leucemia mieloide aguda_ii_jacques

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DESENHO DO ESTUDO
LMA – 779 pacientes
RT-PCR
RUNX1/RUNX1T1
CBFB/MYH11
DRM D21
LMA CBF 61 pacientes
65% CBFB/MYH11
35% RUNX1/RUNX1T1
AraC 200 mg/m2 x 5
Dauno 60 mg mg/m2 x 3
Dasatinib 100 mg D6-D19
AraC 200 mg/m2 x 7
Dauno 60 mg mg/m2 x 3
Dasatinib 100 mg D8-D21
RC
RC
CONSOLIDAÇÃO x 4
CONSOLIDAÇÃO: ALTA DOSE DE ARAC + DASATINIB 100 mg D6-26
< 60 anos: CITARABINA 3 g/m2 e > 60 anos: CITARABINA 1 g/m2
MANUTENÇÃO: DASATINIB 100 mg/dia x 12 meses
Marcucci G. et al. Blood 2013;122:357
RESULTADOS
< 60 anos
> 60 anos
REMISSÃO COMPLETA
96 %
80 %
DFS 1 ano
97 %
63 %
OS 1 ano
95 %
62 %
Mediana após diagnóstico molecular para inicio do tratamento: 4 dias
Acompanhamento mediano dos pacientes : 11,2 meses
Marcucci G. et al. Blood 2013;122:357
CONCLUSÕES
• Screening rápido para diagnóstico molecular é viável através de
grupos cooperativos
• O uso do Dasatinib é tolerável mesmo em pacientes idosos
• Os resultados preliminares são pelo menos comparáveis aos
resultados de dados históricos
• Caracterização da mutação KIT será realizada e avaliada com
relação a toxicidade e resposta ao tratamento
Marcucci G. et al. Blood 2013;122:357
Reasons For Survival Improvement In Core
Binding Factor AML: A 25 Year Analysis Of
The UK MRC/NCRI AML Trials
Burnett AK. et al. Blood 2013;122:358
Burnett AK al. Lancet 1999;351:700-708
Burnett AK al. JCO 2011;29:369-377
Burnett AK al. JCO 2010;28:586-595
RESULTADOS SOBREVIDA LIVRE LEUCEMIA
ANÁLISE MUTLIVARIADA
n = 896 pacientes LMA CBF
HR
Leucometria (LogWBC)
1.86 (1.532.25)
p<.0001
FLAG-IDA
0.38 (0.240.61)
p<.0001
Alta dose de ARA-C consolidação
0.76 (0.600.96)
p=0.02
Burnett AK. et al. Blood 2013;122:358
RESULTADOS SOBREVIDA GLOBAL - ANÁLISE MUTLIVARIADA
n = 896 pacientes LMA CBF
HR
Idade
1.18 (1.071.30)
p=0.001
Ano do diagnóstico
---------
p=0.2
Leucometria (LogWBC)
1.38 (1.121.70)
p=0.002
PS (Perfomance Status)
1.20 (1.071.34)
p=0.001
Uso de Gemtuzumab na indução
0.40 (0.260.61)
p<.0001
Ausência de diferença entre t(8;21) vs inv(16)
Burnett AK. et al. Blood 2013;122:358
CONCLUSÕES
• Uso do Gemtuzumab, esquema FLAG-Ida e consolidação com
alta dose de citarabina: redução risco de recaída e melhora
sobrevida
• A partir de 2009 todos pacientes utilizaram Gemtuzumab e duas
consolidações com alta dose de citarabina
• N = 176 pacientes com sobrevida global de 89% em 5 anos
Burnett AK. et al. Blood 2013;122:358
- Antraciclínas na indução LMA
- Leucemias Core Binding Factor (CBF)
- Novas estratégias de tratamento:
- Quizartinib
- Gemtuzumab ozogamicin
MUTAÇÃO FLT3 – LMA
Stirewalt DL, Radich JP. Nature Reviews Cancer 2003, 3, 650-665
INIBIDORES FLT3 EM LMA
Kindler T. et al. Blood 2010;116:5089-5102
RESISTÊNCIA INIBIDORES FLT3
Kindler T. et al. Blood 2010;116:5089-5102
Results Of a Phase 2 Randomized, Open-Label,
Study Of Lower Doses Of Quizartinib (AC220;
ASP2689) In Subjects With FLT3-ITD Positive
Relapsed Or Refractory Acute Myeloid
Leukemia (AML)
Tallman MS. et al. Blood 2013;122:494
OBJETIVOS DO ESTUDO
• Estudo fase 2 anterior com doses altas de quizartinib (90 mg, 135
mg e 200 mg) apresentando toxicidade prolongamento QTc
• Segurança e eficácia de duas doses baixas diferentes de
quizartinib monoterapia ( 30 mg vs 60 mg ).
• Pacientes acima de 18 anos com LMA refratária ou recaída FLT3ITD + após esquema de 2° linha ou após TCTH alogenico
Tallman MS. et al. Blood 2013;122:494
RESULTADOS
30 mg Arm
N = 38
60 mg Arm
N = 38
Cumulative CRc, n (%)
19 (50)
19 (50)
CRc + PR, n (%)
22 (63)
26 (68)
Subjects receiving HSCT after discontinuing
quizartinib, n (%)
11 (29)
14 (37)
Median overall survival, days
146
197
Tallman MS. et al. Blood 2013;122:494
TOXICIDADE TRATAMENTO
EFEITOS ADVERSOS
78 %
Anemia
18%
Fadiga
12%
Diarréia
11%
Náuseas
15%
Neutropenia febril
5%
Prolongamento QTc
11 % (30 mg)
17% (60 mg )
Eventos adversos graves 22% (16 Pacientes)
5% ( 4 pacientes) necessidade descontinuação medicação
Tallman MS. et al. Blood 2013;122:494
CONCLUSÕES
• Confirmação atividade quizatinib monoterapia em pacientes
LMA FLT3-ITD +
• 33 % (25 pacientes) conseguiram realizar TCTH alogênico
• Perfil de segurança melhorado com diminuição da taxa de
prolongamento QTc
• Planejamento estudos fase 3 com quizartinib LMA em primeira
linha e recaída
Tallman MS. et al. Blood 2013;122:494
- Antraciclínas na indução LMA
- Leucemias Core Binding Factor (CBF)
- Novas estratégias de tratamento:
- Quizartinib
- Gemtuzumab ozogamicin
GEMTUZUMAB OZOGAMICIN
Cowan AJ. et al Front Biosci ; 18: 1311–1334
Rowe et al. Blood 2013;4838-4841
The Addition Of Gemtuzumab Ozogamicin
(GO) To Induction Chemotherapy Reduces
Relapse and Improves Survival In Patients
Without Adverse Risk Karyotype: Results Of
An Individual Patient Meta-Analysis Of The
Five Randomised Trials
Hills RK. et al. Blood 2013;122:355
ESTUDOS ANALISADOS
• SWOG-0106
• ALFA-0701
• UK MRC/NCRI AML15 & 16 trials
• GOELAMS AML2006IR (Não publicado)
INCLUSÃO: 3339 pacientes (0-84 anos)
Hills RK. et al. Blood 2013;122:355
RESULTADOS METANÁLISE – USO GEMTUZUMAB
Taxa de remissão
OR 0.91 (95% CI 0.77-1.07)
p=0.3
Mortalidade precoce (30 dias)
HR 1.28 (0.97-1.70)
p=0.08
Sobrevida global
HR 0.89 (0.82-0.97)
p=0.01
Recaída
HR 0.80 (0.72-0.89)
p=0.00006
Sobrevida livre pós-remisssão
HR 0.84 (0.76-0.94).
p=0.001
Sugestão: Mortalidade precoce associada a dose alta de Gemtuzumab
Hills RK. et al. Blood 2013;122:355
RESULTADOS METANÁLISE – USO GEMTUZUMAB
SOBREVIDA GLOBAL ESTRATIFICADA RISCO CITOGENÉTICO
Citogenética – Risco favorável
HR 0.50 (0.33-0.77)
p=0.001
Citogenética – Risco intermediária
HR 0.85 (0.76-0.96)
p=0.007
Citogenética - Risco desfavorável
HR 1.04 (0.86-1.25)
p=0.7
Hills RK. et al. Blood 2013;122:355
CONCLUSÕES
• Gemtuzumab ozogamicin associado a quimioterapia de indução
apresenta benefício na sobrevida global
• Avaliando risco e benefício: Aumento de sobrevida supera o
risco de mortalidade precoce
• Benefício restrito a pacientes com citogenética favorável e
intermediária. Maior benefício nas LMA CBF.
Hills RK. et al. Blood 2013;122:355
OBRIGADO
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