nefrectomias em doentes com traumatismos toraco-abdominais, constatando a facilidade
de acesso ao rim por via transtorácica, vindo a efectuar em 1948 uma nefrectomia
por um volumoso tumor do rim através de uma toraco-freno-laparotomia trans-
81
diafragmática.(2) A partir de aí, a evolução das incisões de acesso só poderia vir a
verificar-se através da redução da dimensão das mesmas. Os primeiros passos da
abordagem laparoscópica deram-se no início do século 20, com Dimitri Ott a efectuar
as primeiras “ventroscopias”, para inspecção abdominal em grávidas.(4) Mas foi necessário chegar a 1991 para que Clayman realizasse a primeira nefrectomia laparoscópica, na que foi a primeira cirurgia laparoscópica com ablação de um órgão sólido
no humano.(5) Seguindo a tendência da cada vez menor invasividade, não demorou
muito até que as nefrectomias passassem a poder ser realizadas por uma porta única
umbilical, ou mesmo através da vagina.(6)
Abordagens cirúrgicas
Quando Robson realizou a sua primeira nefrectomia radical em 1949, fê-lo por uma
via toraco-abdominal, utilizada na casuística publicada no artigo seminal de 1969.(7)
Contudo, apesar dessa via permitir um controlo precoce do pedículo, alegadamente
minimizando o risco de disseminação tumoral, o principal aspecto que definiu o
conceito de “nefrectomia radical” foi o de propor a excisão extra-fascial do rim e
suprarenal, associada a uma linfadenectomia regional. Muito mais do que a via de
acesso, é a cirurgia propriamente dita o aspecto mais relevante.
O objectivo da cirurgia é a excisão do total do tumor. As vantagens da nefrectomia
radical sobre a nefrectomia simples foram demonstradas numa época em que a
maioria dos tumores do rim eram diagnosticados numa fase avançada e em que os
exames de imagem se reduziam à urografia e arteriografia, insuficientes quer para
o adequado estadiamento local quer para a vigilância pós cirúrgica.
A principal contrariedade da nefrectomia radical é o poder favorecer a evolução para
insuficiência renal crónica e, em consequência disso, aumentar a incidência de eventos
cardiovasculares e morte.(8)
A localização dos rins faz com que a decisão do acesso cirúrgico seja de grande
relevância para o sucesso da cirurgia, mas também para a recuperação pós operatória.
São inúmeras as vias de acesso para a cirurgia aberta renal: flanco / lombotomia
(incisão subcostal, intercostal, transcostal ou toracoabdominal), transabdominal
(incisão mediana, subcostal ou “Chevron”) e posterior. De modo análogo, também
a cirurgia endoscópica pode ser laparoscópica transperitoneal ou por retroperito neoscopia, por portas múltiplas ou por porta única, clássica ou assistida por robot.
O conhecimento preciso da anatomia renal e da sua vascularização, bem como o
das suas relações anatómicas, nomeadamente com os grandes vasos, fígado, duodeno,
pâncreas, cólon e baço, são essenciais para a planificação e decisão cirúrgicas.
Não existe evidência científica sólida comparando os resultados da nefrectomia aberta
e laparoscópica. As publicações disponíveis apontam para resultados oncológicos e
taxa de complicações equivalentes com as duas abordagens cirúrgicas, sendo contudo
aparente um menor tempo de hospitalização e um menor consumo de analgésicos
com as técnicas laparoscópicas.(9, 10)
De entre as técnicas laparoscópicas, não estão documentadas diferenças significativas
entre a laparoscopia “clássica”, assistida à mão, robótica e por porta única, exceptuando
o melhor resultado cosmético desta última.(11,12) O controlo do pedículo é habitual-
82
mente conseguido com recurso a sistemas automáticos de agrafes (como EndoGIA™)
ou a “clips” vasculares metálicos ou com sistema de travão (Hem-o-lok®), sendo os
casos descritos de acidentes fatais muito raros. Contudo, a ocorrência de mortes
em casos de nefrectomia de dador vivo com a utilização de Hem-o-lok® levou a
FDA a excluir a sua utilização nesse contexto.(13)
As vias de abordagem para a nefrectomia parcial, seja aberta ou laparoscópica, são
semelhantes às vias para nefrectomia radical. Também aqui não parecem existir
diferenças significativas nas complicações perioperatórias ou a longo prazo, incluindo
resultados oncológicos, entre a abordagem aberta e laparoscópica, pelo menos em
centros com elevada experiência.(14,15)
Até agora, nenhum estudo comparou os resultados oncológicos da nefrectomia parcial
laparoscópica e assistida por robot. No que diz respeito a resultados peri-operatórios,
não parecem haver diferenças significativas de acordo com a literatura disponível.(16)
O facto de os tumores renais serem habitualmente bem capsulados faz com que a
simples enucleação seja uma opção possível. Apesar da ausência de estudos prospectivos comparando a enucleação com a nefrectoma parcial, os dados dos estudos
retrospectivos parecem suportar a eficácia oncológica desta estratégia, com iguais
sobrevivência global e específica face à nefrectomia parcial e radical.(17,18)
Resultados (Eficácia/Complicações/Função renal)
Nefrectomia poupadora de nefrónios (parcial) vs nefrectomia total
As evidências científicas mais recentes, baseadas nos resultados oncológicos, preservação da função renal e de qualidade de vida, sugerem que para os carcinomas
renais localizados, a nefrectomia parcial, quando exequível, é superior à nefrectomia
radical, independentemente da abordagem cirúrgica.
Num estudo prospectivo de fase III da EORTC, 541 doentes com tumores únicos
< 5 cm foram submetidos, de forma aleatória, a nefrectomia radical (NR) ou parcial
(NP). Após um seguimento médio de 9,3 anos, a sobrevivência específica de cancro
(CSS) não apresentou diferenças, com 98,5% nas nefrectomias radicais e 97,0%
nas poupadoras de nefrónios.(19) Estudos comparando as duas abordagens em tumores
com mais de 4 cm, confirmam os resultados semelhantes na sobrevivência global,
(OS), CSS e sobrevivências livres de doença (RFS). Alguns estudos mostraram mesmo
que a cirurgia radical se associava a maior mortalidade global, após ajustamento às
características dos doentes.(20-22)
Num interessante trabalho do Glickman Urological and Kidney Institute, da
Cleveland Clinic, avaliando 2608 massas renais clinicamente T1 e imagiologicamente
suspeitas de malignidade, submetidas a cirurgia extirpativa, 499 revelaram ser lesões
benignas, o que reforça a necessidade de cirurgia conservadora sempre que possível.(23)
Alguns estudos compararam vários aspectos relacionados com a qualidade de vida
e segurança da nefrectomia parcial e radical. Os resultados não mostraram diferenças
consistentes em termos de internamento hospitalar, necessidade de transfusões
sanguíneas, tempo operatório e nenhumas conclusões claras foram favoráveis a uma
ou outra intervenção.(24-26)
83
Comparativamente à nefrectomia radical, a nefrectomia poupadora de nefrónios
reduz substancialmente a incidência de disfunção renal, especialmente na sua forma
moderada (TFG < 60 ml/min).(27) Os dados de um grupo português vão no mesmo
sentido:
Comparando o grupo-NP vs NR, a deterioração imediata da eTFG após cirúrgia
foi respectivamente de 2,8 ml/min por 1,73m vs 23,6 ml/min por 1,73m (<0,001).(28)
Cirurgia aberta vs laparoscópica
Os resultados oncológicos da nefrectomia radical laparoscópica e aberta são similares.
Contudo, o tempo de internamento, hemorragia per-operatória, necessidade de
analgésicos e tempo de recuperação são inferiores na abordagem laparoscópica. As
complicações cirúrgicas são globalmente baixas, sem diferenças entre as duas
abordagens, tal como os resultados da qualidade de vida.(9,10)
Não há diferenças na abordagem retro ou transperitoneal.(29)
Um pequeno estudo prospectivo também não encontrou diferenças entre a nefrectomia radical laparoscópica assistida por robot e a laparoscopia convencional.(11)
Numa grande série recentemente publicada, avaliando 1541 doentes com tumores
≤ 7 cm submetidos a nefrectomia parcial aberta ou laparoscópica entre 1999 e 2007,
a sobrevivência global foi de 77,2%, com sobrevivências livres de metástases de 95,2%
e 90,0% para os estádios clínicos T1a e T1b, sem diferenças estatisticamente
significativas entre as duas abordagens. O decréscimo médio da TFG foi de 16,9%
na abordagem laparoscópica e de 14,1% na aberta. Nas análises multivariadas, a
mortalidade global e a metastização não foram influenciadas pela via de abordagem.(30)
Outros trabalhos confirmam progressões livres de doença e sobrevivências globais
semelhantes nas duas técnicas, em centros de grande experiência e volume em cirurgia
laparoscópica. O tempo operatório, em geral foi significativamente mais prolongado
na cirurgia laparoscópica, tal como a isquémia quente. Não foram encontradas
diferenças na mortalidade pós-operatória, trombose venosa profunda ou embolismo
pulmonar.(14, 15, 31) A abordagem retroperitoneal ou transperitoneal tem resultados
similares.(32)
Apesar do tempo de seguimento curto, a nefrectomia parcial laparoscópica por porta
umbilical única (LESS), em centros com experiência, tem resultados oncológicos
e de função renal excelentes a curto-médio prazo.(33, 34)
Não há ensaios clínicos que comparem a nefrectomia parcial laparoscópica e a assistida
por robot, embora um trabalho recente mostre melhores resultados nesta última.(35)
Uma nefrectomia parcial bem executada deve incluir a ausência de margem positiva
na peça, um controlo funcional óptimo, com ausência de clampagem do hilo renal
ou clampagem inferior a 30 minutos e a ausência de complicações perioperatórias,
a denominada Trifecta da nefrectomia parcial. Uma análise retrospectiva de 172
doentes submetidos a 184 nefrectomias parciais no Serviço de Urologia e
Transplantação Renal do CHUC, entre Novembro de 2005 e Agosto, a Trifecta foi
atingida em 77,5% dos casos, resultado comparável ao dos melhores centros
internacionais.(36)
84
Vigilância
Apesar de a maioria dos pequenos tumores renais serem carcinomas de células renais
(CCR) e os resultados do tratamento cirúrgico excelentes, com sobrevivências
específicas da doença aos cinco anos superiores a 90%, várias observações sugerem
um baixo potencial de malignidade da maioria. Não obstante a incidência mundial
de cancro do rim aumentar a um ritmo de 2-3% ao ano, em grande parte diagnosticados de forma incidental como massas sólidas < 4 cm, a mortalidade não tem
evoluído de forma proporcional. Por outro lado, pelo menos 20% dessas lesões são
comprovadamente benignas quando biopsadas ou excisadas.(37-39) A história natural
das pequenas massas renais é hoje melhor conhecida e a maioria segue um evolução
indolente, com crescimentos inferiores a 2-3 mm ao ano e 30% delas sem qualquer
evolução ao longo de períodos de observação de 2-3 anos. O seguimento imagiológico
em doentes inaptos para tratamento e a revisão retrospectiva daqueles tratados
cirurgicamente, confirmam estes dados. Embora não seja possível predizer, de forma
segura, o potencial de malignidade de uma pequena lesão renal com base no seu
tamanho inicial e estas se possam apresentar, apesar de raro, com metástases, sabese que quanto mais pequena for um tumor renal maior a probabilidade de ser de
grau e estádio baixos, subtipo papilar e histologia benigna.(40), (41) Por outro lado, cerca
de metade dos doentes que surgem com estas lesões tem mais de 65 anos, muitos
com significativas comorbilidades, o que acresce um risco acrescido à cirurgia e
internamento e aqueles com idades superiores a 75 anos têm maior probabilidade
de morrer de doenças cardiovasculares e outras condições não oncológicas.(42)
A vigilância activa, com tratamento diferido em caso de progressão, é uma abordagem
já utilizada em doentes idosos e com elevados riscos de complicações associados ao
tratamento.(43) A vigilância activa é definida como a monitorização inicial do tamanho
tumoral por exames imagiológicos seriados (Ecografia, TAC ou ressonância magnética), com intervenção diferida reservada para os tumores que mostram progressão
clínica durante o seguimento.
Num estudo prospectivo multicêntrico de fase 2, 178 doentes com 209 tumores
renais T1aN0M0 detectados incidentalmente, sem condições operatórias devido à
idade avançada, comorbilidades associadas ou recusa de tratamento, foram estudados
entre Agosto de 2004 e Dezembro de 2009.(37) Após um seguimento médio de 28
meses, a progressão local ocorreu em 12% dos doentes e houve metastização em
apenas dois casos. Os diâmetros tumorais cresceram, em média, 0,13 cm ao ano.
Estes resultados levam os autores a concluir que em muitos doentes com pequenas
massas renais pode ser feita uma abordagem conservadora, com controlo imagiológico
seriado, evitando a morbilidade dos tratamentos ablativos ou cirúrgicos. Contudo,
até à identificação de marcadores prognósticos de progressão bem definidos, esta
opção está limitada aos doentes com esperança de vida limitada.
85
• A cirurgia está recomendada no CCR localizado.
• No CCR localizado, a nefrectomia parcial, quando exequível, é superior
à nefrectomia radical, independentemente da abordagem cirúrgica.
• Os resultados oncológicos da nefrectomia radical laparoscópica e aberta
são similares mas a abordagem laparoscópica tem menor morbilidade.
• Na nefrectomia parcial, a opção pela via aberta, laparoscópica ou robótica
deve basear-se na experiência do cirurgião e recursos da unidade.
• A preservação de tecido renal tem prioridade sobre a via de abordagem.
• Nos doentes idosos e/ou com significativas comorbilidades, com massas renais
pequenas e esperança de vida limitada, a vigilância activa pode ser uma opção.
Procedimentos associados
A nefrectomia radical proposta por Robson com bons resultados no tratamento do
cancro do rim implicava, além da exérese epifascial do rim, a remoção da glândula
suprarenal ipsilateral e uma linfadenectomia extensa entre os pilares do diafragma
e a bifurcação aórtica.(7)
Sabemos hoje que em muitos casos podemos abdicar desses procedimentos sem
comprometer a eficácia oncológica da cirurgia e diminuindo a sua morbilidade.
Suparenalectomia
A suprarenalectomia ipsilateral deve ser realizada em casos de tumores volumosos
do polo superior, quando haja suspeição fundamentada do seu envolvimento tumoral
baseada em estudos imagiológicos ou em achados per-operatórios sugerindo
metastização ou invasão por contiguidade. Pode ainda ser realizada a adrenalectomia
quando tecnicamente se torne necessário para permitir a exérese adequada do tumor
primário.(44)
Não está indicada quando os exames imagiológicos revelem uma glândula normal
e o tumor não seja de elevado risco baseado na dimensão e localização.A sua exérese,
mesmo quando existe envolvimento comprovado, parece não influenciar os resultados
oncológicos a longo prazo.(45)
Linfadenectomia
A realização sistemática de uma linfadenectomia formal e extensa tem demonstrado
consistentemente uma ausência de benefícios em termos de sobrevivência. Todos
86
os doentes com envolvimento ganglionar comprovado histologicamente recidivam
ou metastizam, mesmo após uma linfadenectomia alargada corretamente realizada.
Um ensaio fase III promovido pela EORTC comparou a nefrectomia radical com
e sem linfadenectomia e concluiu não haver diferenças nas sobrevivência global e
livre de doença.(46)
A sua realização pode, no entanto, melhorar a acuidade do estadiamento.
Características patológicas do tumor tais como o grau nuclear, presença de componente sarcomatóide, dimensão, estádio e presença de necrose são factores preditivos
da probabilidade de envolvimento ganglionar detectado por linfadenectomia.(47)
Recomenda-se uma linfadenectomia regional limitada em doentes:
• com adenopatias detectadas nos estudos imagiológicos,
• com gânglios suspeitos objectivados durante a cirurgia,
• quando for útil e alterar a decisão terapêutica ou de seguimento saber o grau de
envolvimento ganglionar em doentes com gânglios aparentemente normais.
Alguns gânglios suspeitos de abrigarem doença metastática nos exames de imagem,
podem apenas ser hiperplásicos e nesse sentido as adenomegálias regionais não contraindicam a cirurgia.
Alguns trabalhos afirmam que em casos de suspeita de metastização ganglionar se
deve realizar para além de uma nefrectomia citoredutora uma linfadenectomia
alargada e meticulosa, melhorando assim a resposta à terapêutica complementar e
aumentando a sobrevivência.(48)
Doença localmente avançada
O carcinoma de células renais não invade frequentemente órgãos vizinhos. Pode no
entanto e numa fase mais avançada da sua história natural, invadir estruturas por
contiguidade: suprarenal, fígado, baço, cólon, dudodeno, parede abdominal e outras.
Alguns doentes em estádio IV podem também beneficiar de terapêutica cirúrgica.
Uma proporção significativa de doentes com tumores localmente avançados (T4)
beneficia, quando tecnicamente exequível, de uma extração em bloco dos órgãos
afectados. Em alguns deles não se verifica uma verdadeira invasão e muitos apresentam
sobrevivências prolongadas.(49)
Carcinoma de células renais com trombo na veia cava inferior
A propagação tumoral trombótica venosa é um fenómeno relativamente comum
(entre 4% e 10% de todos os CCR)no comportamento desta neoplasia.Estes trombos
seguem a circulação venosa e podem atingir a veia renal (T3a), a veia cava inferior
abaixo do diafrgama (T3b) ou a veia cava supradiafragmática (T3c). Podem
encontrar-se apenas em contacto com o lúmen da veia ou, mais raramente, invadir
a sua parede (T3c). O trombo pode atingir a aurícula direita.
A abordagem dos tumores com atingimento da veia cava exige equipas experientes
e por vezes multidisciplinares incluindo a cirurgia cardiotorácica.
87
A identificação do nível do trombo (com TAC multiplanar, ressonância magnética
ou cavografia) é essencial para um correto planeamento da estratégia cirúrgica: nível I
(adjacente ao óstio da veia renal), nível II (até ao bordo inferior da fígado), nível
III (veia cava inferior intrahepática abaixo do diafragma) ou nível IV (acima do
diafragma).
A nefrectomia radical com trombectomia é o tratamento de eleição quando o tumor
se desenvolve até à veia cava inferior. Podem ser necessárias abordagens e clampagem
da veia cava intrahepática e suprahepática, clampagem do hilo hepático, cavotomias
extensas, exérese de segmentos mais ou menos longos da veia cava, com ou sem
substituição protésica, bypass veno-venoso, toracotomia com circulação extracorpórea
e paragem cardíaca.
A invasão vascular venosa destes tumores não implica a presença de metastização
e consequentemente quando este tipo de cirurgias têm sucesso, entre 45% e 70%
destes doentes podem ter sobrevivências prolongadas.(50)
Embolização
A embolização rotineira do tumor previamente à nefrectomia não apresenta vantagens
em termos de resultados oncológicos e não parece facilitar a cirurgia das grandes
massas renais na grande maioria das situações.(51)
Pode ter um papel paliativo e de controlo sintomático nos casos de hematúria e
quadros álgicos intensos em doentes sem indicação cirúrgica ou sem condições para
terapêutica cirúrgica.(52)
A embolização de metástases ósseas e vertebrais pode diminuir a hemorragia se se
considerar a sua exérese posterior.(53)
• Se a glândula suprarenal não apresentar suspeitas de envolvimento neoplásico
não se deve fazer a sua exérese sistemática. Em tumores volumosos do polo
superior está indicada a sua remoção.
• A linfadenectomia regional é opcional. Não influencia os resultados oncológicos.
Deve ser realizada nos doentes com adenopatias suspeitas detectadas durante
o estadiamento ou per-operatoriamente.
• Em casos de tumores com propagação de trombos venosos até à veia cava inferior
está indicada a nefrectomia radical com trombectomia. Este procedimento pode
curar cerca de metade dos doentes.
• Em tumores com invasão de estruturas vizinhas a nefrectomia com ressecção
em bloco dos órgãos atingidos pode beneficiar uma percentagem significativa
de doentes.
• Técnicas de embolização podem desempenhar um papel no controlo sintomático
quando não se considere a terapêutica cirúrgica.
88
Papel da cirurgia na doença metastática
Nefrectomia citorredutora
O papel da nefrectomia, integrada numa abordagem multidisciplinar do carcinoma
renal metastático, ainda não está totalmente esclarecido. As razões que justificam
a nefrectomia citorredutora inicial incluem a melhoria da qualidade de vida, o alívio
dos sintomas e prevenção de complicações, redução de massa tumoral com aumento
das respostas às novas terapêuticas, remoção do efeito imunossupressor do tumor
e normalização da função dos linfócitos T, indução de regressão espontânea de
metástases e aumento da sobrevivência.(54)
Numa análise recente a 4914 doentes com CCR metastizado, diagnosticados entre
2000 e 2009, 64% foram submetidos a nefrectomia citorredutora. Após ajustamentos
para diversas variáveis, a cirurgia associou-se de forma significativa a uma redução
da mortalidade específica e global, independentemente do subtipo histológico ou
do período temporal analisado. Outra publicação confirma a melhoria da sobrevivência com a nefrectomia, mesmo com a administração de novas terapêuticas
dirigidas.(55, 56)
Análises univariadas mostraram que doentes sintomáticos, com ECOG-PS ≥1,
hemoglobina < 12 g/dl, PCR ≥ 2,0 mg/dl e elevação de neutrófilos se associavam
a pior prognóstico, sendo os que menos beneficiavam da cirurgia.(57). De igual modo,
doentes com elevado risco cirúrgico por comorbilidades associadas, doença metastática
volumosa, incluindo metástases hepáticas, cerebrais ou ósseas, histologia sarcomatóide
não são candidatos a nefrectomia citorredutora inicial.
Metastasectomia
O papel da metastasectomia num doente com CCR é controverso, com potencial
benefício terapêutico de difícil quantificação. Numa revisão crítica da literatura, a
metastasectomia apenas estava recomendada em doentes com bom estado geral,
doença metastática limitada, com possibilidade de ressecção de todas as lesões,
independentemente da localização anatómica e estabilidade da doença de pelo menos
três meses. A abordagem destes doentes deve ser multimodal.(58,59) Vários trabalhos
confirmam sobrevivências globais e específicas superiores em doentes em que se
conseguiu a exérese completa das metástases, com médias de sobrevivência de 40,75
meses (23-122 meses) comparativamente às metastasectomias incompletas/sem
metastasectomia, com sobrevivências de 14,8 meses (8,4-55,5 meses).(60,61)
• A nefrectomia citorreductora está recomendada em doentes seleccionados
com carcinoma renal metastizado.
• A metastasectomia pode estar indicada em doentes muito seleccionados,
após cuidadosa análise individual de todos os dados e das opções terapêuticas
alternativas.
89
Seguimento
O seguimento após terapêutica cirúrgica de carcinoma de células renais tem como
objectivos principais: a detecção de complicações pós-operatórias, monitorização
da função renal restante, detecção precoce de recidiva local e metastização.
A recidiva local no leito tumoral e aparecimento de tumores no rim contralateral
são situações raras, mas cujo diagnóstico atempado pode permitir uma estratégia
terapêutica adequada muitas vezes envolvendo cirurgia. Deve ter-se especial atenção
no seguimento após técnicas ablativas pois estas associam-se a mais elevadas taxas
de recidiva.
A detecção precoce metástases pode permitir uma terapêutica cirúrgica curativa em
casos de doença oligometastática ou citoredutora nos restantes. Pode ainda aumentar
a eficácia das terapêuticas sistémicas enquanto a carga tumoral for baixa.
Os instrumentos utilizados neste seguimento são o exame físico, creatinina sérica,
taxa de filtração glomerular e exames imagiológicos.
A radiografia convencional e a ecografia apresentam uma sensibilidade muito baixa
na detecção de pequenas metástases. A TAC é o exame mais adequado para fazer
o seguimento, mas a quantidade de radiação limita a sua utilização intensiva. A RM
pode ser utilizada para diminuir a exposição á radiação.
A PET, PET-TAC e cintigrafia têm uma baixa sensibilidade e especificidade e não
devem ser utilizadas para seguimento de CCRs.
Os protocolos de seguimento devem ter em conta a estratificação de risco do tumor
e terapêutica primária a que foi submetido. Devem ser mais intensivos nos doentes
com tumores de alto risco, com margens cirúrgicas positivas e nos submetidos a
terapêuticas ablativas e menos intensos nos casos de baixo risco e nos submetidos
a nefrectomia radical.(62)
A maioria recomendam um exame imagiológico anual até aos 5 anos (TAC anual
nos casos mais agressivos ou alternando com ecografia nos restantes). A partir dos
5 anos a periodicidade da avaliação imagiológica pode diminuir para os 24 meses
e nos casos de baixo risco ser mesmo omitida.(63)
• O seguimento dos doentes com CCR após terapêutica cirúrgica tem como
objectivo detectar atempadamente quadros de recidiva local e metastização.
• Deve ser ajustado ao risco do tumor e baseia-se em exames imagiológicos anuais
nomeadamente em TAC / RM nos casos de risco mais elevado.
90
Referências
1. Friedman, M. and H.W. Friedland, Medicine’s 10 greatest discoveries. 1998, New Haven: Yale
University Publishing.
2. Kuss, R. and W. Gregoir, Histoire illustrée de l’urologie. 1988, Paris: Les Éditions Roger Dacosta.
3. Herr, H.W., Surgical management of renal tumors: a historical perspective. Urol Clin North Am,
2008. 35(4): p. 543-9; v.
4. Moreira, S.G., R.C. Ordorica, and S. Das, History of laparoscopy: an odyssey of innovations, in
Textbook of laparoscopic urology, I.S. Gill, Editor. 2006, Informa Healthcare USA: New York.
5. Clayman, R.V., et al., Laparoscopic nephrectomy. N Engl J Med, 1991. 324(19): p. 1370-1.
6. Kaouk, J.H., et al., NOTES transvaginal nephrectomy: first human experience. Urology, 2009. 74(1): p. 5-8.
7. Robson, C.J., B.M. Churchill, and W. Anderson, The results of radical nephrectomy for renal cell
carcinoma. J Urol, 1969. 101(3): p. 297-301.
8. Sun, M., et al., A non-cancer-related survival benefit is associated with partial nephrectomy. Eur
Urol, 2012. 61(4): p. 725-31.
9. Gratzke, C., et al., Quality of life and perioperative outcomes after retroperitoneoscopic radical
nephrectomy (RN), open RN and nephron-sparing surgery in patients with renal cell carcinoma.
BJU Int, 2009. 104(4): p. 470-5.
10. Hemal, A.K., et al., Laparoscopic versus open radical nephrectomy for large renal tumors: a long-term
prospective comparison. J Urol, 2007. 177(3): p. 862-6.
11. Hemal, A.K. and A. Kumar, A prospective comparison of laparoscopic and robotic radical
nephrectomy for T1-2N0M0 renal cell carcinoma. World J Urol, 2009. 27(1): p. 89-94.
12. Park, Y.H., et al., Comparison of laparoendoscopic single-site radical nephrectomy with conventional
laparoscopic radical nephrectomy for localized renal-cell carcinoma. J Endourol, 2010. 24(6): p. 997-1003.
13. Friedman, A.L., T.G. Peters, and L.E. Ratner, Regulatory failure contributing to deaths of live kidney
donors. Am J Transplant, 2012. 12(4): p. 829-34.
14. Gill, I.S., et al., Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal
tumors. J Urol, 2007. 178(1): p. 41-6.
15. Marszalek, M., et al., Laparoscopic and open partial nephrectomy: a matched-pair comparison of
200 patients. Eur Urol, 2009. 55(5): p. 1171-8.
16. Froghi, S., et al., Evaluation of robotic and laparoscopic partial nephrectomy for small renal tumours
(T1a). BJU Int, 2013. 112(4): p. E322-33.
17. Minervini, A., et al., Simple enucleation versus radical nephrectomy in the treatment of pT1a and
pT1b renal cell carcinoma. Ann Surg Oncol, 2012. 19(2): p. 694-700.
18. Minervini, A., et al., Simple enucleation is equivalent to traditional partial nephrectomy for renal cell
carcinoma: results of a nonrandomized, retrospective, comparative study. J Urol, 2011. 185(5): p. 1604-10.
19. Van Poppel, H., et al., A prospective, randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing
the oncologic outcome of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage
renal cell carcinoma. Eur Urol, 2011. 59(4): p. 543-52.
20. Huang, W.C., et al., Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal
tumors-is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes? J Urol, 2009. 181(1): p. 55-61;
discussion 61-2.
21. Zini, L., et al., Radical versus partial nephrectomy: effect on overall and noncancer mortality. Cancer,
2009. 115(7): p. 1465-71.
91
22. Simmons, M.N., C.J. Weight, and I.S. Gill, Laparoscopic radical versus partial nephrectomy for
tumors >4 cm: intermediate-term oncologic and functional outcomes. Urology, 2009. 73(5): p. 1077-82.
23. Weight, C.J., et al., Partial nephrectomy is associated with improved overall survival compared to radical
nephrectomy in patients with unanticipated benign renal tumours. Eur Urol, 2010. 58(2): p. 293-8.
24. Van Poppel, H., et al., A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the
complications of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell
carcinoma. Eur Urol, 2007. 51(6): p. 1606-15.
25. Poulakis, V., et al., Quality of life after surgery for localized renal cell carcinoma: comparison between
radical nephrectomy and nephron-sparing surgery. Urology, 2003. 62(5): p. 814-20.
26. Gabr, A.H., et al., Approach and specimen handling do not influence oncological perioperative
and long-term outcomes after laparoscopic radical nephrectomy. J Urol, 2009. 182(3): p. 874-80.
27. Scosyrev, E., et al., Renal function after nephron-sparing surgery versus radical nephrectomy: results
from EORTC randomized trial 30904. Eur Urol, 2014. 65(2): p. 372-7.
28. Carvalho-Dias, E.L., Nefrectomia parcial vs nefrectomia radical no carcinoma de células renais:
Quantificação da deterioração imediata da função renal. Acta Urológica, 2013. Sup (1): p. 22.
29. Nadler, R.B., et al., A prospective study of laparoscopic radical nephrectomy for T1 tumors-is
transperitoneal, retroperitoneal or hand assisted the best approach? J Urol, 2006. 175(4): p. 1230-3;
discussion 1234.
30. Lane, B.R., S.C. Campbell, and I.S. Gill, 10-year oncologic outcomes after laparoscopic and open
partial nephrectomy. J Urol, 2013. 190(1): p. 44-9.
31. Gong, E.M., et al., Comparison of laparoscopic and open partial nephrectomy in clinical T1a renal
tumors. J Endourol, 2008. 22(5): p. 953-7.
32. Tugcu, V., et al., Transperitoneal versus retroperitoneal laparoscopic partial nephrectomy: initial
experience. Arch Ital Urol Androl, 2011. 83(4): p. 175-80.
33. Rais-Bahrami, S., et al., Laparoendoscopic single-site (LESS) partial nephrectomy short-term
outcomes. BJU Int, 2013. 111(2): p. 264-70.
34. Springer, C., et al., Analysis of oncological outcomes and renal function after laparoendoscopic single-site
(LESS) partial nephrectomy: a multi-institutional outcome analysis. BJU Int, 2014. 113(2): p. 266-74.
35. Zargar, H., et al., Trifecta and Optimal Peri-operative outcomes of Robotic and Laparoscopic Partial
Nephrectomy In Surgical Treatment Of Small Renal Masses: A Multi-Institutional Study. BJU Int, 2014.
36. Paulo Dinis, P.N., Belmiro Parada, Arnaldo Figueiredo, o Trifecta na nefrectomia parcial laparoscópica.
Acta Urológica, 2013. Sup (1): p. 22.
37. Jewett, M.A., et al., Active surveillance of small renal masses: progression patterns of early stage
kidney cancer. Eur Urol, 2011. 60(1): p. 39-44.
38. Campbell, S.C., et al., Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol, 2009. 182(4):
p. 1271-9.
39. Hollingsworth, J.M., et al., Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect.
J Natl Cancer Inst, 2006. 98(18): p. 1331-4.
40. Chawla, S.N., et al., The natural history of observed enhancing renal masses: meta-analysis and
review of the world literature. J Urol, 2006. 175(2): p. 425-31.
41. Lughezzani, G., et al., Tumor size is a determinant of the rate of stage T1 renal cell cancer synchronous
metastasis. J Urol, 2009. 182(4): p. 1287-93.
42. Lane, B.R., et al., Active treatment of localized renal tumors may not impact overall survival in
patients aged 75 years or older. Cancer, 2010. 116(13): p. 3119-26.
92
43. Heuer, R., et al., A critical analysis of the actual role of minimally invasive surgery and active
surveillance for kidney cancer. Eur Urol, 2010. 57(2): p. 223-32.
44. O’Malley, R.L., et al., The necessity of adrenalectomy at the time of radical nephrectomy: a systematic
review. J Urol, 2009. 181(5): p. 2009-17.
45. Lane, B.R., et al., Management of the adrenal gland during partial nephrectomy. J Urol, 2009. 181(6):
p. 2430-6; discussion 2436-7.
46. Blom, J.H., et al., Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: final results of
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial
30881. Eur Urol, 2009. 55(1): p. 28-34.
47. Blute, M.L., et al., A protocol for performing extended lymph node dissection using primary tumor
pathological features for patients treated with radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma.
J Urol, 2004. 172(2): p. 465-9.
48. Pantuck, A.J., et al., Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes: role of lymph node
dissection. J Urol, 2003. 169(6): p. 2076-83.
49. Margulis, V., et al., Renal cell carcinoma clinically involving adjacent organs: experience with aggressive
surgical management. Cancer, 2007. 109(10): p. 2025-30.
50. Wotkowicz, C., M.F. Wszolek, and J.A. Libertino, Resection of renal tumors invading the vena
cava. Urol Clin North Am, 2008. 35(4): p. 657-71; viii.
51. May, M., et al., Pre-operative renal arterial embolisation does not provide survival benefit in patients
with radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Br J Radiol, 2009. 82(981): p. 724-31.
52. Maxwell, N.J., et al., Renal artery embolisation in the palliative treatment of renal carcinoma. Br
J Radiol, 2007. 80(950): p. 96-102.
53. Kickuth, R., et al., Interventional management of hypervascular osseous metastasis: role of embolotherapy
before orthopedic tumor resection and bone stabilization. AJR Am J Roentgenol, 2008. 191(6): p. W240-7.
54. Wood, C.G., The role of cytoreductive nephrectomy in the management of metastatic renal cell
carcinoma. Urol Clin North Am, 2003. 30(3): p. 581-8.
55. Aizer, A.A., et al., Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic non-clear-cell renal cell
carcinoma (RCC). BJU Int, 2014. 113(5b): p. E67-74.
56. Conti, S.L., et al., Utilization of cytoreductive nephrectomy and patient survival in the targeted
therapy era. Int J Cancer, 2014. 134(9): p. 2245-52.
57. Ohno, Y., et al., Clinical variables for predicting metastatic renal cell carcinoma patients who might
not benefit from cytoreductive nephrectomy: neutrophil-to-lymphocyte ratio and performance status.
Int J Clin Oncol, 2014. 19(1): p. 139-45.
58. Brehmer, B., et al., [Metastasectomy for renal cell cancer]. Urologe A, 2012. 51(9): p. 1202-8.
59. Russo, P. and M.F. O’Brien, Surgical intervention in patients with metastatic renal cancer:
metastasectomy and cytoreductive nephrectomy. Urol Clin North Am, 2008. 35(4): p. 679-86; viii.
60. Alt, A.L., et al., Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell
carcinoma. Cancer, 2011. 117(13): p. 2873-82.
61. Kwak, C., et al., Metastasectomy without systemic therapy in metastatic renal cell carcinoma:
comparison with conservative treatment. Urol Int, 2007. 79(2): p. 145-51.
62. Lam, J.S., et al., Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced
renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system.
J Urol, 2005. 174(2): p. 466-72; discussion 472; quiz 801.
63. Skolarikos, A., et al., A review on follow-up strategies for renal cell carcinoma after nephrectomy.
Eur Urol, 2007. 51(6): p. 1490-500; discussion 1501.
Helder Monteiro
Terapêutica
minimamente
invasiva
Crio/
/Radiofrequência
94
TERAPÊUTICA MINIMAMENTE INVASIVA CRIO/RADIOFREQUÊNCIA
6. Terapêutica minimamente invasiva Crio/Radiofrequência
Helder Monteiro
Introdução
Com o crescente uso de meios imagiológicos desde a Ecografia à TAC e RMN, o
diagnóstico de pequenas massas incidentais do rim tem aumentado significativamente,(1,2) chegando a atingir 66.6% dos diagnósticos de CCR.(3)
Actualmente a cirurgia poupadora de nefrónios (CPN) é o padrão dourado de
abordagem terapêutica das pequenas massas renais (PMR), qualquer que seja a modalidade usada, aberta, laparoscópica ou robótica.(4) O resultado oncológico é excelente
em todas as séries publicadas recentemente. Mukkamala et al publicaram uma série
de 417 doentes, sobretudo T1,(5,6,7,8) com sobrevida global aos 2, 5 e 10 anos, de
95.6%, 89.1% e 70.7% respectivamente. Aspectos técnicos do procedimento como
a dissecção parenquimatosa ou a simples enucleação não influenciam nem a recorrência nem a sobrevivência nem as margens positivas.(5) Nos últimos 20 anos as opções
de tratamento das PMR evoluíram da nefrectomia radical e parcial para abordagens
menos invasivas de ablação térmica, percutâneas ou laparoscópicas, sobretudo em
casos especiais em que é imperativa a preservação da função renal.
Estes procedimentos de ablação térmica, que pretendem replicar os excelentes resultados
oncológicos da cirurgia radical ou parcial, têm menor morbilidade e vantagens de
redução de tempo de internamento e mais rápida recuperação. Em casos de rim único
funcionante a preservação funcional é pelo menos igual à da cirurgia extirpativa, em
tumores corticais T1a, e o resultado oncológico é equivalente aos 2,5 anos.(9)
Para melhor aceitação das técnicas de ablação térmica deve conseguir-se um bom
resultado oncológico com baixa morbilidade e com preservação da função renal.
Entre as modalidades minimamente invasivas, percutâneas ou laparoscópicas,
destacam-se a ablação por radiofrequência (RFA)(10) e a crioablação.(10,11,12) Outras
técnicas como a ablação térmica por laser ou micro-ondas, a eletroporação irreversível
(IRE) e os ultrassons de alta energia (HIFU) são prometedoras mas carecem de
estudos mais robustos ainda não existentes.
As desvantagens das técnicas minimamente invasivas têm a ver com a pouca
familiaridade com as tecnologias, com a dificuldade em definir sucesso terapêutico
e ainda a falta de dados sobre eficácia a longo prazo.
As guidelines da AUA 2013 recomendam que todos os pacientes devem ter uma
biópsia pré-tratamento, útil para avaliação de prognóstico, eficácia, potencial
indicação de terapêutica sistémica e follow-up. Contudo, numa meta-análise de
Kunkle et al13, a biópsia pré tratamento foi efectuada mais frequentemente nos
doentes de crioablação (82.3%) que nos de RFA (62.2%).
A definição de sucesso versus falência ou recorrência local é difícil através dos meios
imagiológicos usuais justificando-se frequentemente a realização de biópsia pós tratamento.
As principais indicações das modalidades de ablação térmica das pequenas massas
renais são de índole curativa em tumores T1-T3a, e de redução da massa tumoral,
controlo de hematúria ou controlo da dor em outras.
95
Helder Monteiro
Crioablação
A crioablação foi usada pela primeira vez nas PMR em 1995,(16,17) podendo ser usada
em cirurgia aberta laparoscópica ou percutânea, provoca destruição dos tumores
através da aplicação controlada de frio. Uma antena é colocada no seio do tumor
e o arrefecimento faz-se usando árgon líquido ou nitrogénio que desnaturam as
proteínas e destroem as membranas celulares.(15) Horas e dias depois ainda há tecido
necrótico como resultado do dano celular e do dano da microcirculação.
A crioablação tem os mesmos desafios na definição de sucesso oncológico, apontando
as séries mais antigas resultados prometedores no curto e médio prazo, semelhantes
aos da CPN em doentes bem selecionados.
Num estudo recente de Aron et al, na Cleveland Clinic, com a crioablação
laparoscópica em 80/340 doentes obtiveram taxas de sobrevida específica da doença
e sobrevida livre da doença de 92% e 81% aos 5 anos e 83% e 78% aos 10 anos,
respectivamente.
Ablação por radiofrequência (RFA)
É uma alternativa para o mesmo tipo de tumores, pequenos, exofíticos, podendo
ser efectuada percutaneamente ou laparoscopicamente. É ideal para tumores pequenos
em doentes com contraindicação para a cirurgia poupadora de nefrónios ou em
doentes com tumores renais hereditários.
Os tumores posteriores são bem abordados por via percutânea enquanto os tumores
de localização anterior, mediana ou com envolvimento hilar tem melhor acesso por
via laparoscópica.(14,15)
As taxas de sucesso global para a RFA nos pequenos tumores renais são variáveis
de 64% a 100%, não obstante em séries mais recentes as taxas de sucesso de médio
e longo prazo serem de ≥95%, devido à evolução tecnológica e à maior experiência
adquirida, assim como a adopção de critérios de seleção mais adequados. Com
critérios de escolha correctos os melhores resultados obtêm-se em tumores exofíticos
≤3cm, podendo ser comparados aos da cirurgia poupadora de nefrónios (CPN).
Crioablação vs RFA
Em 2006 uma revisão da Cleveland Clinic comparando a sua experiência de 179
tumores renais submetidos a crioablação laparoscópica contra 81 tumores tratados
por RFA, demonstrou a persistência de 1.8% de lesões após crioablação e 11.1%
a seguir à RFA.(19) A sobrevida específica de cancro foi de 98% após crioablação e
100% depois da RFA com follow-up de 1 ano.
Quando se comparam as taxas de persistência de doença local entre as duas modalidades, importa considerar que os critérios são díspares para definir recorrência,
usando só os critérios imagiológicos ou biópsia pré-ablação. Naturalmente só a biópsia
obrigatória pós tratamento, permite distinguir a recorrência.
Da meta-análise de Kunkle et al(13) publicada em 2008, pode dizer-se que as técnicas
ablativas são estratégicas e interessantes do ponto de vista oncológico de curto prazo.
96
A sua eficácia a longo prazo está por definir. A crioablação tem menor taxa de doença
residual ou progressão local, não havendo diferenças na progressão para doença
metastática.
Da meta-análise publicada por El Dib R., no BJU em 2012,(20) revendo 31 séries
publicadas (20 de crioablação e 11 de RFA) conclui-se que ambas as terapêuticas
ablativas têm eficácia similar, 89% na crioablação num total de 457 casos e 90%
na RFA para um total de 426 casos e taxas de complicações comparáveis.
Resultados Oncológicos – Sua Avaliação
A avaliação do sucesso oncológico das modalidades de ablação térmica é um desafio
pela dificuldade de validação dos dados imagiológicos em conformidade com os
aspectos anatomopatológicos da massa tratada, pois muitas vezes as lesões nodulares
captantes de contraste não contêm células malignas, enquanto outras lesões não
captantes contém carcinoma. Por essa razão nem todas as lesões captantes são um
insucesso terapêutico, nem a ausência de lesões captantes é um sucesso inequívoco.
Da literatura publicada nos últimos 15 anos e das Guidelines da AUA podem
observar-se menores taxas de sobrevida livre de doença local após terapêuticas
ablativas, comparativamente com a cirurgia extirpativa, enquanto a sobrevida livre
de doença específica e metástases é similar.
Como tratar uma recorrência ou falência após RFA ou Crioablação
Os resultados oncológicos das terapêuticas ablativas são bons numa perspectiva de
médio prazo, mas ocorrem recorrências ou falência cujo tratamento é controverso.
Breda, numa revisão de 30 artigos, publicada em 2010, verificou que após RFA ou
crioablação as alternativas na abordagem da recorrência ou falência são a vigilância
activa, repetir a ablação ou nefrectomia parcial/radical de salvação.
Follow-up
A maioria dos investigadores utiliza os meios imagiológicos actuais, TC e RMN
sem e com contraste, a iniciar ao 3º mês e subsequentemente cada 3 ou 6 meses
no primeiro ano e com intervalos de 6 a 12 meses nos anos seguintes, sendo
controversa a sua duração.
Outras modalidades
Ainda do foro experimental vem sendo usadas terapêuticas minimamente invasivas
com micro-ondas, laser térmico ou fotodinâmico, electroporação irreversível e HIFU
extracorporal ou laparoscópico. São séries pequenas com seguimento curto, pelo
que são necessárias mais estudos para avaliar a eficácia, segurança e resultados clínicos.
Presentemente, tem limitada aplicação clinica, mantendo-se como estritamente
experimentais.
97
Helder Monteiro
Resumo
As modalidades minimamente invasivas de termo-ablação, com destaque para a
crioablação e radiofrequência, já apresentam hoje resultados oncológicos e funcionais
encorajadores, ainda exigindo uma seleção de pacientes muito criteriosa e uma especial
acuidade no follow-up imagiológico. Em doentes todavia idosos e frágeis com múltiplas comorbilidades, monorenos ou com anticoagulação permanente obrigatória,
as terapêuticas ablativas minimamente invasivas podem ser uma alternativa razoável
e de baixo risco. Contudo são necessários estudos com mais tempo de follow-up
que provem a eficácia e durabilidade de ambas as tecnologias.
Todavia a cirurgia poupadora de órgão sobretudo na abordagem laparoscópica,
mantém-se o gold standard do tratamento das pequenas massas renais.
Sumário
A cirurgia poupadora de nefrónios continua a ser gold standard do tratamento das
pequenas massas renais.
As modalidades minimamente invasivas são uma alternativa válida sempre que se
pretende preservar o máximo de função renal, em doentes idosos com outras comorbilidades significativas, sobretudo se se tratar de rim único ou quando é imperativo
não suspender anticoagulação.
As guidelines da AUA recomendam biópsia das massas renais pré-tratamento.
As metanálises publicadas permitem observar eficácia similar entre as modalidades
de ablação térmica, quer a radiofrequência quer a crioablação.
São ainda experimentais o HIFU, os lasers e a electroporação.
Referências
1. Jayson M., Sanders H. Increased incidence of serependitously discovered renal cell carcinoma. Urology
1998; 51: 203-205.
2. Pantuck AJ., Zisman A., Belldegrun AS., The changing natural history of RCC: J Urol 2001; 166:
1611-1623.
3. Volpe A., Panzarella T., Rendon RA. et al. The natural history of incidentally detected small renal
masses. Cancer 2004 Feb. 15; 100 (4): 738-45.
4. AUA Practice Guidelines Committee Chapter 1: Management of the Clinical Stage 1 Renal Mass:
Diagnosis and Treatment Recommendations. AUA Guideline for management of the clinical stage
1 renal mass 2009: 1-76.
5. Mukkamala A., et al. Long term oncologic outcomes of minimally invasive partial nephrectomy
for RCC: J.Endourology 2014 Jun; 28 (6): 649-54.
6. Frank I., Blute ML., Leibovich BC., et al. Independent validation of the 2002 American Joint
Committee on Cancer primary tumor, using a large, single institution cohort. J Urol 2005; 173;
1889-1892.
7. Hafez KS. , Fergany AF., Novick AC. Nephron Sparing surgery for localized RCC: impact of tumor
size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging J Urol 1999; 162: 1930-1933.
8. Lane BR., Gill IS., 7- year oncological outcomes after Laparoscopic and open partial nephrectomy
J Urol 2010; 183: 473-479.
98
9. Raman JD., Thomas J., Lucas SM., Bensalah K., Lotan Y., Trimmer C., Cadeddu JA. Radiofrequency
ablation for T1a Tumors in a solitary Kidney: promising intermediate oncologic and renal function
outcomes Can J Urol 2008 April;15 (2): 3980-3985.
10. Gervais DA., McGovern FJ., Arellano RS., et al. Radiofrequency ablation of RCC: Part I, Indications,
results and role in patient management over a 6-year period and ablation of 100 tumors. Am. J
Roentgenol 2005; 185: 64-71.
11. Venkatesan AM., Wood BJ., Gervais DA. Percutaneous Ablation in the kidney. Radiology 2011,
Nov.; 261 (2): 375-91.
12. De Filippo M., Bozzetti F., Martora R., et al. Radiofrequency thermal ablation of renal tumors.
Radiol Med 2014 Jul; 119 (7): 499-511.
13. Kunkle DA., Uzzo RG.: Cryoablation or radiofrequency ablation of the small renal mass: a metaanalysis. Cancer. Nov 15, 2008; 113 (10): 2671-80.
14. Hafron J.,Kaouk JH., Ablative Techniques for the management of the Kidney Cancer. Nat.Clin
Pract Urol.2007 May; 4 (5): 261-9.
15. Hoffman NE., Bischof JC., The cryobiology of cryosurgical injury. Urology 2002; 60: 40-9.
16. Uchida M., Imaide Y., Sugimoto K., Uchara H., Watanabe H. Percutaneous Cryosurgery for renal
Tumors. BrJ Urol. 1995, Feb. : 75 (2): 132-136.
17. Gill IS., Novick A., Renal cryosurgery. Urology 1999 Aug.; 54 (2): 215-219.
18. Aron M., Kamoi K., Remer E., Berger A., Desai M., Gill I. Laparoscopic renal cryoablation: 8-year,
single surgeon outcomes. J Urol. 2010 Mar.; 183 (3): 889-895.
19. Hegarty NJ. , Gill IS., Desai M., Remer EM., O`Malley CM., Kaouk JH. Probe-ablative nephronsparing surgery: cryoablation versus radiofrequency ablation. Urology, 2006 Jul.; 68 (1 Suppl.): 7-13.
20. El Dib R., Touma NJ., Kapoor A. Cryoablaion versus radiofrequency ablation for the treatment
of RCC: a meta-analysis of case series studies. BJu Int.2012 Aug.; 110 (4): 510-6.
21. Breda A., Anterasian C., Belldegrun A. Management and outcomes of tumor recurrence after focal
ablation renal therapy. J Endourol. 2010 May; 24(5): 749-52.
António Quintela – Fernando Manuel Calais da Silva – Gabriela Sousa – José Nunes Marques
Maria Joaquina Maurício – Mariana Inácio – Miguel Silva Ramos – Sérgio Barroso
Terapêutica
Sistémica
100
MODALIDADES DE TRATAMENTO SISTÉMICO
7.1. Modalidades de tratamento sistémico
António Quintela – Maria Joaquina Mauricio
Introdução
O carcinoma do rim metastizado (CCRm) é uma doença altamente heterogénea
compreendendo vários subtipos histológicos, cursos clínicos diferentes, alterações
genéticas distintas e respostas variáveis ao tratamento sistémico. É um cancro altamente
quimio e radioresistente, pelo que, durante varias décadas as opções terapêuticas
foram limitadas e a maioria das vezes ineficazes.
Até 2005 a imunoterapia foi o único tratamento disponível. Apesar da modesta
frequência de respostas e da compreensão imperfeita da biologia das mesmas, a
interleucina 2 (IL2) foi o único tratamento sistémico que consistentemente curou alguns
doentes com doença metastizada. O seu uso foi instrumental ao demonstrar que as
bioterapias têm potencial para induzir regressões completas e curativas de alguns cancros,
embora não se concluísse acerca dos fatores determinantes deste tipo de resposta.
A partir de 2005, gerou-se um marco histórico no tratamento do CCRm com o
desenvolvimento de múltiplos novos agentes(1) dirigidos ao bloqueio do factor de
crescimento do endotélio vascular (VEGF) e da via da rapamicina cinase (m-TOR)
interrompendo vias de sinalização intracelulares biologicamente relevantes para a
angiogénese. O modelo de doença quimioresistente transformou-se assim, subitamente, numa doença alvo de múltiplas oportunidades terapêuticas com benefício
clínico confirmado na prática clinica.
Actualmente o papel da imunoterapia recrudesceu e está de novo sob investigação
promissora.
Factores de prognóstico e estratificação de risco do CCRm
Durante a era das citoquinas, vários fatores de natureza clínica e laboratorial foram
estudados como variáveis preditoras de prognóstico no carcinoma de células renais.
Constatou-se por exemplo que a existência de anemia, encontrada em cerca de 20%
dos doentes, estava altamente dependente do estadio da doença e que a elevação
da DHL estava associada a pior sobrevivência em doentes com CCRm.(2,3) A ocorrência
de hipercalcemia, mesmo na ausência de lesões líticas ósseas (50% dos casos), era
muito frequente e estava associada a pior prognóstico.(3,4) Com base nestas constatações,
Motzer et al definiram os seguintes factores de prognóstico adverso: Índice de
Karnofsky inferior a 80%, concentração sérica de hemoglobina inferior ao limite
inferior do normal, concentração de cálcio sérico corrigido superior ao limite superior
do normal, concentração sérica de desidrogenase láctica (DHL) superior a 1,5 normal,
tempo entre o diagnóstico de carcinoma de células renais e metastização inferior a
12 meses.(5) Assente nestes critérios, os grupos de prognóstico do Memorial Sloan
Kettering Cancer Center (MSKCC), definiram-se da seguinte forma:
1) Grupo de bom prognóstico se nenhum daqueles factores estava presente -Sobrevida global (SG) mediana de 30 meses.
101
António Quintela – Maria Joaquina Maurício
2) Grupo de prognóstico intermédio se 1 ou 2 factores de mau prognóstico estavam
presentes. (SG mediana de 14 meses).
3) Grupo de mau prognóstico com 3 ou mais factores de mau prognóstico
(SG mediana de 5 meses).
Este modelo de categorização serviu de base para a inclusão dos doentes em ensaios
clínicos na era das terapias alvo. Em 2007, Choueri et al identificou factores de
prognóstico adicionais para os doentes com doença metastizada.(6) Os neutrófilos
elevados, por exemplo, poderiam estar associados a várias formas de stress, incluindo
cancro avançado. Também a trombocitose, um sinal de inflamação, poderia ser
considerada um factor de maior agressividade, correlacionando-se com maior tumor,
pior grau nuclear, estadio mais avançado, existência de metastização à distância e
pior estado geral.(8,9) Posteriormente, Heng(10) conduziu um estudo retrospectivo e
avaliou os dados de 645 doentes tratados com inibidores da angiogénese ou
imunoterapia provenientes de 8 centros oncológicos e definitivamente concluiu que
marcadores de inflamação como a neutrofilia e a trombocitose, relacionados com
a sobreprodução de citoquinas, têm valor prognóstico. Porém, factores como a DHL
e a nefrectomia prévia não acrescentaram valor informativo acerca do risco da doença.
Consideraram-se então 6 variáveis prognósticas, na era das terapêuticas alvo, sendo
que 4 dos factores de mau prognóstico são aqueles previamente identificados pelo
MSKCC como predictores independentes de curta sobrevivência.
Tabela 1: Factores de mau prognóstico de Heng.
Índice de Karnofsky <80%
Hemoglobina < ao limite inferior do normal
Cálcio sérico corrigido > limite superior do normal
Tempo entre o diagnóstico de CCR e metastização < 12 meses
Plaquetas > ao limite superior do normal
Neutrófilos > limite superior do normal
Manteve-se a categorização dos doentes em 3 grupos de risco. Quando tratados com
anti-angiogénicos as SG aos 2 anos são de 75%, 53% e 7% para os grupos de doentes
de bom, intermédio ou alto risco, respectivamente.(10)
102
As Terapêuticas alvo no tratamento sistémico do CCRm de células claras
As terapias alvo representam uma nova classe de drogas com locais de acção celular
mais específicos, relativamente ao mecanismo de acção quer da QT ou da imunoterapia. Actualmente, para o tratamento do CCRm estão disponíveis: i) inibidores
específicos da via VEGF (o anticorpo monoclonal bevacizumab e os inibidores
das tirosina cinase, sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib) e ii) inibidores da
via da rapamicina cinase (temsirolimus e everolimus). A maioria dos doentes
incluídos nos estudos que levaram a aprovação dos antiangiogénicos era portadora
de CCRm tipo células claras. Embora as novas drogas raramente levem à cura, na
grande maioria dos casos elas forneceram aumento da sobrevida Livre de Progressão
(SLP) e melhoria da qualidade de vida.
7.1.1. Inibidores da via VEGF
Importância da expressão VEGF no CCRm e seu impacto clínico
A descoberta de vias de sinalização biologicamente relevantes nas quais a célula se
apoia para sobreviver e o conhecimento da biologia do VEGF foram o suporte básico
para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, através da criação de
moléculas que inibem vários passos do processo de angiogénese. O uso de drogas
inibitórias destas vias de sinalização, consideradas alvos terapêuticos, pode resultar
em frenação do crescimento celular. Vários estudos têm mostrado que a grande
maioria dos carcinomas de células claras do rim sobrexpressam o VEGF no tecido
tumoral como demonstrado pelo nível de transcrição de RNAm e proteina VEGF
identificada no tecido de CCRm.(11) Da mesma forma níveis de VEGF circulantes
têm sido documentados neste cancro, o que poderia servir de marcador para a
actividade angiogénica.(12) Por outro lado a inactivação do gene de Von Hippel Lindau
(VHL) que leva a desregulação dos factores hidroxilados induzidos pela hipoxia (HIF),
parece ser fundamental na activação do VEGF.(13,14)
O bloqueio do Ligando VEGF
Bevacizumab
O bevacizumab (BEVA) é um anticorpo monoclonal dirigido ao VEGF neutralizando
todas as suas isoformas biologicamente activas. A sua utilidade clínica no tratamento
do CCRm foi constatada com estudos randomizados de fase II, que compararam
baixa dose (3 mg/kg) ou alta dose (10 mg/Kg) de BEVA endovenoso (e.v.) versus
(vs) placebo de 2/2 semanas, em doentes com carcinoma de células claras previamente
submetidos a tratamento sistémico (93% tinham recebido Interleucina 2). Verificou-se
um benefício no tempo até à progressão a favor da alta dose de BEVA.(15) Estes
resultados demonstraram pela primeira vez a actividade dos antiangiogénicos no
tratamento do CCRm. Posteriormente o estudo AVOREN, um estudo de fase III,
comparou Interferon alfa (IFN a), 9 milhões de unidades (MU) 3 vezes por semana
via subcutânea (sc), associado a placebo, versus IFN a + BEVA (10 mg/kg, e.v. de
103
2/2 semanas).(16) Mais de 50% dos doentes tinham tumores de células claras e
efectuado nefrectomia prévia. A taxa de resposta objectiva foi superior para o BEVA
+ IFN a (31% vs 13%). A mediana da SLP foi de 10,2 meses para o BEVA + IFN
a e de 5,4 meses para o grupo controle sendo a melhoria de SLP largamente confinada
aos doentes de risco baixo e intermédio. A mediana da SG foi de 23,3 meses para
o BEVA + IFNa e de 21,3 meses para o braço de IFNa mais placebo, embora sem
significado estatístico.
Um outro estudo de fase III, multicêntrico, conduzido nos Estados Unidos e Canadá
pelo Cancer and Leukemia Group B (CALGB), não requereu prévia nefrectomia
e apresentou resultados semelhantes.(17) A mediana da SLP foi de 8,5 meses em doentes
que receberam BEVA + IFNa vs 5,2 meses para os que receberam monoterapia
com IFN (p<0.0001). Embora sem diferença estatisticamente significativa, a SG
foi de 18,3 meses para o BEVA+IFNa e de 17,4 meses para o IFNa.
Nos dois estudos foi necessário reduzir a dose de IFNa (41% no AVOREN e 37%
no CALGB). Estas reduções não comprometeram a SLP. Os resultados destes 2
estudos estabeleceram o bevacizumab combinado com IFNa como um tratamento
de primeira linha apropriado para o tratamento de CCR metastizado.
O bloqueio do receptor do VEGF
Sunitinib
O malato de sunitinib é uma pequena molécula oxindol, oralmente biodisponível,
inibidora dos receptores 1,2 e 3 do VEGF, e do PDGF a e b, factor de crescimento
derivado das plaquetas e de múltiplas outras tirosina cinases. In vitro mostrou
propriedades antiproliferativas directas ao inibir o PDGFR e o VEGFR nas células
tumorais e actividade antiangiogénica ao actuar sobre as células do endotélio vascular
como o pericito.(18)
O sunitinib foi inicialmente estudado em dois ensaios de fase II, multicêntricos, de
braço único, que incluíram maioritariamente doentes portadores de CCRm tipo células
claras, submetidos a nefrectomia citoredutora e refractários a citoquinas.(19,20) A dose
de sunitinib foi de 50 mg/dia, via oral, durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de
descanso (regime 4/2). Cerca de 40% dos doentes conseguiram obter resposta por
critérios RECIST e a mediana da SLP foi de 8,7 meses e da SG de 16,4 meses.
Face à demonstração de eficácia, um estudo de fase III(21) randomizou 750 doentes
com CCRm previamente não tratados, com histologia de células claras, para
tratamento de 1ª linha com sunitinib versus IFNa (1:1). Os doentes foram estra tificados segundo as categorias de prognóstico do MSKCC e 7% tinham características de mau prognóstico. A dose de sunitinib foi de 50 mg/dia em regime 4/2,
versus IFNa, sob a forma sc, 3x/ semana, na dose máxima de 9MU/dose. O benefício
do sunitinib sobre o IFNa foi observado em todos os doentes independentemente
do seu grupo de risco. A mediana da SLP foi significativamente maior (p<0.001)
no grupo do sunitinib do que no grupo do IFNa (11 vs 5 meses) e houve um
prolongamento da SG superior a 2 anos (26,4 meses vs de 21,8 meses) não
estatisticamente significativo mesmo após o ajuste para cross-over.(22)
104
O estudo EFFECT, de fase II comparou a dose de 50mg no regime 4/2 versus 37,5
mg diários, mas a tolerância e a SLP foram melhores para o regime descontínuo.(23)
A eficácia e segurança do sunitinib como terapêutica paliativa sistémica de 1ª linha
ou após citoquinas foi estabelecida em 6 ensaios clínicos com taxas de resposta entre
20-47%.(24) O sunitinib foi aprovado pela FDA como tratamento de 1ª linha para
o tratamento do carcinoma de células claras do rim metastizado em Janeiro de 2006.
Prosseguem estudos de fase III (ASSURE e S-TRACT) para avaliar a indicação de
sunitinib em contexto adjuvante, na doença localizada. Alguns estudos de fase II
têm avaliado o sunitinib antes de cirurgia citoredutora em doentes com tumores
inoperáveis, com intenção de sub-estadiar o tumor. Apesar de haver aparente
diminuição da densidade vascular há, durante a suspensão do fármaco, uma resposta
angiogénica compensatória, o que faz questionar esta indicação.
Em tratamento de 2ª linha, o sunitinib também tem sido considerado opção após
citoquinas e mesmo após TKI, pelo painel da NCCN. Apesar de limitados, existem
dados prospectivos que mostram a inexistência de resistência cruzada entre os vários
TKI.
Sorafenib
O Sorafenib é também um inibidor de múltiplas tirosinas cinases, nomeadamente
do VEGFR2, FLT3, PDGFR e FGFR1.
Está disponível na forma oral e a dose habitualmente utilizada é de 400 mg, duas
vezes por dia.
Em 1ª linha, sorafenib foi comparado com a-IFN num ensaio de fase II em doentes
de risco bom e intermédio Os dados apresentados reportam-se apenas a sobrevivência
livre de progressão que foi semelhante para ambos os braços de tratamento (5,7 e
5,6 meses) (de notar que foi permitido crossover).(25)
Já em 2ª linha sorafenib evidenciou actividade, ainda que após citocinas como 1ª
linha e sendo placebo o comparador.(26)
Neste ensaio de fase III evidenciou-se uma mediana de sobrevivência livre de pro gressão favorável ao grupo de doentes tratados com sorafenib (5,5 meses); não se
verificou benefício em termos de sobrevivência global mas de notar que também
neste ensaio a maioria dos doentes sob placebo teve oportunidade de ser posterior mente também tratado com sorafenib.
Pazopanib
O pazopanib é um inibidor de tirosinas cinases associadas aos receptores de VEGF,
PDGF e Kit. Disponível na forma oral, a dose usada são 800 mg/dia.
A sua actual indicação aprovada – em primeira linha ou após citocinas – resulta dos
achados verificados num ensaio de fase III em que foram avaliados doentes nestas
condições e em que se comparou pazopanib com placebo(27) Neste ensaio verificou-se
um aumento significativo da mediana de sobrevida livre de progressão a favor do grupo
de doentes tratados com pazopanib (9 v. 4 meses) e uma ausência de vantagem na
105
sobrevida global, muito provavelmente em relação com o facto de a maioria dos doentes
do grupo placebo ter feito posteriormente tratamento com pazopanib.
Disputando a mesma indicação terapêutica (1ª linha), pazopanib e sunitinib foram
comparados directamente num ensaio de fase III, de não inferioridade (COMPARZ).(28)
Verificam-se resultados semelhantes em termos de sobrevida livre de progressão
(medianas de 8,4 v. 9,5 meses), de sobrevida global (medianas de 28,3 v. 29,1 meses)
e de taxas de suspensão de terapêutica por toxicidade (24% v. 20%). No entanto os
doentes tratados com pazopanib registaram melhores taxas de resposta global (31%
v. 25%) bem como, particularmente, melhor tolerância e melhores índices de qualidade
de vida. Este mesmo tipo de benefícios em termos de qualidade de vida foi confirmado
num outro ensaio de fase III (PISCES) desenhado especificamente para avaliar a
preferência dos doentes em relação a estes dois fármacos.(29) Neste ensaio a avaliação
em termos de qualidade de vida (objectivo do ensaio) foi realizada quer pelo doente
quer pelo médico. Ambas as avaliações foram claramente favoráveis a pazopanib. Assim
o Pazopanib mostrou não ser inferior ao Sunitinib no estudo COMPARZ e foi
preferido pelos doentes em 70% dos casos no estudo PISCES.
Axitinib
O axitinib é um inibidor dos receptores 1, 2 e 3 do VEGF, disponível em forma
oral (5 mg duas vezes por dia).A indicação aprovada actual é em 2ª linha e deriva
do ensaio de fase III (AXIS) em que se compara axitinib com sorafenib em doentes
tratados previamente com citocinas ou anti-VEGF (maioritariamente), verificandose que o grupo tratado com axitinib regista uma melhor sobrevivência livre de
progressão (objectivo primário do estudo) (mediana de 8 meses v. 6 meses), sendo
que o benefício é maior nos previamente tratados com citocinas do que nos que
fizeram anti-VEGF. Também os que fizeram axitinib tiveram melhor taxa de resposta
global (23% v. 12%) (30). No entanto a sobrevida global é semelhante em ambos
os grupos (20 meses v. 19 meses).
O axitinib foi também já avaliado em 1ª linha, comparado com sorafenib, tendo
os resultados sido apresentados ainda apenas sob a forma abstract (31) verificando-se
vantagem para os doentes tratados com axitinib quer em termos de sobrevida livre
de progressão quer em termos de resposta global.
Outros
Outros inibidores mais potentes e mais selectivos para o receptor da TKI do VEGF,
têm sido desenvolvidos, como é exemplo o Tivozanib, que é um potente inibidor
dos 3 receptores do VEGF desenvolvido para optimizar o bloqueio VEGF mini mizando os efeitos tóxicos. Foi comparado com o sorafenib em 2ª linha mas não
mostrou superioridade.(32) O Dovitinib, um inibidor dos receptores do VEGF, PDGF
e FGF (factor de crescimento dos fibroblastos) foi estudado em 3ªlinha e comparado
com sorafenib em doentes que progrediram após tratamento com um inibidor VEGF
e um inibidor m-TOR.(33) Apesar de demonstrar eficácia o dovotinib não foi superior
ao sorafenib em 3ª linha.
106
7.1.2. Inibidores m-TOR
Mecanismo de acção dos inibidores m-TOR
A via do mTOR (mammalian target of rapamycin) constitui um dos mecanismos
descritos de desenvolvimento do CCR. Várias alterações verificadas nesta via poderão
estar envolvidas conduzindo, em última análise e entre outros efeitos, a acumulação
do HIF (hypoxia inducible factor). O HIF activado por sua vez transloca-se no núcleo
celular levando à transcrição de uma grande variedade de genes induzíveis por hipoxia,
entre os quais o VEGF e PDGF. Estes ligandos têm a capacidade de se ligarem a
receptores presentes na superfície de células endoteliais resultando em migração,
proliferação e permeabilidade celular.
Experiência clinica com inibidores m-TOR
Os inibidores disponíveis do mTOR são o temsirolimus – inibidor competitivo da
cinase do mTOR – e o everolimus – que se liga a uma proteína (FK12-binding
protein) constituindo-se num complexo inibidor da actividade de cinase do
mTORC1 (m-TOR complex 1).(34)
O uso de temsirolimus tem sido reservado principalmente no tratamento de 1ª linha
em doentes de pior prognóstico. A sua utilização nesta indicação deriva dos resultados
de um ensaio em que se compara temsirolimus com a-IFN.(35)
Não tendo sido, portanto, comparado directamente com um inibidor do VEGF
neste grupo de doentes, há autores que consideram que nesta indicação um antiVEGF também pode ser uma alternativa. Neste ensaio, os doentes tratados com
Figura 1: Principais vias moleculares envolvidas no CCR e mecanismo de acção de alguns dos fármacos.
107
temsirolimus tiveram uma mediana de 4 meses de sobrevida livre de progressão e
de 10,9 meses de sobrevida global.
Em 2ª linha, o temsirolimus foi comparado com sorafenib.(36)
Nesta avaliação os doentes foram inicialmente tratados com um anti-VEGF
(sunitinib). Os resultados foram mais favoráveis ao grupo de doentes tratados com
sorafenib, nomeadamente com melhor sobrevida global (a sobrevida livre de progressão
foi semelhante).
No entanto, a 2ª linha “clássica” de tratamento, após anti-VEGF, tem sido o outro
inibidor mTOR disponível, o everolimus. A utilização de everolimus em 2ª linha
advém da experiência em dois ensaios clínicos em que foi comparada a sua actividade
versus placebo.(37, 38)
Porém, actualmente consideram-se existirem fármacos activos em 2ª linha pelo que o uso
de placebo não é já aceitável como comparador. Nestes ensaios (após uso de anti-VEGF
em 1ª linha) verificou-se um benefício em termos de sobrevivência livre de progressão
(mediana de quase 5 meses) embora a sobrevivência global fosse semelhante (mas a maioria
dos doentes tratados inicialmente com placebo tivesse feito crossover).
Em 1ª linha o everolimus foi comparado com sunitinib sendo que os resultados
são favoráveis ao uso do anti-VEGF em 1ª linha.(39)
Neste ensaio os doentes foram aleatorizados para iniciarem terapêutica com um ou
outro fármaco, sendo que após progressão alternavam para o fármaco ainda não
usado. Além de uma melhor sobrevida livre de progressão os doentes que iniciaram
terapêutica com sunitinib tiveram também uma melhor sobrevida global (32 v. 22
meses).
7.1.3. Imunoterapia
A imunoterapia com interleucina-2 (IL-2) e a-interferon (a-IFN) constituíram a
primeira forma de terapêutica no carcinoma de células renais (CCR) em que se
verificaram resultados consistentes. Esta forma de imunoterapia produziu resultados
clínicos peculiares, sem significativo paralelo nas demais patologias oncológicas nem
mesmo com as outras terapêuticas do CCR. Ou seja, ainda que numa fracção pequena
de doentes (menos de 10% dos doentes tratados), verificaram-se respostas duradouras,
mantidas algumas vezes durante anos, sem qualquer outra terapêutica adicional.
Alguns detractores desta forma de terapêutica recordam a constatação de casos de
remissão espontânea de doença metastática, particularmente de metástases pulmonares após nefrectomia com remoção do tumor primário. Mas as respostas verificadas
com imunoterapia estão para além desses casos anedóticos.
Aliás, foi o suposto mecanismo de resposta imune que estaria na base das verificadas
remissões espontâneas que estimulou o desenvolvimento da imunoterapia. Citocinas
várias, imunoterapia anti-tumoral específica, imunoterapia adoptiva, reacção de
enxerto-contra-tumor e múltiplos imunoestimulantes foram experimentados tendo
como base o possível efeito imunológico.
Nos anos 90, alguns autores publicaram resultados da utilização de IL-2, associada ou não
a outras formas de imunoterapia, sendo que estas não pareciam acrescentar valor à IL-2.(40)
108
IL-2
A IL-2 foi testada sob várias posologias e formas de administração: dose alta,
intermédia ou baixa, em bolus, infusão contínua ou sub-cutânea. O regime que
actualmente poderá ser considerado mais eficaz é o de alta dose, em bolus (pelo
menos nos EUA, onde nalguns centros ainda continua a ser preconizado o seu uso):
600.000 a 700.000 UI / kg em bolus de 15 min de perfusão, repetidos 8/8h.(41,42)
Verificaram-se taxas de resposta de cerca de 20% das quais 11% foram respostas
parciais e 8% completas. Destes dados salienta-se ainda:
a) frequentemente as respostas são tardias (meses)
b) alguns doentes após remissão parcial foram submetidos a cirurgia de metástases
com longas sobrevivências
c) 80% das respostas completas são duradouras (isto é, mantidas durante anos): os doentes
com recidiva tiveram-na nos primeiros 4 anos enquanto nos doentes com resposta
parcial a progressão verificou-se sistematicamente e antes de 3 anos após máxima resposta.
Estes dados são confirmados em mais do que um estudo, sendo referido nos doentes
com resposta completa sobrevivências superiores a 10 anos(43). No entanto, realçase que a esta terapêutica se associa uma significativa taxa de efeitos acessórios, alguns
deles de gravidade e que se traduz numa taxa de mortalidade de 3%. Por isso a IL-2
de alta dose é realizada apenas em alguns centros, em unidades de cuidados intensivos
com monitorização permanente. A complexidade que lhe está inerente levou a desenvolver um modelo de doente que mais poderá beneficiar dela: ausência de grande
volume tumoral e de metastização hepática, ganglionar mediastínica ou óssea,
manutenção de bom estado geral, intervalo livre de recidiva superior a 6 meses (após
nefrectomia), carcinoma de células claras.
De qualquer forma, no presente, verifica-se (pelo menos na Europa) uma dificuldade
na aquisição de IL-2. Também as guidelines europeias não privilegiam o seu uso
(a ESMO não contempla esta alternativa e a EAU considera-a uma segunda escolha).
Assim, o seu uso parece estar restringido aos EUA e em apenas alguns centros.
IFN
O a-IFN tem sido utilizado no CCR desde há mais de 20 anos.(44,45,46,47) Na base
da sua utilização estará um mecanismo imunológico mas também lhe tem sido
atribuído um efeito anti-angiogénico.
A experiência com a-IFN tem sido quer em monoterapia quer em associação.
Em monoterapia, o a-IFN tem taxas de resposta não superiores a 15% (habi tualmente registadas com 4 meses ou mais de terapêutica), geralmente não persistindo
por mais do que um ano. O ganho de sobrevivência atribuído ao a-IFN é de 3,8
meses.(48) As posologias e formas de administração experimentadas são múltiplas sendo
que, em monoterapia, as doses que parecem registar uma maior eficácia são de 5 a
10 MUI / dia. No entanto, também com a-IFN se regista uma toxicidade significativa
levando frequentemente a intolerância sintomática e abandono da terapêutica.
A intolerância parece estar relacionada com a dose administrada.
109
O a-IFN foi também usado em associação, em várias modalidades terapêuticas (incluindo quimioterapia) mas salientam-se a associação com IL-2 e bevacizumab (vd adiante).
Com IL-2, foram experimentados também diversas posologias e vias de administração.(49,50) De forma geral, e após ensaios randomizados (os de fase II apontavam
para algum benefício), considera-se que esta associação, independentemente do regime
usado, não acrescenta eficácia à terapêutica isolada com a-IFN e é inferior em relação
aos resultados obtidos com IL-2 de alta dose.
Terapêutica com vacinas e outras estratégias de imunoterapia
Outras formas de imunoterapia foram testadas: transplante não mieloablativo de
células hematopoiéticas alogénicas, vacinas ou células dendríticas, entre outras.(51,52,53,54,55)
Salientam-se, sob reserva, os resultados obtidos com células dendríticas: alguns casos
de resposta parciais e outros de completas, alguns deles de forma prolongada; no
entanto, são sempre estudos com escasso número de doentes envolvidos. Os dados
positivos, não constituindo no presente uma prática que se possa considerar standard,
estimularam ensaios em curso com esta forma de terapêutica, nomeadamente em
associação a outros imunomediadores (IL-12 ou GM-CSF).
110
DECISÃO TERAPÊUTICA E O ALGORITMO DE TRATAMENTO
7.2. Decisão Terapêutica e o Algoritmo de tratamento do CCRm
de células claras
António Quintela – Maria Joaquina Mauricio
A decisão terapêutica deve ser individualizada e suportada num racional sólido para
que o benefício clínico seja máximo com o mínimo de toxicidade. A melhor decisão
deverá ser centrada num doente único, integrando o seu estado geral, idade e comorbilidades, submetido ou não a tratamentos prévios, no qual se enxertou uma doença
histologicamente distinta e categorizada num determinado grupo de risco. Actualmente o tratamento dos doentes com CCRm de células claras pode ser dividido em duas
grandes categorias:
1) Doentes previamente não tratados, refractários ou intolerantes a imunoterapia.
2) Doentes que falharam ao tratamento com VEGF. Globalmente as linhas de
condução da nossa decisão são suportadas em evidência científica o que nos
permite resumi-las da seguinte forma:
7.2.1. Terapêutica de 1ª Linha
– Doentes com prognóstico bom ou intermédio
Alguns doentes têm uma doença indolente pelo que se recomenda um período
de observação antes de iniciar tratamento sistémico, particularmente se o
crescimento tumoral é lento e o doente está assintomático.
Três opções terapêuticas estão disponíveis e aprovadas com base na melhoria da
SLP: bevacizumab +IFN, sunitinib ou pazopanib.
– Doentes com prognóstico mau
Temsirolimus é a única droga com evidência nivel 1 para este grupo de doentes.
Porém, quer o sunitinib quer o sorafenib, podem ser opções terapêuticas válidas.
Para alguns doentes os melhores cuidados sintomáticos podem ser a melhor
proposta de abordagem.
Após 1ª linha com TKI, quer o everolimus quer o axitinib são activos. Ambas as
drogas mostraram melhoria de SLP mas não da SG. Baseado em estudos de fase
III o sorafenib pode ser uma opção. A evidência de que um inibidor tirosina cinase
é activo em 2ª linha após citoquinas foi demonstrada para o sorafenib, pazopanib,
axitinib e mesmo para o sunitinib.
Actualmente podem acontecer dois cenários:
Doentes já tratados com 2 TKI (ou um TKI e bevacizumab) para os quais se
recomenda o everolimus. Doentes tratados com VEGF e mTOR, para os quais se
111
recomenda o sorafenib. Pode também tentar-se um outro TKI ou tentar novamente (rechallenge) o mesmo TKI.
Tabela 2: Algoritmo para o tratamento sistémico do CCRm Células Claras.
Linha de tratamento
Grupo de risco
Standard
Bom/intermédio
Sunitinib
Beva + IFN
Pazopanib
Mau
Temsirolimus
1ª linha
Pós citoquinas
2ª linha
Pós TKI
Axitinib
Sorafenib
Pazopanib
Axitinib
Everolimus
Pós 2 TKI
Everolimus
Pós TKI e m-TOR
Sorafenib
3ª linha
Adaptado de ESMO clinical practice guidelines, 2014.
Opções
Altas doses de IL2
Sorafenib
Beva + IFN
Sunitinib
Sorafenib
Sunitinib
Sorafenib
112
Referências
1. Stadler WM. Maturing of renal câncer therapeutics, JCO, 2014, 32, 8,722-724.
2. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB et al. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate
analysis of 643 patients using the revised 1997 TNMstaging criteria. J. Urol 2000; 163: 1090-1095.
3. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al: Survival and prognostic stratification of 670patients with
advanced renal cell carcinoma . JCO 1999, 17: 2530-2540.
4. Magera JS, Leibovich BC, Lohse CM et al. Association of abnormal preoperative laboratory values
with survival after radical nephrectomy for clinical confined clear cell renal cell carcinoma. Urology
2008, 71: 278-282.
5. Motzer RJ et al - Interferon alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against
advanced renal cell carcinoma. JCO, 2002.20(1): 289-296.
6. Choueiri TK, Garcia JA, Elson P et AL. Clinical factors associated with outcome in patients with
metastatic clear cell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor targeted
therapy . Cancer 2007; 110: 543-5509.
7. Negrier S, Escudier B, Gomez F et al. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782
patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the group français
d’immunotherapie.
8. Symbas NP, Townsend MF, El Galley R. Poor prognosis associated with trombocytosis in patients
with renal cell carcinoma .BJU Int, 2000, 86: 203-207.
9. Suppiah R, Shaheen PE, Elson P et al. Thrombocitosis as a prognostic factor for survival in patients
with metastatic renal carcinoma. Cancer. 2006; 107: 437-466.
10. Heng DY, Xie W, Regan M et al - Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic
renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor targeted-agentes: results from
a large, multicenter study. JCO, 2009 27(34): 5794-5799.
11. Rini BI, Samll, EJ: Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor targeted
therapy in renal cell carcinoma. JCO, 2005, 23: 1028-1043.
12. Nierst et al, Plos One, 2011, 6 (5)).
13. Kirchner H, Strumberg D, Overkamp F. Patient based strategy for systemic treatment of metastatic
renal cell carcinoma. Expert Rev Anti-cancer therapy. 2010, 10(4) 585-596.
14. Rini BI, Bukowsk RM.Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: a home run or a work
in progress? Onocology 2008, 22, 388-396.
15. Yang JC, Haworth L,Sherry RM et al. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial
growth factor antibody, for metastatic renal cancer. Nejm, 2003; 349: 427-434.
16. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus Interferon alfa for treatment of
metastatic renal cell carcinoma: a randomized, double blind phase III trial. Lancet, 2007; 370:
2103-2111.
17. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon
alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB90206. JCO , 2009,
28(33): 542-5428.
18. Mendel DB,Laird Ad, Xin X et al.In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase
inibitor targeting vascular endotelial growth factor and platelet derived growth factor receptors:
determination of pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship. Clin Cancer Res 2003; 9: 327-337.
113
19. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG et al: Activity of SU11248, a multitargeted inibitor of
vascular endothelial growth factor receptor and platelet derived growth factor receptor, in patients
with metastatic renal cell carcinoma. JCO, 2006,1:16-24.
20. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM,et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma.
JAMA, 2006; 1: 16-24.
21. MotzerRJ, Hutson TE, Tomczac Pet et al. Sunitinib versus Interferon in metastatic renal cell
carcinoma. N.Engl.J. Med. 356, 115-124, 2007.
22. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P et al. Overall survival with sunitinib versus Interferon (IFN)
as first line treatment of metastatic renal cell carcinoma.JCO.26, 2008, Abstract( 5024).
23. Motzer RJ, Hutson TE, Olsen MR et al. Randomized phase II multicenter study of the efficacy
and safety of sunitinib on the 4/2 versus continuous dosing schedule as first line therapy of metastatic
renal cell carcinoma: Renal EFFECT trial.. JCO,2011; 29, supl 7.
24. Molinas AM, Lin X, Korytowsky B et al. Sunitinib objective response in metastatic renal carcinoma:
Analysis of 1059 patients treated on clinical trials, Eur J Cancer, 2013.
25. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE el Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib
versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2009; 27: 1280.
26. Escudier B, Eisen T, Stadler et al Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy
and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial J
Clin Oncol 2009; 27: 3312.
27. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell
carcinoma: results of a randomized phase III trial J Clin Oncol 2010; 28: 1061.
28. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma
N Engl J Med. 2013 Aug;369:722-31) (Motzer RJ, Hutson TE, McCann L et al Overall survival
in renal-cell carcinoma with pazopanib versus sunitinib N Engl J Med 2014; 370: 1769.
29. Escudier B, Porta C, Bono P et al Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing
treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma:
PISCES Study J Clin Oncol. 2014; 32(14): 1412.
30. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced
renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial Lancet 2011 Dec; 378: 1931-9) (Motzer RJ,
Escudier B, Tomczak P et al Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal
cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial Lancet
Oncol. 2013; 14: 552.
31. Hutson TE, Gallardo J, Lesovoy V, et al. Axitinib versus sorafenib as first-line therapy in patients
with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) J Clin Oncol 2013 (suppl 6; abstr LBA348.
32. (Motzer R, Nosov D, Eisen T et al. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients
with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial, JCO, 31, 30, 2013.
33. Motzer R, Porta C, Vogelzang N et al. Dovitinib versus sorafenib for third line targeted treatment
of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomized phase 3 trial. Lancet
Oncology, 7,3, 2014.
34. Rini BI, Campbell SC, Escudier B Renal cell carcinoma Lancet 2009; 373: 1119.
35. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renalcell carcinoma N Engl J Med 2007; 356: 2271.
36. Hutson TE, Escudier B, Esteban E, et al Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib
as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol
2014; 32: 760.
114
37. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma:
a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial Lancet 2008; 372: 449.
38. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma:
final results and analysis of prognostic factos Cancer 2010; 116: 4256.
39. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential
first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line
EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4504).
40. Rosenberg SA et al Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction
with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer J Natl Cancer
Inst 1993; 85: 622.
41. Fyfe G et al Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received
high-dose recombinant interleukin-2 therapy J Clin Oncol 1995; 13: 688.
42. Klapper JA et al High-dose interleukin-2 for the treatment of metastatic renal cell carcinoma : a
retrospective analysis of response and survival in patients treated in the surgery branch at the National
Cancer Institute between 1986 and 2006 Cancer 2008;113: 293.
43. Belldegrun AS et al Cancer-specific survival outcomes among patients treated during the cytokine
era of kidney cancer (1989-2005): a benchmark for emerging targeted cancer therapies. Cancer 2008;
113: 2457.
44. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled
trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators Lancet 1999; 353(9146): 14.
45. Flanigan RC et al Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b
alone for metastatic renal-cell cancer N Engl J Med 2001; 345(23): 1655.
46. Minasian LM et al Interferon alfa-2a in advanced renal cell carcinoma: treatment results and survival
in 159 patients with long-term follow-up J Clin Oncol. 1993; 11(7): 1368.
47. Motzer RJ et al Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against
advanced renal cell carcinoma J Clin Oncol. 2002; 20(1): 289.
48. Coppin C et al Immunotherapy for advanced renal cell cancer Cochrane Database Syst Rev 2005.
49. Gore ME Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2,
and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE04/EORTC
GU 30012): an open-label randomised trial Lancet 2010; 375(9715): 641.
50. Negrier S et al Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in
metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Français d’Immunothérapie N Engl J Med 1998; 338(18): 1272.
51. Childs R et al Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic
peripheral-blood stem-cell transplantation N Engl J Med 2000; 343(11): 750.
52. Amato RJ, Hawkins RE, Kaufman HL, et al. Vaccination of metastatic renal cancer patients with
MVA-5T4: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Clin Cancer Res 2010
16(22): 5539-47.
53. Kugler A, Stuhler G, Walden P, Zöller G et al Regression of human metastatic renal cell carcinoma
after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids Nat Med. 2000; 6(3): 332.
54. Höltl L, Zelle-Rieser C, Gander H et al Immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma with
tumor lysate-pulsed autologous dendritic cells Clin Cancer Res 2002; 8(11): 3369.
55. Wierecky J, Muller MR, Horger MS, et al. Induction of clinical and immunological responses in
patients with metastatic renal cell carcinoma after vaccinations with peptide pulsed dendritic cells
(abstract) J Clin Oncol 2005; 23:167s.
115
Mariana Inácio – Sérgio Barroso
7.3. Terapêutica de combinação e sequencial
Introdução
Antes da introdução das terapêuticas alvo moleculares a sobrevida mediana aos 5
anos dos doentes com carcinoma de células renais metastático (CCRm) rondava
os 10 meses, com piores resultados para aqueles que não respondiam à primeira
linha de terapêutica, já que as opções a instituir a seguir eram limitadas. Nos últimos
anos com o aparecimento de 7 novos fármacos, a sobrevida mediana destes doentes
(1,2,3,8)
mais que duplicou, sendo agora maior que 2 anos.
Contudo ao mesmo tempo surgiu uma nova dificuldade, a de escolher a melhor
sequência ou combinação de tratamento, dado que a evidência disponível é
limitada.(1,2,3,4,5,8,9) Destes novos fármacos, quatro são inibidores das tirosina-cinases
(TKIs): sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib; o bevacizumab é um anticorpo
humanizado anti-factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF); dois são
inibidores da cinase do complexo 1, do alvo da rapamicina nos mamíferos - mTOR:
temsirolimus e everolimus.
Na prática estas duas classes de agentes inibem a via do VEGF/VEGFR e a via mTOR
exercendo assim o seu efeito antineoplásico major. Ao contrário do bevacizumab
que inibe especificamente o VEGF, ligando do VEGFR, os TKIs interferem com
vários receptores de fatores de crescimento além dos VEGFRs, nomeadamente: factor
de crescimento derivado da plaqueta (PDGFR), receptor das células progenitoras
c-KIT (sunitinib, pazopanib, sorafenib), receptor tirosina-cinase de classe III-Flt3 (sunitinib, sorafenib), proteína serina-treonina cinase-Raf1 (sorafenib). O axitinib
tem maior afinidade e seletividade para VEGFRs. O mTOR está ligado a várias
vias celulares regulando fatores de transcrição envolvidos no controle da sobrevida
celular, proliferação, metabolismo e angiogénese, sendo crítico na patogénese do
(10)
CCRm.
Apesar do significativo avanço com estes fármacos, as taxas de resposta, a sobrevida
livre de progressão e a sobrevida global observadas nos diferentes ensaios clínicos
mostram que se atingiu um patamar de estabilidade. Para tentar ultrapassar este
facto, várias estratégias de sequenciação e combinação têm vindo a ser estudadas
com o objetivo de melhorar os resultados. Ao mesmo tempo, novos alvos terapêuticos
estão a ser ativamente estudados.
Os doentes com CCRm obtêm uma estabilização mais ou menos prolongada da
sua doença com a terapêutica de 1ª linha, mas num dado momento acabam por
adquirir intolerância ou resistência a essa terapêutica, com consequente pro (3,4,6,7)
gressão.
Sendo o CCRm em geral uma doença incurável, uma estabilização
requer, na maioria dos casos, um tratamento contínuo com a utilização de vários
fármacos de forma sequencial. Esta estratégia de abordagem tem um racional
fundamentado na literatura e na prática clínica, estando a sobrevida dos doentes
positivamente relacionada com o tempo que cada doente é submetido às diferentes
(1,2,3,4,5,6,7,8,9)
terapêuticas utilizadas.
116
TERAPÊUTICA DE COMBINAÇÃO E SEQUENCIAL
No entanto, à medida que aumenta o número de linhas terapêuticas realizadas, existe
um decréscimo em termos de eficiência dessas terapêuticas e por isso é importante
desde o início, estabelecer um plano terapêutico que tenha em conta não só as
características clínicas do doente e as características biológicas do tumor, mas também
os vários fármacos disponíveis, os perfis de efeitos secundários, a preferência do doente
e os custos inerentes a cada opção.(5,8) A estratégia deve ser revista ao longo do tempo,
tendo em conta a dinâmica tumoral, a presença de sintomas, a resposta clínica
individual e a tolerabilidade aos diversos fármacos.(5,8)
Neste capítulo pretende-se fazer uma revisão da evidência disponível neste contexto,
com foco nas várias opções terapêuticas disponíveis, bem como nas várias sequências
possíveis. As opções apresentadas não refletem necessariamente as aprovadas pelas
entidades regulamentares, mas resultam da evidência científica disponível.
Terapêutica de Primeira Linha
Existem atualmente 4 opções terapêuticas recomendadas para o tratamento de
primeira linha do CCRm: sunitinib, pazopanib, bevacizumab com INF-a2 e
temsirolimus.
Os estudos que deram a aprovação destes fármacos encontram-se detalhados em
outras partes deste capítulo, são essencialmente baseados nos grupos de prognóstico
e nas terapêuticas prévias efetuadas e foram desenhados na era das citocinas, a maioria
após progressão sob interleucina 2 (IL2) e interferão a(INFa) em primeira linha.
Como consequência da aprovação dos inibidores da via do VEGF/VEGFR em
primeira linha, estudos posteriores foram desenhados para avaliação de inibidores
mTOR e VEGFR, na maioria dos casos após utilização de anti-VEGF/VEGFR para
segunda linha e em terceira após dois inibidores VEGF/VEGFR ou um VEGF/VEGFR
e um mTOR - everolimus.
Recentemente foram publicados consensos internacionais, que procuraram definir
os critérios de selecção para as várias linhas de terapêutica nos doentes com CCRm,(5,9)
baseados na evidência científica e também em critérios clínicos. A decisão terapêutica
pode ser feita com base na evidência disponível que mostrou existir eficácia semelhante
para os vários fármacos estudados, em termos de sobrevida livre de progressão (SLP).
As orientações internacionais elaboradas por diferentes grupos de reconhecido mérito
e ”guidelines”baseadas na evidência científica disponível, são um importante apoio
à tomada de decisão mas têm limitações como sejam: não entrarem em linha de
conta com as diferenças significativas nos perfis de doentes; não poderem dar
orientações fortes sobre as possíveis sequências dada a ausência de evidência suficiente.
Por outro lado, a não existência de biomarcadores preditivos de efetividade, limita
ainda mais a decisão.(5,9)
Assim, as recomendações baseadas na prática e feitas por grupos de especialistas têm
vindo a ganhar importância como ferramenta de auxílio aos clínicos. Na ausência
de fatores moleculares, apenas fatores clínicos podem contribuir para a decisão, como
sejam: histologia do tumor, idade, comorbilidades, tolerabilidade dos vários fármacos.
Os “scores” de prognóstico do Memorial Sloan–Kettering Cancer Center (MSKCC),
117
de Heng, e mais recentemente do International kidney Cancer Working Group
(IKCWG), este validado por dados de doentes sob TKIs, permitem dividir os doentes
em grupos de risco.(5)
Em 2012 Escudier et al.,(9) publicaram um consenso internacional sobre selecção
de terapêutica em doentes com CCRm, baseado em fatores clínicos, individualizando
três grupos: doença indolente, doença agressiva e mau performance status. Mais
recentemente, Bergmann et al.,(5) desenvolveram e atualizaram este modelo clínico,
incorporando os dados mais recentes e os novos fármacos aprovados, tendo individualizado quatro grupos. A definição de tumor indolente implica um doente assintomático, com evidência de doença estável ou mínima progressão em exames de
imagem seriados.
Dado que os fármacos aprovados para tratar o CCRm apresentam diferentes mecanismos
de ação, pode antever-se que os doentes beneficiarão de tratamento por longos
períodos, com a sua utilização sequencial.
A primeira linha deve ser eficaz e bem tolerada especialmente nos doentes com baixa
dinâmica tumoral e nos quais se antecipa um longo período de tratamento, afim
de se conseguir manter a aderência terapêutica e evitar toxicidades, que possam
comprometer terapêuticas futuras e a vontade do doente em continuar. Os critérios
de dinâmica tumoral, ausência de dor, outros sintomas e o grupo de risco, devem
ser usados para a selecção da primeira linha de tratamento.(5,9)
Grupo A: Tumor Indolente. Prognóstico favorável
Compreende doentes assintomáticos, com prognóstico favorável e um pequeno
número de metástases restritas ao pulmão e/ou gânglios linfáticos e tumor indolente.
O tratamento pode ser adiado “wait and see” até haver uma aceleração no crescimento
das metástases, um aumento do número de metástases ou o aparecimento de
sintomas. Deve ser feita avaliação clínica e imagiológica a cada 2 - 3 meses para
garantir a detecção precoce da progressão, caso em que estes doentes devem ser
imediatamente tratados. Tratamento deve ser idêntico ao grupo B.
Grupo B: Tumor com crescimento lento, mas contínuo. Prognóstico bom
a intermédio
Inclui doentes com tumores indolentes, prognóstico favorável a intermédio, nos
quais o tratamento imediato está indicado devido à mais rápida progressão, relativamente ao grupo A. É previsível um período de tratamento longo com as várias linhas
terapêuticas e o prognóstico continua a ser relativamente bom. O critério mais
importante nas escolha é conseguir uma longa SLP cumulativa e simultaneamen te boa tolerância na primeira linha, de modo a prevenir desistências do tratamen to que podem associar-se a agravamento do prognóstico e potencialmente a diminuir
a aceitabilidade para novos tratamentos. A avaliação pelo doente das toxicidades é
fundamental na escolha, já que habitualmente difere da avaliação feita pelo médico.
Neste grupo são recomendados tratamentos com INFa+ bevacizumab (INF em dose
reduzida de 3MU, sc, 3x semana) ou pazopanib ou sunitinib. Dado que em termos
118
de eficácia as alternativas são sobreponíveis, a escolha deve ser feita com base na comodidade de administração, nas comorbilidades e no perfil de efeitos secundários.(2,5,9,,11,12,13,14)
Grupo C : Tumor agressivo. Prognóstico intermédio a mau
Doentes classificados nos grupos de risco intermédio a alto. Têm um tumor agressivo
com dinâmica tumoral rápida. O início imediato do tratamento é recomendado,
habitualmente com TKIs, sobretudo nos doentes mais sintomáticos, dado que a
taxa de resposta é mais elevada e mais rápida. Sunitinib, pazopanib e INFa+
bevacizumab são alternativas.(2,5,9,11,12,13,14)
Grupo D: Tumor agressivo. Mau prognóstico
Doentes com mau prognóstico, mau performance status - ECOG ≥ 2. Neste caso
tratamento imediato com temsirolimus é recomendado. Em alternativa um TKI
pode ser usado. Nos doentes com subtipo histológico de células não claras, o
temsirolimus é uma opção válida.(5,9,,11,12,13,14,15,16,17)
Resistência às terapêuticas anti-VEGF/VEGFR e mTOR
Os vários ensaios de fase III realizados em 1ª linha mostraram que cerca de 20%
de doentes são refratários aos agentes anti-angiogénicos.(4,6) Além destes, ao longo
da evolução da doença, a maioria adquire resistência e deixa de responder à terapêutica
instituída.
A resistência pode ser: intrínseca, na qual participam mecanismos pré-existentes e
muitas vezes não totalmente esclarecidos através dos quais o tumor não é inibido
pela terapêutica em causa; extrínseca, na qual surgem mecanismos adaptativos
diversos, com vias alternativas para a proliferação tumoral e escape angiogénico.(7)
O escape angiogénico pode ocorrer por bloqueio incompleto da via com o fármaco
anti-angiogénico (por este apresentar uma potência intrinsecamente diminuída, ou
por uma resposta adaptativa com aumento do metabolismo do fármaco e consequente
diminuição dos seus níveis) ou aumento do sinal através de vias sinalizadoras para
o mesmo ligando (VEGF/VEGFR e PDGF/PDGFR).(7)
Alternativamente, em doentes com exposição prolongada aos anti-angiogénicos o
tumor pode entrar num estado angiogénico permanentemente ativo, com transcrição
de VEGF e PDGF mediada pelo HIF ( fator induzido pela hipóxia) ou pela via
não-HIF (dependente de outros fatores pro-angiogénicos como: fator de crescimento
do fibroblasto(FGF), interleucina 8(IL-8), fator de crescimento placentário tipo
1(PlGF1) e angiopoetina, entre outros.
Outro mecanismo que contribui para a resistência tumoral é a presença de fatores
no microambiente do hospedeiro, como o recrutamento de células pro-angiogénicas
derivadas da medula óssea e o recrutamento de pericitos, com estabilização da vascu larização tumoral e com o aumento do potencial invasivo das células tumorais através
da neovascularização. As células tumorais podem assim metastizar para diferentes
119
órgãos, beneficiando do efeito protetor do microambiente do hospedeiro. Os fatores
de transcrição da família HIF desempenham um importante papel na resposta às
células derivadas do hospedeiro, constituindo assim potenciais alvos terapêuticos.(3,7)
No que respeita à terapêutica com inibidores da via m-TOR, também a ativação
desta via leva ao aumento da expressão do HIF-1, com subsequente ativação da
angiogénese tumoral.(17) Os mecanismos que podem conferir resistência aos inibidores
mTOR são múltiplos e complexos e podem incluir: a ativação através dum feedback
positivo de vias de sinalização moleculares de sobrevivência (PI3K/AKT,
ERK/MAPK, PDK1, PIM cinases), o aumento da atividade do complexo mTORC2
(com ativação da via AKT e do HIF2 ), aumento do IGFR1, a fosforilação da proteína
executora 4E-BP1, a sobrepressão de PLD2, o aumento da expressão da survivina
(inibidora da apoptose) e a ativação de genes supressores tumorais (TSC1 e
REDD1).(3,17)
Fica assim evidente que existem múltiplos mecanismos possíveis e complexos, de
resistência que vão levar à progressão tumoral e obrigar, mais cedo ou mais tarde,
à adopção de terapêuticas subsequentes.(18)
Terapêutica de Segunda Linha
Enquanto que as opções de terapêutica de primeira linha foram definidas por grandes
ensaios clínicos randomizados de fase III (ECRs) baseados em modelos de prognóstico
para selecionar a população, os estudos para definir as linhas subsequentes têm
critérios de seleção diversos e não foram estratificados pelos mesmos critérios e grupos
de prognóstico.(8)
No entanto existem dados disponíveis que suportam o uso de inibidores
VEGF/VEGFR e mTOR em doentes resistentes à terapêutica de primeira linha com
TKIs. O ensaio AXIS é o único que compara dois TKIs após progressão sob TKI
em primeira linha ( sunitinib vs axitinib ou sorafenib). A SLP mediana foi signi ficativa a favor do axitinib (4,7 vs 6,8 meses) mas não houve ganho na sobrevida
global.(19) O estudo RECORD 1 estudou um inibidor mTOR - everolimus vs placebo,
após TKI em segunda linha e subsequentes . Na população global verificou-se uma
diferença significativa na SLP (1,9 vs 4,9 meses) a favor do everolimus, não se tendo
verificado benefício na sobrevida global.(20,21)
Uma SLP cumulativa longa é conseguida em muitos doentes com terapêutica
sequencial com fármacos anti-VEGF/VEGFR e inibidores mTOR. Assim, terapêuticas
sequenciais devem ser consideradas para a generalidade dos doentes, para os quais
não sejam esperadas toxicidades graves, nomeadamente doentes jovens ou doentes
sem ou com poucas comorbilidades. Vários estudos estão a decorrer procurando
evidencia sobre qual a melhor forma de sequenciar estas terapêuticas. Até à data os
resultados dos vários estudos de terapêutica sequencial não foram conclusivos ou não
alcançaram o seu objetivo primário. São exemplos os estudos: INTORSECT: sunitinib
→ temsirolimus vs sunitinib → sorafenib; SWITCH I: sunitinib → sorafenib vs.
sorafenib → sunitinib; SWITCH II: pazopanib → sorafenib vs sorafenib →
pazopanib; RECORD III: everolimus → sunitinib vs sunitinib → everolimus.(22,23,8,24)
120
Com base na evidência atual e seguindo um racional idêntico ao usado para a primeira
linha, as seguintes orientações podem ser feitas: após uma primeira linha com
INF+Bevacizumab, doentes do Grupo B devem receber sunitinib, pazopanib ou axitinib
e em terceira linha everolimus; em alternativa doentes que fizeram TKI em primeira
linha podem fazer axitinib. No grupo C, após primeira linha com TKI, a segunda
linha pode ser axitinib ou everolimus. A escolha deve ter em particular atenção o perfil
de efeitos secundários. Nos doentes do grupo D que fizeram mTOR em primeira
linha, mudança para TKI épossível mas não existe evidência suficiente para a suportar.(5)
Na altura de iniciar a segunda linha deve ter-se em conta a dinâmica tumoral, tal
como no início da primeira linha. Particularmente nos doentes com doença de
progressão lenta, o início da segunda linha deve ser cuidadoso e sempre feito após
clara demonstração da progressão, de modo a manter em aberto a opção da segunda
linha o mais tempo possível. Situação diferente é aquela em que há rápida progressão
onde deve ser feita a mudança rapidamente.(5,9)
No caso de resposta tumoral mista, com por exemplo estabilização numa lesão e
progressão noutra ou aparecimento de nova lesão isolada, deve sempre que possível
tentar-se terapêuticas locais nomeadamente, cirurgia e radioterapia. No caso de
progressão relevante a passagem para terapêutica sistémica é necessária. Se existir
toxicidade inaceitável ou o controle dos efeitos secundários com medidas sintomáticas
ter falhado, a mudança de terapêutica é também obrigatória.(5,9,18)
Terapêutica de Segunda Linha: haverá uma sequência ideal?
A maioria dos doentes com CCRm são dependentes da ativação da via do
VEGF/VEGFR e/ou mTOR, mas não foi encontrado ainda um biomarcador que
sustente o eventual benefício clínico duma terapêutica em relação a outra.(3,5)
O estudo de polimorfismos nos receptores do VEGF (SNPs-single nucleotide
polymorphisms) é uma área que parece ser promissora, embora sejam necessários mais
estudos que ajudem a clarificar o potencial deste e de outros biomarcadores.
Recentemente foi demonstrado(25) que a hipermetilação do DNA nos genes CST6
e LAD1 presentes no tecido tumoral, está associada à diminuição da SLP, nos
pacientes tratados em 1ª linha com terapêuticas anti-VEGF e com a diminuição
da SG, nos doentes submetidos à terapêutica sequencial com anti-VEGF em 1ª linha
e inibidor m-TOR em 2ª e 3ª linha. Estes marcadores podem ser preditivos de não
resposta com elevada especificidade e boa sensibilidade, levantando uma vez mais
a questão da individualização terapêutica e a necessidade de desenvolvimento de
novas terapêuticas tendo em conta as alterações genéticas e moleculares. Adicional mente, quase ¼ dos doentes é refratário abinício ao bloqueio destas duas vias,
sugerindo a ativação de outras vias distintas.
Assim, perante uma doença que progride durante uma 1ª linha terapêutica, existem
múltiplos fatores que influenciam a escolha das terapêutica subsequentes. A presença
de comorbilidades e o PS do doente, os sintomas e a tolerabilidade à terapêutica
prévia, o tempo decorrido até à progressão tumoral, os locais metastáticos envolvidos,
a extensão desse envolvimento e a preferência do doente, parecem ser os fatores que
mais influenciam esta decisão.(5,9,226)
121
Controle dos Efeitos Secundários
Os efeitos secundários frequentes podem diminuir a efetividade do tratamento,
comprometer a qualidade de vida do doente e por em causa a sua disponibilidade
para novos tratamentos, podendo potencialmente diminuir a sobrevida global.(5,9)
Assim, uma adequada formação dos profissionais de saúde e informação do doente,
são fundamentais para os detectar e corrigir precocemente. A fadiga ocorre em 14-15%
dos casos e é difícil de tratar, sendo útil encorajar a atividade física e desportiva. A
hipertensão é frequente pelo que a monitorização da tensão arterial antes e durante
o tratamento é fundamental para decidir sobre a instituição de medicação antihipertensora. A síndrome palmo-plantar é comum com o uso de TKIs devendo o
doente ser informado da sua possível ocorrência e das mediadas preventivas e
terapêuticas tais como: boa higiene dos pés e mãos, calçado confortável, hidratação
da pele, cremes com corticóides, banhos frios. A mucosite também é frequente, com
os TKIs e mTOR, pode ser tratada com soluções desinfetantes e anestésicas e no
caso de infecção fúngica, com antimicóticos. A diarreia é mais frequente com uso
de TKIs e sobretudo com a terapêutica sequencial, mas na maioria das vezes pode
ser controlada com as medidas habituais de suporte. Alterações metabólicas na
glucose, lípidos, hormonas tiroideias devem também ser monitorizadas e corrigidas
se necessário. Um efeito raro mas potencialmente grave é a ocorrência de pneumonite
associada com temsirolimus ou everolimus, que justifica a suspensão da terapêutica
e uso de corticóides. Os doentes com arritmias cardíacas nomeadamente prolongamento do intervalo QT devem ser apertadamente vigiados ou não devem fazer TKIs.
Particular atenção deve ser prestada às medicações concomitantes e outras substâncias
(toranja, erva de São João) nomeadamente as que possam ser metabolizadas pelo
citocromo P450, já que podem aumentar ou diminuir os níveis de TKIs e levar a
perda de eficácia ou a aumento de toxicidade.(5,8)
Terapêutica de Terceira Linha e Subsequentes
O tratamento de terceira linha foi avaliado no ensaio GOLD(27) que comparou
dovitinib vs sorafenib em 3ª linha de tratamento, após progressão sob pelo menos
uma linha de TKi e mTOR. A PFS e a sobrevida global não foram estatisticamente
significativas, (SLP 3.6 vs 3.7 meses; HR: 0.86 [0.72–1.04];p = 0.063 e SG 11.0
vs 11.1 meses; HR: 0.96 [0.75–1.22]). Embora este estudo seja negativo, verificou-se
uma estabilização de doença em quase metade dos doentes, o que mostra a impor tância de manter a inibição anti-VEGF/VEGFR para além da progressão, tal como
já demonstrado também em modelos pré-clínicos e numa análise retrospetiva de
axitinib após 2 linhas de TKI, com uma SLP de 7,1 meses.(28) Também no estudo
RECORD 1 a análise do subgrupo de doentes tratados em 3ªlinha com everoli mus(29,30,31) mostrou um beneficio significativo com SLP vs placebo de 4,0 vs 1,8
meses; HR:0,32; p< 0,01.
De salientar que a maioria destes dados são provenientes de coortes retrospetivas,
e como tal sujeitos a viés. Estes estudos demonstram também que apenas cerca de
25% dos doentes chega à 3ª linha(32) e provavelmente estes serão os doentes com
122
doença de progressão menos rápida, permitindo assim atingir uma SLP de 4 meses e SG
de 11 meses neste grupo. Com a evidência disponível a sequência TKI—>TKI—>mTOR
parece ser preferível, mas não é possível fazer ainda nenhuma recomendação.(8,33)
Terapêutica de Combinação
O INFa e a IL-2 foram até 2005 os tratamentos standard do CCRm. Os novos
fármacos foram aprovados em combinação ou em comparação com eles, em termos
de PFS, OS e perfis de toxicidade. Baseados no racional de que a inibição de múltiplas
vias de sinal têm o potencial teórico para diminuir as resistências e idealmente resultar
em atividade sinérgica, após aprovação dos novos agentes anti-VEGF/VEGFR e mTOR,
vários estudos de combinação foram realizados para testar a potencial vantagem da
combinação versus a monoterapia. Um meta-análise recente envolvendo 1412 doentes
não revelou qualquer vantagem desta estratégia de terapêutica combinada.(5)
Terapêutica Sequencial no CCRm de células não claras (CCRm-cnc)
A maioria dos doentes com CCRm-cnc, tem sido excluída dos ensaios clínicos, devido
à sua heterogeneidade e mau prognóstico. Três ensaios randomizados de fase III
incluíram este subtipo de doentes: ARCC: INF x temsirolimus x INF+temsirolimus
em primeira linha;(15,34) INTORSECT: temsirolimus vs sorafenib, segunda linha;(22)
RECORD-3: Sunitinib/Everolimus vs Everolimus/Sunitinib, primeira/segunda
linha;(24,31) e dois outros ensaios randomizados de fase II estão a decorrer, ASPEN,
NCT01108445 e ESPN, NCT01185366, comparando everolimus vs sunitinib em
primeira linha.(8)
A analise deste subgrupo de doentes no ensaio ARCC, sugere que o temsirolimus
pode ser uma alternativa, contudo os dados do RECORD-3 não confirmaram estes
achados prévios. Dois outros estudos de fase II, em primeira linha, não
randomizados, RAPTOR(35) e SUPAP(36) mostraram SLP de 3,7 meses (n=90) e 5,9
meses ( n=60) para everolimus e sunitinib, respetivamente. Um importante estudo
recente do International mRCC Database Consortium (IMDC)(32) comparou doentes
com CCRm-ncc vs CCRm-cc, utilizando o seu modelo prognóstico, tratados em
1ªlinha com inibidores anti-VEGF/VEGFR e mTOR. A SG foi de (12.8 vs 22.3
meses; P < .0001) e a SLP (4.2 vs 7.8 meses; P < .0001). A SG para os grupos de
prognóstico favorável, intermédio e mau foi de 31.4, 16.1 e 5.1 meses, respectivamente (P < .0001) e a SLP mediana foi de 9.6, 4.9, e 2.1 meses, respectivamente
(P < .0001). Um estudo recente com foretinib, um inibidor VGFR/MET, mostrou
uma PFS de 9,3 meses em CCR-ncc de tipo papilar.(37) Dado que esta é uma
população muito heterogénea é fundamental um melhor conhecimento da biologia
tumoral de cada subtipo, para desenvolver alternativas terapêuticas mais adequadas.
Estratégias e Princípios Gerais em Discussão
Além da sequenciação existem vários aspetos práticos a ter em conta no manejo
dos doente com CCRm, tais como: quando iniciar a terapêutica; quando mudar;
123
quando descontinuar. Adiar o início do tratamento pode ser considerado em doentes
com tumores de crescimento lento (Grupo A).(38)
A decisão de mudança de tratamento é influenciada por vários fatores tais como:
tolerância, sintomas, avaliação imagiológica, acesso aos fármacos e ao sistema de
saúde. A mudança precoce pode ser benéfica em termos de diminuição da resistência,
mas não existe evidência de estudos randomizados.
A descontinuação em doentes com doença estável pode ser considerada mas há dados
de recrudescimento da angiogénese após paragem de sunitinib.(39) A possibilidade
de férias de tratamento nos casos de resposta completa ou resposta de longa duração
obtida com terapêutica sistémica ou em combinação com terapêutica local metastasectomia, também foi avaliada,(40) mas carece de mais suporte científico.
Novos Fármacos e Estratégias de Sequenciação e Combinação
Os ensaios clínicos em curso incluem novos fármacos e novas estratégias de sequenciação e combinação que podem vir a mudar o panorama do tratamento do CCRm.
Mantêm-se a necessidade não satisfeita, de desenvolvimento de novas classes de
fármacos ou de novas combinações, que tenham o potencial de induzir respostas
completas ou respostas de longa duração.
As novas imunoterapias podem corresponder a estes pressupostos e os resultados
preliminares são encorajadores com anticorpos anti-PD1 e anti-PDL1, que atuam
no receptor inibitório da célula T e no seu ligando expresso na célula tumoral.
Nivolumab um anticorpo anti-PD1 foi testado num estudo de fase III-BMS CA
209025: NCT01668784, em doentes em progressão após anti-VEGFRs, estando
os resultados ainda pendentes.
A definição de quais os doentes que potencialmente mais beneficiam do bloqueio
PD1/PDL1 e qual o seu lugar na sequência de tratamento, necessita ainda de mais
investigação. A utilidade da expressão de PD-L1 como biomarcador preditivo de
resposta e o impacto de terapêuticas prévias na expressão de PD-1/PD-L1, está ainda
por definir também. Um estudo recente(41) demonstrou diminuição da expressão
de PD-L1 nos doente previamente tratados com TKIs anti-VEGFR, o que pode
indicar que o uso em combinação ou prévio de TKIs com anti-PD-1/PD-L1, pode
não ser uma boa estratégia.
Outros estudos têm mostrado resultados interessantes com sequências particulares, como
por exemplo a sobre-expressão de c-MET em doentes multitratados, previamente
submetidos a TKIs anti-VEGFR, e submetidos a tratamento com cabozantinib (inibidor
multicinase anti-VEGFR2 e c-Met) com resultados muito promissores(35) e atualmente
também em avaliação no estudo METEOR: NCT01865747,(8) que compara
cabozantinib vs everolimus em 2ª linha após progressão sob TKIs anti-VEGFR.
Conclusão
As terapêuticas dirigidas a alvos revolucionaram o tratamento do CCRm, melhorando
a SLP e a SG, mas também a qualidade de vida aos doentes. No entanto atingiu-se
124
um planalto com os inibidores anti-VEGF/VEGFR e mTOR da atual geração.
Estratégias de combinação destes fármacos não têm tido sucesso, sobretudo devido
a problemas de toxicidade. Assim, é necessário encontrar formas de sequenciação
bem definidas de acordo com a evidência dos ensaios randomizados disponíveis,
para optimizar o uso destes fármacos. Continua no entanto a existir uma necessidade
não satisfeita, pelo que a investigação de novos alvos, de biomarcadores e de novas
moléculas e estratégias terapêuticas é fundamental, para conseguirmos atingir o grande
objetivo de continuar a aumentar a sobrevida dos doentes com CCRm.
Referências
1. Alessandra Felici, Emilio Bria, Giampaolo Tortora, Francesco Cognetti, Michele Milella. Sequential
Therapy in Metastatic Clear Cell Renal Carcinoma. TKI-TKI vs TKI-mTOR. Expert Rev Anticancer
Ther. 2012;12(12):1545-1547.
2. Maxine Sun, Alessandro Larcher, Pierre I Karakiewicz. Optimal first-line and second-line treatments
for metastatic renal cell carcinoma: current evidence. International Journal of Nephrology and
Renovascular Disease 2014:7 401-407.
3. Sumanta KumarPal, Nicholas J. Vogelzang. Sequential Treatment Strategies and Combination Therapy
Regimensin Metastatic Renal Cell Carcinoma. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume
11, Issue 3. March 2013.
4. Daniel Y. Heng, James Signorovitch, Elyse Swallow et al. Comparative Effective ness of Second-Line
Targeted Therapies for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis
of Real-World Observation al Studies. DOI:10.1371/journal. pone. 0114264.
5. Lothar Bergmann, Jochaim Beck, Kathrin Bothe et al. Treatment Algorithm for Metastatic Renal
Cell Carcinoma – Recommendations Based on Evidence and Clinical Practice. OncolResTreat 2014;
37: 136-141.
6. Heng DY et al. Primary anti-VEGF-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Clinical
characteristics, risk factors, and subsequent therapy. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl. 7; abstr. 305).
7. José Luís González Larriba, Enrique Espinosa, Icíar García Carbonero et al. Sequential therapy in
metastatic renal cell carcinoma: pre-clinical and clinical rationale for selecting a second or subsequentline therapy with a different mechanismo faction. Cancer Metastasis Rev (2012) 31 (Suppl 1): S11-S17.
8. Laurence Albiges, Toni Choueiri, Bernard Escudier et al. A Systematic Review of Sequencing and
Combinations of Systemic Therapy in Metastatic Renal Cancer. European Urology 67 (2015) 100-110.
9. Escudier B, Szyczylik C, Porta C, et al.: Treatment selection in metastatic renal cell carcinoma: expert
consensus. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9: 327-37.
10. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of clearcell
renal cell carcinoma. Nature 2013; 499: 43-9.
11. Bernard Escudier, Joaquim Bellmunt, et al. Phase III Trial of Bevacizumab Plus Interferon Alfa-2a
in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (AVOREN): Final Analysis of Overall Survival.
J Clin Oncol 28: 2144-2150.
12. Motzer RJ, Hudson TE, Reeves J, et al.: Randomized, open-label, phase III trialof pazopanib versus
sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal-cell carcinoma (mRCC): results
of the COMPARZ trial. ESMO 2012; abstr LBA8.
13. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma.
N Engl J Med. 2013 Aug; 369: 722-31.
125
14. Motzer RJ, Hutson TE, Mc Cann L et al. Overall survival in renal-cell carcinoma with pazopanib
versus sunitinib. N Engl J Med 2014; 370: 1769.
15. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, orboth for advanced renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271-81.
16. Harshman LC, Wood L, Srinivas S, Heng DYC, Choueiri TK. First-line mTOR inhibition in
metastatic renal cell carcinoma (mRCC): ananalysis from the International mRCC Data base
Consortium [abstract e15518]. J Clin Oncol 2013: 31.
17. Anna Kornakiewicz, Wojciech Solarek, Zofia F. Bielecka et al. Mammalian Target of Rapamyc in
Inhibitors Resistance Mechanismsin Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Current Signal Transduction
Therapy, 2013, 8, 210-218.
18. Tom Powles and Shanthini M. Crusz. Sequencing Systemic Therapiesin Advanced RCC: Is There
a Best Strategy? 2013 ASCO Educational Book.
19. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in
advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet. 2011; 378: 1931-1939.
20. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Effıcacy of everolimus inadvanced renal cell carcinoma: a
double-blind, randomised, placebo controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372: 449-456.
21. Calvo E, Escudier B, Motzer RJ, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: subgroup analysis
of patients with 1 or 2 previous TKIs therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J
Cancer 2012; 48: 333-9.
22. Hutson T, Escudier B, Esteban E et al. Temsirolimus vs Sorafenib as Second Line Therapy in Metastatic
Renal Cell Carcinoma: Results Fromthe INTORSECT Trial. In: Abstract Book of the 37th ESMO
Congress. Vienna, Austria: European Society of Medical Oncology Congress; 2012. Abstract
LBA22_PR.
23. Michel MS, Vervenne W, de Santis M, et al. SWITCH: a randomized sequential open-labelstudy
to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO)/sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of
metastatic renal cell cancer (mRCC) [abstract 393]. J Clin Oncol (Suppl 4): 2014: 32.
24. Robert John Motzer, Carlos H. Barrios, Tae Min Kim, et al. Record-3: Phase II randomized trial
comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line
SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol
31, 2013 (suppl; abstr 4504).
25. Inga Peters, Natalia Dubrowinskaja, Mahmoud Abbas, et al. DNA Methylation Biomarkers Predict
Progression-Free and Overall Survival of Metastatic Renal Cell Cancer (mRCC) Treated with
Antiangiogenic Therapies. Epigenetic Prediction of Therapy Failureinm RCC. March 2014 | Volume
9 | Issue 3 | e91440.
26. Thomas E. Hutson. Targeted Therapies for theTreatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma: Clinical
Evidence. The Oncologist 2011; 16(suppl 2): 14-22.
27. Motzer RJ, Porta C, Vogelzang NJ, et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment
of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet
Oncol 2014; 15: 286-96.
28. Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic
renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4462-8.
29. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Effıcacy of everolimus inadvanced renal cell carcinoma: a
double-blind, randomised, placebo controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372: 449-456.
30. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma:
final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116: 4256-65.
126
31. Calvo E, Escudier B, Motzer RJ, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: subgroup analysis
of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosinekinase inhibitor
therapies in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer 2012; 48: 333-9.
32. Kroeger N, Xie W, Lee J-L, et al. Metastatic non-clearcell renal cell carcinoma treated with targeted
therapy agents: characterization of survival out come and application of the International mRCC
data base Consortium criteria. Cancer 2013; 119: 2999-3006.
33. Iacovelli R, Cartenı` G, Sternberg CN, et al. Clinical out comes in patients receiving three lines of
targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: results from a large patient cohort. Eur J Cancer
2013; 49: 2134-42.
34. Dutcher JP, de Souza P, McDermott D, et al. Effect of temsirolimus versus interferon-alpha on out
come of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies. Med Oncol
2009; 26: 202-9.
35. Escudier B, Bracarda S, Maroto J, Szczylik C, Nathan P, Negrier S. Open-labelphase II trial of first
line everolimus monotherapy in patients with papillary metastatic renal cell carcinoma: RAPTOR
final analysis [abstract 2706]. Present date European Cancer Congress 2013; September 27-October
1, 2013; Amsterdam, The Netherlands.
36. Ravaud A, Oudard S, De Fromont M, et al.Firstline sunitinib intype I and II papillar renal cell
carcinoma (PRCC): SUPAP – a phase II study of the French Genito-Urinary Group (GETUG)
and the group of early phase trials (GEP) [abstract 797 PD]. Oncology Pro Web site. http://
oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2012/First-linesunitinib-in-type-I-and-II-papillaryrenal-cell-carcinoma-RCCSUPAP-a-phase-II-study-of-the-French-Genito-Urinary-Group-GETUGand-the-Group-of-Early-Phase-Trials-GEP.
37. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE, et al. Phase II and biomarker study of the dual
MET/VEGFR2 inhibitor foretinib in patients with papillary renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2013; 31: 181-6.
38. Plimack ER, Nemec C, Elson P, et al. An observation al study of metastatic renal cell carcinoma
patients prior to initiation of initial systemic therapy [abstract TPS4679]. J Clin Oncol 2012: 30.
39. Griffioen AW, Mans LA, de Graaf AM, et al. Rapid angiogenesis onset after disc ontinuation of
sunitinib treatmentof renal cell carcinoma patients. Clin Cancer Res 2012; 18: 3961-71.[38]
40. Albiges L, Oudard S, Negrier S, et al. Complete remission with tyrosinekinase inhibitors in renal
cell carcinoma. J Clin Oncol 2012; 30: 482-7.
41. Sharpe K, Stewart GD, Mackay A, et al. The effect of VEGF-targeted therapy on biomarker expression
in sequential tissue from patients with metastatic clear cell renal cancer. Clin Cancer Res 2013;19:
6924-34.
42. Choueiri T. Efficacy of cabozantinib (XL184) inpatients (pts) with metastatic, refractory renal cell
carcinoma (RCC) [abstract 4504]. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl).
127
José Nunes Marques
7.4. Tratamento do carcinoma do rim de células não claras
José Nunes Marques
Introdução
As variantes histológicas com esta designação representam 15 a 30% dos carcinomas
de células renais. O carcinoma papilar é o mais frequente (10 - 15%), seguido pelo
carcinoma cromófobo (4 - 5%), carcinoma dos ductos colectores (< 1%) e, com
maior raridade, o carcinoma medular, o carcinoma associado à translocação Xp 11,
o carcinoma tubular mucinoso e de células fusiformes e o carcinoma tubulo-papilar,
este último associado à doença renal terminal. Cerca de 4 a 5 % dos carcinomas
renais ficam por classificar. A International Society of Urological Pathology (ISUP)
promoveu uma conferência de consenso que propôs uma nova classificação para as
variantes do CCR: a Classificação de Vancouver.(1)
Estes tumores apresentam várias alterações cromossómicas e genéticas e relacionamse com vias de sinalização que poderão representar, no futuro, alvos para terapêuticas
dirigidas específicas,(2) nomeadamente:
– a via induzida pela hipóxia (células claras, papilar tipo II através do gene fumarato);
– a via de sinalização mTOR (células claras e papilar tipo II);
– a via c Met-RAF-MEK-ERK (papilar tipo I e CCR com translocação);
– a via c-kit-RAF-MEK-ERK (cromófobo).
A seguir, na Tabela 1, apresentam-se resumidamente os aspetos clínicos e patológicos
dos principais subtipos histológicos do carcinoma de células renais.
O significado prognóstico dos principais subtipos histológicos (células claras, papilar
e cromófobo) não é claro. Em análise multivariada, apenas o estadio TNM, o grau
de Furhman e o ECOG Performance Status tiveram valor como variáveis indepen dentes de prognóstico.(6)
A componente sarcomatóide pode ocorrer em todos os subtipos histológicos do
carcinoma de células renais, não representando, por si própria, uma entidade histológica
distinta.(6,8,9) O limiar de 30% de componente sarcomatóide no tumor primário tem
sido apontado para predizer a histologia da doença sistémica e o comportamento
mais agressivo do tumor.(10)
Será a via mTOR o alvo racional para a terapêutica destes doentes?
A via mTOR tem sido apontada como alvo potencial no tratamento dos carcinomas
de células renais de células não claras.(11) Na sustentação dessa hipótese, apresentamse os indícios da ativação da via mTOR nos CCRcnc, nomeadamente:
– a desregulação da sinalização mTOR no CCR cromófobo;
– o aumento da sinalização mTOR e atividade anti-tumoral dos inibidores no modelo
murino da síndrome de Birt-Hogg-Dube;
128
TRATAMENTO DO CARCINOMA DO RIM DE CÉLULAS NÃO CLARAS
– o aumento da S6 kinase fosforilada, indicando aumento da ativação da via mTOR,
nos doentes com translocação Xp11.2.
Tabela 1: Aspetos clínicos e patológicos dos principais subtipos histológicos de carcinoma de células
renais.(3,4,5)
Subtipo
Incidência Genética/alterações
(%)
hereditárias
Prognóstico
Tratamento
Células claras
75-90
VHL e outras
Papilar
10-15
C-MET (tipo1);
Conforme grau,
Fumarato-hidratase estadio e
(tipo2) e outras
transformação
sarcomatóide
Sun, Sor, Tem,
Eve, Bev,
Foretenib
(MET-dir?);
RET dir?
Cromófobo
4-5
Birt-Hogg-Dubé
e outras
menor grau
e estadio;
prognóstico
semelhante
ao CCRcc
Sun, Sor, Tem,
Eve, Paz; KITdir?, RET-dir?
Ductos
coletores de
Bellini
<1
Várias
Agressivo;
Gem + sal de
metastização
platina
inicial em 40%;
transformação
sarcomatóide
em 30%
Medular
Raro
Perda cromossoma
22, rara
Agressivo; 15
semanas de
sobrevida média
Associado à
translocação
Xp 11
Raro
Xp11.2 c/ TFE3
gene fusion
T(6;11) (p21;q12)
c/ TFB gene fusion
Agressivo nos
adultos; alguns
são indolentes
Sun, Sor, Tem
Não conhecidas
Mortalidade
aumentada
(maior grau;
gg+; necrose;
transformação
sarcomatóide…)
Sarcomatóide:
Gem+Dox;
Gem+Cape;
Sun+/- Gem;
Tem
Não classificado 4-6
Conforme grau, VEGF(R) e
estadio e
mTOR
transformação
sarcomatóide
Abreviaturas: Bev, bevacizumab; Cape, capecitabina; Dox, doxorrubicina; Gem,
gemcitabina; Eve, everolimus; Paz, pazopanib; Sor, sorafenib; Sun, sunitinib; Tem,
temsirolimus;
129
José Nunes Marques
De facto, o único ensaio randomizado de fase III que incluiu doentes com subtipos
de células não claras(12) mostrou benefício do tratamento destes doentes com o
inibidor mTOR temsirolimus em comparação com o tratamento com interferão-a.
No entanto, um estudo retrospetivo de doentes com CCRm (CCRcc com
componente sarcomatóide e CCRcnc)(13) mostrou que, apesar de um subgrupo desses
doentes beneficiar da terapêutica com inibidores mTOR, a maioria teve má evolução
(doença livre de progressão de 2,9 meses e sobrevivência global de 8,7 meses),
concluindo que o subtipo histológico não parece ser útil para selecionar os doentes
para o tratamento com os inibidores do mTOR. Neste estudo que incluiu 85 doentes,
9 doentes tiveram benefício clínico prolongado, permanecendo em tratamento mais
de um ano, quatro deles mais de 2 anos sem progressão.
Foi identificada uma determinante genómica plausível para o controlo mais
prolongado da doença alterações nos componentes chave da via PI3K/mTOR.
A possibilidade de identificação de biomarcadores genómicos poderá ajudar a
selecionar a terapêutica dirigida adequada.
A experiência proveniente dos Expanded-access Programs(14,15,16) e de ensaios de fase II(17)
sugere que os agentes dirigidos que são eficazes no tratamento do CCRcc – sunitinib,
sorafenib, everolimus - também são ativos no CCRcnc.
Exploração da desregulação da via de sinalização MET
Um dos aspetos patogénicos associados ao CCR papilar pode ser a desregulação da
via de sinalização MET, sendo relatada em duas séries a sobre-expressão do c-met
citoplasmático em cerca de 80% dos tumores papilares.(18,19)
A exploração desta alteração como alvo terapêutico foi feita com a utilização do
foretenib, um inibidor multiquinase alvejando o MET, VEGF e outros recetores
no CCR papilar esporádico e hereditário. Num ensaio de fase II recente,(20) com
doentes com CCR papilar, o foretenib provocou uma taxa de resposta objetiva de
13,5%, uma sobrevivência livre de progressão de 9,6 meses e uma sobrevivência
global de 70% no primeiro ano.
Ensaios em curso ou encerrados recentemente(21)
Na tabela 2, apresentam-se os ensaios em curso ou encerrados recentemente, todos
de fase II, para o tratamento destes tumores.
130
Tabela 2: Ensaios clínicos para o tratamento do CCRcnc (em curso ou encerrados recentemente).
Tratamento
Tem v. Sun
Descrição
do estudo
C-II-006
(1ª linha)
Eve v, Sun
Eve + Bev
Sun
Sun
Eve
Paz
Paz
Axi
Eve
Eve v. Sun
Sun
Bev
Bev + erlotinib
INC280
(inibidor MET
kinase
Sem tratamento
prévio
≤ 2 tratamentos
prévios
ONC-2008-004
(1 braço 1ª linha)
SNUHRENAL-0901
Exclusão de
CCR ductos
coletores e
sarcomatóide
≤ 1 tratamento
prévio
Tem prévio;
exclui ductos
coletores e
sarcomatoide
RAPTOR:
papilar
(segurança e
eficácia)
ASPEN:
randomizado
(papilar e
cromófobo)
SUPAP
(papilar)
OSU-06111
(papilar)
HLRCC e
papilar
esporádico
papilar
Fase
Identificação
Observações
II
00979966
II
01185366
II
01399918
II
00465179
II
01034878
II
00830895
II
01538238
II
01767636
II
01798446
II
00688753
Conclusão ago
2013
II
01108445
Conclusão set
2013
II
00541008
II
00601926
II
01130519
II
02019693
Conclusão ago
2014
Conclusão jul
2013
Conclusão mar
2014
Em
recrutamento
Conclusão out
2012
Conclusão fev
2014
Abreviaturas: Axi, axitinib; Bev, bevacizumab; Eve, everolimus; Paz, pazopanib; Sun,
sunitinib; Tem, temsirolimus.
INC280: inibidor MET quinase.
131
José Nunes Marques
Papel da quimioterapia
No CCR cc e cnc com componente sarcomatóide predominante, a quimioterapia
provoca respostas modestas com as associações de gemcitabina + doxorubicina(22,23)
ou gemcitabina + capecitabina.(24)
No CCR dos ductos coletores, um único ensaio de fase II(25) fornece evidência para
suportar a utilização de uma associação de sal de platina + gemcitabina. Neste ensaio,
foram tratados 23 doentes com carcinoma dos ductos coletores metastático, sem
tratamento de quimioterapia prévio, com a associação de cisplatina ou carboplatina
à gemcitabina. Observou-se uma taxa de resposta objetiva de 26%, com sobrevivência
livre de progressão de 7,1 meses e sobrevivência global de 10,5 meses.
Resumo das orientações para o tratamento dos doentes com CCRm cnc
1. As orientações da ESMO,(26) NCCN(27) e EAU(28) recomendam a inclusão destes
doentes num ensaio clinico apropriado como a opção terapêutica preferida.
2. A NCCN recomenda o temsirolimus com a categoria 1 para os doentes de mau
prognóstico e categoria 2A para os outros grupos de prognóstico. O sorafenib,
sunitinib, pazopanib, axitinib, everolimus, bevazizumab e erlotinib são todos
considerados categoria 2A.
3. A quimioterapia com gemcitabina + doxorrubicina ou gemcitabina + capecitabina
tem a categoria 3, nas orientações da NCCN, para o tratamento dos CCR cc
ou cnc com componente sarcomatóide predominante.
4. Um pequeno ensaio de fase II fundamenta o tratamento dos carcinomas dos ductos
coletores com um sal de platina associado à gemcitabina.
5. As orientações da ESMO recomendam o temsirolimus, o sunitinib ou o sorafenib,
todos com grau de evidência IIIB, para o tratamento do CCRm cnc.
6. Os agentes aprovados para o tratamento do CCRcc mostraram benefício no
tratamento com CCRcnc em pequenos estudos, ensaios de fase II e programas
de expanded acess.
Referências
1. Srigley JR, Delahunt B, Eble JN et al. The International Society of Urological Pathology (ISUP)
Vancouver classification of renal neoplasia. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1469-1489.
2. Escudier B, Porta C, Schmidinger M et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25(suppl. 3): iii49-iii56.
3. Lopez-Beltran A, Carrasco JC, Cheng L et al. 2009 update on the classification of renal epithelial
tumors in adults. Int J Urol 2009; 16(5): 432-443.
4. Atkins MB. Management of non-clear cell renal carcinomas: from chromophobe to sarcomatoid.
Educational lecture, ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2011.
5. Belmunt J and Dutcher J. Targeted therapies and the treatment of non-clear cell renal carcinoma.
Ann Oncol 2013; 24 (7): 1730-1740.
132
6. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell
carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005; 23(12): 2763-2771.
7. Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC et al. Guidelines on renal cell carcinoma. Eur Assoc Urol,
2012.
8. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: an examination of
underlying histologic subtype and an analysis of associations with patient outcome. Am J Surg Pathol
2004; 28(4): 435-441.
9. Shuch B, Bratslavsky G, Linehan WM et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: a comprehensive
review of the biology and current treatment strategies. Oncologist 2012; 17(1): 46–54.
10. Shuch B, Said J, LaRochelle JC et al. Histologic evaluation of metastases in renal cell carcinoma
with sarcomatoid transformation and its implications for systemic therapy. Cancer 2010; 116(3):
616-624.
11. Albiges L, MolinieV, Escudier B. Non-clear cell renal cell carcinoma: does the mammalian target
of rapamicyn represente a rational therapeutic target? The Oncologist 2012; 17: 1051-1062.
12. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22): 2271-2281.
13. Voss Mh, Bastos DA, Karlo CA et al. Treatment outcome with mTOR inhibitors for metastatic
renal cell carcinoma with nonclear and sarcomatoid histologies. Ann Oncol 2014; 25: 663-668.
14. Gore ME, Szczylik C, Porta C et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma:
an expanded-access trial. Lancet Oncol 2009; 10(8): 757-763.
15. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF et al. Safety and efficacy results of the advanced renal cell
carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer 2010; 116(5): 1272-1280.
16. Blank CU, Bono P, Larkin JMG et al. Safety and efficacy of everolimus in patients with non-clear
cell renal cell carcinoma refractory to VEGF-targeted therapy: subgroup analysis of REACT. J Clin
Oncol 2012; 30(suppl. 5) (abstr. 402).
17. Lee JL, Ahn JH, Lim HY et al. Multicenter phase II study of sunitinib in patients with non-clear
cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23(8): 2108-2114.
18. Noue K, Karashima T, Chikazawa M et al. Overexpression of c-met protooncogene associated with
chromophilic renal cell carcinoma with papillary growth. Virchows Arch 1998; 433(6): 511-515.
19. Sweeney P, El-Naggar AK, Lin SH et al. Biological significance of c-met over expression in papillary
renal cell carcinoma. J Urol 2002; 168(1): 51-55.
20. Choueiri TK, Vaishampayan UN, Rosenberg JE et al. A phase II and biomarker study of the dual
MET/VEGFR-2 inhibitor foretinib in patients with sporadic and hereditary papillary RCC. J Clin
Oncol 2012; 30(suppl. 5) (abstr. 355).
21. https://clinicaltrials.gov/
22. Dutcher JP, Nanus D. Long-term survival of patients with sarcomatoid renal cell cancer treated
with chemotherapy. Med Oncol 2010 Aug 18 [Epub ahead of print].
23. Haas N, Manola J, Pins M et al. ECOG 8802: Phase II trial of doxorubicin (Dox) and gemcitabine
(Gem) in metastatic renal cell arcinoma (RCC) with sarcomatoid features [abstract 285]. Presented
at the 2009 American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancer Symposium, Orlando,
Florida, February 26-28, 2009.
24. Tannir NM, Thall PF, Ng CS, et al. A phase II trial of gemcitabine plus capecitabine for metastatic
renal cell cancer previously treated with immunotherapy and targeted agents. J Urol 2008; 180:
867-872.
133
José Nunes Marques
25. Oudard S, Banu E, Vieillefond A, et al. Prospective multicentre phase II study of gemcitabine plus
platinum salt for metastatic collecting duct carcinoma: results of a GETUG (Groupe d’Etudes des
Tumeurs uro-Genitales) study. J Urol 2007; 177: 1698-1702.
26. Escudier B, Porta C, Schmidinger M et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25(suppl. 3): iii49-iii56.
27. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer. Version 2. 2015.
www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf (accessed November 2014).
28. Ljungberg, Bensalah K, Bex A, et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell
Carcinoma. Updated on April 2014. http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/
134
MONITORIZAÇÃO DA TOXICIDADE E SEU MANUSEAMENTO
7.5. Monitorização da toxicidade e seu manuseamento
Gabriela de Sousa
Introdução
Os agentes farmacológicos usados no tratamento do carcinoma de células renais
apresentam um perfil de efeitos secundários muito diferente da quimioterapia
convencional. O seu uso requer um conhecimento profundo do perfil de toxicidade
esperada, para ser adequadamente manuseada e monitorizada, permitindo o melhor
seguimento do doente.
Os vários tratamentos atualmente aprovados no carcinoma de células renais metastizado,
e que damos atenção neste capítulo são os anti-angiogénicos (sunitinib, pazopanib,
axitinib, sorafenib e bevacizumab) e os inibidores mTOR (temsirolimus e everolimus).
De acordo com o seu mecanismo de ação os efeitos secundários mais frequentes são:
Anti-angiogénicos: sintomas constitucionais, alterações cardiovasculares, nomeadamente hipertensão arterial, hipotiroidismo, alterações cutaneo-mucosas e toxicidade
hematológica.
Inibidores mTOR: alterações metabólicas, infeções, alterações cutâneas e pneumonite
intersticial.
Procede-se à análise dos efeitos secundários clinicamente mais relevantes ou que pela
sua frequência devem merecer monitorização e rápida intervenção.
1. Sintomas constitucionais
Os sintomas constitucionais associados com o tratamento do carcinoma de células renais
metastizado (CCRm) inclui a fadiga, astenia, febre, perda de peso, arrepios e “síndrome
gripal”. Destes, a fadiga é o sintoma mais frequentemente referido, com uma incidência
de 14-51% em qualquer grau e uma incidência >11% grau 3-4(1) A fadiga relacionada
com o cancro é sentida pelos doentes como um cansaço crónico ou uma diminuição
generalizada da força muscular que não melhora com o repouso. Geralmente é multifatorial
podendo ser agravada por fatores como a anemia, dor, alterações orgânicas (insuficiência
renal, insuficiência cardíaca, alterações da função respiratória) ou alterações endócrinas,
tais como o hipotiroidismo.(2) A fadiga também pode ser exacerbada pela perda de massa
muscular, associada aos TKI´s. As intervenções recomendadas podem ser de caráter não
farmacológico ou podem incluir medidas farmacológicas, conforme quadro 1.
135
Gabriela Sousa
Quadro 1: Intervenções recomendadas para monitorização e tratamento da fadiga.
Intervenções recomendadas:
Estratégias gerais:
– Auto-monitorização diária (registo em diário).
– Estratégias de conservação de energia (o doente deve ser aconselhado a “poupar-se”
a determinadas tarefas para poder canalizar as suas energias em tarefas que lhe deem
mais prazer).
– Evitar dormir de dia para não perturbar o descanso noturno e a alteração do padrão do sono.
Medidas não farmacológicas:
– Programas de reabilitação, massagem terapêutica, estimular a atividade física regular
e o exercício físico.
Medidas farmacológicas:
– Tratamento de co-morbilidades (anemia).
– Administração de psicoestimulantes.
– Indutores do sono (se necessário).
2. Toxicidade metabólica e endocrinológica
2.1. Alterações da função tiroideia
O tratamento com sunitinib está associado com hipotiroidismo em 14% dos doentes
tratados no contexto de estudos clínicos de fase III(3,4) (tabela1). A incidência de
hipotiroidismo com o pazopanib parece ser um pouco inferior (<10%).(5)
Hipotiroidismo subclínico é definido por elevação da TSH com T3L e T4L normais.
Hipotiroidismo clínico significa diminuição das T3L e T4L com aumento da TSH.
O tratamento é a administração de hormonas tiroideias exógenas e deve ser iniciado se:
• doentes sintomáticos com normal T4L ou T3L mas com elevação da TSH>10mlU/I.
• doentes com hipotiroidismo (diminuição da T4L e T3L e aumento da TSH).
Quadro 2: Monitorização da função tiroideia em doentes sob tratamento com TKI’s.
Monitorização da função tiroideia:(6)
Doseamento da TSH no D1 e D28 de cada ciclo de 6 semanas, nos primeiros 4 ciclos.
Se não houver alterações, passar a fazer doseamento da TSH no D28 a cada 2 ciclos.
Nos doentes a fazer pazopanib ou axitinib a monitorização deve ser semelhante.
136
2.2. Alterações metabólicas
As alterações metabólicas mais frequentes e clinicamente mais significativas incluem
a hiperglicemia, hipertrigliceridémia e hipercolesterolémia.(1) São mais comuns com
os inibidores do mTOR e com o pazopanib.
2.2.1. Hiperglicémia
Doentes com antecedentes de diabetes mellitus e/ou dislipidémia devem ser referenciados a um especialista da área (endocrinologista).
De acordo com a Associação Europeia de Estudos da Diabetes, esta condição deve
inicialmente ser manuseada com dieta adequada e modificação de estilo de vida.(7)
Glicémia aceitável: Jejum < 110 mg/dl; pós-prandial<140 mg/dl e glicosilada<6.5.
Quadro 3: Monitorização da glicémia.
Monitorização:(1)
Doseamento da hemoglobina glicosilada (Hg A1c) cada 12 semanas.
Doentes Insulinotratados: devem fazer auto-monitorização diária (jejum e pós-prandial).
Doentes tratados com anti-diabéticos orais: também é aconselhada a mesma monitorização.
Tabela 1: Utilização de anti-diabéticos orais em situações clínicas espefíficas
Anti-diabéticos orais
Contra-indicações/precauções de utilização
de acordo com condições específicas
Sulfunilureias
Biguanidas
Insuficiência renal
Biguanidas
Glitazonas
Inibidores α-glicosidase
Insuficiência hepática
Biguanidas
Glitazonas
Alterações da função cardio-respiratória
137
Gabriela Sousa
Tabela 2: Tratamento da diabetes, hipercolesterolémia e hipertrigliceridémia.(7,8)
Diabetes
Medidas Iniciais
Hipercolesterolémia
Hipertrigliceridémia
Medidas dietéticas
Modificação fatores de estilo de vida
Medidas
farmacológicas
iniciais
Metformina
(500-1500mg/dia)
ou
Acarbose
(150-300mg/d)
Estatinas
(atorvastatina,
10-80mg/dia,
ou outra)
Tratamento da
hipercolesterolémia
Medidas
farmacológicas
subsequentes
+ sulfunilureas
+ glitazonas
+ colestiramina
Iniciar fibratos,
evitando o uso
concomitante com
as estatinas
Toxicidade
severa ou falha
das medidas
instituídas
Referenciar a um especialista em endocrinologia
2.2.2. Hipercolesterolémia e Hipertrigliceridémia
Mais de 77% dos doentes a efetuar tratamento com inibidores mTOR desenvolvem
hipercolesterolémia e hipertrigliceridémia.(9,10,11)
Os níveis de LDL devem ser conjugados com eventos cardíacos prévios, co-morbilidades e factores de risco cardiovascular associados.
A monitorização deve ser feita periodicamente cada 6-8 semanas(1) e devem ser
instituídas as medidas adequadas ao manuseamento deste tipo de efeitos secundários
(tabela 2). Não está previsto redução de dose ou suspensão do tratamento.
3. Toxicidade cardiovascular
3.1. Hipertensão Arterial
O efeito secundário mais relevante é a hipertensão Arterial (HTA).(12) HTA de
qualquer grau é comum com o tratamento com TKI’s com uma incidência de 9-30%.
HTA grau 3-4 surge em 8.3% dos doentes tratados com o sunitinib;(13) 6.5% dos
doentes sob tratamento com sorafenib(14) e 7.1% dos doentes a fazerem tratamento
com bevacizumab.(15)
O objetivo do tratamento da HTA no contexto do CCRm é evitar eventos agudos
que coloquem a vida do doente em risco, bem como evitar a redução de dose ou
a suspensão do tratamento.(1) Deve-se tentar manter a Tensão Arterial (TA) em valores
entre os 140/90 mmHg.
138
Doentes de alto risco, conforme definido no quadro 4, devem ser referenciados e
vigiados em consulta de cardiologia.
Quadro 4: Condições que definem doentes de alto risco cardiovascular.(16)
• TA sistólica >180 e TA diastólica >90 mmHg
• TA sistólica >160 e TA diastólica <70 mmHg
• Diabetes Mellitus
• Síndrome metabólico
• 3 fatores de risco cardiovascular
• Doença cardiovascular ou renal
• Lesão subclínica em um ou mais órgãos alvo
– Hipertrofia ventricular esquerda evidente no ECG ou por Ecocardiografia
– Ecodoppler carotídeo com alterações
– Aumento da creatinina sérica
– Diminuição da clearance da creatinina ou da eGFR
– Microalbuminúria ou proteinúria
Se TA ≥ 140/90, iniciar
tratamento anti-hipertensor.
Se doente de alto risco
cardiovascular (quadro 4)
referenciar à cardiologia
Caso a TA persista
≥160/100 mmHg
referenciar à cardiologia
antes de reduzir dose ou
suspender tratamento
anti-neoplásico
Se TA < 160/100 manter
ou iniciar tratamento
dirigido ao CCRm.
Em caso de evento
adverso grave, suspender
o tratamento oncológico.
Monitorizar TA pelo
menos 1x/semana.
Reintroduzir com
redução de dose
Ajustar Anti-hipertensores
para obter TA
<140/90 mmHg
Suspender
definitivamente após
2º evento
Figura 1: Algoritmo para a abordagem do doente com HTA.(1,16)
139
Gabriela Sousa
3.2. Eventos trombóticos ou hemorrágicos
O tratamento com sunitinib axitinib e sorafenib estão associados com aumento do
risco de eventos tromboembólicos arteriais(17) e hemorragias,(18) com 7% de incidência
de hemorragia cerebral fatal, sendo que a ocorrência foi sobretudo registada em
doentes com metástases cerebrais (em 4 de 5 doentes).(19)
Este aumento do risco deve ser cuidadosamente monitorizado através da história
médica, exame clínico frequente e imediata investigação de qualquer sinal ou sintoma.
Eventos trombóticos ou hemorrágicos de grau 2-4 requerem suspensão do tratamento
e adequado manuseamento até recuperação para grau 1.(1)
3.3. Disfunção Ventricular Esquerda
A incidência de disfunção ventricular esquerda foi reportada em 13% dos doentes
em tratamento com sunitinib, com 3% dos casos a atingir o grau 3(3,4) enquanto
que com a frequência com o bevacizumab e pazopanib é <1%.
Monitorização: apesar de não existir um consenso, estes dados sugerem que deve
ser determinada a Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (FEVE) por ecocardiografia
antes de cada ciclo, nos primeiros 4 ciclos e posteriormente cada 3 ciclos, em doentes
de alto risco cardiovascular. Doentes sem história prévia de doença coronária e/ou
HTA deve ser feita a determinação da FEVE cada 3 ciclos.(1)
Recomendação: Deve ser referenciado à cardiologia qualquer grau de disfunção
cardíaca esquerda para instituição da terapêutica adequada.
3.4. Outras alterações cardíacas
A lesão miocárdica associada ao uso de TKI’s pode ocorrer mais frequentemente
que o reportado em ensaios clínicos,(12) pelo que a monitorização precoce de sinais
de sofrimento miocárdico assume particular importância, nomeadamente através
do doseamento sérico de marcadores de lesão miocárdica (CK-MB, Troponina-T
(TNT), peptídeo natriurético-B (BNP)).
Devem ser valorizados os sintomas clínicos como dispneia, mesmo que ligeira,
tonturas ou dor pré-cordial.
Monitorização: devem ser monitorizadas alterações da condução ou da repolarização
com registo de ECG antes do início do tratamento e em intervalos regulares e devem
ser monitorizados os eletrólitos séricos(1) (sobretudo, manter em valores normais o
cálcio, magnésio e potássio).
A monitorização cardíaca com ECG é especialmente importante em doentes com
prolongamento do intervalo QT prévio ao início do tratamento com TKI’s ou em
doentes a efetuarem tratamento com fármacos anti-arritmícos. Deve ser evitado o
uso concomitante de outros agentes que aumentem a duração do intervalo QT.
4. Toxicidade respiratória
Pneumonite não infeciosa tem sido reportada em doentes tratados com inibidores
mTOR e pode ser fatal.(10,11)
140
O maior problema associado a este efeito secundário é o diagnóstico correto desta
situação, já que os achados radiográficos muitas vezes podem ser interpretados como
progressão da doença oncológica (aparecimento de novas formações nodulares
pulmonares). Esta alteração deve ser cuidadosamente visualizada, especialmente se
o doente estiver a fazer tratamento com Inibidores mTOR.(1)
Todos os doentes em tratamento com Inibidores mTOR devem ser ensinados a
reportar precocemente sintomas como a tosse ou dispneia.
Monitorização:(1) (cada 12 semanas deve ser efectuada):
– Espirometria com determinação da capacidade de difusão CO
– TAC Torácica
Se for diagnosticada uma pneumonite não infeciosa com base na clínica e achados
radiológicos, a suspensão do tratamento ou a redução de dose, bem como as medidas de
intervenção médica, variam de acordo com a severidade da situação (conforme tabela 3).
Tabela 3: Manuseamento da pneumonite não infeciosa.(1)
Grau 1
Assintomática
Só achados
radiográficos
Grau 2
Sintomática
Não interfere com
atividades diárias
Não intervir
Continuar o
tratamento com
Inibidor mTOR
Não alterar
a dose
Dependendo da
severidade dos
sintomas:
– considerar
interromper
ou suspender
o inibidor mTOR
– consultar um
pneumologista
– excluir causas
infeciosas
– considerar
corticoterapia
– reiniciar o tratamento quando grau
≤1, e considerar
re-escalar dose
Se não recuperar
a grau ≤ 1,
descontinuar
o inibidor mTOR
Grau 3
Sintomática
Interfere com atividades
diárias
Indicado uso de oxigénio
Interromper
o inibidor mTOR
– consultar
pneumologista
– excluir causa
infeciosa
– corticoterapia,
se excluída causa
infeciosa
– manter interrupção
do tratamento até
recuperação ao
grau 1; pode ser
reiniciado após
2 semanas com
redução de dose
(nível 1) se
benefício clínico
evidente.
Grau 4
Risco de vida
Indicado suporte
ventilatório
Interromper o
inibidor mTOR
– consultar
pneumologista
– excluir causa
infeciosa
– corticoterapia,
se excluída causa
infeciosa
– descontinuar
o tratamento
permanentemente.
5. Toxicidade hematológica
De forma geral, os fármacos considerados “terapêutica alvo” têm menor toxicidade
hematológica que a quimioterapia convencional.
141
Gabriela Sousa
A anemia ocorre em 79% dos doentes tratados com sunitinib e em 45-92% dos
doentes tratados com inibidores mTOR, conforme reportado nos estudos de fase
III. Contudo, anemia de grau 3-4 é raro, exceto no caso do temsirolimus, em que
foi reportada em 20% dos doentes.
Os agentes estimuladores da eritropoiese (epoetina-α 40 000-120 000 UI/semanal;
darbopoietina-α 300-500 mg/cada 3 semanas) estão aprovados no tratamento da anemia
para redução da frequência de transfusões, com valores de referência de Hgb de 10-12 mg/dl.
Em combinação com estes agentes, a suplementação de ferro poderá ser útil em
doentes com défice em ferro documentado analiticamente.
Neutropenia grau 3-4 tem sido reportada como relativamente frequente com o
sunitinib, com uma incidência de 18% (estudo de fase III)(3,4) e em frequência um
pouco inferior, 4% no programa de acesso precoce.(20)
O uso profilático de fatores de crescimento hematopoiético (G-CSF) não está
recomendado e apesar de não haver dados prospetivos, há um consenso generalizado
que em caso de neutropenia febril devem ser tomadas medidas semelhantes à induzida
pela quimioterapia, no que respeita aos antibióticos e aos fatores de crescimento.(1)
Trombocitopenia tem sido reportada em 14-68% dos doentes tratados com terapêutica-alvo, embora a trombocitopenia grave seja uma situação rara, com uma incidência < a 10%.
O manuseamento passa pela suspensão de fármacos anti-agregantes plaquetares e
conselhos sobre como minimizar o risco de hemorragia. Deve suspender-se o tratamento de acordo com a severidade e duração da trombocitopenia.
Recomendação: o tratamento deve ser suspenso no caso de anemia grau 3-4, neutropenia grau 3-4 ou trombocitopenia grau 2-4 e apenas deve ser reiniciado após
recuperação e com redução de dose.(1)
6. Toxicidade gastrointestinal, hepática e renal
Anorexia, náuseas e vómitos e diarreia são efeitos secundários frequentes da
terapêutica alvo, mas geralmente são de intensidade ligeira a moderada e muito
raramente levaram á suspensão do tratamento nos estudos de fase III.
O tratamento é sintomático:(1)
– Náuseas ou vómitos: metoclopramida (10-20 mg/dia) e/ou ondansetrom
(8-32 mg/dia).
– Diarreia: loperamida (4 mg dose inicial e cada 2 mg após cada dejeção diarreia
até fezes moldadas, com dose máxima de 12mg/dia).
– Anorexia: megestrol (160-320 mg/dia).
– Medidas dietéticas:
– Evitar comida picante, ingestão de bebidas com lactose e fruta (exepto maçãs
verdes, cuja casca contém pectina).
– Dieta adstringente: bananas, arroz e batatas.
142
Perfuração Gastrointestinal associada ao bevacizumab é uma complicação rara(21)
mas é um evento que coloca em risco a vida. O tratamento deve ser descontinuado.
Hepatite tóxica é frequentemente associada ao tratamento com Inibidores VEGFR
(sunitinib e pazopanib). Conforme reportado nos estudos de fase III, cerca de metade
dos doentes apresentam elevação das transaminases e um quarto dos doentes apresentam aumento da bilirrubina. Subsequentemente a meta-análise dos estudos com
pazopanib confirmaram a incidência de 42% de elevação das transaminases, em
qualquer grau, e 8,2% de elevação grau 3-4.(22)
O tratamento com substâncias anti-oxidantes como N-acetilcisteína (600mg/dia) ou
a glutationa (600-1200mg/dia) poderá ser útil no manuseamento da hepatotoxicidade.(1)
Atualmente estão publicadas orientações para monitorização e manuseamento da
toxicidade hepática(23) conforme figura 2.
Monitorizar o nível sérico de
TGO/TGP e Brr cada 4 sem
Se TGO ≤ 8xLSN
isoladamente
TGO > 3xLSN e
Brr T > 2xLSN
TGO > 8xLSN
Manter
o tratamento
BrrD/BrrT>35%
Suspender até
recuperação grau 1
ou até aos valores
apresentados antes
do início do
tratamento
Repetir
semanalmente até
recuperação grau 1
ou até aos valores
apresentados antes
de iniciar
tratamento
Sim
Suspender
tratamento
Não
Continuar
tratamento
Reintroduzir,
se necessário,
com redução
de dose
Suspender se
TGO > 3xLSN
Figura 2: Algoritmo para monitorização da função hepática em doentes sob tratamento com anti-VEGFR.
143
Gabriela Sousa
Toxicidade Renal
Conforme os resultados de uma meta-análise(13) o tratamento com sunitinib associouse a um aumento do risco de disfunção renal. A elevação da creatinina grau 1-2 também
foi observada nos estudos de fase III, especialmente com o sunitinib e everolimus,
mas não condicionou interrupção do tratamento nem reduções de dose.
O tratamento deve ser interrompido se se registar aumento da creatinina grau 3-4,
o que é muito raro com estes fármacos (≤1%). Deve ser reiniciado após recuperação
com redução de dose.(1)
A proteinúria grave foi registada em 7-15% dos doentes tratados com bevacizumab
e requer suspensão do tratamento com reinicio após recuperação.
Recomendação:
Regra geral as alterações do funcionamento hepático e renal grau 1-2 requerem
medidas de suporte, mas apenas quando se registam alterações grau 3-4 é que deve
ser suspenso o tratamento, que pode ser reintroduzido após recuperação com redução
de dose.(1)
7. Toxicidade cutânea e mucosa
Mais de 40% dos doentes tratados com sorafenib e sunitinib apresentaram efeitos
secundários a nível da pele e mucosas nos estudos de fase III.
O Síndrome palmo-plantar é o efeito mais frequente, tendo sido registado em 24%
e 19% dos doentes incluídos em programas de acesso precoce com sorafenib e
sunitinib, respetivamente.(24,20) Contudo, a existência de sintomas graves surgiu em
10% dos doentes tratados com o sorafenib e 6% com o sunitinib.
Figura 3: Síndrome palmo-plantar grau 2 e 3, respetivamente.
144
O adequado manuseamento deste efeito secundário deve ser iniciado antes do início
do tratamento:
Tabela 4: Tratamento do síndrome palmo-plantar.(1)
Síndrome palmo-plantar
Medidas não farmacológicas
Medidas farmacológicas
Manicure e pédicure antes
do início do tratamento
e durante o tratamento
Uso de material apropriado
na remoção de calosidades
(pedra pomus)
Usar calçado apropriado,
meias e luvas de algodão
Usar roupa adequada sem
elásticos e larga
Evitar mexer em água quente
Aplicar loções hidratantes sem
álcool após o banho
Aplicação de creme hidratante
Aplicação de creme com urea
(Ex. Keratozane 30®)
Corticoides não têm utilidade
comprovada
Adiar o tratamento e ajustar
dose, se toxicidade grau 3-4
As alterações na mucosa oral(25) podem surgir com as seguintes características:
– disgeusia, disfagia, alterações da sensibilidade, e mais raramente úlceras.
– as alterações orais não têm o aspecto e a gravidade da mucosite induzida pela quimioterapia, assemelham-se mais a uma “mucosite funcional” é importante prevenir
esta situação e sensibilizar o doente na instituição de medidas de higiéne oral.
Tabela 5: Tratamento da toxicidade mucosa.(1)
Medidas não farmacológicas
Mucosite
Antes do tratamento
Tratar cáries ou problemas
dentários
Educar para a higiene oral e
ajudar a desenvolver hábitos
diários de cuidado oral
Durante o tratamento
Lavar os dentes após cada
refeição e antes de dormir
Evitar comida e bebidas muito
quentes, picantes, álcool e
tabaco.
Observar regularmente a boca
Providenciar medidas de conforto:
hidratação labial, anestésicos e
análgésicos tópicos.
Medidas farmacológicas
Elixires (benzidamina)
Aplicar Anestésicos tópicos
(xilocaína)
Antiséticos (clorohexidina)
Agentes Anti-fúngicos
(nistatina)
Agentes de barreira
(sucralfate)
145
Gabriela Sousa
Erupções cutâneas grau 1-2 deve ser tratado com creme emoliente e hidrocortisona
em aplicação tópica. A erupção cutânea de maior gravidade (grau 3-4) pode requerer
dose baixa de prednisolona oral e deve ser suspenso o tratamento até recuperação
ao grau 1.
Alopécia, alterações cor do cabelo, disestesia do couro cabeludo e hemorragias subungueais também foram frequentemente reportadas mas estas alterações tendem a
resolver espontaneamente.
8. Interações medicamentosas
Todos estes fármacos são metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Os inibidores da CYP3A4 podem aumentar os níveis sanguíneos destes fármacos
e induzir maior toxicidade, enquanto os fármacos indutores do CYP3A4 podem
reduzir os níveis citoplasmáticos destes agentes. Os doentes devem ser avisados para
evitar o consumo de toranjas porque estas são inibidores do CYP3A4.
Tabela 6: Indutores e inibidores do citocromo p450.(26)
Forte
Moderado/fraco
Inibidores da CYP3A4
Ritonavir, indinavir,
nelfinavir, eritromicina,
claritromicina, fluconazol,
cetoconazol, itraconazol,
verapamil, toranjas
Cimetidina, buprenorfina
Indutores CYP3A4
Fenitoína, carbamazepina,
oxcarbazepina,
fenobarbital,
ciproterona,
rifampicina
Dexametasona
9. Monitorização de Toxicidade
A avaliação de toxicidade deverá ser avaliada e devidamente registada, preferencial mente, de acordo com as definições do National Cancer Institute: Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE).(27)
Para além da avaliação clínica deverão ser avaliados, antes de cada ciclo, ou mensalmente os seguintes parâmetros laboratoriais:
1. Hemograma completo.
2. Doseamento sérico: glicose, transaminases, creatinina, ureia, ionograma (sódio,
potássio, magnésio, cálcio, fosforo), e ficha lipídica.
3. Provas f. tiroideia (antes do início do tratamento e cada 3 meses, se tratamento
com TKI’s).
146
Conclusão
Vários fármacos estão atualmente aprovados para o tratamento do carcinoma de
células renais metastizado e muitos outros de encontram em investigação.
Tratando-se de tratamentos que podem ser de longa duração, associado ao facto de
serem dirigidos a doença metastizada, onde a qualidade de vida do doente assume
grande importância, é fundamental evitar o aparecimento de efeitos secundários
que pela sua intensidade ou características ponham em risco a vida do doente. Por
outro, é extremamente importante apenas proceder a alterações do tratamento
(interrupções, reduções de dose ou suspensão) quando a intensidade dos efeitos
secundários assim o exigir.
O objetivo deste capítulo foi fornecer aos clínicos o conhecimento necessário para
o adequado manuseamento dos principais efeitos secundários associados ao tratamento do carcinoma de células renais, salientando-se a importância da referenciação
a consultas de especialidade, sempre que seja necessário, com envolvimento de toda
a equipa multidisciplinar e multiprofissional.
Referências
1. Di Lonrenzo G, Porta C, Bellmunt J, Sternberg C et al: Toxicities of Targeted Therapy and Their
Management in Kidney Cancer, European Urology 59 (2011) 526-520.
2. NCCN clinical practice guidelines in oncology: cancer-related fatigue. National Comprehensive
Cancer Network Web site:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
3. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-24.
4. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared
with interferon alfa in patients with metastatic renal-cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584-90.
5. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell
carcinoma: results of a randomized fase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061-8.
6. Wolter P, Stefan C, Decallone B, et al. The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism:
a prospective evaluation. Br J Cancer 2008; 99: 448-54.
7. Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases:
executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society
of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart
J 2007; 28: 88-136.
8. Executive summary of the third reporto f the National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evaluation and treatment of hight blood cholesterol in adults (Adult
treatment Panel III), JAMA 2001; 285: 2486-97.
9. Motzer Rj, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma:
final results and analysis of prognostic factos. Cancer 2010; 116: 4256-65.
10. Motzer Rj, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a
double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449-56.
11. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell
carcinoma. New Engl J Med 2007; 356: 2271-81.
147
Gabriela Sousa
12. Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM, et al. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients
with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 5204-12.
13. Zhu X, Stergiopoulos K, Wu S. Risk of hypertension and renal dysfunction with na angiogenesis
inhibitor sunitinib: systematic review and meta-analysis. Acta Oncol 2009; 48: 9-17.
14. Wu S, Chen JJ, Kudelka A, Lu J, Zhu X. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients
with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2008; 9: 117-23.
15. Ranpura V, Pulipati B, Chu D, Zhu X, Wu S. Increased risk of high-grade hypertension with
bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. Am J Hypertens 2010; 23: 460-8.
16. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial
hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society
of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28: 1462-536.
17. Choueiri Tk, Schutz FA, Je Y, Rosenberg JE, Bellmunt J. Risk of arterial thromboembolic events
with sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Clin Oncol
2010; 28: 2280-5.
18. Je Y, Schutz FA, Choueiri Tk. Risk of bleeding with vascular endotelial growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of clinical trials.
Lancet Oncol 2009; 10: 967-74.
19. Pouessel D, Culine S. High frequency of intracerebral hemorrhage in metastatic renal carcinoma
patients with brain metástases treated with tyrosine kinase inhibitors targeting the vascular endotelial
growth factor receptor. Eur Urol 2008; 53: 376-81.
20. Gore ME, Szczylik C, Porta C, et al. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma:
na expanded-acess trial. Lancet Oncol 2009; 10: 757-63.
21. Hapani S, Chu D, Wu S. Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with
bevacizumab: a meta-analysis. Lancet Oncol 2009; 10:559-68.
22. Kapada S, Hapani S, Wu S. Risk of high-grade liver toxicity with pazopanib in patients with cancer:
a meta-analysis. J Clin Oncol 29 (suppl) abst 4595.
23. GlaxoSmithKline Votrient (pazopanib) tablets prescribing information.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022465lbl.pdf.
24. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF, et al. Safety and efficacy results of the advanced renal
carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer 2010; 116: 1272-80.
25. Creel T, et al. ISNCC 2006; Wood LS. Com m unity O ncology2006; 3:558-562.
26. P450 drug interaction table. Indiana University School of Medicine: Division of Clinical
Pharmacology Web site.
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp.Accesse 21 nov 2010
27. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and Common Toxicity Criteria (CTC).
National Cancer Institute
http://safetyprofiler-ctep.nci.nih.gov/CTC/CTC.aspx
148
7.6. Avaliação da resposta
Gabriela de Sousa
Idealmente cada doente deverá ser avaliado no dia em que inicia um novo ciclo
terapêutico. Este terá a duração de 6 semanas, no caso do sunitinib ou mensal.
No início de cada ciclo deverá ser avaliada e registada a toxicidade do ciclo anterior,
e a cada 2-4 meses deverá ser avaliada a resposta tumoral ou a resistência ao
tratamento.
Avaliação de Resposta
A utilização da terapêutica alvo, sobretudo agentes anti-angiogénicos, no tratamento
da doença metastizada com indução de necrose e alterações na vascularização tumoral,
por vezes sem significativa redução no tamanho das lesões alvo metastáticas,(1) tem
levado à discussão de quais os melhores exames para a avaliação da resposta tumoral.
Presentemente, não há guidelines ou recomendações sobre as técnicas de imagem
mais adequadas neste contexto. Contudo, as técnicas que associam imagem funcional,
e que por isso permitem podem evidenciar alterações precoces na fisiologia tumoral,
podem vir a ser validadas num futuro próximo, como os métodos mais apropriados
para monitorização de resposta aos agentes anti-angiogénicos, conforme já referido
no capítulo do estadiamento imagiológico.
A Tomografia Computorizada (TC) com as limitações conhecidas é a técnica que
tem oferecido melhor desempenho, com avaliação de parâmetros morfológicos mas
também funcionais.
A Ressonância Magnética pode ser usada em alternativa à TC em doentes com alergia
ou outra contraindicação para o uso de produtos de contraste. Apesar de não serem
perfeitos, devem ser utilizados os critérios de RECIST 1.1,(2) uma vez que foi a
metodologia utilizada nos estudos fase III, que originaram a aprovação destes
fármacos.
Assim, antes de iniciar qualquer tratamento paliativo o doente deverá ter realizado,
até 6-8 semanas antes, os exames complementares de diagnóstico de extensão da
doença, com identificação das lesões metastáticas alvo, para posterior monitorização
de resposta.
A avaliação de resposta ao tratamento deverá ser efetuada a cada 2-4 meses pela
repetição dos exames de imagem executados antes do início do tratamento.
A utilização de outros exames de imagem para avaliação de resposta poderá ser
utilizada sempre que clinicamente relevante.
Estudos recentes sugerem que a realização de PET/CT FDG efetuada precocemente
(após um mês do início do tratamento com anti-angiogénicos/TKI’s) poderá
constituir um meio de avaliação precoce da resposta ao tratamento, com valor
prognóstico, não se tendo verificado diferenças quanto às localizações metastáticas.
149
Gabriela Sousa
Referências
1. Axel Bex, Laure Fournier, Nathalie Lassan, Peter Mulders, Paul Nathan, Win Oyen,Thomas Powles:
“Assessing the response to targeted therapies in renal cell carcinoma: technical insights and practical
considerations.” European Urology, Vol 65, Issue 1, April 2014, 766-777.
2. E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts, et al. New response evaluation criteria in solid tumours:
revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247.
3. Ueno, M. Yao, U. Tateishi, et al. Early assessment by FDG-PET/CT of patients with advanced
renal cell carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitors is predictive of disease course. BMC
Cancer. 2012; 12: 162.
150
RECOMENDAÇÕES
7.7. Recomendações
Fernando Manuel Calais da Silva – Miguel Ramos
Recomendações referem-se principalmente para o carcinoma de células claras, pois
a maioria dos ensaios principais foram feitos neste subtipo histológico comum. Além
disso, a recomendação será diferente de acordo com a estratificação de risco.
Tabela 1: Algoritmo para o tratamento sistémico em mRCC.
Histologia
Grupo de risco
Padrão
Sunitinib
Baixo risco ou risco
intermedio
Primeira linha
células claras
Opção
Citoquinas
(incluindo doses
elevadas de IL-2)
Bevacizumab + IFNa
Sorafenib
Pazopanib
Sunitinib
Alto risco
Temsirolimus
Sorafenib
Sorafenib
Pós-citocinas
Segunda linha
células claras
Pazopanib
Sunitinib
Axitinib
Everolimus
Pós-TKI
Sorafenib
Axitinib
Terceira linha
células claras
Pós-2 TKIs
Everolimus
Temsirolimus
Outras
Histologias
Sunitinib
Sorafenib
151
Fernando Manuel Calais da Silva – Miguel Silva Ramos
Tratamento de primeira linha para pacientes com baixo risco ou risco intermédio
Porque alguns RCC tem curso muito indolente, deve ser considerado um período
de observação antes de iniciar o tratamento. Três tratamentos têm demonstrado
eficácia em primeira linha: bevacizumab combinada com interferon-alfa, sunitinib
e pazopanib.(1-3) Todos os tratamentos foram registados com base na melhoria da
sobrevida livre de progressão (SLP) versus interferon-alfa ou placebo. Sorafenib, o
interferon-alfa e interleucina-2 são alternativas, quando as outras drogas não podem
ser seguramente administradas ou em casos muito seleccionados.
A combinação Bevacizumab + INF-a deve ser considerada em doentes com
carcinoma de células claras, com critérios MSKCC de risco favorável e com metástases
só nos pulmões.
Tratamento de primeira linha para pacientes com alto risco
Temsirolimus é atualmente a única droga com evidência de actividade nesta população
de doentes.(4) O ensaio piloto demonstrou a melhoria da sobrevida global em
comparação com interferon ou a combinação dos temsirolimus e interferon.
Com base na análise de subgrupo do ensaio piloto, bem como programas de acesso
expandido, sunitinib é outra opção razoável neste cenário.É claro que para muitos
pacientes de mau prognóstico os melhores cuidados paliativos poderão ser a única
opção de tratamento adequado.
Tratamento de segunda linha
• Após o tratamento de primeira linha com terapia alvo-VEGF, ambos everolimus(7)
e axitinib(6) são activos, e podem ser recomendados.Ambas as drogas mostraram
PFS substancialmente melhoradas em relação ao placebo.
• Após tratamento com citocinas vários inibidores de tirosina-quinase se mostraram
activos. Podendo ser recomendados, sorafenib, pazopanib e o axitinib.(5,3,6) No entanto,
uma vez que a terapia direccionada para a VEGF é agora o padrão de primeira
linha de cuidados, o número de pacientes tratados com citocinas é decrescente.
Tratamento de terceira linha
Após o tratamemto de segunda linha, a inscrição em ensaios clínicos é recomendada
sempre que possível. Em pacientes já tratados com dois TKIs (ou um TKI e
bevacizumab), está recomendado o everolimus. Em pacientes previamente tratados
com TKI e inibidor mTOR, está recomendado voltar a terapêutica com TKI.
Tratamento médico de doença metastática com outras histologias
Não existem estudos prospectivos randomizados especificamente para cancro renal
de células não claras. Para esses pacientes, é recomendável a inscrição em ensaios
152
RECOMENDAÇÕES
clínicos. No entanto, na ausência de tais ensaios, as recomendações só podem basearse nos resultados dos programas de acesso expandido de sunitinib e sorafenib, de
pequenos estudos retrospectivos, e da análise de subgrupo no ensaio com
temsirolímus. Estes estudos sugerem que os pacientes com histologia de células nãoclaras podem beneficiar do tratamento com sunitinib, sorafenib ou temsirolimus.
Papel da radioterapia e bifosfonatos
A radioterapia tem um papel limitado na gestão primária do cancro renal.(8) No
entanto, ela é utilizado em muitas situações clínicas diferentes especialmente para
recorrências locais irressecáveis e doença metastática.
• Não há papel da radioterapia como adjuvante ou neo-adjuvante.(10)
• A radioterapia pode ser usada para tratar a doença local ou recorrente irressecável
com o objectivo de melhorar o controlo local.Para os pacientes nos quais a cirurgia
não é possível devido à fraca PS ou condição clínica inadequada do paciente, a
radioterapia pode ser usada como uma alternativa, se outras terapêuticas locais,
tais como a rádio-ablação não são apropriados.
• A radioterapia é uma terapêutica eficaz para o tratamento paliativo da doença
metastática local e sintomática ou para prevenir a progressão da doença metastática
em locais críticos: ossos, cérebro . Para metástases óssea sintomática, radioterapia
local ou como uma única fracção ou doses fraccionadas podem proporcionar alívio
dos sintomas em até dois terços dos casos com respostas sintomáticas completas
até 20% -25%.
• Na gestão do doente com metástases cerebrais, o uso de cortico-esteróides podem
proporcionar alívio temporário dos sintomas cerebrais. Radioterapia do cérebro
inteiro entre 20 e 30 Gy em frações 4-10, respectivamente, é eficaz no controlo
local e pode ser melhorada com a radioterapia estereotáxica craniana particular mente para o subgrupo de pacientes com uma única lesão irressecável.
• A terapeutica com bisfosfonatos como ácido zoledrónico demonstrou reduzir com plicações ósseas em pacientes com metástases ósseas devido ao mRCC(9) e está
recomendada para este grupo de pacientes com base numa avaliação do tempo
de sobrevida do paciente e a probabilidade de obter benefício sintomático.(10)
Referências
1. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P,.Bevacizumab mais interferão alfa-2a para o tratamento de
carcinoma de células renais metastático: um estudo randomizado, duplo-cego de fase III. Lancet.
2007 Dez 22; 370 (9605): 2103-11.
2. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD.O sunitinib contra interferon alfa no carcinoma
decélulas renais metastático N Engl J Med. 2007 Jan 11; 356 (2): 115-24.
3. Cora N. Sternberg, Ian D. Davis, Jozef Mardiak Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal
Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial JCO Feb 20 2010: 1061-1068.
153
Fernando Manuel Calais da Silva – Miguel Silva Ramos
4. Hudes G, Carducci M, P Tomczak, Temsirolímus, o interferão alfa, ou ambos para o carcinoma
de células renais avançado. N Engl J Med. maio de 2007 31; 356 (22): 2271-81.
5. Escudier B, Eisen T, Stadler WM,. Sorafenib em células claras carcinoma avançado de células renais.
N Engl J Med. 2007 Jan 11; 356 (2): 125-34.
6. Rini BI, Escudier B, Tomczak P. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced
renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial, Lancet 2011 Dec 3; 378 (9807) 1931-39.
7. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S,. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a doubleblind, randomised, placebo-controlled phase III trial, Lancet 2008 Ago 9; 372 (9637) 449-56.
8. Khoo VS, Pyle L Radioterapia e cuidados de suporte. In: Eisen T, Natal T editores. evolução clínica
em câncer renal. Oxford: Informa UK Ltd, 2007 p. 191-201.
9. Lipton A, Zheng M, Seaman Ácido zoledrônico atrasa o início dos eventos e progressão da doença
esquelética esqueléticas relacionadas em pacientes com carcinoma de células renais avançado. J.Cancer
2003.
10. M. A. Tunio, A. Hashmi and M. Rafi. Need for a new trial to evaluate postoperative radiotherapy
in renal cell carcinoma: a meta-analysis of randomized controlled trials Annals of Oncology, Sep
2010.
11. Aapro M, Abrahamsson PA, Corpo JJ, et al. Orientação sobre o uso de bisfosfonatos em tumores
sólidos: recomendações de um painel de especialistas internacionais. Annals of Oncology 2008; 19 (3):
420-432.
Ana Cleto – Pedro Chinita
Radioterapia
156
RADIOTERAPIA
8. Radioterapia
Introdução
O papel e as indicações da radioterapia no carcinoma de células renais (CCR) devem
ser enquadrados, seja nos estudos realizados no passado, seja nas atuais recomendações
internacionais, em duas premissas fundamentais: a propalada radioresistência do
CCR e as técnicas de radioterapia empregues em cada uma das situações clínicas.
O conhecimento desta realidade é indispensável para uma correta interpretação dos
resultados da radioterapia no CCR e para a compreensão das suas indicações, que
apesar de permanecerem controversas, e presentemente ter conduzido a que a
irradiação seja empregue sobretudo com intuito paliativo, permite compreender como
esta modalidade pode também ser utilizada sob a forma de tratamento adjuvante
da cirurgia ou como terapêutica única (tratamento primário).
Atualmente as técnicas de radioterapia externa (RTE) utilizadas no tratamento do
CCR devem basear-se numa radioterapia tridimensional conformacional (3D-CRT)
ou recorrer a técnicas mais sofisticadas como a Radioterapia de Intensidade Modulada
(IMRT), Radiocirurgia (SRS) e Radioterapia Estereotáxica Corporal (SBRT) associadas
a Imagem Guiada (IGRT). Eventualmente poderá ser usada a Radioterapia Intraoperatória (IORT) associada ou não à RTE.
Historicamente o CCR era considerado um tumor radioresistente. No entanto este
conceito tem vindo a mudar sobretudo com o uso cada vez mais divulgado da SBRT
em que o efeito radiobiológico nas células tumorais é completamente diferente daquele
que é produzido através do fracionamento convencional (1.8Gy-2Gy por fração).
A administração, na SBRT, de doses altas e em poucas fracções induz efeitos radio biológicos que produzem apoptose nas células endoteliais da microvasculatura tumoral
através do mecanismo da ceramida que é altamente eficaz e que se realizam em breves
minutos ao contrário da radioterapia convencional que tem como efeito direto o
dano no DNA e está na dependência da oxigenação tumoral.(1)
Assim, atendendo a que o CCR é altamente vascularizado percebe-se que a radios sensibilidade tumoral depende essencialmente do tipo de radioterapia administrada,
motivo pelo qual os seus resultados são completamente diferentes quando se
administra SBRT, que atua nos mecanismos da angiogénese, e cujo efeito pode ser
igualmente potenciado pelas terapêuticas moleculares alvo essenciais, para o
tratamento deste tumor.
Radioterapia adjuvante
Os estudos de RTE adjuvante pós e pré-operatória, sejam retrospetivos ou prospetivos,
têm sido fortemente criticados por serem antigos, heterogéneos e tendo recorrido
a uma radioterapia que hoje já está ultrapassada quer no que respeita ao planeamento,
fracionamento ou dose total. Essa é, afinal, a razão pela qual a irradiação não consta,
habitualmente, das recomendações terapêuticas internacionais.
157
RT pós-operatória
Para uma apreciação crítica dos diversos ensaios realizados, devemos ter presente,
que após uma nefrectomia a dose por fracção deve ser pequena (1,8 Gy/dia – 2,0
Gy/dia) e a dose total deve ser entre os 45-50 Gy, para respeitar a tolerância intestinal
à irradiação. O uso de TC de planeamento que permita um cálculo tridimensional
computorizado é, desde há muitos anos, indispensável numa irradiação minimamente
eficaz e segura. Contudo, e acima de tudo, há que seleccionar bem os doentes com
indicação para terapêutica adjuvante.
Ora a maioria dos estudos mais antigos e publicados na década de 70 e 80 não
respeitaram, no todo ou em parte, estes critérios hoje considerados elementares. O
estudo retrospectivo de Rafla (1970(2) e actualização em 1984(3)) apesar de ter utilizado
tecnologia antiquada constatou que o aumento na OS se limitava aos doentes com
envolvimento do “tecido capsular”, sendo de 37% sem RT adjuvante vs 56% com
RT aos 5A (1970). Em 1980 continuou a constatar um ganho na OS nos doentes
sujeitos a radioterapia: 18% sem RT vs 38% com RT.
O estudo prospectivo do Copenhagen Renal Cancer Study Group (Kjaer, 1987)(4)
tem sido largamente criticado por ter recorrido a elevadas fracções diárias de radiação
(2,5 Gy) que ultrapassaram os níveis máximos de tolerância intestinal e, por esse
motivo, ocasionaram elevada toxicidade e mortalidade.
Os 2 estudos retrospectivos que embora sem recorrer à moderna tecnologia
respeitaram as doses diárias de 1,8 – 2,0 Gy e totais de 45-50 Gy verificaram não
só um aumento do controlo local da doença mas também da OS, Stein at al. (1992)5
verificou uma diminuição das recorrências locais (21% vs 9 % com RT), e uma
OS de 40% vs 50% com RT. Kao et al. (1994)(6) por seu lado também constatou
um aumento da OS de 62% vs 75% com RT. O estudo retrospectivo de Ulutin et
al. (2006)7 incidiu sobre doentes irradiados entre 1986 e 1999 , tendo verificado
uma OS aos 5A de 20 % vs 70 % com RT e uma DFS aos 5A de 16% vs 66 %
com RT ( p=0,0007 ).
Existe actualmente a convicção – só demonstrável se forem realizados, no futuro,
estudos multi-institucionais e prospectivos com a moderna tecnologia (3D e/ou
IMRT) – de que existe realmente racional para uma radioterapia adjuvante num
subgrupo de doentes, nomeadamente nos doentes que apresentam maior risco
de recorrência local/loco-regional, nomeadamente, os que têm margens cirúrgicas positivas, presença de metástases nos gânglios loco-regionais e/ou doença
residual. O envolvimento das veias renais tem um significado de maior risco de
metastização á distância.
RT Pré-operatória
Nenhum dos dois estudos prospectivos (Messing-1973(8) e Juusuela -1977(9)) de RT
pré-operatória merece, à luz da moderna radioterapia, credibilidade, por não
respeitarem os critérios atualmente recomendados, seja na dose total (30-33 Gyhoje claramente insuficientes) ou na dose diária (2,2 Gy/dia), sem uso de TC de
planeamento, cuja irradiação ocasiona elevada e desnecessária toxicidade, seja no
158
RADIOTERAPIA
próprio intervalo de tempo (não mencionado) entre radioterapia e cirurgia e que
é indispensável para conseguir a desejada cito-redução pré-operatória. A própria
capacidade em alcançar condições cirúrgicas com esta abordagem neo-adjuvante,
isto é, a ressecabilidade, não é referida nestes estudos.
No entanto, no caso de doença localmente avançada, infiltrativa, com ou sem
envolvimento ganglionar mas onde parece ser evidente que dificilmente se conseguirá obter uma resseção R0 deverá encarar-se a hipótese de RTE pré-operatória
sobre o tumor (incluindo a sua extensão vascular) e gânglios loco-regionais numa
dose de 45 Gy a 50,4 Gy, recorrendo a frações diárias de 1,8 Gy com radioterapia
tridimensional conformacional (3D-CRT) ou, se disponível, com IMRT e IGRT.
A cirurgia só deverá ser realizada cerca de 4 a 6 semanas após a conclusão da RTE
no sentido de permitir a maior cito-redução.
Radioterapia intraoperatória (IORT)
À semelhança do que sucede noutras patologias oncológicas o emprego da IORT
pode por si só representar um potencial tratamento no CCR pois consegue
significativos aumentos do controlo local seja na doença localmente avançada seja
nas recorrências locais.
Na tentativa de melhorar os resultados terapêuticos pode associar-se à cirurgia a
IORT com doses entre 10-25Gy administradas em sessão única durante o ato
operatório com uma energia entre 6-10 MeV.
Paly et al.(10) numa análise multi-institucional em que 98 doentes foram tratados
com IORT em doença avançada (28%) ou recorrente (72%) tiveram 87% de resseções
completas. A dose média administrada de IORT foi de 15Gy (9,5-20 Gy) associada
ou não a RTE pré-operatória (27%) e RTE pós-operatória (35%). O follow-up médio
foi de 3.5A e apresentaram uma OS aos 5 A de 37% e de 55%, assim como uma
DFS de 41% e de 60% na doença avançada e nas recorrências respetivamente.
Radioterapia primária
O CCR evidencia uma má resposta ao fracionamento convencional de radioterapia,
pelo que é necessário, para obtenção do controlo local da doença, a administração
de doses elevadas em sessões únicas ou fracionadas mas sem comprometer a função
renal de forma irreversível.
A radioterapia radical nos tumores primitivos do CCR pode desempenhar um
papel importante como tratamento primário alternativo à cirurgia (nefrectomias
parciais) nos doentes que recusem ou que possuam contraindicação para a cirurgia,
em lesões irressecáveis, bem como os que evidenciem tumores pequenos, tumores
em rim único com comprometimento da função renal, tumores renais bilaterais
ou com Síndrome de Von Hippel-Lindau.
Os esquemas de SBRT são variados, embora mais frequentemente sejam adminis tradas doses entre 8-15 Gy (mínimo de 5Gy) em 3-5 sessões, utilizando acelerador
linear com uma energia de 6MV.(11)
159
Tabela 1: Resultados SBRT como tratamento primário.
D
F.-up
Estudos
Doses
(n)
(M)
Controlo
OS/MS
Local
Toxicidade
G 3/G>3
Qian et al.
200312
20 R
Beitel et al.
200413
9
Wersall et al.
200514
8
Gilson et al.
200615
12
8Gy x 5
93%
NR
NR
R
26.7
8Gy x 5,
7Gy x 6
100%
4/9 vivos
33%
grau 1-2
R
37
8Gy x 5,
10Gy x 4,
15 Gy x 3
100%
MS
58+ M
20%
grau 1-2
33 R
17
Média
8Gy x 5
94%
NR
NR
52
8Gy x 4,
10Gy x 4,
15 Gy x 2,
15 Gy x 3
80%
MS
32 M
89%
grau 1-2
Svedman et al.
200616
5
P/
fase II
Teh et al.
200717
2
R
9
28-48 Gy
em
3-6 F
100%
NR
NR
Svedman et al.
200818
7
R
39
10Gy x 3,
10 Gy x 4,
86%
NR
58%
grau 1-2
Nomiya et al.
200819
10 R
Kaplan et al.
200920
1
Ponsky et al.
201221
20
57.5
Média
100%
4.5Gy x 16
74% 5A
10%
grau 4
P/
fase I
NR
Max 13 Gy
84%
x3
NR
–
P/
fase I
NR
Max 16 Gy
NR
em 3 F
NR
–
Radioterapia paliativa
Metástases cerebrais
Cerca de 10% dos doentes com CCR vêm a sofrer de metastização cerebral.
O tratamento de metástases múltiplas, habitualmente com radioterapia holocraneana
(na dose de 30 Gy em10 sessões de 3 Gy/dia), continua a ser especialmente frustrante
pois apresenta uma OS de cerca de 3-4 meses. Contudo, a emergência da Radio cirurgia (SRS) veio trazer um novo paradigma em todos os doentes com metástases
únicas, operáveis ou não, ou mesmo em metástases múltiplas em nº ≤ 3 ou 4, de
pequena dimensão e num contexto de doença extracraneana controlada. Actual mente considera-se que é mais importante o volume do que o número de metástases.
160
RADIOTERAPIA
Esta técnica de libertação de doses elevadas em administração única (SRS) conseguiu,
neste subgrupo de doentes, aumentar a sobrevivência média de 3-4 meses para
8-12 meses, sendo o controlo local de 84-100% e a morte cerebral, nalgumas destas
séries, varia entre os 10% e os 29%, ou seja, os doentes morrem maioritariamente
pela falência da doença à distância.
Tabela 2: Resultados da SRS na metastização cerebral.
Radiocirurgia (SRS) na metastização cerebral
Nº lesões
Dose
média
SRS
Controlo
Local %
Fracasso
M+ %
Sobrev.
média
Morte por
doença
cerebral
Payne22
37
20 Gy
100%
50%
8 meses
0%
Noel23
65
17,3 Gy
97%
NA
11 meses
29%
Muacevic24
376
21,2 Gy
94%
33%
11,1 meses
10%
Shuto25
444
22 Gy
84%
39%
12 meses
17,2%
Kano26
531
18 Gy
92%
36%
8,2 meses
NA
Estudo
No entanto, permanece desconhecido, qual o melhor tratamento a realizar aos
doentes portadores de metástases cerebrais de CCR, no que respeita ao papel preciso
de cada arma terapêutica e a óptima sequência de tratamento da WBRT (RT
holocraneana), SRS e da Cirurgia.
Uma das questões que se coloca é se a irradiação holocraneana (WBRT) deverá ser
realizada em combinação com a radiocirurgia nos doentes portadores de CCR e
com metastização cerebral.
Fokas et al. analisaram 88 doentes com 1-3 lesões metastáticas (51 tratados com SRS
e 17 com SRS e WBRT) e concluíram que a associação de WBRT à SRS aumenta o
controlo da doença cerebral (p=0.032), especialmente nos doentes englobados no
grupo de prognóstico da “RPA class I”, mas não aumenta a OS (p=0.703).(27)
Contudo, atualmente, já é possível realizar uma irradiação holocraneana com
simultânea poupança dos hipocampos – responsáveis por importantes funções neurocognitivas, tais como a memória de curto prazo – o que irá permitir manter os ganhos
do controlo local da doença e com menos sequelas do tratamento.
Metástases extracranianas
Metástases ósseas
O CCR é um tumor agressivo pelo que 10% dos doentes evidenciam já metastização
óssea na ocasião do diagnóstico e 35% acabam por desenvolvê-la no decurso da
doença.
161
O objectivo da radioterapia no tratamento das metástases ósseas visa, genericamente, destruir as massas tumorais, aliviar a dor, prevenir o aparecimento de
fracturas patológicas e evitar situações clínicas graves como a compressão medular
ou radicular.
O tratamento da metastização óssea, pode ser efectuada com diferentes técnicas,
nomeadamente, RTE, SBRT ou SRS. A decisão pela opção terapêutica mais adequada
deve ser decidida de uma forma individualizada dependendo do estado geral do
doente, esperança de vida, estado da doença (foco único ou múltiplo) e sua
localização, para além da presença ou não de metastização parenquimatosa.
Os fracionamentos e doses totais de RTE na maioria das localizações ósseas dependem
da localização e da extensão da área a irradiar bem como das estruturas sensíveis
adjacentes. Muito frequentemente empregam-se os seguintes tipos de fracionamento:
30Gy/10F/2semanas (3Gy/dia) ou de 20Gy/5f/1semana (4 Gy/dia). No entanto,
existem autores que defendem outros esquemas de tratamento que podem variar
entre 8 e 64Gy com taxas de resposta entre os 58-86%. Brinkmann et al. com doses
totais de 40-55Gy verificaram 33% de respostas completas e 8% de respostas
parciais.(28) Já Halperin e Harisiadis não obtiveram qualquer relação entre dose
administrada e a qualidade de resposta paliativa à dor.(29)
Nas metástases ósseas da coluna vertebral e atendendo por um lado à proximidade
de um órgão nobre (medula) e por outro à eventual necessidade de administrar doses
elevadas para controlo eficaz da doença, a SRS ou SBRT podem ser modalidades
terapêuticas não apenas alternativas à RTE convencional como também em casos
de reirradiação nas metástases ósseas mal controladas após aquele tratamento, ou
seja como terapêutica de salvação.
Sohn et al. fizeram uma análise comparativa entre RTE e SRS em 26 doentes (13
RTE e 13SRS), tendo verificado que os doentes submetidos a SRS tiveram maior
alívio da dor e PFS (p=0.01).(30)
Nguyen et al. avaliou 48 doentes com 55 localizações metastáticas localizadas na
coluna vertebral tratados com doses de 24 Gy/1F, 27 Gy/3F e 30Gy/5F e com um
follow-up médio de 13.1M. Estes doentes tiveram ao fim de 1 ano 82.5% “spine
tumor FPS” e ao fim de 1-6M estavam livres de dor 44% e 52% respetivamente.(31)
Balagamwala et al. analisou 57 doentes com metastases na coluna vertebral
submetidos a uma sessão única de SBRT com 8-16 Gy e com um follow-up médio
de 5.4M. Foi obtido um tempo médio de duração de alívio da dor de 5.4M, assim
como o tempo médio de progressão radiográfica de 26.5M.(32)
Metástases parenquimatosas
A metastização extracraniana, nomeadamente no pulmão e fígado, pode igualmente
ser tratada com SBRT em esquemas semelhantes ao tratamento primário do CCR
com um bom controlo local da doença toxicidade limitada.
Baschamagel et al. analisaram 32 doentes tratados com SBRT em oligometastases
do pulmão tendo obtido resultados de controlo local e OS aos 3A de 85% e 63%
respetivamente com sessões de 12Gy e com doses totais de 48-60Gy.(33)
162
RADIOTERAPIA
Tabela 3: Resultados SBRT nas metástases extracraneanas.
D Lesões
Locais
Estudos
(n) (n)
metastases
Wersall
et al,
200534
50
Svedman
25
et al,
200635
162
82
37
4x 8-10 Gy; 90%
11 / 1
2-3x 15 Gy (CR)
P
Fase II
Pulmão,
Gânglios,
SR, Baço,
Parede
torácica
52
4x 8-10 Gy; 79%
0 / 1 (?)
2-3x 15 Gy (CR)
9
24-40 Gy
em
3-6 F
28
88%
5x 8-10 Gy;
2/0
aos
3x 14-20 Gy
1-5A
23
R
Stinauer
13
et al,
201137
25
R
Pulmão,
Fígado,
Osso
Ranck
et al,
201239
18
105
39
Toxicidade
G 3/G>3
R
14
Zelefsky
58
et al,
201238
LC
Pulmão,
Gânglios,
Rim, SR,
Baço, Fígado,
Osso, Parede
torácica,
Pâncreas
Pulmão,
Gânglios,
Parede
abdominal,
Osso
Teh
et al,
200736
F.-up
Doses
(M)
R
Gânglios,
Osso
R
Pulmão,
Gânglios,
Rim, SR,
Fígado,
Osso, tecidos
moles
12
16
87%
0/0
(CR)
1x 18-24
Gy; 3x 1444%
20 Gy;
aos
5x 4-12 Gy;
3A
24-37.5Gy
em + de 5F
2/1
91%
3x 8-16 Gy;
aos
10x 4-5 Gy
2A
0/0
“Abscopal effect”
Por definição, o “abscopal effect” ou “distant target” traduz-se pelo efeito anti-tumoral
à distância com regressão espontânea das metástases não tratadas após radioterapia
do tumor primário. Este efeito é observado em casos raros (0.3-7%) de CCR e sobretudo em doentes do sexo masculino (3:1) com metástases pulmonares (cerca de 90%).
Os mecanismos mediante os quais o “abscopal effect” produzido pela irradiação são
pouco compreendidos; no entanto parecem depender fundamentalmente de efeitos
163
imuno-modulatórios (respostas inflamatórias), assim como na produção de substâncias anti-tumorais ou inibidoras da angiogénese.
Este efeito parece ser dependente das doses prescritas, isto é, só se verifica com a
administração de doses altas, as quais promovem a estimulação da imunidade
específica anti-tumoral. Estas doses elevadas apenas são possíveis com a SRT e não
se conseguem atingir com as doses habitualmente utilizadas na radioterapia externa
convencional.(40)
Quadro 1: Sumário das indicações da Radioterapia - Recomendações Internacionais.
Tipo de Radioterapia
Indicações
Pré-op.
Lesões
irressecáveis
Pós-op.
·
·
·
·
Adjuvante
Técnica de RT
RTE
(3D-CRT/IMRT)
Margens cirúrgicas +
GG+
RTE
Recusa à Cirurgia (3D-CRT/IMRT)
D. Residual
Intraoperatória
· D. localmente
avançada
· Recorrências
Primária
· Rim único
· Tumores
bilaterais/
SBRT
pequenos/
irressecáveis
· Sindrome de VHL
IORT
Categoria II/D
(ESMO 2014)(41)
Tratamento não
Standard
Categoria IV/B
(ESMO 2014)(41)
· RTE-WBRT
· RTE-WBRT +
SRS**
· SRS
Categoria II/A
(NCCN 2014)(42)
· RTE
· RTE +/- SBRT
· SBRT
Categoria I/A
(ESMO 2014)(41)
M. Pulmonares Oligometástases
SBRT
Categoria III
(NCCN 2015)(43)
M. Hepáticas
SBRT
Categoria III
(NCCN 2015)(43)
· Única
M. Cerebrais*
· Múltiplas
Paliativa
Grau de
Recomendação
M. Ósseas
· Controlo da dor
· Prevenção de
fracturas
· Compressão
medular ou
radicular
Oligometastases
* 1-3 Metástases cerebrais – Cirurgia + WBRT (Categoria I – NCCN 2014)(42)
** Metástase única – WBRT + SRS (Categoria I – NCCN 2014)(42)
164
RADIOTERAPIA
Referências
1. Gert De Meerleer, et al. Radiotherapy for renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2014; 15: e170–77.
2. Rafla S. Renal cell carcinoma:natural history and results of treatment. Cancer 1970; 25: 26-40.
3. Rafla S. The role of adjuvant radiotherapy in the management of renal cell carcinoma. In Javadpour
n (ed). Caner of the Kidney, New York, Thieme-Stratton, 1984; pp 93-107.
4. Kjaer M, Iversen P, Hvidt V et al. A randomized trial of postoperative radiotherapy versus
observation in stage II and III renal adenocarcinoma. A study by the Copenhagen Renal Cancer.
Study Group. Scand J Urol Nephron, 1987; 21: 285-289.
5. Stein M, Kuten A, Halpern J et al. The value of postoperative irradiation in renal cell cancer.
Radiother Oncol. 1992; 24: 41-44.
6. Kao GD, Malkowicz SB, Whittington R et al. Locally advanced renal cell carcinoma: low
complication rate and efficacy of postnephrectomy radiation therapy planned with CT. Radiology.
1994; 193: 725-730.
7. Ulutin HC et al. The value of postoperative radiotherapy in renal cell carcinoma: a single-institution
experience. Tumori. 2006; 92(3): 202-206.
8. Van der Werf-Messing B. Proceeding: carcinoma of the kidney. Cancer 1973; 32: 1056-1061.
9. Juusuela H, Malmio K, Alfthan 0, et al. Preoperative irradiation in the treatment renal adenocarcinoma. Scand J Urol Nephron 1977; 11(3): 2777-81.
10. J. Paly, et al. Outcomes in a Multi-institutional Cohort of Patients Treated With Intraoperative
Radiation Therapy forAdvanced or Recurrent Renal Cell Carcinoma. Int J Radiation Oncol Biol
Phys, Vol. 88, No. 3, 618-623, 2014.
11. S. Siva et al. Systematic review of stereotactic radiotherapy ablation for primary renal cell carcinoma.
BJU 110, 737-743, 2012.
12. Qian G , et al. Stereotactic extra-cranial radiosurgery for renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2003; 57: S283.
13. Beitler JJ , et al. Defi nitive, high-dose-perfraction, conformal, sterotactic external radiation for renal
cell carcinoma. Amer J Clin Oncol 2004; 27: 646.
14. Wersäll PJ, et al. Extracranial stereotactic radiotherapy for primary and metastatic renal cell carcinoma.
Radiother Oncol 2005; 77: 88-95.
15. Gilson B , et al. 2249: Hypo-fractionated Stereotactic Extra-Cranial Radiosurgery (HFSR) for Primary
and Metastatic Renal Cell Carcinoma . Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: S349.
16. Svedman C , et al. A prospective Phase II trial of using extracranial stereotactic radiotherapy in
primary and metastatic renal cell carcinoma. Acta Oncol 2006; 45: 870-5.
17. Teh B , et al. The treatment of primary and metastatic renal cell carcinoma (RCC) with imageguided stereotactic body radiation therapy (SBRT). Biomed Imaging Interv J 2007; 3: e 6.
18. Svedman C , et al. Stereotactic body radiotherapy of primary and metastatic renal lesions for patients
with only one functioning kidney. Acta Oncol 2008; 47: 1578-83.
19. Nomiya T, et al. Carbon ion radiation therapy for primary renal cell carcinoma: initial clinical
experience. I nt J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72: 828-33.
20. Kaplan ID, et al. Results of a phase I dose escalation study of stereotactic radiosurgery for primary
renal tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 78: S191-S.
21. Ponsky L, et al. Robotic radiosurgery treating prostate cancer and related genitourinary applications,
Berlin : Springer-Verlag, 2012: 179-84.
165
22. Payne, BR. Gamma surgery for intracranial metastases from renal cell carcinoma. J. Neurosurg.
2000; 92: 760-765.
23. Noel, G. Linac radiosurgery for brain metastasis of renal cell carcinoma. Urol. Oncol. 2004; 22:
25-31.
24. Muacevic, A. Steeotactic radiosurgery without radiation therapy providing high local tumor control
of multiple brain metastases from renal cell carcinoma. Minim. Invasive Neurosurgery. 2004; 47,
203-208.
25. Shuto, T. Treatment strategy for metastatic brain tumors from renal cell carcinoma:selection of gamma
knife surgery or craniotomy for control of growth and peritumoral edema. J. Neurooncol. 2010;
98, 169-175.
26. Kano, H. Outcome predictors of gamma knife radiosurgery for renal cell carcinoma metastases.
Neurosurgery, 2011; doi:10.1227/NEU.0b013e31822b2fdc.
27. E Fokas, et al. Radiotherapy for Brain Metastases from Renal Cell Cancer: Should Whole Brain
Radiotherapy Be Added to Stereotactic Radiosurgery? Strahlenther Onkol 2010; 186: 210-7.
28. Brinkmann OA, Bruns F, Gosheger G, et al. Teatment of bone metastases and local recurrence from
renal cell carcinoma with immunochemotherapy and radiation.World J Urol 2005; 23: 185-190.
29. Halperin EC, Harisiadis L. The role of radiation herapy in the metastatic renal cell carcinoma.
Cancer 1983; 51(4): 614-617.
30. Seil Sohn et al. Stereotactic radiosurgery compared with external radiation therapy as a primary
treatment in spine metastasis from renal cell carcinoma: a multicenter, matched-pair study. J
Neurooncol DOI 10.1007/s11060-014-1455-9.
31. Q, Nguyen, et al. Management of spinal metastases from renal cell carcinoma using stereotactic
body radiotherapy. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No. 4, pp. 1185-1192, 2010.
32. E. Balagamwala, et al. Single-fraction stereotactic body radiotherapy for spinal metastases from renal
cell carcinoma. J Neurosurg Spine 17:556-564, 2012.
33. A. Baschnagel et al. Lung Metastases Treated with Image-guided Stereotactic Body Radiation Therapy.
Clinical Oncology 25 (2013) 236 e 241.
34. Wersall PJ, et al. Extracranial stereotactic radiotherapy for primary and metastatic renal cell carcinoma.
Radiother Oncol 2005; 77: 88-95.
35. Svedman C, Sandstrom P, Pisa P, et al. A prospective phase II trial of using extracranial stereotactic
radiotherapy in primary and metastatic renal cell carcinoma. Acta Oncol 2006; 45: 870-75.
36. Teh B, Bloch C, Galli-Guevara M, et al. The treatment of primary and metastatic renal cell carcinoma
(RCC) with image-guided stereotactic body radiation therapy (SBRT). Biomed Imaging Interv J
2007; 3: e 6.
37. Stinauer MA, et al. Stereotactic body radiation therapy for melanoma and renal cell carcinoma:
impact of single fraction equivalent dose on local control. Radiat Oncol 2011; 6: 34.
38. Zelefsky MJ, Greco C, Motzer R, et al. Tumor control outcomes after hypofractionated and singledose stereotactic image-guided intensity-modulated radiotherapy for extracranial metastases from
renal cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 82: 1744-48.
39. Ranck MC, Golden DW, Corbin KS, et al. Stereotactic body radiotherapy for the treatment of
oligometastatic renal cell carcinoma. Am J Clin Oncol 2013; 36: 589-95.
40. Wersall PJ, Blomgren H, Pisa P et al. Regression of non-irradiated metástases after extracranial
stereotactic radiotherapy in metastactic renal cell carcinoma. Acta Oncologica 2006; 45: 493-497.
166
RADIOTERAPIA
41. ESMO Clinical Practice Guidelines 2014. Avaliable at
http://www.esmo.org/Guidelines/Genitourinary-Cancers/Renal-Cell-Carcinoma.
http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/suppl_3/iii49.full.pdf+html
42. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Central Nervous System Cancers Version 2.2014.
Avaliable at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf
43. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colon Cancer Version 2.2015. Avaliable at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
Alexandra Pais – Pedro Nascimento – Pedro Trincão – Vitor Coelho
Terapêuticas
de suporte
na Doença
Sistémica
168
TERAPÊUTICAS DE SUPORTE NA DOENÇA SISTÉMICA
9. Terapêuticas de suporte na Doença Sistémica
Alexandra Pais – Pedro Nascimento – Pedro Trincão – Victor Coelho
A doença sistémica no carcinoma renal constitui o estadio IV desta doença, correspondendo a 30% do total de doentes no momento do diagnóstico. Destes, 1 a 3 %
apresentam lesões secundárias únicas.
Em média, cerca de 50% dos doentes com diagnóstico de carcinoma renal vêm a
desenvolver doença metastática. O prognóstico, neste estadio, é muito pobre,
correspondendo a uma sobrevida esperada inferior a 5 anos, independente da
localização das lesões secundárias.
Doença avançada, com degradação do estado geral, sem indicação para terapêutica
oncológica útil, requer orientação por uma equipa multidisciplinar de cuidados
sintomáticos e de suporte, para preservação máxima da qualidade de vida.(1)
A metastização do carcinoma renal ocorre mais frequentemente para os pulmões,
ossos, cérebro, fígado e glândulas suprarrenais.
Tentaremos neste capitulo abordar as temáticas da dor, do apoio psicológico, da
dietética e da actividade física nestes doentes.
Dor
A dor está habitualmente presente nos tumores primários volumosos ou recidivas
loco-regionais irressecáveis, com compressão das estruturas adjacentes, e/ou com
metastização à distância, sobretudo quando há envolvimento ósseo.
As metástases ósseas comprometem a integridade óssea, com risco de fraturas
patológicas, principalmente nos idosos.(2)
Na avaliação do doente com metástases ósseas, os dois exames imagiológicos mais
importantes são a radiografia simples e a cintigrafia osteoarticular. Adicionalmente,
poderão ser utilizados outros exames, como a tomografia computadorizada na avaliação
da destruição da cortical e a ressonância magnética na avaliação do envolvimento
da medula óssea e tecidos moles adjacentes.(3) Estes, permitirão classificar as lesões
ósseas como osteoblásticas ou osteolíticas, definindo assim, o menor ou maior risco
de fratura, respectivamente.
Nas situações em que o envolvimento metastático não pode ser eliminado, está
indicada uma abordagem terapêutica de controlo sintomático. Este deverá ser agressivo quando se verifica a existência de disfunção neurológica, fraturas patológicas
e dor debilitante.
O tratamento paliativo destes pacientes poderá incluir radioterapia, radiofarmacologia,
quimioterapia, bifosfonatos, calcitonina, analgésicos (opióides e anti-inflamatórios),
analgésicos adjuvantes (corticosteroides, antidepressivos, anticonvulsivantes) e tratamento cirúrgico.
Os analgésicos tradicionais estão indicados no controlo álgico durante os tratamentos
mais definitivos (por ex.: radioterapia, fixação cirúrgica) ou quando a dor é resistente
a outras modalidades de tratamento. Os analgésicos opióides e os anti-inflamatórios
169
não esteroides poderão não ser suficientes para uma analgesia adequada, devido ao caráter
paroxístico e intermitente da dor, assim como aos efeitos adversos dose-dependentes.
Desta forma, estão indicadas outras modalidades terapêuticas, farmacológicas ou
de intervenção, sozinhas ou em combinação com os analgésicos tradicionais.(4)
Perturbações psicopatológicas
A doença oncológica encontra-se incluída no grupo das doenças que ameaçam a
integridade física e psicológica do indivíduo, originando preocupações associadas
a grande sofrimento emocional.
A componente psicológica no tratamento do cancro é cada vez mais reconhecida,
sendo a identificação e intervenção ao nível dos problemas emocionais um aspeto
essencial no ajustamento à doença. Os estudos indicam que 9 a 58% dos doentes
com cancro desenvolvem uma perturbação afetiva que necessita de intervenção(5)
sendo que os médicos oncologistas não identificam a maioria dos doentes com
morbilidade psiquiátrica.(6,7)
De acordo com a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) todos os
doentes experimentam algum nível de distress associado ao diagnóstico e tratamento
da doença oncológica. O distress corresponde ao sofrimento emocional ou psicossocial
do doente oncológico, e é definido como uma experiência emocional multifatorial
desagradável de natureza psicológica, social e / ou espiritual que pode interferir com
a capacidade de confronto efetivo com o cancro, os seus sintomas físicos e tratamento.
O distress estende-se ao longo de um continuum variando desde sentimentos normais
de vulnerabilidade, tristeza e medo, a problemas que se podem tornar incapacitantes,
tais como, depressão, ansiedade, pânico , isolamento social e crises existenciais e/ou
espirituais, os quais requerem intervenção clínica específica.(8) Jornais como o PsychoOncology e o Journal of Clinical Oncology, consideram o distress como o sexto sinal
vital no cuidado do cancro , seguido da temperatura, respiração, pressão arterial,
batimento cardíaco e dor.
As Guidelines da NCCN recomendam que os doentes oncológicos sejam avaliados
relativamente ao nível de distress , recorrendo a um instrumento concebido para o
efeito, designado Termómetro do Distress (escala de 0 a 10 valores), com o intuito
de avaliar o grau de angústia/sofrimento que o doente oncológico experimenta.(10)
Níveis iguais ou superiores a 4 indicam um nível de distress moderado, devendo
ser efetuadas um segundo nível de questões, por forma a identificar as fontes de
distress (Problemas do dia-a-dia, Problemas familiares, Problemas emocionais, Aspetos
religiosos e Problemas físicos). Se as causas do distress forem os problemas emocionais
(Depressão, Medos/Receios, Tristeza) o doente deverá ser avaliado por um técnico
de saúde mental. A simplicidade e eficácia do termómetro do distress , torna possível
a sua inclusão na rotina de atendimento em oncologia , o que favorece um diagnóstico
precoce, com o intuito de promover uma intervenção o mais eficaz possível, evitando
assim, o desenvolvimento de possíveis perturbações psiquiátricas.(8)
Como referido anteriormente, estudos específicos sobre os níveis e morbilidade
psicológica e psiquiátrica , entre os doentes com cancro, revelam que a prevalência
170
é significativa, desde Perturbações de Adaptação a outras mais graves, das quais se
destacam a Perturbação Depressiva e Perturbações de Ansiedade.(5)
Apesar de a tristeza ser uma resposta normal ao diagnóstico de cancro, é de grande
importância a distinção entre tristeza e perturbação depressiva. Os doentes devem
ser referenciados para um técnico de saúde mental se os sintomas depressivos forem
muito intensos (humor depressivo, anedonia, sentimentos de desesperança, desvalorização e culpa , diminuição da capacidade de pensamento e concentração, insónia,
agitação ou lentificação psicomotora) se interferirem negativamente com o normal
funcionamento pessoal, social ou ocupacional, se o doente apresentar ideação, intenção
ou planos suicidas, ou se apresentar fatores de risco dos quais se destacam antecedentes psiquiátricos, história familiar de depressão ou suicídio, tentativas prévias de suicídio,
história de alcoolismo ou abuso de drogas, aumento da dor e desconforto físico.(9)
Sendo a ansiedade uma reação adaptativa a um acontecimento de vida ameaçador,
esta pode considerar-se um aspeto normal de adaptação à doença. Desta forma, os
estados de ansiedade podem ser reativos, fazendo parte de uma Perturbação de
Adaptação. Como precipitantes da ansiedade reativa podemos considerar aspetos
a nível cognitivo como: o medo do sofrimento físico , do desconhecido, a incerteza
e perda da perceção de controlo, bem como preocupações acerca da evolução da
doença e da eficácia do tratamento.(10) Para além das manifestações neurovegetativas,
os sintomas da ansiedade traduzem-se em tensão dolorosa, expetativas catastróficas
em relação ao futuro, dificuldades de atenção, concentração e decisão, insónia inicial,
irritabilidade, agitação e inibição sexual. Em alguns casos a reação é limitada no
tempo, todavia, quando excessiva e prolongada, deve ser avaliada. Tendo em vista
a avaliação da existência de perturbação de ansiedade, deverão ser colocadas questões
gerais aos doentes relativas à presença, frequência, intensidade dos sintomas e o grau
de interferência na vida diária, para que , desta forma, se proceda ao tratamento.(11)
Em conclusão, os doentes que denotam sinais de sofrimento psicossocial moderado
ou persistente (distress), ou que apresentam um ou mais fatores de risco para per turbação psicológica ou psiquiátrica, que manifestam sintomas de depressão moderados , perturbação de ansiedade ou outras perturbações psiquiátricas, são aqueles
que podem beneficiar de acompanhamento por um técnico de saúde mental. É importante que sejam sinalizados precocemente e referenciados atempadamente para
consulta especializada, para que os cuidados fornecidos sejam efetivos e adequados.
Dieta e Atividade Física
A dieta, a atividade física e o peso definem em conjunto o balanço energético,
estabelecendo a relação entre o consumo, o gasto e as reservas. Cada um deles está
relacionado individualmente com o prognóstico da patologia oncológica, melho rando a qualidade de vida, e podendo minimizar o impacto sistémico e os efeitos
secundários dos tratamentos.(12)
Alguns estudos preliminares sugerem que alterações no estilo de vida podem alterar
o prognostico em estados iniciais da doença, estando ainda por definir que alterações
têm efetivamente impacto.
171
Estas variáveis estão melhor avaliados em doentes oncológicos da mama, cólon,
endométrio e próstata, não existindo estudos específicos para o tumor renal.
O tipo de dieta foi relacionada com o prognostico de alguns tumores, mas há ainda
poucos estudos randomizados do real efeito e do tipo de dieta a adoptar.
A obesidade (IMC>30kg/m2) está associada a um aumento do risco em desenvolver
os tipos mais comuns de patologia oncológica.(13) Obesidade aquando do diagnóstico está associada a um aumento da mortalidade em estados iniciais de cancro da
mama, próstata e cólon.
Estudos observacionais demonstraram a associação entre a atividade física após o
diagnóstico e o prognóstico de patologia oncológica da mama, cólon e próstata em
estados iniciais. Não existem ainda estudos randomizados sobre o impacto do
aumento da atividade física nos episódios de recorrência e na mortalidade.(14)
A segurança, a fiabilidade e os benefícios da atividade física estão demonstrados por
múltiplos estudos experimentais, possibilitando uma redução do cansaço, melhoria
da qualidade de vida e melhoria do estado físico.
A American Cancer Society e o American College of Sports Medicine elaboraram
recomendações para todos os doentes oncológicos dos quais se destacam como pontos
chave os seguintes:
– Manter um peso adequado à idade e género, tentando emagrecer em caso de pré-obesidade (IMC>25kg/m2) ou obesidade (IMC>30kg/m2)
– Realizar pelo menos 30 minutos de atividade física moderada a intensa, cinco ou
mais vezes por semana.
– Adoptar uma dieta saudável com pelo menos 5 porções de fruta e vegetais diárias
e limitando a ingestão de alimentos processados e carnes vermelhas.
– Limitar o consumo de álcool a não mais que uma bebida/dia nas mulheres e duas
bebidas/dia nos homens.
Dificuldades no controlo destes factores, poderão ser indicação para referenciação
para Consulta da Dor, Consulta de Psicologia, Consulta de Dietética e Nutrição e
Referenciação para Cuidados Paliativos.
Referências
1. Bernard J. et al, Perez and Brady’s Principles and Practice of Radiation Oncology; 6th edition; 1232-1257.
2. Patel B, DeGroot H. Evaluation of the risk of pathological fractures secondary to metastatic bone
disease. Orthopedics 2001; 24: 612-617.
3. Edeiken J, Karasick D. Imaging in bone cancer. CA Cancer J Clinic 1987; 37: 239-245.
4. Abrahm J, Ross E, Klickovich R. Cancer-related bone pain. Bonicas’s Management of Pain; 4th edition;
46: 629-635.
5. Massie MJ. Prevalence of Depression in patients with cancer. Journal of the National Cancer Institute,
2004; 3:57-71.
6. Fallowfield L., Ratclife D., Jenkins V., Saul J. Psychiatric morbidity and its recognition by doctors
in patients with cancer. Br J Cancer, 2001; 84: 1011-1015.
172
7. Keller M., Sommerfeldt S., Fischer C., Knight L., Riesbeck M., Lowe B., Herfarth C. ,&Lehnert
T. Recognition of distress and psychiatric morbidity in cancer patients: a multi-method approach.
Annals of Oncology, 2004; 15(8): 1243-1249.
8. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Distress
Management, 2010.
9. Massie M. J., & Holland J. C. Depression. In J. C. Holland & J. H. Rowland. Handbook of
Psychooncology. Oxford University Press, 1990; 283-290.
10. Santos G. Ansiedade e Depressão no Doente com Cancro em Fase Terminal.Psiquiatria Clínica,
2006; 27 (1), 31-35.
11. Massie M.J.,& Holland J.C. Anxiety, panic, and phobias. In J. C. Holland & J. H. Rowland.
Handbook of Psychooncology. Oxford University Press, 1990; 300-309.
12. Fair AM, Montgomery K. Energy balance, physical activity, and cancer risk. Methods MolBiol 2009;
472:57.
13. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity and mortality from
cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med 2003; 348:1625.
14. Schmitz KH, Coumeya KS, Mathews C, et al. American College of Sports Medicine roundtable
on exercise guidelines for cancer survivors. Med Sci Sport Exerc 2010; 42:1409.
173
Lista Acrónimos
3D-CRT
AJCC
AMPK
BHD
BJU
BMI
Brr D
Brr T
c-KIT
CAIX
CALGB
CCR
CCRcc
CCRm
CCRm-cnc
cG250
CI
CPN
CSS
CT
DHL
DNA
DOTATOC
DTPA
EAU
ECOG-PS
EGF
EORTC
ESMO
EV
FDA
FDG
FEVE
FGFR
FH
FLCN
FLT3
FMISO
Radioterapia tridimensional conformacional
American Joint Committe on Cancer
Activated Protein Kinase
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
British Journal of Urology
Indice massa corporal
Bilirrubina directa
Bilirrubina total
Receptor do factor stem-cell
Anidrase carbónica IX
Cancer and Leukemia Group B
Carcinoma de células renais metastizado
Carcinoma células renais metastizado de células não claras
Girentuximab
Corpo inteiro
Cirurgia Poupadora de Nefrónios
Sobrevivência específica de cancro
Tomografia computorizada
Desidrogenase Láctica
Ácido desoxirribonucleico
Edotreótido
Ácido dietilenodiaminopentacético
European Association of Urology
Eastern Cooperative Oncology Group – Performance Status
Factor de crescimento epidermico
European Organisation for Research and Treatment of Cancer
European Society for Medical Oncology
Endovenoso
Food and Drug Administration
Fluorodesoxiglicose
Fracção de ejecção ventricular esquerda
Factor de crescimento dos fibroblastos
Gene fumarato hidratase
Gene Foliculine
Fms-like receptor tirosina-cinase 3
Fluoromisonidazol
174
LISTA ACRÓNIMOS
G-CSF
GG+
GLUT
HGF
HIF
HIFU
HLRCC
HTA
IFN
IGRT
IL2
IMRT
IORT
IRE
ISUP
LDL
LESS
LSN
MAG3
MET
MI
MSKCC
mTOR
MU
NCCN
NGS
NP
NR
OS
PDGF
PET
PMR
PSMA
QT
RECIST
RFA
RFS
RIT
RM
RNA
RNM
Factor de crescimento hematoproteico
Gânglios positivos
Transportador da glucose
Hepatocyte Growth Factor
Factores de transcrição induzidos pela hipóxia
Ultrassons de alta energia
Síndrome de Leiomiomatose Hereditária associada a Carcinoma de Células Renais
Hipertensão arterial
Interferon
Imagem Guiada
Interleucina 2
Radioterapia de Intensidade Modulada
Radioterapia intraoperatória
Electroporação irreversível
International Society of Urological Pathology
Low Density Lipoprotein
Nefrectomia parcial laparoscópica por porta umbilical única
Limite superior do normal
Mercaptoacetiltriglicina
Via da Trânsição Mesênquimal-Epitelial
Métodos de Imagem
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Mamalian target of rapamycin
Milhões de unidades
National Comprehensive Cancer Network
Next-generation Sequencing
Nefrectomia Parcial
Nefrectomia radical
Sobrevivência Global ( penso que pode ser SG já conhecida em publicações portuguesas)
Factor de crescimento derivado das plaquetas
Tomografia de emissão de positrões
Pequenas Massas Renais
Antígenio de membrana específico da próstata
Quimioterapia
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos)
Ablação por radiofrequência
Sobrevivência livre de doença
Radioimunoterapia
Ressonância Magnética
ácido ribonucleico
Ressonância magnética
175
LISTA ACRÓNIMOS
RTE
SACT
SBRT
SDH
SG
SLP
SPECT
SRM
SRS
SUV
SUVmax
SSIGN
TA
TC
TKI
TNM
TSC
TSH
UH
UISS
VEGF
VHL
VPN
VPP
WBRT
Radioterapia externa
Size and Attenuation CT
Radioterapia Estereotáxica Fracionada
Proteína succinato desidrogenase
Sobrevida Global
Sobrevida Livre Progresão
Tomografia de emissão de fotão único
Small Renal Masses
Radiocirurgia
Standart uptake value
Standart uptake value máximo
Score Estadio, Tamanho, Grau e Necrose da Clínica Mayo
Tensão Arterial
Tomografia Computorizada
Inibidor da Tirosina cinase
Tumor, Lymph Nodes, Metastasis
Tuberose Esclerosa
Thyroid Stimulating Hormone
Unidades de Hounsfield
Sistema de estadiamento integrado da Universidade da Calfórnia, Los Angeles
Factor de crescimento do endotélio vascular
Gene de Von Hipel Lindau
Valor preditivo negativo
Valor preditivo positivo
irradiação holocraneana
Recomendaçções Clínicass no Tratamennnto do Cárcinoma de Células Renais
Recomendações
do
de Células
Renais
1ª EDIÇÃO 2015

Recomendações Clínicas no Tratamento do Carcinoma de Células

Transcrição

Documentos relacionados

Diagnóstico e tratamento dos tumores cutâneos (não melanomas

carcinoma renal.p65

Sistema Excretor

Boletim de Março de 2016 nº 182 - Sociedade Mineira de Pediatria

MÉTODOS DIALÍTICOS EM PEDIATRIA O Rim Funções dos Rins

Carcinoma Escamoso do Bordo Lingual. Caso Clínico.

Sistema excretor humano

TER HEPATITE B CRÔNICA - Adefovir, Entecavir e Tenofovir

AB ANESTESIA EM CRIANÇA COM SÍNDROME DE

3 - colica renal