Pseudo hermafroditismo masculino (46,XY ADS) Diagnóstico e

Definições básicas
Pseudo hermafroditismo
masculino
(46,XY ADS)
Diagnóstico e Conduta
• PHM – (ADS 46,XY) – genitália ambígua
com cariótipo 46,XY (testículo?)
• PHF – (ADS 46,XX) – genitália ambígua
com cariótipo 46,XX (ovário?)
• HV – (ADS ovotesticular) – coexistência
Durval Damiani
Prof Livre Docente
Chefe da Unidade de Endocrinologia
Pediá
Pediátrica – ICR – HC - FMUSP
de tecido ovariano e testicular
• DGM – (ADS DGM) – testículo + streak
• Homem XX (ADS testicular 46,XX) -
Proposta de uma nova
classificação
• O sistema utilizado hoje data de 130 anos atrás e
foi apresentado por Theodor Albrecht Edwin Klebs
(1876)
• Nosso sistema atual de Taxonomia baseia-se na
anatomia gonadal e sofre de duas deficiências
maiores:
– É cientificamente questionável por basear-se na
anatomia gonadal (funcional ou não)
– Oferece pouco apoio clínico, é confuso e danoso ao
paciente e, às vezes, até aos médicos
Proposta de uma nova
classificação
• Excluem-se os termos
– Hermafroditismo,
– Pseudohermafroditismo masculino,
– Pseudohermafroditismo feminino
– Sexo reverso
• Procura-se nomear a entidade clínica
de acordo com o conhecimento fisiopatológico disponível
Dreger AD et al, JPEM 2005
• Consensus statement on management
of intersex disorders
– I A Hughes, C Houk, S F Ahmed, P A Lee,
LWPES1/ESPE2 Consensus group
• Arch Dis Children 2006;91:554-562
Dreger AD et al, JPEM 2005
Nome prévio
Intersexo
Novo nome proposto
Intersex
Disorder of sex development (DSD)
PHM
ADS 46,XY (46,XY DSD)
Anomalia da diferenciação sexual (ADS)
Homem XY sub-virilizado ou
sub-masculinizado
PHF
ADS 46,XX (46,XX DSD)
Mulher XX virilizada ou
masculinizada
HV
Homem XX ou sexo reverso
Sexo reverso XY
ADS ovotesticular
(ovotesticular DSD)
ADS 46,XX testicular
(46,XX testicular DSD)
Disgenesia gonadal completa 46,XY
1
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
TESTÍCULOS
EPITÉLIO CELÔMICO
Células de
Sertoli
CÉL SERTOLI
WT1
SF-1
SF-1
TESTOSTERONA
AMH
SR
D
5A
2
PROMOVE
DESCIDA
DHT
TESTICULAR
DUCTOS MÜLLERIANOS
WNT7A
INSL3
Receptor androgênico
ESTABILIZA
DUCTO WOLFF
AMH-RII
REGRESSÃO DO
MÜLLER
AMH
SF-1
Gene AMH
LH/hCG
WNT4
CÉL LEYDIG
WNT7A
Receptor
Ductos de
de AMH:
Müller
AMHAMH-RII
Ep. celômico
GATA 4
Células de
Leydig
INSL3
Descida
testicular
SF-1
Genes que codificam enzimas esteroidogênicas
Testosterona
Estabilização do Wolff
5α
α redutase 2 Receptor
(SRD5A2) Androgênico
DHT
Diferenciação da GE
masculina
INSL3 – fator de crescimento insulino-símile 3 (mutado = criptorquidia)
VIRILIZAÇÃO
WNT4 -Wingless type MMTV integration site family, member 4
DA GE
TESTÍCULO
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
REGRESSÃO DO MÜLLER
WNT7A
Células de
Sertoli
GATA 4
SOX-9
WT-1
SF-1
DAXDAX-1
AMH
AMH
AMHR
Regressão dos ductos deMüller
TESTÍCULO
LH/hCG
Células de
Leydig
AMH
Gene AMH
Receptor
Ductos de
de AMH:
Müller
AMHAMH-RII
Ep. celômico
WNT4
Regressão
Homem XY
WT1SFSF-1
WNT4
Regressão
TESTÍCULOS
TESTÍCULO
Síndrome da persistência dos ductos de
Müller (PMDS):
– mutações que levam à perda de função de
proteínas expressas pelo testículo
• AMH (cromossomo 19p13)
• AMHR (cromossomo 12q13).
TESTÍCULO
PHM de
– Agenesia ou Hipogenesia
Células
Sertolide células de Leydig:
LH (hCG) defeituoso ou deficiente
Defeito no Receptor de LH/hCG
INSL3
Descida
testicular
SF-1
Genes que codificam enzimas esteroidogênicas
Testosterona
Estabilização do Wolff
5α
α redutase 2 Receptor
(SRD5A2) Androgênico
DHT
Diferenciação da GE
masculina
PHM – Defeito de Síntese de T
LH/hCG
Células de
Leydig
ou
Interferência transplacentária
à sua ação
INSL3
Descida
testicular
SF-1
Genes que codificam enzimas esteroidogênicas
Testosterona
Estabilização do Wolff
5α
α redutase 2 Receptor
(SRD5A2) Androgênico
DHT
Diferenciação da GE
masculina
INSL3 – fator de crescimento insulino-símile 3
INSL3 – fator de crescimento insulino-símile 3
WNT4 -Wingless type MMTV integration site family, member 4
WNT4 -Wingless type MMTV integration site family, member 4
2
DEFEITOS DE SÍNTESE DE
TESTOSTERONA
7 dehidro Colesterol
TESTÍCULO
PHM –deDefeito de 5 α redutase 2
Células
(SRD5A2)
Sertoli
7 dehidro Col Redutase (SmithSmith-LemliLemli-Opitz)
Opitz)
COLESTEROL
CYP11A1
PROGESTERONA
CYP 21
DOC
CYP 11B1
CORTICOSTERONA
CYP 11B2
LH/hCG
CYP17
CYP17 17OHPREGNENOLONA
DHEA
3βHSD2
17OHPROGESTERONA
CYP 21
11 DEOXICORTISOL
3βHSD2
CYP17
PREGNENOLONA
3βHSD2
CYP 11B1
CORTISOL
CORTEX ADRENAL
18 OH CORTICOSTERONA
CYP 11B2
ANDROSTENEDIONA
CYP 19
17β
β HSD3
ESTRONA
TESTO
HSD 17B1
ESTRADIOL
OVÁRIO TESTÍCULO
ALDOSTERONA
ERROS NA DIFERENCIAÇÃO
SEXUAL MASCULINA
• 5-alfa redutase tipo2 (SRD5A2):
– gene SRD5A2 (Steroid reductase 5 alpha type 2)
– localizado no cromossomo 2p22-p23 e sua
deficiência pode levar a ambigüidade genital em
fetos do sexo masculino
Células de
Leydig
INSL3
Descida
testicular
SF-1
Genes que codificam enzimas esteroidogênicas
Testosterona
Estabilização do Wolff
5α
α redutase 2 Receptor
(SRD5A2) Androgênico
DHT
Diferenciação da GE
masculina
INSL3 – fator de crescimento insulino-símile 3
WNT4 -Wingless type MMTV integration site family, member 4
TESTÍCULO
Células
PHM –deSíndrome da Insensibilidade
Sertoli
Androgênica
(LEVE, PARCIAL, COMPLETA)
LH/hCG
Células de
Leydig
INSL3
Descida
testicular
SF-1
Genes que codificam enzimas esteroidogênicas
Testosterona
Estabilização do Wolff
5α
α redutase 2 Receptor
(SRD5A2) Androgênico
DHT
Diferenciação da GE
masculina
INSL3 – fator de crescimento insulino-símile 3
WNT4 -Wingless type MMTV integration site family, member 4
ERROS NA DIFERENCIAÇÃO
SEXUAL MASCULINA
• Síndrome de insensibilidade aos andrógenos
– mutação no gene do receptor de andrógenos (AR),
localizado na região Xq11-12
– uma das principais causas de PHM
– mutações que interrompem ou alteram a seqüência
primária da proteína AR estão associadas à forma
completa de insensibilidade androgênica.
3
PHM
1/3 dos casos são formas
• II – ADS 46,XY sub-virilizada
– B. Defeitos da biossíntese de Testosterona
• 1. Envolvendo adrenais e testículos
–
–
–
–
–
Def. de 7-dehidro colesterol redutase (Smith-Lemli-Opitz)
Def. de StAR
Def. de P450scc heterozigota
Def. de 3 beta HSD
Def. 17 hidroxilase/17,20 desmolase (CYP17)
• 2. Envolvendo testículos
IDIOPÁTICAS
– 17 hidroxilase/17,20 desmolase (CYP17)
– 17 beta HSD tipo 3 (HSD17B3)
– C. Sexo Reverso 46,XY (feminizada ou ambígua)
– D. Defeitos de tecidos-alvo
– E. Defeitos de etiologia desconhecida
4
• II – ADS 46,XY sub-virilizada
– C. Sexo Reverso 46,XY (feminizada ou ambígua)
•
•
•
•
•
1. Mutações SRY
2. Mutações / Deleções DMRT
3. Mutações SOX9 com displasia camptomélica
4. Mutações SF1
5. Mutações WT1
– Denys-Drash
– Frasier
– WAGR
• 6. Duplicações DAX1
• 7. Duplicação Wnt-4
• 8. Disgenesia gonadal pura 46,XY (Swyer)
– D. Defeitos de tecidos-alvo
– E. Defeitos de etiologia desconhecida
• II – ADS 46,XY sub-virilizada
– A. Distúrbios da Diferenciação Testicular
• 1. Distúrbio da determinação testicular
– a. Agenesia testicular 46,XY
– b. Disgenesia Gonadal Parcial 46,XY
– c. Variantes da Disgenesia Gonadal
» Disgenesia Gonadal / Anomalias congênitas múltiplas
» Regressão testicular embrionária / “vanishing” testes
• 3. Disfunção de células de Leydig
– a. Aplasia / Hipoplasia de células de Leydig
– b. Defeito no receptor LH/hCG
– B. Defeitos da biossíntese de Testosterona
– C. Sexo Reverso 46,XY (feminizada ou ambígua)
– D. Defeitos de tecidos-alvo
– E. Defeitos de etiologia desconhecida
• II – ADS 46,XY sub-virilizada
– D. Defeitos de tecidos-alvo
• 1. 5 alfa redutase tipo 2 (SRD5A2)
• 2. Síndromes de insensibilidade androgênica
– Completa (CAIS)
– Parcial (PAIS)
– E. Defeitos de etiologia desconhecida
• 1. Homens com ambigüidade genital (defeito de
andrógenos ou da ação dos andrógenos na vida fetal)
mas aparentemente síntese e responsividade de
andrógenos na puberdade
• Dentre as Anomalias da Diferenciação
Sexual, os ADS 46,XY (PHM) constituem-se
nos casos mais complicados, tanto em
termos de diagnóstico, quanto de conduta
terapêutica!!!
Houk CP, Lee PA, Rapaport R – Intersex classification scheme:
scheme:
A response to the call for a change.
change. JPEM 2005; 18(8):73518(8):735-8
Ambí
Ambígua ou normal???
HCSR e DGM - Quem é quem ?????
5
ADS - Investigação
ADS - Investigação
• Cariótipo
• Dependendo dos exames iniciais:
– mínimo 30 metáfases
– teste do ACTH
– APR
– teste hCG (100U/kg ou 3000U/m2 dose
única)
• USG pelve/períneo
– avaliar útero, aumento adrenal e
anormalidade renal
• dosar testosterona, androstenediona e DHT
antes e após 72 hs
• 17OHP
– após 48 h de vida
– AMH e inibina B
– Genitograma
• eletrólitos (Na e K) e glicemia
CONDUTA NA GENITÁ
GENITÁLIA AMBÍ
AMBÍGUA
BASEADO NA PRESENÇA DE GÔNADAS
CONDUTA NA GENITÁLIA AMBÍGUA
BASEADO NA PRESENÇA GÔNADAS
AO MENOS UMA GÔNADA PALPÁVEL
AO MENOS UMA GÔNADA PALPÁVEL
SIM
NÃO
SIM
ÚTERO
ÚTERO
ÚTERO
SIM
DISGENESIA GONADAL
HV (raro)
NÃO
XY POUCO VIRILIZADO
(PHM)
SIM
NÃO
XX VIRILIZADA (HCSR)
DISGENESIA GONADAL
HV
XY POUCO VIRILIZADO
CONDUTA NA GENITÁLIA AMBÍGUA
BASEADO NA PRESENÇA GÔNADAS
SIM
DISGENESIA GONADAL
HV (raro)
HV ??
46,XY - PHM por disgenesia
gonadal parcial ou AIS
XX VIRILIZADA (HCSR)
DISGENESIA GONADAL
HV
T normal + DHT baixa (T/DHT>35) –
DEF. 5α redutase tipo 2
AMH – baixo (se disponível)
XY POUCO VIRILIZADO
(PHM)
AO MENOS UMA GÔNADA PALPÁVEL
Cariótipo – 46,XY
PHM ?
Estímulo com hCG – T baixa sem
acúmulo de precursores – DGParcial
T baixa com acúmulo – Def Sint T
T normal / DHT baixa – Def 5α redutase 2
ÚTERO
SIM
NÃO
BASEADO NA PRESENÇA GÔNADAS
NÃO
Exclua virilização materna :
Drogas
Deficiência de aromatase
Tumor materno virilizante
T elevada (LH elevado) + DHT normal –
DEFEITO de RA (AIS)
AMH – normal ou alto (se disponível)
CONDUTA NA GENITÁLIA AMBÍGUA
AO MENOS UMA GÔNADA PALPÁVEL
Exclua HCSR :
Estímulo com hCG – falta de resposta de T
com acúmulo de precursores –
DEF. SÍNTESE DE TESTOSTERONA
NÃO
XY POUCO VIRILIZADO
HV?
NÃO
ÚTERO
SIM
XX VIRILIZADA (HCSR)
DISGENESIA GONADAL
HV
NÃO
XY POUCO VIRILIZADO
6
• Neste grupo de pacientes (ADS 46,XY), há
especial risco de degeneração maligna das
gônadas, o que torna tanto o diagnóstico
quanto as opções terapêuticas muito mais
difíceis e a eventual preservação da
gônada muito mais problemática.
Grupo de risco
Distúrbio
Risco de
malignidade (%)
Ação
recomendada
Alto
GD (+Y) intra-abdominal
PAIS não escrotal
Frasier
Denys-Drash (+Y)
15-35
50
60
40
Gonadectomia *
Gonadectomia *
Gonadectomia *
Gonadectomia *
Intermediário
Turner (+Y)
17β
β -HSD
GD (+Y) escrotal
PAIS escrotal
12
28
??
??
Gonadectomia
Monitorar
Bx** e Irrad?
Bx** e Irrad?
Baixo
CAIS
ADS ovotesticular
Turner (-Y)
2
3
1
Bx** e ???
Rem test ?
Nenhuma
Não há (?)
5α
α-redutase
Hipoplasia de Leydig
0
0
Não resolvido
Não resolvido
* Ao diagnóstico ** na puberdade GD- inclui mista, parcial, completa
RN com Ambigü
Ambigüidade Genital
Como proceder?
RN com Ambigü
Ambigüidade Genital
Como proceder?
1. DETECTE o problema - EXAMINE A GENITÁ
GENITÁLIA!!!
2. UTILIZEUTILIZE-SE de grá
gráficos para explicar aos
familiares o problema com os genitais da crianç
criança
1. DETECTE o problema - EXAMINE A GENITÁ
GENITÁLIA!!!
2. UTILIZETILIZE-SE de grá
gráficos para explicar aos
familiares o problema com os genitais da crianç
criança
3. RETARDE o registro civil da crianç
criança
3. RETARDE o registro civil da crianç
criança
4. VÁ
VÁRIOS exames serão necessá
necessários para o
diagnó
diagnósticostico-prepare os pais para os procedimentos
4. VÁRIOS exames serão necessá
necessários para o
diagnó
diagnósticostico-prepare os pais para os procedimentos
5. AVISE que a crianç
criança não tem DOIS SEXOS :
ela tem um só
só que, no momento, não podemos
determinar
5. AVISE que a crianç
criança não tem DOIS SEXOS :
ela tem um só
só que, no momento, não podemos
determinar
6. LEMBRE à famí
família que toda uma equipe
multidisciplinar estará
estará à disposiç
disposição
6. LEMBRE à famí
família que toda uma equipe
multidisciplinar estará
estará à disposiç
disposição
Life is a...
sexually transmitted,
transmitted,
uniformly fatal
condition.
condition.
7