(Microsoft PowerPoint - Hipn\363ticos Sedativos e Ansioliticos

Fármacos
Hipnóticos e Sedativos
Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015
Ansiólise x Sedação x Hipnose
Fazem parte de um efeito contínuo e crescente de depressão
do Sistema Nervoso Central
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Fármacos Sedativos e Hipnóticos
É um dos grupos de fármacos mais utilizados no mundo
De 5 a 10% da população mundial recebe a prescrição de
hipnótico por ano
16% das pessoas idosas fazem uso continuo de hipnóticos
Tratamento dos
Distúrbios do Sono
Sono...
Processo ativo do sistema nervoso central, caraterizado
pela sucessão cíclica de diversas alterações
psicofisiológicas
Conservação da energia;
Redução da temperatura cerebral;
Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores
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5HT – serotonina, Ach – acetilcolina, BF – prosencéfalo basal, DA – dopamina, DRN – núcleo
dorsal da rafe, Hcrt – hipocretina (orexina), His – histamina, LC – locus coeruleus, LDT – tegmento
laterodorsal, NA – noradrenalina, PRF formação reticular pontina , PPT – tegumento
pedunculopontino, TMN – núcleo tuberomamilar, vPAG – substância cinzenta periaquedutal
ventral, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)
3
GABA – ácido γ-amino butírico, Gal – galanina, VLPO – núcleo preoptico medial ,(Annu. Rev.
Genet. 2008. 42:361–88)
Ach – acetilcolina, Glu – glutamaro, Gly – glicina, LDT – tegmento laterodorsal, PRF – formação
reticular pontina , PPT – tegumento pedunculopontino, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)
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Transtornos do SonoSono-Vigília
- DSM 5 Insônia
Hipersonia
Narcolepsia
Transtornos do Sono Relacionados
com a Respiração
Transtornos do Ritmo Circadiano
Parassonias
Transtorno de Insônia
Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono
pelo menos três noites na semana por no mínimo três meses
1/3 da população mundial apresenta sintomas de insônia
6 – 10% sofrem de transtorno de insônia
Prevalência maior em mulheres (1,5x)
Dificuldade de iniciar o sono
(insônia inicial)
Dificuldade de mantes o sono
(insônia intermediária)
Despertar precoce
(insônia final)
Sono não restaurador
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Fármacos Hipnóticos e Sedativos
GABAérgicos
Principal neurotransmissor inibitório
encefálico
Amplamente distribuído no SNC
6
O
O
Barbitúricos
NH
HN
O
1903 - Fisher e von Mering: Síntese do Veronal (barbital)
- Demora para início de ação
- Efeito de longa duração (1½ dia!!)
1912 – Síntese do fenobarbital (Luminal)
- Ações sedativa, hipnótica e anticonvulsivante
- Perfil farmacológico mais adequado
Síntese de mais de 300 análogos!!
R.E.A.
ACIDEZ
% ionização
Início de
Ação
Duração
de Ação
pH = 1
pH = 5
pH = 7,4
Pentobarbital
pKa = 8,5
3,0 x 10-6
0,03
7,3
10 – 15 min
3–4h
Fenobarbital
pKa = 7,5
3,0 x 10-5
0,3
44,2
1h
10 – 12 h
0,09
90,9
99,9
inativo
inativo
Ácido
barbitúrico
pKa = 4,0
7
Mecanismo de Ação
Baixas Doses
Modulação alostérica positiva
de receptores GABAA
↑ duração da abertura do canal
de Cl- na presença de GABA
Ação depressora do SNC
Mecanismo de Ação
Altas Doses
Agonismo de receptores GABAA
Antagonismo de receptores AMPA
Efeitos inespecíficos (membrana
celular??)
8
Farmacocinética
Rápida absorção e lenta eliminação (biotransformação)
Substâncias bastante lipofílicas (acúmulo no tecido adiposo)
Potentes indutores enzimáticos – CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4!!!
Reações Adversas
No momento da administração i.v.: queda da pressão arterial,
laringoespasmo, diminuição do ritmo respiratório.
Após: sedação, tontura, confusão mental, prejuízo motor, insônia rebote.
Tolerância e Dependência
Tolerância: efeitos sedativo e hipnótico > anticonvulsivante e letal
Presença de tolerância cruzada com outros depressores do SNC
Risco maior de dependência física, mas também psicológica (efeito
euforizante)
Síndrome de abstinência: irritabilidade, insônia, fono e fotofobia, depressão e
convulsões (mais graves)
Sobredosagem
Depressão intensa do SNC (paciente comatoso), respiração pode estar
diminuída, ou aumentada e superficial, queda da pressão arterial.
Causa morte: complicações pulmonares (atelectasia, edema) e renais
Manejo: medidas de suporte, hidratação, alcalinização da urina
Interações Medicamentosas
Outros depressores do SNC
Aceleram a eliminação de diversos fármacos (vitamina D, vitamina K,
contraceptivos orais, entre outros)
Uso em Gravidez e Lactação
Maioria dos fármacos classificada nas classes D do FDA
São excretados através do leite materno
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Primidona
Fenobarbital
CH3
O
O
Tiopental
NH
HN
HN
CH3
O
O
O
Indicação:
anticonvulsivante
O
CH3
H3C
HN
NH
CH3
O
NH
Indicação:
anticonvulsivante
S
Indicação:
anestésico geral
Benzodiazepínicos
H
N CH3
N
Cl
N
+
O
Introduzidos na terapêutica na
década de 60
Efeitos sobre o SNC
ansiolítico rápido
sedativo/hipnótico
anticonvulsivante
relaxante muscular
amnésia anterógrada
Clordiazepóxido
Principais representantes: alprazolam, bromazepam, clonazepam,
cloxazolam, diazepam,estazolam, flunitrazepam, flurazepam,
lorazepam, midazolam, nitrazepam
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Mecanismo de Ação
Modulação alostérica positiva
de receptores GABAA
↑ freqüência de abertura do canal
de Cl- na presença de GABA
Ação depressora do SNC
Farmacocinética
Moléculas bastante lipofílicas;
Rapidamente absorvidas no TGI;
Alcançam rapidamente o SNC;
Ligação às proteínas plasmáticas – correlacionada a lipofilia;
Substratos de enzimas do citocromo P450
DURAÇÃO DE EFEITO
RELACIONADA A
FORMAÇÃO DE
METABÓLITOS ATIVOS
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H
N CH3
N
clordiazepóxido
+
N
Cl
O
diazepam
CH3
O
N
N
Cl
+
N
Cl
O
O
H
N
N
Cl
OH
H
N
O
OH
NH2
+
COOH
N
Cl
N
Cl
H
N
O
H
N
HO
Cl
NH2
N
O
+
N
Cl
O
O
N
OH
O
H
N
OH
Cl
N
Cl
H
N
O
H
N
+
N
+
N
Cl
O
O
oxazepam
O
HO
Diazepam - t½ = 30 h
Nordiazepam - t½ = 60 h
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Reações Adversas
Sedação, tonturas, confusão mental, amnésia anterógrada, náuseas, prejuízo
do desempenho motor.
Tolerância e Dependência
Tolerância: efeitos sedativo, anticonvulsivante e relaxante muscular
Risco maior de dependência física, mas também psicológica
Síndrome de abstinência: similar aos barbitúricos, porém menos intensa.
Surgimento da síndrome de abstinência influênciado pela duração do efeito
Sobredosagem
Raros casos fatais, especialmente em associação com outros depressores do
SNC (etanol)
Medidas de suporte
Admnistração de flumazenil (↓ t½)
Interações Medicamentosas
Efeito sinérgico com outros depressores do SNC (etanol)
Cimetidina, omeprazol, antifúngicos azóicos, aminoglicosídeos inibem a
metabolização de benzodiazepínicos
Indutores CYP 3A4 aceleram o metabolismo de benzodiazepínicos
Ácido valpróico – episódios psicóticos
Fisostigmina – antagonismo parcial do efeito depressor central dos
benzodiazepínicos
Benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos da levodopa.
Uso em Gravidez e Lactação
Maioria dos fármacos classificada nas classes D e X do FDA
São excretados através do leite materno
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Benzodiazepínicos x Barbitúricos
Maior índice terapêutico;
Maior segurança na sobredosagem;
Não provocam indução enzimática;
Menor incidência de tolerância;
Menor propensão ao abuso.
Benzodiazepínicos como Hipnóticos
Insônia de Curta Duração
(até 3 semanas)
Benzodiazepínicos de Curta
Duração de Ação
Estazolam (Noctal® )
1 – 2 mg/dia
Benzodiazepínicos de Longa
Duração de Ação
Flurazepam (Dalmadorm ®)
15 – 30 mg/dia
pacientes com dificuldade para
“pegar no sono”, sem sintomas de
ansiedade, idosos
RAMs: ansiedade de rebote,
despertar precoce, episódios de
amnésia
pacientes com sintomas de
ansiedade
RAMs: sedação residual, prejuízo
cognitivo (dia seguinte e a longo
prazo)
Duração máxima de tratamento: 1 mês
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Consequênicias do Uso Crônico de
Benzodiazepínicos
Desenvolvimento de tolerância e piora gradual do padrão de sono
Desenvolvimento de insônia rebote
Estudos demonstram melhora do padrão do sono após interrupção
da medicação
Aumento do risco de desenvolvimento de prejuízo cognitivo e
demência em idosos (reversível)
Aumento do risco de quedas, fraturas, acidentes automobilísticos e
intoxicações
BZDs - Outras Indicações Terapêuticas
T. Ansiedade Generalizada
(efeito agudo)
Bromazepam
Clonazepam
Cloxazolam
Trasntorno do Pânico
Alprazolam
Clonazepam
T. Ansiedade Social
Clonazepam
Anticonvulsivantes
Clonazepam
Diazepam
Medicação Pré-Anestésica
Auxiliar na Desintox. Alcoólica
Relaxante Muscular
Clordiazepóxido
Diazepam
Lorazepam
Midazolam
Clordiazepóxido
Diazepam
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Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs Principal Indicação: insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o
sono.
Duração de efeito mais curta (↓ t½)
Mecanismo de Ação: Ativação seletiva sobre receptores benzodiazepínicos que
contém a subunidade α1
Efeito mais seletivo – sedativos e hipnóticos
Sem indução de insônia de rebote com a interrupção abrupta
Mais seguros em pacientes idosos e gestantes (risco gestacional C)
Tolerância e dependência física similar aos BZDs, especialmente em altas doses
Potencial de abuso ainda em discussão
Efeitos antagonizados por flumazenil
Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs Zolpidem
Uso único ao deitar (t½ = 2,5 h)
Duração tratamento recomendada: 7
– 10 dias
Estudos demonstram eficácia por até
12 meses
Efeito permanece até 1 semana após
interrupção da medicação
Mulheres metabolizam o fármacos
mais lentamente (uso de menores
doses)
RAMs: sonolência, tonturas, cefaleia,
náuseas, diarréia, amnésia,
pesadelos
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Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs -
International Review of Psychiatry, April 2014; 26(2): 214–224.
Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs Zaleplona
Uso ao deitar (t½ = 1h)
Pode ser repetido em casos de
despertar
Duração tratamento: 7 – 10 dias
RAMs: sedação tonturas,
fotofobia, parestesias, cefaléia,
ataxia
17
Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs Zopiclona
Eszopiclona
Agonistas GABAA α1 e α2
Indicados para indução e
manutenção do sono (t½ = 5,3h)
Único aprovado para tratamento
de longa duração (12 meses)!
RAMs: sabor desagradável na
boca, boca seca, sedação,
tonturas náuseas, cefaléia
Tratamento Farmacológico da Insônia
Todos os fármacos apresentam igual eficácia para indução do
sono!!
Mudam os efeitos sobre a arquitetura do sono.
Barbitúricos e
Benzodiazepínicos
↓ fase 1
↑ fase 2
↓ fase 4
↓ sono MOR (fase 5)
Zolpidem, Zopiclona,
Eszopiclona
↓ fase 1
↑ fase 2
↑ fases 3 e 4
Zaleplona
↓ fase 1
↑ fases 3 e 4
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Novos Hipnóticos com
Mecanismo de Ação NãoNão-GABAérgico
Melatonin
Nat Rev Neurosci. 2007 Mar;8(3):171-81.
Ramelteon
- EUA e Japão Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar o
sono (curta e longa duração)
Mecanismo de Ação: agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2) no
núcleo supraquiasmático do hipotálamo.
Maior eficácia na indução do que na manutenção do sono
Uso: 30 min antes de deitar
Não é uma substância controlada
Sem relatos de sedação resídual, insônia rebote e amnésia
Tolerância não observada até o momento (6 meses de tratamento)
Sem indícios de potencial de abuso
RAMs: tonturas, fadiga
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Suvorexant
- EUA e Japão Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar e/ou
manter o sono
Mecanismo de Ação: antagonista reversível dos receptores de orexina (OX1R e
OX2R)
Diminui a latência e aumenta a duração do sono (MOR e NMOR)
Uso: a menor dose possível (10 mg) 30 min antes de deitar (não repetir a dose¹)
RAMs: sonolência repentina (10%), dores de cabeça (7%)
Alerta do FDA sobre parassonias e pensamentos suicidas
Sem relatos de insônia rebote e amnésia
Tolerância e indícios de potencial de abuso ainda não observados
Outros Fármacos para o Tratamento da Insônia
Anticonvulsivantes
(TI ou epilepsia acompanhada de
insônia)
Antidepressivos
(depressão acompanhada de insônia)
Gabapentina
Pregabalina
Tiagabina
Mirtazapina
Amitriptilina
Trazodona
Doxepina
Agomelatina
Antipsicóticos
(insônia associada a psicose)
Olanzapina
Quetiapina
Anti-histamínicos
(efeito sedativo transitório)
Difenidramina
Hidroxizina
Prometazina
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