Modelagem Matemática e Análise Quantitativa da Otimização dos

Modelagem Matemática e Análise Quantitativa da
Otimização dos Esquemas de Tratamentos da AIDS
Marco Antonio Leonel Caetano (1)
Ibmec São Paulo
e-mail: [email protected]
Takashi Yoneyama (2)
Divisão de Engenharia Eletrônica
Instituto Tecnológico de Aeronáutica - ITA - 12.228-900 S.J.Campos - SP - Brasil
e-mail: [email protected]
1. Introdução
Modelos matemáticos e computacionais têm demonstrado sua potencialidade de
previsão ao longo de muitos anos e em diversas áreas (BEHRENS(1999);
MURRAY(1998)) . Pesquisadores da área biológica descobriram, que esses modelos
somados à computadores de alto desempenho podem ser aliados importantes no combate à
doenças causadas pelo vírus da AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida) (vide
KIRSCHNER et al.(1996),(1997); MITTLER et al.(1998); NOWAK et a.l.(1991), (1995),
(1997); PERELSON et al.(1993); PHILLIPS et al.(1996); WEIN et al. (1998); WICK et
al.(1999); ZARIC et al.(1998)). Um modelo bem ajustado, pode fazer uma previsão
acurada do ponto de vista qualitativo (e as vezes quantitativo) de acontecimentos futuros,
auxiliando pesquisadores para algum tipo de controle sobre o fenômeno estudado ( .
O mecanismo da invasão do vírus no organismo é conhecido e amplamente
difundido há mais de uma década. Em linhas gerais (vide GALLO(1994)), ao entrar no
organismo, o vírus da imunodeficiência humana (Human Immunodeficiency Virus) HIV,
procura uma célula hospedeira para poder se reproduzir. Ele ataca inicialmente as células
conhecidas como auxiliadoras (help cells) CD4 T+ instalando-se num período posterior nas
células de tecidos e órgãos do indivíduo infectado.
O vírus HIV é formado por uma capa de proteínas que envolve o DNA viral
formando um envelope. A camada dupla de lipídios é atravessada pela parte cilíndrica do
envelope e é adquirida pelo vírus quando este se projeta da membrana celular nos estágios
finais do ciclo de replicação viral. O interior do vírus consiste no núcleo, que contém as
informações genéticas virais (genôma do vírus) abrigadas nas proteínas do núcleo. O
genôma viral consiste em dois filamentos idênticos de RNA (ácido ribonucleico). Uma vez
encontrada a célula, o primeiro passo é a inserção do vírus na membrana celular da célula
alvo.
1
(1)Professor Doutor (2)Professor Titular
Isso leva o núcleo do vírus a penetrar nas células e a transitar para o núcleo da
célula, e num dado estágio, leva à síntese do DNA viral (ácido desoxirribonucleico). A
reação de síntese do DNA é catalisada pela enzima transcriptase reversa, com o RNA do
vírus servindo de molde. Esta enzima é uma polimerase especial do DNA que está presente
dentro do vírus e consegue fabricar DNA a partir do RNA contido dentro do vírus. Este
processo aliás, é que caracteriza o vírus HIV como um retrovírus, um vírus especial capaz
de obter RNA a partir de RNA, ou seja, transforma RNA-viral em DNA e depois ao sair da
célula volta na forma RNA-viral, uma espécie de retro-alimentação de processo que outros
vírus não conseguem executar. É nesse momento que agem os medicamentos inibidores de
transcriptase reversa tais como o AZT. Eles são a primeira linha de frente de combate
contra o processo de replicação viral.
A segunda fase do processo começa com a nova formação de RNA-viral no núcleo
da célula a partir do DNA do vírus integrado nos cromossomos. Os mais novos
medicamentos de bloqueio à ação do HIV agem nesta fase e são conhecidos como
inibidores de integrase. Um pouco de RNA que acabou de se formar no vírus é separado,
algumas partes são retiradas, e o restante é emendado e modificado ainda mais e
transportado para o citoplasma, onde funciona como um RNA mensageiro que vai dirigir a
síntese das proteínas do vírus. Nesta fase entra a segunda forma mais antiga de bloqueio,
onde agem os conhecidos inibidores de protease.
Figura-1 Esquema da Invasão Viral do HIV
Apesar do extraordinário avanço da última década no estudo da AIDS, quanto mais
pesquisadores médicos avançam para desvendar o mecanismo de ação do vírus HIV, mais o
vírus mostra uma rede complexa de artefatos para enganar o sistema imunológico. Ao
contrário de outras doenças, onde uma vez identificados o funcionamento e modos de ação
e reação à um determinado invasor no organismo, pode-se controlar o alastramento de uma
epidemia, a AIDS continua a mostrar grandes focos de resistência. Um estudo publicado
pelo The New York Times em 16 de Julho último, realizado pelo Dr. Charles Boucher,
professor virologista da Utrecht University, mostrou em uma amostra de 1633 pacientes de
117 países europeus uma resistência de 10% aos medicamentos de combate ao HIV. Este
fato aliás também foi verificado pelos autores desse artigo num trabalho em menor escala,
porém não menos importante, com 43 prontuários de pacientes do Centro de Referência e
Tratamento em DST-AIDS da Vila Mariana em São Paulo, com autorização do Conselho de
Ética do Estado de São Paulo.
Figura-2 Mediana da Carga Viral para os Pacientes no CRT-DST AIDS de São Paulo
A amostra não é representativa uma vez que o centro possui mais de 5000 pacientes
cadastrados. Mas tomada de forma aleatória ela não é menos preocupante, uma vez que em
média os dias avaliados foram em torno de 2000. Todos os pacientes estavam sendo
administrados com algum tipo de medicamento, seguindo rigorosamente a orientação da
Organização Mundial da Saúde (OMS) e do Conselho de Ética e no entanto, o que se
verifica é que após os primeiros 1000 dias a contagem mediana da Carga Viral começa a
aumentar. Este fato vem exatamente de acordo com o estudo publicado pelo The New York
Times. O que está acontecendo, ou sob que forma se dá esta resistência ainda é objeto de
muito debate na área médica. Uma alternativa para diminuir esta resistência, seria uma
administração mais balanceada e não tão severa de medicação, mas que mantivesse o
mesmo padrão de resposta atual apresentado pelos inibidores do HIV. É nesse ponto que a
matemática e a computação podem entrar no debate.
2. A Modelagem Matemática da Dinâmica do HIV
O termo modelo matemático significa que existe um sistema de equações
matemáticas, sistema esse composto por variáveis e parâmetros, que descrevem um
determinado problema de maneira quantitativa ou qualitativa muito próximo do fenômeno
real observado. O tipo de equações desse sistema é que fornece a maneira matemática como
o problema será abordado. Se as equações são do tipo discreta, existem um conjunto
específico de técnicas para resolver o problema, e neste caso, assume-se que entre um
tempo e outro não existe fator externo nenhum interferindo nas trajetórias das variáveis. Se
as equações são contínuas, ou seja, por menor que seja o tempo de amostragem sempre se
encontra uma ação da variável ou variáveis do problema, as técnicas para a solução são
outras completamente diferentes (BULIRSH(1980)).
No caso, nessa nossa discussão, estaremos tratando de apresentar um modelo
contínuo e ainda assim, um modelo sujeito à regras impostas por equações diferenciais não
lineares. Dentro da área de biomatemática, um dos precursores de modelos matemáticos foi
Perelson, com um modelo com quatro equações diferenciais e cuja publicação original data
da década de oitenta. Outros se seguiram, tais como os modelos de Nowak, Philips, Tan
dentre muitos outros pesquisadores. A discussão que se segue é baseada no modelo de Tan
(vide TAN et al.(1998,1999)), com algumas modificações no modelo original de Perelson.
As variáveis desse modelo são: a célula CD4 sadia, a célula CD4 infectada latente, a célula
infectada ativa e a carga viral. A forma do sistema é representada pelo seguinte diagrama
infectada -CD4 (latente)
morte
µ1
vírus livre
k1
ω(t)
morte
µ2
não infectada -CD4
k2
1-ω(t)
infectada CD4 (ativa)
µV
morte
µ3
λ(t)
s(t)
N(t)
novos vírus livre
morte
Timus
Figura-3 Esquema Representativo do Modelo Dinâmico do HIV
O modelo descreve a ação do HIV ao entrar no organismo. O vírus atinge uma
célula de defesa CD4 T+ com taxa k1 . A célula possui uma taxa de morte natural µ1 e tem
probabilidade ω de ser apenas uma célula latente (não produzirá virose imediatamente) e
uma probabilidade 1-ω de ser ativada e produzir novos vírus. Se for da forma latente a
célula morre com taxa µ2 , mas se for da forma ativa a célula tem morte com taxa µ3 .
Enquanto está ativa a célula produz novos vírus com taxa N(t) que varia a todo instante.
Após os combates ( e mesmo sem eles) o organismo continua a produzir novas células CD4
através do Timus, segundo alguns estudos de maneira constante com taxa s, segundo outros
estudos proporcional ao número de CD4 já existente no organismo. Essa produção
proporcional é realizada segundo a taxa λ. O vírus tem vida curta caso não encontre uma
célula hospedeira e nesse caso tem uma taxa de morte adotada como µv . As equações são
representadas pela notação de diferenciais, com o ponto em cima das variáveis do lado
esquerdo da igualdade indicado uma derivada.
x& 1 = S + λ x 1 − x 1{µ1 + k 1x 4 }
x& 2 = ω k 1x 4 x 1 − x 2 {µ 2 + k 2 }
x& 3 = (1 − ω) k 1 x 4 x 1 + k 2 x 2 − µ 3 x 3
x& 4 = Nµ3 x 3 − x 4 {k 1 x 1 + µ v }
Os resultados da boa concordância desse modelo dinâmico são apresentados nas
figuras 4 e 5. A figura 4 apresenta dados reais de um paciente que foi submetido à dosagem
real constante de 900 mg/ dia de um tipo de inibidor de transcritase reversa e 1200 mg/dia
de um inibidor de protease.
Figura-4 Comparação entre dados reais e simulados para CD4
Pode-se observar na figura 4, que o modelo não consegue captar as oscilações da
contagem do CD4 que são inerentes à variabilidade de cada indivíduo. No entanto, o
modelo estabelece de maneira muito próxima à realidade, a tendência de longo período da
contagem de CD4. Percebe-se que mesmo sendo administrado os inibidores, sempre em
algum período a contagem diminui. Mesmo para indivíduos sadios, essa contagem é
variável e de difícil previsão. Por isso trabalha-se com distribuições de probabilidade e
medidas estatísticas para se conhecer a média e a volatilidade das medidas.
Na figura 5, é apresentado o resultado para a carga viral, e assim como a contagem
do CD4, o resultado do modelo deve ser entendido como uma tendência de longo período.
Figura-5 Dados reais de Carga Viral comparados ao resultado do modelo matemático
3. O Controle do HIV
Conforme mencionado anteriormente, as formas de controle atuantes pelos
medicamentos são as compostas pelos inibidores de transcriptase reversa e inibidores de
protease. Mais recentemente novos inibidores de integrase estão chegando para fazer parte
do coquetel contra o HIV. Uma vez na corrente sangüínea, o medicamente tem de início um
pico de atuação que perde sua potência com o passar do tempo. Existem funções
matemáticas que podem ser especificadas para a simulação da ação do medicamento. Uma
forma de simular a ação do medicamento é através da função exponencial, que uma vez
ajustada aos valores de decaimento reproduzem com bons resultados a ação real dos
inibidores. No caso específico, o inibidor de transcriptase reversa no caso do modelo desse
texto é representado pela taxa de reprodução da célula infectada latente k1 . Então um
medicamento inibidor (por exemplo AZT) representado por m1 pode simular a ação sobre a
taxa da seguinte forma:
k 1 = e −α×m ( t )
1
onde α é um específico ajuste ao tipo do medicamento. Da mesma forma, para os inibidores
de protease, o parâmetro responsável pela propagação do HIV é k2 , pois está associado à
célula ativa, em fabricação de novos vírus. Neste caso, este parâmetro pode ser simulado
pela fórmula
k 2 = e −β ×m 2 ( t )
onde m2 (t) é o medicamento inibidor de protease (indinavir, saquinavir, ritonavir, por
exemplo) e β o fator específico de ajuste para a função exponencial.
4. A Minimização de Efeitos Colaterais e Terapêuticos
O enorme sucesso do coquetel anti-HIV é indiscutível quanto ao nível da qualidade
de vida que ele proporciona. No entanto, o preço a ser pago é muito alto em relatos feitos
em prontuários médicos ou mesmo em artigos especializados da área de imunologia. Esses
relatos dão conta de que ao iniciar a administração das drogas no combate ao vírus, os
pacientes sentem násueas, diarréias, contrações abnominais, problemas na laringe e faringe
e problemas estomacais devido ao alto teor químico dos medicamentos.
Na matemática, a área da otimização de sistemas é a responsável por fornecer leis
que indicam qual a melhor atitude a ser adotada por uma determinada variável em questão
(BULIRSH(1980); KIRK(1970); LEWIS(1986)). No caso da otimização de sistemas, é
possível o estudo da existência de pontos que maximizam e pontos que minimizam uma
determinada função matemática.
No caso da AIDS, a matemática exige que ocorra uma conexão entre um índice que
mede o desempenho do tratamento e seus vínculos com as variáveis sujeitos à variação da
dinâmica da doença. Essa função é conhecida como índice de performance do sistema, e diz
algo sobre a eficácia dos tratamentos à base dos inibidores de transcriptase reversa e
inibidores de protease. A função que os autores desse texto já publicaram em revistas e
congressos (CAETANO&YONEYAMA(1999a.,1999b.,2002); FELIPPE DE SOUZA et
al.(2000,2003a.,2003b,2003c)) é bastante interessante e retrata de maneira quantitativa o
desenvolvimento do tratamento. A forma do índice de performance para a avaliação dos
efeitos terapêuticos e colaterais é representada pela função
(
) (
)

2
2

γ1
2
IP = φ1 1 − e −ε1m1 (t ) + φ 2 1 − e − ε2m 2 ( t ) +
+
γ
VIR
(
t
)

2
CD4 2 ( t )


Parte-1
Parte-2
Parte-3
Parte-4
O que mede essa função? A primeira parte mede o efeito colateral causado pelos
inibidores de transcriptase reversa. Quando a quantidade de medicamento aumenta o termo
do exponencial se torna muito próximo a zero, fazendo com o que está multiplicando o
parâmetro φ 1 seja muito próximo do valor unitário. O parâmetro φ 1 representa o peso que os
inibidores de transcriptase reversa tem dentro do processo de tratamento. Então, com muito
medicamento administrado, φ 1 torna-se mais importante na avaliação. Isso faz o índice
crescer, indicando que o maior responsável pelos efeitos colaterais são os inibidores de
transcriptase reversa. O mesmo ocorre com o segundo termo representando os inibidores de
protease. O terceiro e quarto termo indicam os efeitos terapêuticos do tratamento. Se a
quantidade de CD4 diminui, esse terceiro termo aumenta, fazendo aumentar o índice e
indicando que o tratamento não está surtindo efeito. Se CD4 aumenta, o termo se torna
próximo a zero, e faz o índice IP decrescer. Esse fato com um possível decréscimo da carga
viral indica que o tratamento está funcionando. No último termo, quando a carga viral é
próxima de zero, o valor de IP diminui e quando é muito alto o IP aumenta, estando
associado então esses valores altos à resistência imunológica.
Com esse índice, é possível associa-lo ao modelo dinâmico e através da teoria de
otimização matemática, encontrar qual a melhor estratégia de medicamento para m1 e m2
em termos de dosagem. A figura 6 apresenta os dados de um paciente coletado do centro de
referência e tratamento em DST/AIDS da Vila Mariana em São Paulo.
Figura-6 Região de estudo de paciente do CRT-DST/AIDS de São Paulo
Os dados do prontuário perfilavam cerca de 2000 dias. Desses, escolheu-se o
período onde apenas um tipo de medicamento era utilizado, para não criar interferência de
análise devido à composição química diferente entre os inibidores de transcriptase reversa e
inibidores de protease. Esse paciente foi um dos casos clássicos de resistência imunológica
ao tratamento. O período de dados para o estudo da eficácia da teoria de otimização
matemática foi em torno de 500 dias, conforme região delimitada na figura 6.
A figura 7 apresenta o ajuste do modelo matemático aos dados reais coletados nesse
período de 500 dias. Percebe-se um bom ajuste do modelo, com resultados em termos de
CD4 muito próximos dos valores reais. O segundo gráfico da figura 7 mostra o controle
ótimo encontrado para o modelo matemático em comparação com a administração real de
inibidor de transcriptase reversa. O paciente foi administrado com 900 mg de inibidor de
transcriptase reversa durante esses 500 dias, sem inibidor de protease. Formulou-se então a
lei de controle ótimo para o modelo matemático e a solução encontrada foi começar nesse
período uma dosagem bem alta de inibidor e ir diminuindo até o final do período de 500
dias. No final percebe-se que a administração do medicamento poderia ser até menor do
que os valores reais administrados. Em conseqüência percebe-se que a curva ótima de CD4
é muito superior à curva real. Para a contagem de CD4 chega-se a mais de 500 células /
mm3 de sangue.
Figura-7 Comparação entre dados reais e otimização de dosagem via modelo matemático
Mas e os efeitos colaterais dessa estratégia? Poderia se imaginar que com a
utilização do índice de performance elaborado para medir os efeitos colaterais e efeitos
terapêuticos, encontrar-se-ia valores muito maiores para a estratégia ótima, uma vez que
uma dosagem maior é iniciada no tratamento. A figura 8 mostra que apesar da dosagem
ótima no início, ser maior do que a dosagem real, em termos de longo período de acúmulo
de efeitos colaterais e terapêuticos, o índice é menor para o tratamento ótimo do que para o
tratamento real. Ou seja, como a partir da metade do período a estratégia era utilizar doses
menores do inibidor, esse período compensou a alta dosagem inicial, uma vez que
aumentou-se o poder de combate das células CD4. Assim, o resultado matemático, mostra
que, teoricamente seria melhor uma posição mais agressiva de medicação de início e a
partir de 200 dias ir diminuindo a dosagem até o final de 500 dias.
Na figura 8 também se encontra o uso do índice com os dados reais obtidos para o
paciente 022 (numeração fictícia). Percebe-se no último gráfico da figura 8, que o
histograma sofre um salto por volta de 1000 dias após início do tratamento. Esse salto
corresponde à síndrome cerebelar manifestada pelo paciente. A tabela a seguir apresenta os
efeitos colaterais e terapêuticos reais do paciente para comparação com o resultado
numérico do índice.
Number
Side-Effects- P022
1
2
3
4
5
Hepatite C
Hepatite C
Hepatite C
Cefaléia; síndrome dispéptica
Síndrome Cerebelar
(atoxia,disartia,tontura); lesão em
tronco cerebral
Estrabismo; Depressão; Tontura
6
O que se deve ponderar no entanto, é que hoje em dia, essa política de alteração de
dosagem durante o período de tratamento não pode ser realizada, visto ao respeito às
severas recomendações da OMS para obedecer rigorosamente a tabela de dosagem
internacional para todos os tipos de inibidores. No entanto, trabalhos como os de Garcia et
al. (2001) e Taffé et al.(2002) mostram resultados muito interessantes quando adotaram a
estratégia de Start-Stop. Ou seja, durante o tratamento, por pelo menos 3 períodos os
pacientes pararam de tomar qualquer tipo de medicamento e só voltavam quando níveis de
carga viral subiam rapidamente. O que notaram foi que o pico de infecção quando o vírus
retomava sua replicação era menor que o período antes do fim da administração de
medicamento. Notaram também que essa parada só dava resultado até 3 períodos e que
quando os pacientes pararam de tomar medicação por mais de 3 períodos os valores de
picos de carga viral não diminuem mais.
Assim, a solução que sempre se obtém da otimização do modelo dinâmico, solução
esta variável para doses de medicação anti-HIV, pode não ser tão hipotética, mas
necessariamente precisa de estudos muito severos do ponto de vista médico para
verificação de seus resultados práticos.
PACIENTE-022
120000
800
Viral Load
80000
400
40000
0
0
0.00
400.00
800.00
1200.00
1600.00
2000.00
Ti me (d a ys)
4000
1000
3000
750.00
2000
500
1000
250.00
Protease Inhibitor (mg/day)
Transcriptase Reverse Inhibitor (mg/day)
Viral Load (cp/ml)
CD4 (cel/mm3)
CD4
0
0
0.00
400.00
800.00
1200.00
1600.00
2000.00
1600.00
2000.00
Tim e ( da ys)
Performance Index
200.00
(1)
100.00
(2)
(5)
(3)
(6)
(4)
0.00
0.00
400.00
800.00
1200.00
Time (days)
Figura-8 Comparação entre o índice de performance para dados reais e otimização do
modelo matemático
5. Modelo Dinâmico Global
Apesar de ser muito interessante o modelo dinâmico apresentado até o momento
nesse trabalho, na prática ele exige um alto grau de especialidade do pesquisador para o
ajuste dos parâmetros do modelo aos dados reais. E não são poucos os parâmetros a serem
ajustados. E mesmo com um bom ajuste, e bons resultados, o período de previsão que se
consegue é relativamente pequeno, comparado com o período total de acompanhamento
que é realizados pelos clínicos. De períodos em períodos é necessário um novo ajuste para
corrigir distorções aleatórias inexplicáveis que surgem durante o tratamento. Pensando
nesse fato, procurou-se uma maneira de elaboração de um modelo dinâmico global, não
apenas restrito ao período de ajuste dos parâmetros das equações.
Em trabalho anterior (CAETANO &YONEYAMA, 2000), os autores desse trabalho
encontraram interessantes evidências de pontos de equilíbrio estável e instável quando o
modelo não linear de Tan e Wu foi linearizado. Pontos de equilíbrio são muito importantes
para a execução de projetos e estudos de comportamento de sistemas dinâmicos. Os físicos
procuram pontos de equilíbrio para encontrar regiões onde possam ocorrerem possíveis
situações caóticas. Engenheiros procuram pontos de equilíbrio para projetos de
controladores automáticos e estabilização de sistemas. Enfim, a teoria dos pontos de
equilíbrio revolucionou o início do século passado, indicando como é a performance de um
sistema quando analisado de maneira global. No caso da AIDS, enfoque deste texto,
quando se investigou os pontos de equilíbrio para o modelo linear, foram encontrados
sempre três pontos de equilíbrio. Dois desses pontos eram positivos e um sem significado
prático, uma vez que era sempre negativo. Quando investigados esses pontos de equilíbrio
de pacientes, observou-se sempre o padrão de existência de um ponto de equilíbrio estável
e outro instável.
400 0.00
FREE VIRUS
300 0.00
200 0.00
100 0.00
0.00
0 .0 0
2 00 .0 0
40 0.00
6 00.0 0
CD4 T+ (count/mm3)
Figura-9 Pontos estáveis e instáveis no plano CD4 x Carga Viral
O ponto de equilíbrio estável aparece quando o paciente apresenta o estado mais
avançado de AIDS, com alta taxa de contagem de vírus livre na corrente sangüínea. O
ponto de equilíbrio instável aparece sempre quando o quadro é de um paciente sadio sem
vírus livre. A figura 9 mostra as curvas das regiões dos pontos de equilíbrio estável e
instável. Ponto de equilíbrio instável, faz com que as curvas plotadas pelos dados de CD4 e
Carga Viral por mais perto que estejam, se afastem dessa região. Na figura 9 é a região
abaixo do quadro onde as trajetórias passam pelo ponto e se afastam. A região de
estabilidade, ao contrário atrai as trajetórias por mais longe que estejam. Na figura 9 é a
região acima do gráfico. A indagação realizada foi: Será o sistema imunológico apoiado em
um espaço curvado sobre os pontos de equilíbrio? A curvatura desse espaço explicaria as
diversas variações obtidas por pacientes mesmo quando o tratamento é idêntico entre
pacientes soro-positivo?
A abordagem para um espaço curvo foi a de uma busca de um possível potencial
que pudesse reproduzir as curvas padrão de indivíduos infectados pelo HIV. Para tanto, a
geometria de espaço curvo deve ser abordada pela geometria Riemanniana.. Necessita-se
então estabelecer que tipo de métrica são seguidas pelas variáveis. A formulação geral diz
que uma métrica será dada no espaço Riemanniano tal como:
n
n
ds 2 = ∑ ∑ g ij dx i dx j
i =1 j=1
onde gij são os componentes do tensor métrico que medem a curvatura do espaço. Esses
componentes possuem a seguinte relação:
∂
∂
r
,
*x
∂x i ∂x j
e representam o quanto cada variável está sendo tensionada positivamente ou
negativamente na trajetória através do espaço. É claro que estas componentes estão
acopladas e dependem diretamente do tipo de potencial adotado.
Considerando-se o tempo como uma variável do espaço curvo, as equações da
dinâmica de uma geodésica são da forma:
d2 x k
dx dx j
+ Γ k ij i
=0
2
dt
dt dt
onde Γk ij são os coeficientes de conexão das geodésicas com o espaço curvado também
conhecidos como Símbolos de Christoffel do primeiro tipo. Eles são obtidos de
1  ∂g kj ∂g ki ∂g ij 
Γ k ij =
+
−
2g kk  ∂x i
∂x j ∂x k 
Inicialmente tentou-se a suposição que o espaço curvo era constituído por duas
distribuições gaussianas, uma representando um ponto de equilíbrio estável e outra sobre o
ponto de equilíbrio instável. No entanto esta suposição se apresenta de forma muito
complexa quando se calcula as derivadas parciais dos tensores métricos gij.
O segundo "campo" curvo hipotético representando o sistema imunológico foi então
adotado como
g ij =
Ψ (a , b, c) = ln[( x ( t ) − a ) 2 + ( y( t ) − b) 2 ] − ln[( x ( t ) − c ) 2 + y( t ) 2 ]
onde o par de parâmetros (a,b) correspondem ao ponto estável de sintomas mais agudos da
doença e o par (c,0) corresponde ao centro do ponto de equilíbrio instável de situação
"saudável". Neste campo de potencial x(t) significa células sadias CD4 + T e y(t) significa
Carga Viral na corrente sangüínea.
Com estas componentes compõem-se os símbolos de Christoffel e pode-se obter as
equações da dinâmica da geodésica, representando o modelo de invasão pelo HIV.
x& 1 = x 2
x& 2 =
1
g11
 1 ∂g11 2 ∂g11
 ∂g
1 ∂g 22  2 
 x 4 
x2 −
x 2 x 4 −  12 −
−
2
∂
x
∂
x
∂
x
2
∂
x
1
3
 3
1 


x& 3 = x 2
x& 4 =
1
g 22
  ∂g 12 1 ∂g 11  2 ∂g 22
1 ∂g 22 2 
x 2 −
−
x 2x 4 −
x4
 − 
∂
x
2
∂
x
∂
x
2
∂
x
1
3
1
3




As equações representam então, de forma teórica, a trajetória obtida pelo par CD4 e
carga viral dentro do espaço imunológico. Seria então isso uma possibilidade real? Para
tanto, dados de pacientes retirados de Pontesilli foram testados, para ajustar o modelo
dinâmico global.
Figura-10 Dados Reais x Modelo Global ajustado
A figura 10 apresenta o modelo de espaço elaborado mostrando uma montanha
significando os pontos de equilíbrio instáveis do paciente e um buraco representado os
pontos de equilíbrios estáveis. Esse paciente, denominado paciente B por Pontesilli
apresentou severos quadros de AIDS, inclusive a doença de Crohn. As curvas em amarelo
constituem os dados reais obtidos por Pontesilli e a curva em azul o resultado teórico
previsto pelo modelo global. Quando observados em duas dimensões (vistos de cima no
plano CD4 x Carga Viral) o resultado é o apresentado na figura 11.
Figura-11 Comparação dos dados Reais e simulação do modelo global
Na figura 11 a curva em vermelho tracejado são os dados reais do paciente para os
valores de CD4 e Carga Viral, enquanto em azul os dados obtidos pela solução numérica do
modelo global. Apesar de parecer muito mais complicado, esse modelo é de fácil
integração numérica e mais, é mais fácil de se ajustar os parâmetros, uma vez que eles são
apenas 4, dois das condições iniciais das derivadas e dois de parâmetros internos do sistema
de equação. Os resultados desse paciente mostram que sua condição está próxima da
estabilidade, e é isso que o “buraco” dessa figura indica. Estudos de nossa parte ainda estão
sendo realizados, mas já existe indícios de que os medicamentos fazem o “buraco”
imunológico mudar de posição dentro do espaço, alterando a curvatura e com isso,
alterando as condições de CD4 e Carga Viral do Paciente. Esses resultados foram
apresentados no Congresso Latino Americano de Biomatemática em 2002 na Unicamp,
onde as simulações e animações mostraram o enorme poder que os medicamentos tem de
mudar toda a estrutura do tecido desse espaço curvo. O deslocamento desse “buraco”
imunológico, altera inclusive o deslocamento da “montanha” onde se localiza o ponto
instável. Uma conjectura que pode ser feita é que, talvez pessoas que possuam o vírus mas
não manifestem AIDS sejam capazes de inverter essa polaridade de pontos instáveis em
estáveis e ao invés de “montanha” no eixo de CD4, tenha-se um “buraco” que atrai a
contagem viral para zero.
6. A Ciência da Computação e os Modelos Dinâmicos
Nos tempos atuais onde diversos sistemas de informação são desenvolvidos no
campo tecnológico, no campo acadêmico desde seu nascimento como nova ciência, a
computação nunca deixou de ser fiel auxiliadora de modelos matemáticos. A solução do
modelo dinâmico de Tan e do modelo global, nunca seriam possíveis sem as novas
linguagens de programação aliadas aos computadores com maior poder de cálculo
numérico. Um sistema de informação foi elaborado por nós, onde é possível simular
atitudes diversas no campo da administração de inibidores anti-HIV e comparar os
resultados com dados reais. Com esse sistema de informação é possível simular as equações
de Tan e com apenas dois comandos alterar os cenários atuais e criar cenários alternativos
de administração de inibidores anti-HIV. O programa computacional, por exemplo, ainda
contempla a possibilidade de administração com doses variadas de inibidores com
visualização imediata das variáveis CD4 e Carga Viral. A tela do programa computacional
é mostrada na figura 12.
A medida do índice de performance não necessariamente pode ser apenas utilizada
para avaliar o desempenho da otimização do modelo matemático. Esse índice apresentado
no trabalho pode ser calculado com medidas que são obtidas por exames clínicos. Com a
taxa de CD4 e Carga Viral mais as doses das drogas inibidoras de transcriptase reversa e
protease é possível calcular o índice de efeitos colaterais e terapêuticos. A figura 13
apresenta um software elaborado pelos autores desse texto para quantificar o índice de
performance baseado nas medidas clínicas.
Uma outra contribuição importante da ciência da computação vem das técnicas de
inteligência artificial. A função
Ψ (a , b, c) = ln[( x ( t ) − a ) 2 + ( y( t ) − b) 2 ] − ln[( x ( t ) − c ) 2 + y( t ) 2 ]
que representa o campo curvo do modelo global para o HIV da seção anterior, precisa de
um ajuste dos parâmetro a, b, e c antes da equações do modelo dinâmico serem integradas.
Essa é uma função com alto grau de não linearidade onde métodos tradicionais da
matemática tais como o conhecido métodos dos mínimos quadrados falha e nem pode ser
utilizado.
Surge então como uma ferramenta importante, a técnica do algoritmo genético,
técnica essa que apesar de recente, muito utilizada e difundida nos meios acadêmicos e
revistas especializadas da área. Trata-se de visualizar um conjunto de dados como um
genôma, onde os dados são genes que se cruzam e sofrem mutação. Então para o caso da
função anterior, os pares de dados de x(t) e y(t) adquiridos de exames clínicos, são
alterados aleatoriamente dentro da função e o resultado comparado com o resultado real,
obtidos pelos exames clínicos. Todo o processo de aleatorização é continuado até que a
diferença dos valores agregados dessa função em relação ao valor obtido pelos parâmetros
reais seja menor que uma certa tolerância. Quando isso ocorre, encontra-se os parâmetros
de melhores ajustes para a função, no caso desse texto, os melhores a, b e c do espaço
imunológico curvo.
A figura 14 apresenta a tela do software desenvolvido por alunos de iniciação
científica para o ajuste da função de campo imunológico elaborado nesse texto.
Figura-12 Sistema de Informação para Simular o modelo dinâmico e comparar os
resultados com dados reais
Figura-13 Software para medir efeitos terapêuticos e colaterais do tratamento da AIDS
Figura-14 Algoritmo Genético para ajustar os parâmetros do modelo global.
7. Conclusão
O que se procurou mostrar nesse texto é a grande versatilidade e utilidade da
matemática para a resolução de problemas reais. O público em geral imagina que a
matemática apenas serve para resolver problemas simples do cotidiano ou mesmo apenas
como mero objeto do exercício de raciocínio. Mostramos que o universo matemático é
muito mais amplo do que se imagina.
Todas as afirmações contidas nesse texto foram publicadas em revistas indexadas
internacionalmente ou apresentadas em congressos de renome. Muito das informações
sobre os modelos dinâmicos não são novas e os méritos são sim, dos pesquisadores citados
na bibliografia de referência. Méritos pois são os desbravadores e elementos que aglutinam
pesquisadores de outras áreas, para estudo e desenvolvimento em conjunto de novos
modelos matemáticos.
No entanto, procurou-se dar enfoque aos resultados dos trabalhos já realizados pelos
autores desse texto, mostrando os avanços obtidos em termos de modelagem e otimizaçào
de sistemas dinâmicos biológicos.
Não se deseja que as atitudes dos clínicos que assistem aos pacientes soro-positivos
se alterem em função dos resultados apresentados. Embora os resultados sejam bastante
interessantes e inovadores em termos de política de administração de medicamentos,
quando se trata de seres humanos, ou ainda, quando se trata de AIDS, deve-se seguir as
rigorosas recomendações da OMS.
Mesmo assim, os pesquisadores autores dos modelos matemáticos citados nesse
texto, já estão trabalhando em conjunto com pesquisadores da área médica. Cada vez mais
procuram construir modelos fidedignos que ajudem em diagnóstico e análise de
desempenho do tratamento em AIDS. Pode-se citar por exemplo Perelson, do laboratório de
Los Alamos, que trabalha em conjunto com o doutor David Ho, especialista em virologia
com pesquisa em HIV.
Muitas questões ficam para reflexo ao longo desse estudo. A dosagem variada de
medicação dos inibidores funciona bem em relação à tradicional estratégia adotada pela
OMS como mostram os resultados dos modelos? O que seria melhor para o tratamento:
Dosagem variada ou estratégia de paradas por períodos determinados? O modelo global é
uma explicação plausível para o sistema de replicação viral? Seria o modelo global a
explicação matemática para as pessoas portadoras do HIV que não manifestam sintomas da
AIDS? Nessas pessoas, o ponto estável estaria deslocado próximo a zero e próximo ao
ponto instável? As respostas a essas questões podem até serem obtidas por meios
matemáticos, mas apenas após uma comprovação biológica elas poderão se tornar técnicas
aplicáveis a seres humanos.
8. Agradecimentos
Os autores são gratos pelo apoio logístico oferecido pelo Conselho de Ética do
Estado de São Paulo, ao Centro de Referência e Tratamento em DST/AIDS da Vila
Mariana em São Paulo pela facilidade de coleta dos dados e a todos os estagiários de
iniciação cientifica que de forma direta ou indireta colaboraram com a evolução desse
estudo. Em especial agradecemos ao nosso orientando (ITA) Raul Ikeda Gomes da Silva
pela programação de parte dos softwares apresentados e pelos estudos desenvolvidos
juntamente com os autores.
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