Síndrome de Silver Russell PORTUGUÊS

SÍNDROME DE SILVER-RUSSELL
REVISÃO: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, GENÉTICA E TRATAMENTO COM GH
Izabel Calland Ricarte Beserra e Marília Martins Guimarães
Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil.
RESUMO
A síndrome de Silver-Russell se caracteriza por retardo do crescimento intra-uterino e pós-natal,
dismorfias faciais, clinodactilia do 5º dedo, problemas alimentares e frequentemente assimetria
corpórea. Sua freqüência é de 1:50.000 a 1:100.000 nascidos vivos, podendo ser tão alta quanto
1:3.000, já que o diagnóstico clínico pode ser subestimado dependendo da experiência do
investigador clínico.
A maioria é de etiologia desconhecida, esporádica. Em cerca de 10% dos casos tem-se
identificado dissomia materna do cromossomo 7 (mUPD7). Perda da metilação em ICR1
(Imprinting Center Region 1) do cromossomo 11p15 está associada ao fenótipo característico da
síndrome em 20-65% dos pacientes.
Muitas dessas crianças não recuperam o crescimento pós-natal e apresentam baixa estatura
persistente, com estatura final de 3,6 desvios padrões abaixo da média para ambos os sexos, em
torno de 151.2 ± 7.8 cm no sexo masculino e 139.9 ± 9.0 no sexo feminino.
O uso de GH com o objetivo de melhorar a estatura é uma opção embora a resposta ao tratamento
seja heterogênea e, poucos resultados em longo prazo sejam disponíveis. A resposta em curto
prazo depende da idade, catch-up growth no 1º ano de tratamento, escore Z de peso ao nascer e
escore Z de altura.
crianças.
O tratamento é bem tolerado e não parece alterar a assimetria dessas
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ETIOLOGIA GENÉTICA
A Síndrome de Silver-Russell (SSR ou SRS; OMIM 180860) foi descrita a primeira vez,
1
2
independentemente, mas quase simultaneamente por Silver e col e Russell . Até o momento mais
de 400 casos foram descritos.
1
Em 1953 Silver e col descreveram dois pacientes (um menino e uma menina) com retardo de
crescimento intra-uterino (CIUR) e após o nascimento, hemihipertrofia, baixa estatura, níveis
elevados de gonadotrofinas urinárias e desenvolvimento psicomotor normal. Posteriormente Silver
3
revisou 29 casos semelhantes e evidenciou a grande variedade de expressão clínica dessa
síndrome.
2
Em 1954 Russell publicou o relato de cinco casos similares de crianças com falência do
crescimento pré e pós-natal, com membros superiores desproporcionalmente curtos, clinodactilia
do quinto dedo e padrões faciais característicos (face triangular, fronte proeminente, mandíbula
pequena, lábios finos com cantos da boca voltados para baixo), sendo que apenas dois destes
pacientes apresentavam assimetria corpórea.
Surgiram controvérsias entre as descrições de Silver
1,3
2
e Russell , pois na primeira evidenciava-se
a assimetria de membros ou tronco o que não se observou na maioria dos pacientes descritos por
Russell. Embora achados diferentes sejam enfatizados por esses autores, há muitos padrões em
comum entre ambas as descrições, que foram combinadas em apenas uma síndrome, conhecida
atualmente como Síndrome de Silver-Russell e caracterizada por falência de crescimento pré e
pós-natal, dismorfias faciais típicas, como face triangular pequena, orelhas de implantação baixa,
mandíbula pequena, cantos da boca voltados para baixo, alterações de dedos (clinodactilia) e
4
assimetria corpórea, nem sempre presente .
Sua etiologia permanece desconhecida e grande parte dos casos relatados é esporádica. Há
relatos de raros casos familiares, com herança autossômica dominante, autossômica recessiva
e/ou ligada ao X, gêmeos monozigóticos discordantes assim como outras alterações
cromossômicas
5,6,7,8,9,10
.
Como há uma grande heterogeneidade clínica e genética alguns cromossomos e genes candidatos
têm sido relacionados como potenciais causas da SSR. Até 2005 o cromossomo 7 era o mais
amplamente discutido como envolvido, mas recentemente tem-se demonstrado que um lócus no
cromossomo 11 tem grande participação nesta síndrome.
Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam dissomia do cromossomo 7 materno (mUPD7),
o que sugere um papel para um “imprinting” de genes loacalizados neste cromossomo. Num
2
11
estudo de 28 casos, em 11 havia isodissomia e em 17 heterodissomia . Três áreas com
“imprinting” no cromossomo 7 têm sido consideradas como prováveis locus para a doença: 7p11.2p13, 7q21.3 e 7q32
12,13
. Entretanto, nenhuma mutação foi encontrada até o momento em genes
candidatos nesses locus.
14
Em 2005 Gicquel e col
identificaram uma epimutação “imprinting” (perda de metilação do DNA)
na região telomérica central ICR1 (imprinting center region) do cromossomo 11p15 em vários
indivíduos com clínica típica de SSR. Essa mutação também foi posteriormente identificada por
15
outros autores numa freqüência elevada (20-63,8%) nos pacientes com SSR . Esta região está
associada com a regulação de vários genes, como H19 (supressor de tumor) e IGF2.
Consequentemente este defeito epigenético seria responsável pelas manifestações clínicas da
síndrome. A hipometilação da região de H19/IGF2 poderia levar a assimetria e retardo de
16
crescimento fetal vistos na SSR . Mutações opostas (hipermetilação) na mesma região genômica
estão associadas à síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW), caracterizada por crescimento
excessivo e/ou assimetria. Portanto, SSR e SBW são atualmente consideradas duas doenças
causadas por distúrbios (epi) genéticos opostos da mesma região cromossômica (11p15) levando
assim a distúrbios de crescimento opostos
17,18,19
.
A síndrome é considerada um subgrupo de crianças com CIUR grave
20
e sua incidência é em torno
21
de 1:50.000 a 1:100.000 nascidos vivos . Podendo ser tão alta quanto 1:3.000, visto que os casos
de expressão fenotípica mais leve podem não ser reconhecidos, sendo muitas vezes classificados
22
tão somente como uma baixa estatura não sindrômica .
O diagnóstico geralmente é estabelecido, mesmo com poucas características da síndrome, pela
presença de pelo menos três dos seguintes critérios clínicos estabelecidos por Lai e col
23
e
4
corroborados por Price e col : (1) recém-nascido pequeno para a idade gestacional (PIG), ou seja,
com peso e/ou comprimento ao nascimento dois ou mais desvios-padrões (DP) abaixo da média
24
para a idade gestacional ; (2) baixa estatura à época do diagnóstico; (3) padrões faciais
característicos: face triangular pequena, fronte proeminente, orelhas de implantação baixa,
o
mandíbula pequena, cantos da boca voltados para baixo; (4) clinodactilia do 5 dedo e; (5)
assimetria corpórea que, embora seja um dos critérios diagnósticos, é observada em pouco mais
da metade dos casos relatados
23,25,26,27
.
Dentre as dismorfias faciais da SSR a mais freqüente é a fronte proeminente. No entanto esta
característica deveria ser pesquisada até os 3 anos de idade porque parece que as características
28
faciais da SSR tornam-se menos marcantes na infância tardia e no adulto .
Aversão alimentar com conseqüente baixa ingestão calórica é freqüente e grave durante os
primeiros
anos
de
vida.
Esta
manifestação
pode
estar
associada com complicações
3
29
gastrintestinais, como constipação, doença do refluxo gastresofágico e esofagite . Outras
23
manifestações clínicas incluem hipoglicemia , que pode ter como agravante a pouca ingestão
27
calórica , e a sudorese predominantemente noturna, nem sempre relacionada com a
hipoglicemia
23,25,26,30
.
A ocorrência de anomalias renais
25,31
, cardíacas
30
e genitais
23,32
na SSR é baixa, havendo poucos
relatos disponíveis na literatura. Há relatos de criptorquidia em 7 de 14 meninos e em 3 desses,
30
evidência de falência testicular primária com hipogonadismo hipergonadotrófico .
O diagnóstico de SSR, embora facilmente reconhecível em casos extremos, pode ser difícil em
19
situações mais sutis, especialmente na ausência de assimetria corpórea. Assim, Netchine e col
revendo dados publicados propuseram recentemente um sistema de escore clínico para o
diagnóstico onde o paciente além de ter nascido PIG precisa apresentar ao menos três dos cinco
seguintes critérios: retardo de crescimento pós-natal, macrocefalia relativa, assimetria corpórea,
fronte proeminente e dificuldades alimentares com um índice de massa corpórea (IMC) <-2DP
durante a fase de lactente e infância precoce. Este último critério foi incluído já que é freqüente e
particularmente grave nessas crianças. Sugerem ainda que o sistema de escore seja altamente
preditivo de um defeito molecular para o diagnóstico já que 63,8% dos pacientes classificados
como SSR de acordo com este escore apresentam perda de metilação de ICR1 do 11p15.
PROBLEMAS ENDÓCRINOS E METABÓLICOS
CRESCIMENTO E EIXO GH-IGF
A baixa estatura é a característica clínica mais prevalente da síndrome e afeta ambos os sexos em
33
igual proporção . A história natural do crescimento na SSR é de uma progressiva perda de
3
estatura em relação à idade óssea (IO) . Embora a IO geralmente esteja atrasada durante os
primeiros três anos de vida, posteriormente avança de forma acelerada em relação à idade
cronológica (IC), resultando num prognóstico ruim para a estatura final. A causa desse avanço da
idade óssea ainda não foi esclarecida.
O CIUR na SSR parece ocorrer no início da gestação. Caracteriza-se por uma contínua
desaceleração do ganho de peso e comprimento, o que sugere uma insuficiência placentária
progressiva como causa adicional para o atraso de crescimento da síndrome. Essas crianças
nascem pequenas para a idade gestacional (PIG), mas com perímetro cefálico (PC) no limite
inferior da normalidade, dando o aspecto de macrocefalia relativa. A média de comprimento de
recém-nascidos a termo é de 43,1±3,7cm em ambos os sexos e o peso médio ao nascimento é em
27
torno de 1940±353g nos meninos e 1897±325g nas meninas .
4
A velocidade de crescimento é baixa durante os três primeiros anos de vida e pode não ocorrer
34
catch-up growth ou ser incompleto . A partir daí o crescimento continua paralelo, mas abaixo do 3º
percentil
25,27
.
Aproximadamente 90% das crianças nascidas PIG (incluindo SSR) apresentam catch-up growth
espontâneo. Este inicia imediatamente após o nascimento com um pico máximo aos seis meses de
idade e 83% vão apresentar catch-up growth até os dois anos de idade. Se este não ocorre até os
2-3 anos de idade, é improvável que aconteça posteriormente, exceto nos recém-nascidos
prematuros extremos. Dos PIG que falham em apresentar catch-up growth até os dois anos de
idade, metade permanece baixa na vida adulta. O risco relativo de ser baixo aos 18 anos é de 5,2
para crianças nascidas com baixo peso e de 7,1 para as crianças nascidas com comprimento
33
pequeno .
A falência em apresentar catch-up growth poderia ser secundária a alteração na ação do GH, IGF-I
ou insulina. Embora a incidência de deficiência de GH (DGH) seja maior nas crianças nascidas PIG
(16 a 66%), a maioria, pelos critérios padronizados de diagnóstico, não é deficiente de GH. No
entanto, mesmo quando os níveis de GH são normais nos testes de estímulo padronizados, essas
crianças demonstram anormalidades no padrão de secreção de GH nas 24 horas
Ackland e col
37
e Stanhope e col
38
35,36
.
descreveram uma anormalidade característica dos pulsos
noturnos de GH mais freqüente em crianças com SSR (17 SSR em um grupo de 31 PIG).
Evidenciaram pico noturno único de GH e questionaram uma insuficiência fisiológica de GH.
Boguszewski e col
39
demonstraram uma diminuição e um padrão anormal de secreção de GH em
crianças nascidas PIG (106 crianças sendo 14 SSR). Essas anormalidades na secreção de GH
correlacionaram-se com menores níveis de IGF-I e IGFBP-3 nos seus estudos. Similarmente, Waal
40
e col
demonstraram um padrão anormal de secreção de GH nas 24 horas junto com menores
níveis de IGF-I e IGF-II nos PIG (2 SSR em 40 PIG). Albertsson-Wikland e col
41
mostraram que
nas crianças menores de seis anos que apresentaram CIUR (13 SSR) havia diferença no padrão
de secreção de GH comparado ao de crianças mais velhas, com níveis basais maiores e picos de
menor amplitude e maior freqüência. No entanto, Cutfield e col
42
encontraram níveis de IGF-I
normais ou elevados em PIG e postularam que hiperinsulinismo poderia ter um papel neste achado
já que a insulina facilita a ligação de GH no fígado e regula os níveis de IGF-I.
Assim, algumas formas de resistência ao IGF-I parecem estar presentes nessas crianças (13 a
67%) que persistem com baixa estatura
34,39,41
. Essas crianças necessitam de níveis mais elevados
de IGF-I (basal e induzido pelo GH) para alcançar uma velocidade de crescimento comparável a de
43
crianças com DGH, sugerindo um defeito no receptor ou pós-receptor de IGF-I .
5
Além destas alterações no eixo GH-IGF recentemente foram encontradas mutações epigenéticas
de 11p15 em elevada freqüência em crianças com SSR
14,15,16
. A partir daí tem-se especulado que
essas mutações caracterizadas por perda de metilação na ICR1 causariam diminuição da
expressão do gene IGF2 e seriam responsáveis pelo retardo de crescimento pré-natal nestas
crianças. Entretanto, Binder e col
44
evidenciaram níveis normal-altos e normais de IGF-II e que
eram mais elevados que os níveis de controles PIG não sindrômicos. Os níveis séricos de IGF-I,
IGFPB-2 e IGFBP-3 não eram diferentes entre as crianças com SSR e seus controles PIG sem a
síndrome. Esses dados sugerem ser improvável que essas mutações causem diminuição dos
níveis séricos de IGF-II em crianças com SSR, mas não exclui a possibilidade de uma ação
19
deficiente de IGF-II antes do nascimento nestes pacientes. Também Netchine e col
recentemente
confirmaram níveis de IGF-II pós-natal dentro do normal na maioria dos pacientes com SSR
quando comparados a controles PIG sem SSR.
Estes dados, mesmo que conflitantes, sugerem que nessas crianças a secreção de GH
caracteriza-se por um padrão heterogêneo, variando do normal à deficiência de GH, porém a
17
maioria destas crianças secreta menor quantidade de GH nas 24 horas . Pouco se sabe se essas
anormalidades são relevantes para explicar a falência de crescimento e/ou os episódios de
hipoglicemia noturna
21,23,45
mas certamente oferecem subsídios para o tratamento das crianças
portadoras de SSR com GH recombinante
46,47,48,49,50,51
.
Devido à síndrome ter uma incidência muito baixa, um dos problemas ao analisar o crescimento
dessas crianças é o pequeno número de pacientes disponíveis para estudo, o que faz com que, na
maioria dos estudos, este grupo seja analisado conjuntamente com as crianças com CIUR por
21
outras causas não dismórficas .
DESENVOLVIMENTO PUBERAL
Ocasionalmente a puberdade pode iniciar mais cedo que o normal, mas não é significativamente
diferente da população geral. Entretanto, evolui com avanço desproporcional da maturação óssea
(IO) para a altura o que piora o prognóstico de crescimento. A causa deste fenômeno é
52
desconhecida e não está associada com excesso de secreção de esteróides sexuais . Além disso,
o estirão de crescimento na puberdade ocorre mais cedo que o esperado (0,9 anos) e sua
27,52,53
magnitude é subnormal
.
O resultado dessa falência cumulativa do crescimento é a baixa estatura com uma média de altura
final de 3,6 desvios padrões (DP) abaixo da média em ambos os sexos, em torno de 151,2±7,8 cm
para os homens e de 139,9±9,0 para as mulheres
25,27
.
6
NUTRIÇÃO E METABOLISMO DA GLICOSE
54
Grande parte dos pacientes tem pouco apetite e reduzida ingestão calórica , o que pode também
contribuir para o crescimento inadequado durante os primeiros anos de vida e pode ser a razão
pela qual 1/3 das crianças nessa faixa etária apresentam hipotonia e hipotrofia muscular com
27
conseqüente atraso motor .
Tem tendência à sudorese e hipoglicemia noturna espontânea, principalmente se não forem
alimentados freqüente e regularmente. Provavelmente é conseqüente a má-nutrição e/ou
45
deficiência de GH . Os episódios recorrentes de hipoglicemia podem acarretar déficit também no
desenvolvimento intelectual. Aproximadamente metade das crianças com SSR apresenta
23
diminuição das habilidades cognitivas, 38% delas necessitando educação especial . O menor
desenvolvimento cognitivo não está associado com fatores de risco como peso e comprimento ao
nascimento, tratamento com GH, gravidade do fenótipo ou sexo quando comparado a controles de
55
irmãos .
TRATAMENTO COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
Em 2001 a Food and Drug Administration (FDA/EUA)
Evaluation of Medicinal Products (EMEA)
57
56
e, em 2003, a European Agency for the
aprovaram o tratamento de crianças PIG, incluindo
SSR, que não apresentem catch-up growth até os 2-4 anos de idade, com GH recombinante,
independente do estado secretório de GH. Assim, não é necessária a realização de testes de
estímulo de GH antes de iniciar o tratamento e os mesmos não predizem a resposta ao
47
tratamento .
O tratamento baseia-se na evidência que, após essa idade, provavelmente, não ocorre mais
normalização espontânea da altura. Crianças maiores de dois anos devem ser consideradas
candidatas ao tratamento com GH se, tendo sido pequenas para a idade gestacional (PIG) ou com
CIUR persistem com baixa estatura e/ou se, crescem abaixo do seu potencial genético, avaliado
pela altura dos pais. A dose aprovada é de 0,24-0,48mg/Kg/semana, por via subcutânea, dividida
em doses diárias
57,58
. O principal objetivo do tratamento com GH é aumentar a velocidade de
crescimento linear, a fim de atingir uma altura dentro da normalidade para o sexo e idade e,
idealmente, dentro do seu potencial genético.
O tratamento é bem tolerado e tem mostrado ser eficaz em melhorar a altura dessas crianças. A
resposta é dose dependente
59,60
e idade dependente
61,62
, onde as crianças menores apresentam
uma melhor resposta. O déficit de altura em relação à altura dos pais também é um fator preditor
da resposta de crescimento. Ocorre uma melhor resposta quando há uma maior diferença entre a
7
61
altura da criança e a altura da mãe ao início do tratamento . Com o tratamento em longo prazo, a
maioria das crianças atinge um padrão de crescimento dentro da normalidade e dentro da sua
altura alvo. Crianças com síndromes conhecidas respondem bem menos ao GH que aquelas PIG
63
não-sindrômicas .
Em adição à melhora da estatura, o tratamento com GH também tem um efeito benéfico na
composição corpórea. Leger e col
64
demonstraram um aumento na massa muscular e uma
diminuição na massa gorda após três anos de tratamento dessas crianças. Sas e col
65
evidenciaram um efeito positivo na composição corpórea após seis anos de tratamento com GH
em 79 crianças com CIUR (7 com SSR).
A dose é bem tolerada e nenhum efeito adverso importante tem sido relatado com o medicamento.
Pode ocorrer aumento nos níveis séricos de insulina induzido pelo GH, mas os níveis de glicemia e
hemoglobina glicosilada (HBA1) se mantêm normais, refletindo uma resistência relativa à insulina.
Os níveis séricos de insulina retornam aos valores pré-tratamento após a suspensão do
tratamento
66,67
. Outros efeitos adversos relatados com esta dose são leve hiperglicemia transitória,
hipertensão intracraniana benigna (em 1 de 273 pacientes), puberdade precoce central (em 2 de
68
273 pacientes) e agravamento de escoliose pré-existente . Nenhuma mudança na assimetria
corpórea foi observada nas crianças com SSR tratadas com GH
69,70.
No entanto, apesar da melhora no padrão de crescimento, a resposta ao tratamento com GH pode
ser heterogênea. Observa-se que algumas crianças respondem melhor que outras. Dentre as
razões para isso, provavelmente, tem influência o eixo somatotrófico, ao nível da ação do GH ou
61
da IGF-I e IGFBP-3 . Em alguns casos a síndrome de insensibilidade ao GH (SIGH) e/ou molécula
71
de GH bioinativa podem ser as causas .
49
Em um grupo de 33 crianças (22 meninos) com SSR tratadas com GH, Rakover e col
identificaram como os melhores preditores de resposta ao tratamento, a menor idade no 1º ano e;
após o 3º ano, o catch-up growth, o menor escore Z de peso ao nascer e o menor escore Z de
altura para IC. Observaram ainda um ganho de 1,8 no escore Z de altura, sem aumento em
relação à IO, após cinco anos de tratamento.
Entretanto os efeitos na estatura final de crianças tratadas com GH são escassos em razão do
número pequeno de pacientes e falta de controles na maioria dos estudos em longo prazo. Dados
de poucos pacientes mostram que crianças com SSR mantêm VC normal, mesmo após a
72
interrupção do tratamento, sugerindo não ocorrer catch-down . Albanese e Stanhope
46
evidenciaram que a estatura em 11 crianças com SSR (de um grupo de 16 PIG) era semelhante a
controles históricos após sete anos de tratamento e após 9 anos houve aumento da estatura final
mantendo IO inalterada para a altura com conseqüente melhora da estatura final. Van Pareren e
8
73
col
mostraram que 85% de 79 PIG (7 com SSR) tratados atingiram uma estatura final dentro da
normalidade após 7,8±1,7 anos de tratamento.
A SSR compreende um grupo heterogêneo de alterações genéticas e fenotípicas, onde o retardo
de crescimento pré-natal e a baixa estatura são as características mais freqüentes. O diagnóstico
clínico é influenciado pela experiência do investigador já que ainda não existe um sistema de
escore clínico bem estabelecido. O uso de GH com o objetivo de melhorar a estatura é uma opção
embora a resposta ao tratamento seja heterogênea e poucos resultados a longo prazo estejam
disponíveis.
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