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Review Article-Drug therapy
Use of diuretics in patients with hypertension
NEJM Nov 2009; 361; 122, 2153-64
Introdução-O diurético tiazídico se tornou disponível para uso na prática clínica em 1950 e foi o primeiro
antihipertensivo oral efetivo com perfil de segurança aceitável. Os tiazídicos reduzem a pressão arterial
quando em monoterapia, aumentam a eficácia de outros antihipertensivos e reduzem morbi-mortalidade
relacionada a pressão arterial. Essa revisão se concentra mais nos diuréticos tiazídicos, entretanto, também
traz uma pequena discussão sobre os diuréticos de alça e agentes poupadores de potássio.
Mecanismo de ação-A terapia diurética para controle da hipertensão se iniciou em 1937 com a descoberta da
sulfonamida causando acidemia e leve diurese ao inibir a anidrase carbônica no túbulo proximal. A clorotiazida
é um derivado da benzotiazida e foi descoberto na tentativa de achar um inibidor da anidrase carbônica mais
potente. Esta droga apresentou efeito diurético mais potente e de forma não esperada aumentou a excreção de
cloreto mais do que de bicarbonato. Este efeito é conseguido pela a sua ação inibitória na bomba de sódio-cloro
no túbulo distal, interferindo desta forma na reabsorção de sódio. Alguns tiazídicos apresentam ação na
anidrase carbônica, entretanto, este efeito é irrelevante.
Farmacocinética-A atividade farmacocinética dos tiazídicos não é uniforme. Todos são absorvidos por via oral
e apresentam volume de distribuição igual ou maior que o peso corpóreo. Os tiazídicos se ligam avidamente as
proteínas do plasma o que ajuda a limitar o seu efeito de filtração no glomérulo. O início de ação ocorre
aproximadamente em 2 a 3 horas para a maioria dos tiazídicos, com leve efeito natriurético em 6 horas. O
metabolismo, a biodisponibilidade e meia vida plasmática são variáveis. Clorotiazida é relativamente insolúvel
em lipídeos, requerendo altas doses para atingir níveis para atuar no seu sítio de ação. Hidroclorotiazida tem
boa biodisponibilidade, em torno de 60 a 70% e a ingesta alimentar aumenta a sua absorção. A excreção da
dose é 95% renal e 40% se ligam a proteínas plasmáticas. A clortalidona apresenta 65% de biodisponibilidade,
99% se ligam a proteínas e 65% da dose é excretada pelo rim. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
apresentam uma redução de 50% nos seus níveis de absorção pelo edema das alças intestinais. A maioria dos
tiazídicos apresentam meia vida aproximada de 8 a 12 horas, permitindo uma dose única diária. Entre os
tiazídicos a clortalidona é a única que apresenta meia vida de eliminação de 50 a 60 horas e 99% da clortalidona
se liga a anidrase carbônica do eritrócito, permitindo uma reserva tecidual, com níveis séricos altos e mais
duradouros. A indapamida apresenta biodisponibilidade de 93%, excreção hepática e meia vida de 14 horas.
Farmacodinâmica-Os efeitos hemodinâmicos dos tiazídicos podem ser separados em efeitos a curto prazo e a
longo prazo. A redução inicial da pressão arterial são atribuídas as reduções do fluido extracelular e do volume
plasmático levando a queda da pré-carga e do débito cardíaco. Mecanismos de ativação simpática contraregulatórios e outros mediados pelo sistema renina angiotensina- aldosterona (SRAA) são ativados,
aumentando levemente a resistência vascular periférica de forma transitória, entretanto, não são suficientes
para sobrepor o efeito antihipertensivo do tiazídico. Daí a combinação de tiazídico com inibidores da ECA ou
bloqueadores do receptor de angiotensina II fazem com que estas duas classes de droga que atuam no SRAA,
ajudem a não mais permitir este efeito transitório de contraregulação, melhorando ainda mais o efeito antihipertensivo. Os efeitos antipertensivos a longo prazo podem ser explicados pela redução da resistência
vascular sistêmica, já que a tendência é que a volemia do paciente volte ao normal, entretanto, o mecanismo
exato ainda não foi totalmente elucidado. Não se sabe ao certo se o tiazídico apresenta propriedade
vasodilatadora ou induz um fenômeno de auto-regulação reverso. Uma explicação simplista seria que a
hipovolemia inicial induziria a um estado reativo de vasodilatação, que acabaria funcionando como principal
mecanismo de ação dessas drogas. Os tiazídicos apresentam efeitos após a sua retirada, com expansão de
volume, ganho de peso e aumento dos níveis de renina. Entretanto, a pressão arterial aumenta com o tempo
não atingindo imediatamente níveis de pré-tratamento. Se o paciente se mantiver com dieta hipossódica
adequada, não ganhar peso e não consumir álcool, 70% deles vão ficar normotensos por período de 1 ano.
Efeito dos Tiazídicos em semanas, meses e
Variáveis
Efeito-2-4 sem
Débito Cardíaco
Diminui
Volume plasmático
Diminui
Atividade da Renina
Aumenta
Resistência V. Perif.
Aumento transitório
PA
Diminui
após a sua retirada
Efeito meses após
Volta ao normal
Volta ao normal
Aumento
Diminuição gradual
Diminui
Efeito após retirada
Sem alteração
Normal ou leve aumento
Volta ao normal
Volta ao normal
Aumento gradual
CURSO PRÓ-R
Tolerância aos diuréticos-O uso de diuréticos leva a adaptações de curto e longo prazo para proteger o
volume intravascular. O efeito de tolerância a curto prazo é resultante de um período de antinatriurese pós-dose
desencadeado por uma redução inicial do volume extracelular. A adaptação a longo prazo se refere a um
retorno gradual do balanço sódio-cloro a um nível eletroneural.
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A terapia diurética anti-hipertensiva-Muitos médicos consideram o tiazídico como o diurético de escolha
para a terapia a longo prazo. Em média o tiazídico reduz em torno de 10 a 15mmHg de PA sistólica e 5 a
10mmHg de PA diastólica. A hipertensão que melhor responde a terapia com tiazídico é a que apresenta baixos
níveis de renina e aquela sensível a salina que é vista principalmente em idosos, negros e pacientes com
características associadas com alto débito cardíaco como os obesos. O tiazídico apresenta bom efeito antihipertensivo e ainda corrige anormalidades eletrolíticas associadas nos pacientes com
pseudohipoaldoteronismo tipo 2 (síndrome de Gordon), uma rara forma de hipertensão onde existe uma ação
excessiva do canal de sódio-cloro do túbulo distal. Os tiazídicos potencializam outros anti-hipertensivos
quando utilizados em combinação oferecendo efeito aditivo a estes. A adição do tiazídico minimiza diferenças
raciais observadas em resposta a monoterapia com inibidores da ECA e do receptor de angiotensina II. A
combinação de tiazídicos com uma destas drogas reduz a taxa de hipocalemia vista com o diurético e outros
efeitos metabólicos. Antigamente preconizava-se o uso de doses maiores do tiazídico, já que com a maior
excreção renal de sódio e a redução do volume plasmático poderíamos obter um controle maior da pressão
arterial. Entretanto, hoje em dia defende-se o uso de tiazídicos em baixa dose, sinônimo de hidroclorotiazida na
dose de 12,5 a 25 mg por dia ou dose equivalente de outro tiazídico. Aproximadamente 50% dos pacientes irão
responder com baixas doses. Um aumento de 12,5 para 25mg acrescentará uma resposta adicional de 20%
dos pacientes. Em doses de 50mg, já considerada alta, o controle se dá em 80 a 90% dos pacientes, entretanto,
as perdas eletrolíticas fazem o uso em altas doses ser reconsiderado. Lembrar sempre que a principal causa
de resistência ao tratamento é o seu uso incorreto.
Diuréticos na insuficiência renal-Os tiazídicos são tipicamente considerados ineficazes quando a taxa de
filtração glomerular cai abaixo de 30-40ml /min/1,73m2 de área superfície corporal, entretanto as evidências
não são tão precisas. O uso de tiazídicos em pacientes renais não deve ser feito por dois motivos:
1-a redução da taxa de filtração glomerular limita a carga de sódio que chega ao túbulo distal. 2-A reabsorção
nos túbulos distais é modesta quando comparada aquela que ocorre na porção ascendente da alça de Henle.
Estes dados apontam para a mudança do diurético para um diurético de alça nos pacientes hipertensos com
insuficiência renal. A única exceção é a metolazona que continua a exercer sua função mesmo em pacientes
com insuficiência renal. O problema é que esta droga tem absorção errática. A metolazona deve ser reservada
para uso em combinação com diuréticos de alça, em pacientes com sobrecarga de volume que tenham
balanço de fluido e eletrólitos monitorados. É prescrito uma vez ao dia por 3 a 5 dias e depois deve ser prescrito
três vezes por semana após atingir euvolemia.
Diuréticos de alça-Os diuréticos de alça reduzem a pressão arterial, entretanto são menos efetivos no
controle a longo prazo quando comparados com os tiazídicos. A maioria dos diuréticos de alça tem duração
curta de ação (aproximadamente 6 horas) resultando em uma diurese inicial seguida de um período de
antinatriurese que pode durar 18 horas, se a droga for administrada uma vez apenas por dia. Estes agentes
devem ser prescritos para o tratamento da hipertensão arterial com clearence menor que 30-40ml/kh/1,73m2,
para pacientes com sobrecarga de volume como na insuficiência cardíaca e síndrome nefrótica . Nestes casos
o diurético de alça provê consistente natriurese e diurese. A furosemida deve ser prescrita a cada 12 horas
enquanto o torsemide que tem uma ação mais longa deve ser prescrito uma vez por dia.
Trials com desfecho cardiovascular e diuréticos-A eficácia dos tiazídicos em reduzir o risco de eventos
cardiovasculares maiores foi primeiramente descrito em 1967. Nos anos subseqüentes os tiazídicos provaram
ser altamente efetivos na prevenção de acidente vascular cerebral, doença cardíaca isquêmica, insuficiência
cardíaca e morte. Diversos trabalhos demonstraram que a clortalidona tem benefício similar com relação a
estes desfechos, quando comparado a outros antihipertensivos, com resultados consistentes. Estudo recente
com o uso de indapamida de liberação lenta em pacientes com mais de 80 anos mostrou redução de 39% de
AVC fatal, 64% de redução de ICC e risco 21% menor de morte.
CURSO PRÓ-R
Poupadores de potássio e antagonistas do receptor de mineralocorticóide-Estes agentes induzem
pouca natriurese e são relativamente ineficazes no controle da pressão arterial. Neste contexto o seu valor é de
poupar potássio quando utilizado um diurético tiazídico. Além disto, estas drogas também restauram o balanço
de magnésio. As opções destas classes de drogas são triantereno, amilorida que tem efeito mais potente
quando comparada a espironolactona em negros com resistência ao tratamento, a própria espironolactona e o
eplerenone. A espironolactona é um antagonista não seletivo do receptor de mineralocorticóide que é bem
absorvido e tem uma meia vida prolongada de 20 horas, atribuída aos seus metabólitos ativos. A
espironolactona não apenas corrige a hipocalemia e hipomagnesemia induzida pelo tiazídico, mas em baixas
doses (12,5 a 50mg/dia) apresenta efeito hipotensor aditivo em pacientes com PA resistente ao tratamento. É
chamado de “fenômeno do escape da aldosterona”, onde a atividade da aldosterona é suprimida de forma
parcial em pacientes hipertensos recebendo IECA e poderia levar a retenção de sódio e água, impedindo
controle adequado da PA. Esta droga pode ser usada na insuficiência renal crônica, entretanto, deve-se ter
cuidado com a hipercalemia. Eplerenone é um agente recentemente descrito que é mais seletivo para a
aldosterona do que para androgênio e progesterona. Desta forma, leva a menos ginecomastia e dolorimento
mamário do que a espironolactona. Não há estudos comparando eficácia de eplerenone e espironolactona em
pacientes hipertensos.
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Controvérsias terapêuticas-Um efeito de classe dos tiazídicos tem sido defendido mesmo na ausência de
estudos comparativos. Nos EUA existe um grande debate se deve ser prescrito hidroclorotiazida ou
clortalidona. A clortalidona é opção preferida, já que todos os estudos demonstraram uma redução de eventos
cardiovasculares com esta droga mesmo em doses baixas. Enquanto os estudos que demonstraram este
benefício com a hidroclorotiazida usaram doses maiores ou igual a 25mg desta droga. Dois estudos com doses
menores de hidroclorotiazida demonstraram um menor efeito na redução de eventos cardiovasculares quando
comparada a regimes antihipertensivos não tiazídicos. Hidroclorotiazida é incorretamente descrita como
equipotente a clortalidona. Trabalhos comparando as duas drogas mostraram que é necessário o uso de
hidroclorotiazida duas vezes ao dia para igualar o efeito antihipertensivo da clortalidona. Outros trabalhos
também descreveram a clortalidona como duas vezes mais potente que a hidroclorotiazida.
O diurético deve ser o antihipertensivo de primeira escolha ? Apesar do efeito anti-hipertensivo
classicamente descrito dos diuréticos a discussão de quando iniciar esta classe de droga ainda persiste.
Alguns guidelines colocam esta droga como uma droga que deve ser usada inicialmente, entretanto, outros
como o guideline britânico restringem um pouco o uso dos diuréticos sendo entretanto de primeira escolha por
este guideline e outros em idosos e negros, consenso geral. Nos EUA apenas 30% dos pacientes elegíveis
para o uso de diurético fazem seu uso. Entretanto, como a maioria dos pacientes irá necessitar de duas ou mais
classes de antihipertensivos para o controle ideal da pressão arterial a discussão de acordo com o artigo de
quando começar com o diurético torna-se meramente acadêmica.
Segurança e efeitos adversos dos tiazídicos-Diversas são as críticas quanto aos efeitos colaterais dos
tiazídicos. Entretanto, em baixas doses são bem toleradas e melhoram a qualidade de vida. Muitos dos efeitos
adversos estão relacionados a dose e a duração do uso dos diuréticos. Os tiazídicos reduzem a excreção de
cálcio e ácido úrico levando ao seu aumento sérico e também a hipocalemia (0,3 a 0,4meq/l) e
hipomagnesemia. A combinação com inibidores da ECA reduz a incidência de hipocalemia. Antes de iniciar seu
uso, devemos medir o potássio sérico e se abaixo de 3,8meq/l, já usar uma associação com drogas
poupadoras de potássio. O controle do potássio evitando a hipocalemia tem tido cada vez mais importância, já
que hoje acredita-se que o benefício da redução das taxas de eventos coronarianos seja menor em pacientes
que tenham potássio baixo e que a hipocalemia estaria de alguma forma relacionada a disglicemia por
evidências epidemiológicas. É melhor fazer uma associação com um diurético poupador de potássio, do que
aumentar a ingesta via oral do potássio. Uma dieta rica em sal, também aumenta o risco de hipopotassemia. Os
tiazídicos tem sido implicados como drogas que tenderiam ao aparecimento de diabetes com aumento de 3 a
4% de casos novos de diabetes com esta droga. Em um dos estudos o uso da clortalidona foi implicada com um
maior aumento de casos novos de diabetes (11,6%) quando comparada a amlodipina (9,8%) e lisinopril (8,1%).
Com relação a interação medicamentosa os tiazídicos tem seu efeito reduzido quando AINES são utilizados, já
que eles levam a retenção de sódio, impedindo o efeito desses diuréticos. Os tiazídicos aumentam os níveis de
colesterol total e LDL em 5 a 7% no primeiro ano de uso. Cuidado com a hiponatremia e seu uso excessivo pode
levar a hipovolemia, com aumento de escórias.
CURSO PRÓ-R
Conclusão-Os diuréticos são uma classe heterogênea de anti-hipertensivos que ao longo dos anos vem
demonstrando efetividade na redução da pressão arterial e no risco de eventos cardiovasculares. Tomando-se
cuidado e monitorando parâmetros básicos, esta classe de drogas tem excelente efeito em atingir níveis
pressóricos ideais.
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