IPC_June 2012_Port_v4.indd - International Psoriasis Council
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J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 Saber mais | Cuidar melhor REVISÃO DE PSORÍASE AGENDA DE EVENTOS O Conselho Internacional de Psoríase tem o prazer de levar a você novas oportunidades educativas para aprimorar seus conhecimentos sobre como tratar pacientes com psoríase. P1 P2 P8 P20 Revisão dos cinco principais artigos clínicos Carta do Presidente Relatório Firas: Avanços científicos na 70ª Reunião Anual da Academia Americana de Dermatologia em San Diego, Califórnia Notícias do CIP 27 de junho Simpósio de Psoríase do CIP Estocolmo, Suécia , 3º Congresso Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática 24 de agosto Encontro com Especialistas do CIP, Huntington Beach, Califórnia, 64º Encontro Anual da da Pacific Dermatologic Association 19 de setembro Workshop de Psoríase e Imunologia do CIP, Veneza, Itália, 42ª Reunião Anual da ESDR Setembro Encontro com Especialistas do CIP, Praga, República Tcheca, 21º Congresso da Academia Europeia de Dermatologia e Venerelologia 24 de outubro Encontro com Especialistas do CIP, Durban, África do Sul, 65º Congresso Nacional da Sociedade Sul-africana de Dermatologia e 3º Congresso Mundial da International Dermatology Society 29 de novembro Encontro com Especialistas do CIP, Buenos Aires, Argentina, Primer Congreso Latino-americano de Psoriasis Para mais informações, acesse nosso site em www.psoriasiscouncil.org REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 1. Células causadoras de psoríase e eczema atópico antagonizam umas às outras N Engl J Med 2012. Mutual Antagonism of T Cells Causing Psoriasis And Atopic Eczema. Eyerich S, Onken AT, Weidinger S, Franke A, Nasorri F, Pennino D, Grosber M, Pfab F, Schmidt-Weber CB, Mempel M, Hein R, Ring J, Cavani A, Eyerich K. Resumo A presença simultânea de psoríase, que é induzida por células T helper tipo 1 (Th1) e tipo 17 (Th17), e de eczema atópico, no qual predominam células T helper tipo 17 (Th17) é rara e apresenta aspectos teóricos interessantes. A questão é se essas doenças são de natureza epitelial ou imunológica, pois ambas envolvem interações complexas de fatores hereditários e influências ambientais. Neste artigo, Eyerich et al. descrevem três pacientes com psoríase e eczema atópico concomitantes, com evolução antagônica e infiltrados de células T distintos nas lesões de psoríase e de eczema atópico. Biópsias em saca-bocado de lesões de psoríase e de eczema atópico foram obtidas ao mesmo tempo de um paciente que apresentava as duas doenças em atividade. Células T de ambas as lesões foram cultivadas in viro e ativadas com PMA e ionomicina. As células T originárias de lesões psoriáticas secretavam principalmente as citoquinas típicas de células Th1 e Th17 (interferon-γ e interleucina-17), enquanto as células T de eczema atópico secretavam quantidades maiores de interleucina 4. Ambos Cont. página 3, 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O Carta do presidente Prezados colegas, Em nome do Conselho Internacional de Psoríase (CIP) e dos coeditores deste número, o Professor Arnon D. Cohen, da Clalit Health Services (Tel Aviv, Israel), e o Professor Charles Lynde, da Universidade de Toronto (Ontário, Canadá), tenho o prazer de apresentar a edição de junho de 2012 da Revisão de Psoríase do CIP. O CIP apresentará os cinco principais artigos clínicos e de pesquisa publicados na segunda metade de 2011, selecionados entre manuscritos impressos ou eletrônicos (epub) publicados entre 1º de julho e 31 de dezembro de 2011. Os conselheiros do CIP escolheram artigos relevantes e votaram naqueles que consideraram mais importantes para a literatura. A revisão deste número concentra-se psoríase pustulosa generalizada, uma forma rara mas potencialmente fatal da doença. Dois artigos mapearam os lócus genéticos no gene IL-36RN de indivíduos com traço recessivo para psoríase pustulosa generalizada. O artigo propõe mecanismos fisiopatológicos da doença que podem explicar os efeitos de modalidades de tratamento empregadas atualmente. Outra publicação descreveu a presença concomitante de duas afecções diametralmente opostas no mesmo paciente: a psoríase crônica em placa e a dermatite atópica. Os dados gerados indicam que as duas doenças apresentam regulação e fenótipos imunológicos independentes (tipo 1 versus tipo 2). Os outros dois artigos abordam os ésteres do ácido fumárico e o briakinumab, um anticorpo monoclonal anti-IL-12p40 que está em fase de desenvolvimento. Observou-se que os fumaratos agem sobre a transcrição tanto do IL-23p19 como do IL-12p35. O artigo sobre briakinumab apresenta os resultados de um interessante estudo clínico comparativo com metotrexate e traz informações sobre a segurança e eficácia do uso simultâneo dos dois agentes. realizado em parceria com o 12º Congresso Internacional de Genética Humana (Ontário, Canadá) serviram de base para uma proposta de pesquisa formal para mapeamento dos exomas do genoma humano em pacientes com psoríase a fim de identificar novos lócus envolvidos na doença. Vários geneticistas conceituados concordaram em participar do estudo depois que o financiamento apropriado foi obtido. Continuamos a oferecer programas educativos a médicos do mundo inteiro. Neste ano, os Encontros com Especialistas do CIP serão realizados em Huntington Beach, Califórnia; Praga, na República Tcheca; Durban, na África do Sul; e Buenos Aires, na Argentina. Também apresentaremos um simpósio no 3º Congresso Mundial de Psoríase e Artrite Psoriática em Estocolmo, na Suécia. Concluindo, é com grande prazer que recebemos dezessete novos conselheiros de dez países diferentes na comunidade CIP. Os nomes aparecem no final desta edição, na seção Notícias do CIP. Para o CIP, é muito bom contar com a participação de líderes de opinião em psoríase do mundo inteiro. Esperamos que esta publicação traga informações relevantes e que os conhecimentos, experiências e insights de nossos membros ajudem você a tratar seus pacientes com psoríase. Para obter mais cópias da Revisão de Psoríase do CIP ou saber mais sobre o CIP, acesse www.psoriasiscouncil.org. Atenciosamente, Professor Peter van de Kerkhof, M.D. Presidente do Conselho Internacional de Psoríase Em 2012, o CIP promoveu um vigoroso programa para influenciar o tratamento da psoríase. As conclusões de um workshop recente Conselho Diretor do CIP Professor Peter van de Kerkhof, Presidente, Países Baixos Dr. Alan Menter, Presidente Anterior, Estados Unidos Drª. Alexa B. Kimball, Vice Presidente, Estados Unidos Professor Christopher E.M. Griffiths, Secretário e Presidente-Eleito, Reino Unido Dr. Craig L. Leonardi, Tesoureiro, Estados Unidos Professor Hervé Bachelez, França Professor Jonathan Barker, Reino Unido Robert Holland III, Estados Unidos Karen Baxter Rodman, Estados Unidos, CEO e Diretor Executivo 2 Professor Wolfram Sterry, Alemanha Conselheiros do CIP Professor Matthias Augustin, Alemanha Dr. Andrew Blauvelt, Estados Unidos Dr. Wolf-Henning Boehncke, Alemanha Dr. Marc Bourcier, Canadá Dr. Ian Bruce, Reino Unido Dr. Arthur David Burden, Reino Unido Dr. Robert Chalmers, Reino Unido Dr. Wai-Kwong Cheong, Cingapura Dr. Sergio Chimenti, Itália Professor Edgardo Chouela, Argentina Professor Arnon D. Cohen, Israel Dr. Kevin Cooper, Estados Unidos Saber mais | Cuidar melhor Dr. Esteban Dauden, Espanha Dr. Charles Ellis, Estados Unidos Dr. Carlos Ferrandiz, Espanha Dr. Andrew Finlay, Reino Unido Dr. Joel Gelfand, EUA Dr. Alberto Giannetti, Itália Professor Giampiero Girolomoni, Itália Dr. Kenneth Gordon, Estados Unidos Drª. Alice Gottlieb, Estados Unidos Dr. Wayne Gulliver, Canadá Professor Lars Iversen, Dinamarca Drª. Elke MGJ de Jong, Países Baixos Dr. Brian Kirby, Irlanda Professor Charles W. Lynde, Canadá Dr. Francisco ”Pancho” Kerdel, Estados Unidos Professor Knud Kragballe, Dinamarca Dr. Gerald Krueger, Estados Unidos Dr. James Krueger, Estados Unidos Dr. Richard Langley, Canadá Dr. Mark Lebwohl, Estados Unidos Drª. Gladys Aires Martins, Brasil Dr. Ulrich Mrowietz, Alemanha Dr. Ruth Murphy, Reino Unido Dr. Hidemi Nakagawa, Japão Dr. Luigi Naldi, Itália Dr. Alexander Nast, Alemanha Professor Frank O. Nestle, Reino Unido Dr. Tony Ormerod, Reino Unido Dr. J.P. Ortonne, França Dr. Amy S. Paller, Estados Unidos Dr. Kim Papp, Canadá Dr. David Pariser, Estados Unidos Dr. Carle Paul, França Dr. Carlo Pincelli, Itália Dr. Mark Pittelkow, Estados Unidos Dr. Yves Poulin, Canadá Professor Errol Prens, Países Baixos Dr. Jorge Prinz, Alemanha Dr. Murlidhar Rajagopalan, Índia Professor Kristian Reich, Alemanha Professor Nick Reynolds, Reino Unido Professor Ricardo Romiti, Brasil Dr. Robert Sabat, Alemanha Dr. Luis Puig Sanz, Espanha Dr. Jean-H. Saurat, Suíça Drª. Marieke B. Seyger, Países Baixos Drª. Catherine Smith, Reino Unido Drª. Mona Ståhle, Suécia Dr. Fernando M. Stengel, Argentina Professor Georg Stingl, Áustria Dr. Bruce Strober, Estados Unidos Dr. Colin Theng, Cingapura Drª. Gail Todd, África do Sul Dr. Ronald Vender, Canadá Dr. Richard Warren, Reino Unido Professor Claus Zachariae, Dinamarca 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 Cont da capa os tipos de célula T apresentaram níveis de secreção de interleucina 22. Um teste cutâneo com patch em um paciente com alergia grave a ácaros de poeira doméstica produziu sinais clínicos e histológicos de eczema induzido por células T do tipo Th2 secretoras de IL-4. Além das diferenças entre os infiltrados celulares, as lesões de eczema atópico e de psoríase apresentaram padrões diferentes, que variavam de acordo com a colonização da pele por microrganismos e a expressão de filagrina. Os resultados do exame de microscopia óptica de amostras representativas do infiltrado da lesão coradas com hematoxilina e eosina mostraram que todas as lesões de eczema atópico, mas não as de psoríase, estavam colonizadas por Staphylococcus aureus, que foi detectado em culturas de esfregaço. A expressão de filagrina medida por imunohistoquímica também foi maior em lesões psoriáticas que em lesões de eczema atópico, o que reflete o fato de que a filagrina inibe a expressão de citoquinas Th2. Esses achados indicam que as células T exercem efeito causal, desencadeado por antígenos independentes mas específicos para patogênese da psoríase e do eczema atópico. COMENTÁRIO Considerando os fenótipos clínicos, essas doenças são diametralmente opostas e a presença de uma deveria excluir a possibilidade da outra. Entretanto, o estudo identificou três pacientes que apresentavam lesões ativas de ambas as doenças em determinados períodos, embora seja rara a sobreposição das evoluções clínicas da psoríase e do eczema atópico. Os dados gerados indicam que as duas doenças apresentam regulação e fenótipos imunológicos independentes. Portanto, a presença simultânea de reações inflamatórias cutâneas antagônicas pode significar a presença de desencadeadores antigênicos distintos introduzidos por subconjuntos diferentes de células T específicas para antígenos. Em casos de eczema atópico, a especificidade parece correlacionar-se com eczema atópico; em casos de psoríase, o antígeno ainda não foi definido. Saber mais | Cuidar melhor 2. Fumaratos melhoram a psoríase a esclerose múltipla ao induzir células dendríticas do tipo II J Exp Med. 2011 Oct 24;208(11):2291-303. Fumarates Improve Psoriasis and Multiple Sclerosis by Inducing Type II Dendritic Cells. Ghoreschi K, Brück J, Kellerer C, Deng C, Peng H, Rothfuss O, Hussain RZ, Gocke AR, Respa A, Glocova I, Valtcheva N, Alexander E, Feil S, Feil R, SchulzeOsthoff K, Rupec RA, Lovett-Racke AE, Dringen R, Racke MK, Röcken M. Resumo O artigo de Ghoreschi et al. esclareceu o mecanismo de ação dos ésteres do ácido fumárico, um medicamento que consiste em uma molécula pequena. Os resultados mostraram que os fumaratos agem através da repressão da expressão de IL-12 e IL-23, duas citoquinas sabidamente envolvidas na patogênese de doenças inflamatórias como a psoríase e a esclerose múltipla (EM). A análise de citoquinas intracelulares foi realizada em células T CD4 estimuladas isoladas de pacientes com psoríase tratados com fumaratos ou placebo. Os resultados mostraram que uma proporção elevada de células T CD4 e de células dendríticas dos pacientes tratados com fumaratos apresentou fenótipo tipo 2 (conforme medido pela presença de IL-4 e IL-10, respectivamente). Em camundongos, os fumaratos também geraram CDs tipo II indutoras de células Th2 produtoras de IL-4, protegendo os animais contra encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal de EM. Um ensaio colorimétrico para dosagem de glutationa (GSH), que é o principal composto captador de espécies de oxigênio reativo, mostrou que o fumarato em concentrações terapêuticas reduz as concentrações intracelulares de GSH em 50% em CDs humanas ou de camundongo. As consequências moleculares da redução de GSH induzida por fumarato foram mapeadas por PCR quantitativo em tempo real (RT-PCR) de CDs ativadas por LPS, que mostrou um aumento a expressão da proteína de choque térmico 3 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 HO-1, que suprime a IL-23p19 sem afetar a IL-12p35. Os autores postularam que o fragmento N-terminal de HO-1 se transloca para o núcleo e interage com os sítios de AP-1 e NF-κB no promotor da IL-23p19. Para fundamentar essa hipótese, os autores constaram que macrófagos transfectados com um promotor de IL-23p19 com luciferase acoplada reduziam a expressão de luciferase em resposta ao tratamento com fumarato. Observou-se também que os fumaratos reduzem a expressão de IL-12p70 através de um mecanismo distinto, que envolve a redução da fosforilação do STAT1 com consequente inativação. O efeito protetor dos fumaratos contra doença autoimune foi testado no modelo EAE. Após estimulação, o fenótipo resultante de células T CD4+ apresentou predomínio de Th1 e Th17, e a transferência das células para camundongos do tipo selvagem (normal) produzia uma forma grave de EAE. O tratamento com fumaratos antes da estimulação induzia expansão de CDs tipo 2, que induzia um fenótipo Th2 incapaz de produzir EAE. COMENTÁRIO A compreensão do mecanismo de ação dos tratamentos ajuda a adaptá-los às situações de cada paciente. A explicação do mecanismo de ação dos fumaratos sobre os genes IL-23p19 e IL-12p35 também traz uma informação importante, que poderá ajudar a criar tratamentos melhores para algumas doenças inflamatórias e autoimunes. Por exemplo, estudos clínicos anteriores de um anticorpo monoclonal anti-IL-12-p40 mostraram melhora da psoríase mas nenhum efeito sobre a EM, o que sugere que a inibição de IL-12p40 não produz tanto efeito terapêutico quando a ação dupla dos fumaratos, que agem sobre a transcrição tanto de IL-23p19 como de IL-12p35. Os resultados também podem indicar que tratamentos com moléculas grandes (p.ex. anticorpos monoclonais) pode não ser indicado para todos os órgãos, especialmente aqueles ao qual o acesso é mais difícil, como o cérebro. Os resultados destacam a importância da GSH e de outros captadores de oxigênio reativo na regulação do fenótipo imune, ou seja, a inibição da polarização imune de Th1/Th17 com indução de um fenótipo Th2 ao nível de CD, da qual participam dois mecanismos distintos que envolvem a HO-1 e a STAT-1. 4 Saber mais | Cuidar melhor 3. Psoríase pustulosa generalizada e deficiência do antagonista do receptor de interleucina 36 N Engl J Med 2011;365:620-8. Interleukin-36-Receptor Antagonist Deficiency and Generalized Pustular Psoriasis. Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei XY, Fraitag S, Zribi J, Bal E, Cluzeau C, Chrabieh M, Towne JE, Douangpanya J, Pons C, Mansour S, Serre V, Makni H, Mahfoudh N, Fakhfakh F, Bodemer C, Feingold J, Hadj-Rabia S, Favre M, Genin E, Sahbatou M, Munnich A, Casanova JL, Sims JE, Turki H, Bachelez H, Smahi A. Resumo Neste estudo, Marrakchi e colaboradores realizaram mapeamento genético em nove famílias que apresentavam psoríase pustulosa generalizada autossômica recessiva. Os achados indicam que as causas da doença são uma interleucina-36Ra com estrutura aberrante e a secreção desregulada de citoquinas inflamatórias. A metodologia consistiu em varreduras de genoma inteiro com um analisador de DNA Affymetrix GeneChip t, que foi usado para analisar amostras extraídas de leucócitos de sangue periférico dos pacientes. Ensaios de reação em cadeia de polimerase usando primers com marcadores fluorescentes foram utilizados para amplificar marcadores de microssatélites de DNA da região cromossômica relevante (2q12-2q13) para realizar uma avaliação genética detalhada. Nove genes codificadores da família da interleucina 1 foram observados nesse lócus cromossômico e tiveram seus éxons e limites éxon-íntron sequenciados. Assim, foi identificada uma variante homozigota do IL36RN com substituição de prolina por leucina na posição 27 (L27P) da proteína interleucina-36Ra. A mutação estava presente em todos os indivíduos afetados da população estudada. Não foram observadas outras mutações nos outros genes estudados na região. Os genes codificadores de proteínas também participavam da resposta inflamatória. A mutação missense em IL36RN codifica um antagonista do receptor de interleucina 36 (interleucina 36Ra), que possui atividade de citoquina antiinflamatória. Foi postulada uma substituição por prolina 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 (aminoácido sabidamente capaz de alterar estruturas de alfa-hélice proteica), com efeito sobre a estabilidade da interleucina-36Ra e sua interação com o receptor, que é análogo ao receptor da interleucina 1 (proteína relacionada ao receptor de interleucina 1 tipo 2). A análise bioquímica de linhagens de células humanas transfectadas mostrou que a variante L27P apresentava níveis de expressão ao western blot menores que o gene do tipo selvagem. A proteína mutante expressa também mostrou-se menos potente que a interleucina-36Ra não-variante em inibir uma resposta induzida por citoquinas em um ensaio com repórter de interleucina 8 com luciferase, aumentando a produção de citoquinas inflamatórias, em especial da interleucina 8, pelos queratinócitos de pacientes. Em observações confirmatórias, os resultados de ensaios de citoquinas plasmáticas com ELISA multiplex em seis indivíduos afetados no momento de uma exacerbação aguda mostrou níveis de interleucina 8 significativamente maiores que os encontrados em indivíduos normais. COMENTÁRIO A psoríase pustulosa generalizada é uma doença inflamatória multissistêmica potencialmente fatal que causa exacerbações repetidas de início abrupto caracterizadas por uma erupção cutânea eritematopustulosa difusa acompanhada de febre alta, mal-estar geral e envolvimento extracutâneo. Um achado que demonstra a letalidade da doença é que houve cinco óbitos por septicemia nas nove famílias estudadas. A psoríase pustulosa generalizada é considerada uma doença do espectro da psoríase porque é comumente associada à psoríase vulgar e porque envolve recrutamento de células T e de neutrófilos. A mutação homozigota do gene IL36RN codificador da interleucina-36Ra (também chamada interleucina1F5) é antagonista das três citoquinas da família da interleucina-1: a interleucina-36α, interleucina-36β e interleucina-36γ (também chamadas interleucina-1F6, interleucina-1F8 e interleucina-1F9, respectivamente). Essas citoquinas ativam várias vias de sinalização pró-inflamatória, como o fator nuclear κB e as vias de proteína quinase ativadas por mitógenos. O estudo Saber mais | Cuidar melhor aqui apresentado mostra o importante papel das vias de imunidade inata na inflamação tecidual e a importância de outros defeitos genéticos envolvendo a interleucina 1 descritos anteriormente na literatura. A psoríase pustulosa generalizada por ter mecanismos fisiopatológicos semelhantes aos observados em outras formas da doença. Uma evidência dessa possibilidade é a constatação de que os pacientes apresentam inicialmente vários tipos de psoríase, e cerca de 30% dos pacientes com psoríase pustulosa generalizada também apresentam lesões de psoríase vulgar. Portanto, a desregulação da via de sinalização interleucina-36–interleucina-36-Ra pode conferir predisposição a todas as formas de psoríase. 4. Mutações de IL-36RN/IL-1f5 associadas com surtos de doença inflamatória cutânea grave, denominada psoríase pustulosa generalizada Am J Hum Genet 2011;89(3):432-7. Mutations in IL-36RN/ IL-1f5 Are Associated With the Severe Episodic Inflammatory Skin Disease Known as Generalized Pustular Psoriasis. Onoufriadis A, Simpson, M, Pink, A, Di Meglio, P, Smith, C, Pullabhatla, V, Knight, J, Spain, S, Nestle, Frank, Burden, AD, Capon, F, Trembath, RC, Barker, J. Resumo Este foi outro estudo sobre a patogênese da psoríase pustulosa generalizada (PPG), em que Onoufriadis et al. apresentaram evidências de que a etiologia da PPG é muito diferente da psoríase vulgar. Portanto, os autores destacaram novas estratégias de tratamento baseadas na via de sinalização da IL-1. A análise foi realizada em cinco indivíduos sem parentesco entre si que atendiam aos seguintes critérios: (1) PPG grave e recorrente com necessidade de hospitalização, (2) sem PV associada e (3) sem o alelo HLA-Cw*0602, que é o principal determinante genético de PV, no locus HLA-C. O DNA foi extraído de amostras de sangue e a captura do exoma inteiro foi realizado por hibridização em solução seguida 5 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 de sequenciamento altamente paralelo. O processo separa as regiões codificantes e não-codificantes do DNA genômico usando sondas de RNA que se ligam a sequências cognatas do genoma. Em seguida, as regiões codificantes resultantes (éxons) são amplificadas por PCR antes do sequenciamento e análise relativos ao genoma humano de referência para definir mutações. As mutações cuja frequência é maior que na população geral são identificadas como potencialmente patogênicas. O único gene com variantes incomuns e compatíveis com a herança recessiva esperada foi mapeado no gene IL36RN (IL1F5). A mutação foi identificada em três dos cinco participantes. Em dois deles, a mutação era uma substituição de aminoácido missense de uma seria por uma leucina na posição 113 da proteína IL-36RN. Uma segunda mutação foi identificada na posição 48 e consista em uma substituição de arginina por triptofano. O impacto funcional da mutação Ser113Leu foi avaliada em um ensaio de liberação de citoquinas em células mononucleares de sangue periférico. Os resultados mostraram aumento relativo das citoquinas pró-inflamatórias (IL-1a, IL-6, IL-8 e TNF), que revelaram redução da capacidade da IL-36RN de antagonizar a sinalização NF-kB induzida por IL-36A, o que resulta em PPG. 6 Saber mais | Cuidar melhor COMENTÁRIO Tomados em conjunto, os dois artigos (Onoufriadis et al e Marrakchi et al.) indicam que a IL36RN é um dos principais componentes da patogênese da PPG. Os estudos validam os resultados um do outro, mas também trazem novas observações. O componente hereditário do estudo de Marrakchi revela possíveis fatores epigenéticos, incluindo influências ambientais, devido à variação da idade de início da doença em cada família. No estudo de Onoufriadis, os dados indicam que as mutações do IL-36RN sugerem uma forma distinta de doença pustulosa, diferente de outras formas de psoríase. Os defeitos genéticos identificados nos estudos produziram mutações missense no gene IL-36RN, que é um dos principais componentes do sistema imunológico inato. Nem todas as mutações missense produzem mudanças significativas nas proteínas, mas constatou-se que essa anomalia recessiva estimula padrões pró-inflamatórios de citoquinas quando presente em forma homozigota, o que é compatível com a patologia da doença. Isso sugere que as mutações ocorrem em regiões com importância estrutural e funcional da proteína IL-36RN, o que inibe ou modula sua função. A IL36RN pertence à família da citoquina IL-1 e inclui uma série de citoquinas de origem evolucionária antiga que são essenciais para a imunidade inata, incluindo um sistema de células, receptores e mediadores capazes de reagir a patógenos de maneira rápida e inespecífica. Logo, os resultados também indicam que a sinalização por IL-1 é um possível alvo para intervenção terapêutica. Observou-se também que o anakinra, um antagonista recombinante do receptor de IL-1 (IL-1RA) mostrou-se eficaz em dois indivíduos com PPG, o que indica que tratamentos que agem sobre a via da IL-1 podem ser eficazes. 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 5. Estudo de 52 semanas comparando o briakinumab com o metotrexate em pacientes com psoríase N Engl J Med. 2011 Oct 27;365(17):1586-96. A 52-Week Trial Comparing Briakinumab with Methotrexate in Patients with Psoriasis. Reich K, Langley RG, Papp KA, Ortonne JP, Unnebrink K, Kaul M, Valdes JM. Resumo O artigo de Reich et al. apresentou um estudo comparativo do briakinumab com o metotrexate em pacientes com psoríase. O briakinumab é um anticorpo monoclonal contra a molécula p40, que está presente tanto na interleucina 12 (IL-12) como na interleucina 23 (IL-23) e cuja expressão é mais acentuada em lesões de pele psoriáticas. O estudo contou com 317 pacientes e durou 52 semanas. O briakinumab foi administrado por via subcutânea com dose inicial de 200 mg por paciente nas semanas 0 e 4 e depois 100 mg por dose a cada 4 semanas. O metotrexate foi administrado por via oral com folato em um esquema de doses crescentes de 5 a 25 mg (5 mg no início, 10 mg na semana 1, 15 mg/semana nas semanas 2 a 9, 20 mg/semana na semana 10 e 25 mg/semana na semana 16 em pacientes que não obtiveram melhora de pelo menos 75% do escore PASI ou melhora de 0 ou 1 na escala de avaliação global pelo médico). As respostas foram avaliadas nas semanas 24 e 52, e houve diferenças estatisticamente significativas com o briakinumab em todos os pontos de mensuração (p<0,001 para todas as comparações). Na semana 24, 81,8% dos pacientes que receberam briakinumab apresentaram PASI 75 versus 39,9% no grupo tratado com metotrexate. Na semana 52, 66,3% obtiveram PASI 75 com briakinumab contra apenas 23,9% com metotrexate. Houve eventos adversos sérios em 9,1% dos pacientes expostos ao briakinumab (12,9 eventos por 100 pacientes-ano) e 6,1% no grupo tratado com metotrexate (10,6 eventos por pacientes-ano). Houve infecções graves em 2,6% dos pacientes tratados com briakinumab (4,1 eventos por 100 pacientes-ano) e 1,8% dos pacientes tratados com metotrexate (2,7 eventos por 100 pacientes-ano). Em resumo, o briakinumab mostrou-se mais eficaz que o Saber mais | Cuidar melhor metotrexate em pacientes com psoríase moderada a grave. As incidências de infecção grave e câncer foram maiores como briakinumab, mas as diferenças não foram significativas. COMENTÁRIO A realização de estudos comparativos com um padrão de tratamento amplamente aceito continua sendo incomum apesar das orientações de organismos regulatórios e do setor de saúde do mundo inteiro, especialmente com novos tratamentos que ainda estão em desenvolvimento e cuja comercialização ainda não foi autorizada. Logo, este estudo do briakinumab é uma boa iniciativa, e os resultados são bastante interessantes, tanto para o briakinumab como para o metotrexate, que também não foi estudado em profundidade em estudos clínicos bem controlados. O briakinumab age sobre a subunidade p40 da IL-12 e da IL-23, duas citoquinas associadas ao fenótipo de células T helper tipo 1 (Th1), que induz produção de interferon-γ. A IL-23 estimula as células T helper tipo 17 (Th17) e a secreção de IL-17 e IL-22. A IL-17 foram associadas à psoríase em vários estudos genéticos, como foi descrito em uma edição anterior desta publicação. O metotrexate continua sendo o tratamento sistêmico mais usado para psoríase no mundo inteiro, sendo portanto o principal candidato a medicamento de comparação para novos tratamentos. Tais estudos devem avaliar tanto a eficácia como a segurança de novos tratamentos. Nenhum dos dois tratamentos manteve-se eficaz entre a semana 24 e a semana 52, o que indica desenvolvimento de tolerância com o tempo. Uma possível explicação é o desenvolvimento de resposta imunogênica ao briakinumab, embora o artigo não apresente nenhum dado de ensaios com anticorpos. A diferença mais acentuada nos perfis dos efeitos adversos observada no estudo foi na incidência de câncer, que foi de 1,9% (2,0 eventos por 100 pacientes-ano) com o briakinumab e 0% no grupo tratado com metotrexate. Os tumores foram câncer de mama (neoplasia de mama, carcinoma intraductal) em um paciente e câncer de próstata em outro, que ocorreram 276, 184 e 205 dias, respectivamente, após o 7 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O REVISÃO SEMESTRAL DOS CINCO PRINCIPAIS ARTIGOS JULHO A DEZEMBRO DE 2011 tratamento. Ao contrário do que ocorreu em estudos anteriores de agentes anti-IL-12p40, não houve eventos cardiovasculares graves como infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico ou óbito de etiologia cardiovascular. Embora a diferença na incidência de câncer não seja estatisticamente significativa, essa complicação deve ser monitorada em estudos de longo prazo de agentes anti-p40. A IL-12 mostrou-se capaz de estimular a atividade antitumoral in vitro de linfócitos de pacientes com câncer e a atividade antitumoral in vivo em vários modelos de tumor em camundongo. Entretanto, são necessárias novas investigações para caracterizar os mecanismos exatos da atividade antitumoral da interleucina 12. Embora tenha mostrado evidências convincentes da eficácia do briakinumab, o estudo não apresenta novos dados sobre a eficácia do medicamento durante períodos prolongados em grandes populações. O dermatologista deve saber que os novos agentes disponíveis para tratamento da psoríase (como o briakinumab) ainda precisam ser estudados mais profundamente em ensaios clínicos e ter seus efeitos observados. Não há outra maneira de verificar se o briakinumab e outros medicamentos são seguros em pacientes com psoríase. Os estudos clínicos do briakinumab foram interrompidos pelo patrocinador devido a eventos do tipo EACG. 8 Saber mais | Cuidar melhor 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012 Relatório Firas: Destaques Científicos da 70ª Reunião Anual da Academia Americana de Dermatologia em San Diego, Califórnia O autor: Firas Al-Niaimi é formado pela Universidade de Amsterdam e concluiu residência em dermatologia em Manchester, no Reino Unido. Ele é autor de mais de 50 publicações e trabalhou em um centro de psoríase internacionalmente reconhecido sob a supervisão do professor Christopher Griffiths. Atualmente, Firas Al-Niaimi é fellow do St. John’s Institute of Dermatology em Londres. A 70ª Reunião Anual da Academia Americana de Dermatologia foi um grande evento internacional, que contou com a participação de milhares de dermatologistas do mundo inteiro. A psoríase foi um tópico de destaque, discutido por vários importantes palestrantes internacionais que apresentaram sua experiência na área e os mais recentes dados publicados sobre todos os aspectos da doença. O Relatório Firas destaca estes temas de forma concisa, dedicando várias seções a cada tópico. Comorbidades A relação entre psoríase e obesidade é bem descrita. Alguns novos dados e observações apresentadas descreveram a melhora da psoríase após cirurgia de bypass gástrico (Hossler et al. J Am Acad Dermatol. Embora o número de pacientes observados tenha sido pequeno, a perda ponderal pode ser considerada um tratamento complementar para pacientes obesos com psoríase. Uma revisão da literatura relacionada à obesidade e psoríase e sua relação com a perda de peso relacionada à doença foi realizada recentemente e publicada por L. Puig na Espanha (J Eur Acad Dermatol Venereol. O estudo mostrou associação positiva entre psoríase e obesidade, que contribui significativamente para aumento do risco cardiovascular nesses pacientes e constatou que as respostas ideais a Saber mais | Cuidar melhor agentes biológicos em dose fixa são menos frequentes em pacientes com peso mais elevado, especialmente acima de 100 kg. O risco de doença cardiovascular em pacientes com psoríase moderada a grave já foi bem demonstrado e continua a ser caracterizado. Um estudo de coorte na General Practice Research Database no Reino Unido mostrou que a psoríase grave é um fator de risco para eventos adversos cardiovasculares graves (razão de chances 1,53) após ajuste para outros variáveis (Mehta et al. Am J Med. 2011). Uma análise ajustada do estudo mostrou que a psoríase grave aumentava em 6,2% o risco absoluto de um evento adverso cardíaco grave em 10 anos. Os efeitos da terapia anti-TNF sobre o risco cardiovascular são um tema importante. Um estudo recente com 10.156 pacientes do registro Consortium of Rheumatology Researchers of North America mostrou que a terapia anti-TNF produz uma redução global dos eventos cardiovasculares em pacientes com artrite reumatoide (Greenberg et al. Ann Rheum Dis. 2011). Esse estudo é mais uma evidência de que esses medicamentos ajudam a proteger o sistema cardiovascular. Uma possível causa é uma redução global dos marcadores inflamatórios relacionados à aterosclerose. Outro estudo interessante acompanhou 206 pacientes com psoríase submetidos a cateterismo cardíaco e mostrou que o risco de infarto do miocárdio é ligeiramente maior em pacientes com psoríase moderada a grave que em pacientes com psoríase leve (P4984). Uma avaliação da associação entre agentes biológicos e do risco de eventos cardiovasculares foi apresentada em uma meta-análise recente de todos os estudos randomizados controlados de agentes anti-IL-12/23 e anti-TNF possíveis (Ryan et al. JAMA 2011). O estudo analisou 22 ensaios clínicos randomizados, dos quais participaram 10.183 9 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012 pacientes. Dos 3.179 pacientes tratados com anti-IL-12/23, 10 sofreram eventos adversos cardiovasculares graves, incluindo alguns participantes do estudo do briakinumab; dos 3.858 pacientes tratados com anti-TNF, apenas um sofreu um evento cardiovascular grave. Os autores concluíra que não houve diferença significativa em comparação com placebo na taxa de eventos adversos cardiovasculares graves em pacientes tratados com bloqueadores anti-IL-12/23 ou drogas anti-TNF; contudo, seriam necessários mais estudos prolongados para definir uma associação. A apneia obstrutiva do sono pode ser mais uma das várias comorbidades associadas à psoríase. Segundo os resultados de um pequeno estudo, a incidência de apneia obstrutiva do somo em pacientes com psoríase é de 54% (Karaca et al. Sleep Breath. 2012). Um estudo taiwanês analisou o risco de desenvolvimento de psoríase em pacientes com apneia obstrutiva do sono e constatou que, após ajuste para todas as variáveis, a razão de chances de desenvolver psoríase durante os três anos de acompanhamento do estudo foi de 2,3. Isto sugere que a apneia do sono está associada a um risco maior de surgimento posterior de psoríase (Yang et al. Sleep Med 2012). Fototerapia Outro achado interessante sobre os efeitos da fototerapia com UVB na supressão das vias do interferon e do Th17 também recebeu destaque. Em um estudo recente, a subregulação de via de sinalização Th17 foi observada após fototerapia com UVB de banda estreita em epiderme psoriática (Racz et al. J Invest Dermatol. 2011). A potente inibição da via Th17 pelo UVB foi confirmada em um sistema com cultura de órgãos ex vivo, onde se demonstrou redução da fosforilação do transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3) e produção de β-defensina-2. Os resultados foram corroborados pela demonstração de que a UVB de banda estreita inibe a dermatite psoriasiforme dependente de Th17 em camundongos. Outro estudo em um pequeno número de pacientes mostrou que o tratamento concomitante com 10 Saber mais | Cuidar melhor UVB de banda estreita e ustekinumab acelerou a resolução de lesões psoriáticas (Wolf et al. Br J Dermatol. 2012). Agentes imunobiológicos Foi apresentado um breve resumo das novas diretrizes canadenses de tratamento da psoríase em placa (Papp et al. J Cutan Med Surg. Uma versão atualizada das diretrizes foi publicada recentemente após análise do National Psoriasis Foundation Medical Board e aborda o tratamento de crianças, grávidas, lactantes, idosos, portadores de hepatite B ou C, HIV-positivos e pacientes com neoplasia maligna. Outras seções tratam de cirurgias eletivas e vacinas antes e durante o uso de agentes anti-TNF (Hsu et al. Arch Dermatol. 2012). O Dr. Alan Menter de Dallas fez uma excelente apresentação sobre a psoríase e seu tratamento, incluindo uma seção sobre tratamentos biológicos. O palestrante compartilhou sua ampla experiência pessoal no tratamento de casos difíceis e sua correlação com as tendências e experiências atuais de vários centros internacionais. O Dr. Menter discutiu o problema da eficácia dos tratamentos biológicos em pacientes obesos e descreveu casos onde foram necessários aumentos da dose ou da frequência de administração em pacientes obesos com psoríase. O infliximab, por exemplo, foi usado na dose de 8 mg/kg por 6 semanas em um grupo selecionado de pacientes. Em outros casos, o adalimumab foi usado na dose de 40 mg/semana para manutenção e o etanercept foi administrado duas em vez de uma vez por semana. Os problemas de infecção e vacinação associadas a agentes biológicos também recebeu grande atenção. Como o infliximab atravessa a placenta, deve-se tomar cuidado ao usar vacinas vivas em filhos de pacientes que receberam infliximab durante a gravidez. O FDA emitiu um comunicado recente sobre a segurança de medicamentos, que mencionou as possibilidade de infecção por listeria e legionela em casos de utilização de terapia anti-TNF. 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012 Etanercept Infliximab O Dr. Gottlieb apresentou dados sobre a eficácia de adicionar o medicamento da associação metotrexate mais etanercept em comparação com etanercept em monoterapia (P5381). Os resultados de estudos randomizados controlados mostraram que o PASI 75 foi atingido na semana 24 em 77,3% dos pacientes no grupo combinado, contra 60,3% no grupo tratado apenas com etanercept. Os participantes do estudo receberam etanercept 50 mg uma vez por semana durante 12 semanas e depois 50 mg uma vez por semana por mais 12 semanas. A eficácia e a segurança do infliximab em comparação com o etanercept foi descrita (Gottlieb et al. J Am Acad Dermatol. 2011). Em pacientes com resposta inadequada ao etanercept que passaram a receber infliximab (n=215), grande parte dos pacientes (61,3%) obteve escore PGA limpo (0) ou mínimo (1) não revelou efeitos colaterais inesperados nem problemas de segurança associados ao uso de infliximab. Também foram apresentados dados sobre reações infusionaisgraves causadas pelo infliximab (Steenholdt et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011). De 315 pacientes tratados com infliximab em um hospital universitário na Dinamarca, oito porcento sofreram reações infusionais agudas graves. Houve uma forte correlação com o surgimento de anticorpos IgG anti-infliximab, mas não com anticorpos IgE. Apesar disso, a ausência de anticorpos IgG anti-infliximab em pacientes que haviam recebido a droga não descartava a possibilidade de reações infusionais. O risco atingiu o máximo na segunda infusão. Um estudo de coorte prospectivo acompanhou 415 pacientes que receberam um total de 2165 infusões de infliximab mostrou uma associação entre a utilização de imunossupressores e redução da taxa de reações infusionais, mas a pré-medicação com corticoides não influenciou a incidência desta complicação. Adalimumab Foram apresentados dados sobre a eficácia e a segurança do retratamento com adalimumab e de recorrência da doença após retirada do tratamento (Papp et al. Br J Dermatol. 2011 e P4792). Os dados mostraram que os pacientes tratados com adalimumab que interromperam o tratamento e depois sofreram recorrência apresentavam grande possibilidade de obter resultados clínicos positivos após reinício do adalimumab. (Lee et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011). A utilização de adalimumab para tratamento de psoríase em placa moderada a grave nas mãos e nos pés foi descrita (Leonardi et al. Arch Dermatol. 2011 e P4790/ P5061). Um estudo multicêntrico realizado nos Estados Unidos e no Canadá em 72 pacientes randomizados para tratamento com placebo ou adalimumab na dose inicial de 80 mg, seguido de 40 mg em semanas alternadas a partir da primeira semana. A escala utilizada foi a Avaliação Global pelo Médico das mãos e/ou dos pés (hfPGA). Na semana 16, 31% e 4% dos pacientes randomizados para tratamento com adalimumab e placebo, respectivamente, apresentaram resultado na escala PGA nas mãos e pés (hfPGA) de limpo ou quase limpo. Na semana 28, 80% dos hfPGA foram classificados como limpos ou quase limpos. O PASI 75 foi mantido a partir da semana 16. Em ambos os grupos, os eventos adversos foram geralmente leves a moderados. Saber mais | Cuidar melhor O estudo também mostrou que, em pacientes sem história anterior de reações infusionais significativas ao infliximab, uma infusão de uma hora é segura e não está associada a risco de reação mais elevado que a infusão por duas horas. Ustekinumab Os resultados de grande estudo de coorte multicêntrico retrospectivo realizado no Reino Unido e na Irlanda em 129 pacientes tratados com ustekinumab mostrou que o tratamento foi bem tolerado, eficaz e causou poucos eventos adversos observáveis (Laws et al., Br J Dermatol. 2012). A resposta PASI 75 foi observada em 29,4% (n=5/17) dos indivíduos com 90 a 100 kg tratados com ustekinumab na dose padrão de 45 mg em comparação com PASI 75 de 70,3%, 71,4%, 75,0% e 55,6% para pacientes 11 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012 com peso <80, 80-90, 100-110 e >110kg, respectivamente. Os dados de segurança obtidos em até quatro anos de acompanhamento mostraram que as incidências de câncer de pele não-melanoma e de infecções permaneceram estáveis e que o risco não parece ser cumulativo (P4777 e P4931). Uma atualização sobre a segurança cardiovascular do ustekinumab em um estudo agregado de fase II/III com acompanhamento durante até quatro anos mostrou que as taxas de eventos adversos cardiovasculares graves se mantiveram baixas e iguais ou inferiores às esperadas em outras populações (P4932). As análises de dados de segurança em cinco anos serão apresentadas este ano no próximo congresso da Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia. Segurança Os riscos de hospitalização por infecção em pacientes com doenças autoimunes em tratamento com drogas anti-TNF foram descritos (Grijalva et al. JAMA 2011). Em uma grande coorte com 10.484 casos de artrite reumatoide, 2.323 casos de doença inflamatória intestinal e 3.215 portadores de psoríase, os dados mostraram que não houve associação entre o início de terapia anti-TNF e o aumento do risco de hospitalização por infecção em comparação com modalidades terapêuticas não-biológicas. Uma revisão sistemática e meta-análise dos estudos de observação realizados a partir de registros analisou os riscos de malignidade associada a terapias anti-TNF (Mariette et al. Ann Rheum Dis 2011). Os resultados da revisão mostraram que o tratamento com anti-TNF está associado a aumento global do risco de doença maligna cutânea, incluindo melanoma. O aumento do risco de câncer de pele não-melanoma foi de 1,45 (IC 95% 1,07 a 1,76). A estimativa agregada para incidência de melanoma obtida a partir dos dois estudos foi de 1,79 (IC 95% 0,92 a 2,67). Outro estudo que analisou a incidência e fatores de risco para câncer de pele não-melanoma em uma coorte nos EUA de veteranos de guerra com artrite reumatoide mostrou que pacientes tratados com anti-TNF podem apresentar risco mais elevado de câncer de pele não-melanoma que aqueles tratados com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (Amari et al. Rheumatology (Oxford) 2011). 12 Saber mais | Cuidar melhor Os autores recomendam pesquisa regular de lesões displásticas e cancerosas em pacientes tratados com drogas anti-TNF. Dados atualizados recentes do British Society for Rheumatology Biologics Register, que acompanha 11.798 pacientes com artrite reumatoide tratados com drogas anti-TNF em comparação com 3.598 pacientes tratados com drogas modificadoras da doença não-biológicas mostrou um pequeno aumento do risco de infecções graves no grupo que recebeu anti-TNF, especialmente nos primeiros seis meses de tratamento (Galloway et al. Rheumatology (Oxford) 2011). A razão de chances ajustada para infecções graves na coorte anti-TNF é de 1,2 (IC 95% de 1,1 a 1,5). Outro achado interessante é que o risco não variou significativamente entre os três agentes biológicos anti-TNF (adalimumab, etanercept e infliximab). Os resultados de um estudo de registro prospectivo nacional francês (RATIO) que analisou o espectro de infecções oportunistas que não tuberculose em pacientes tratados com anti-TNF mostrou que o risco é mais elevado com a utilização de terapia monoclonal anti-TNF que com TNF solúvel (Salmon-Ceron et al. Ann Rheum Dis. 2011). Outro achado importante foi que houve associação independente entre infecções oportunistas e a adição de corticoides sistêmicos em doses maiores que 10 mg/dia. Os problemas relacionados a cirurgias eletivas na vigência do uso de tratamentos anti-TNF atraiu muita atenção e foi discutido na academia. Dados recentes de um centro italiano descreveram a evolução de 114 pacientes tratados com anti-TNF para doença inflamatória intestinal que foram submetidos a cirurgia abdominal (Rizzo et al., Int J Colorectal Dis. 2011). O estudo mostrou que a incidência global de infecção pós-operatória foi de 15%, um nível significativamente maior que o observado em pacientes que não estão utilizando corticoides sistêmicos em doses elevadas (50% versus 11%). Não foram observados aumentos na incidência de complicações pós-operatórias. A evidência disponível atualmente indica que o uso concomitante de terapias anti-TNF e corticoides sistêmicos 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012 aumenta a taxa global de infecção e, portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Foram apresentados dados do Biologics Register da Sociedade Britânica de Dermatologia sobre a evolução de 130 gravidezes durante as quais terapias anti-TNF (Verstappen et al. Ann Rheum Dis. 2011). Em 130 gravidezes, houve 88 nascidos vivos de pacientes que receberam anti-TNF antes ou durante a gravidez. A taxa de aborto espontâneo foi máxima em pacientes expostos a anti-TNF no momento da concepção (33% com e 24% sem metotrexate/ leflunomida). Em pacientes expostas anteriormente ao anti-TNF, a incidência de aborto espontâneo foi de 17%. No grupo controle, a incidência de aborto foi de 10%. Dez gravidezes foram interrompidas. Embora outros dados recentes indiquem que o tratamento anti-TNF apresenta perfil favorável durante a gravidez, não é possível tirar conclusões definitivas sobre a eficácia desses medicamentos na gravidez. O consenso e orientação geral é que esses medicamentos devem ser evitados no momento da concepção. Genética A relação entre genética e psoríase foi brilhantemente explicada pelo Dr. W. Liao. O conceito de que a psoríase é uma doença complexa com interação entre genes e o meio ambiente em indivíduos suscetíveis foi explicada. A relação com a genética tornou-se conhecida devido ao aumento do risco de psoríase em indivíduos cujos pais sofriam da doença. Até agora, mais de 20 genes de suscetibilidade foram associados à psoríase através de estudos de análise de ligação, estudos de associação e, mais recentemente, estudos de associação pangenômica. A importância dos números de cópias na patogênese da psoríase recebeu destaque nas mutações de genes intrinsecamente responsáveis pela função de barreira epidérmica (LCE e β-defensina). Sabe-se que o cluster de genes atualmente considerado responsável pela psoríase afeta vias específicas que participam da inflamação, angiogênese e diferenciação epidérmica, como as vias NFĸB e IL23. Estudos mais recentes encontraram um novo gene envolvido da patogênese da psoríase, denominado CARD14 (Jordan et al. Am J Hum Genet. 2012). Acredita-se Saber mais | Cuidar melhor que este gene corresponde ao PSORS2, um lócus já identificado. Foram apresentados novos achados que indicam uma relação entre psoríase pustulosa generalizada e deficiências no antagonista do receptor da interleucina 36. O sequenciamento direto e mapeamento de homozigosidade em nove famílias tunisianas distintas com psoríase pustulosa generalizada autossômica recessiva mostrou uma mutação missense homozigota em IL-36RN que codifica um antagonista do receptor IL-36 que age como citoquina anti-inflamatória (Marrakchi et al. N Engl J Med 2011). Um estudo farmacoeconômica recente do tratamento da psoríase grave mostrou que o metotrexate possui o menor custo por obtenção de PASI 75, tornando-o identificou uma mutação semelhante em pacientes com psoríase pustulosa generalizada, postulou que a perda de função da IL-36RN é a base genética da doença e destacou a possibilidade de que a IL-1 pode ser um alvo de intervenção terapêutica (Onoufriadis A et al. Am J Hum Genet. 2011). O Dr. Liao concluiu, e o Dr. A. Menter apresentou o mesmo conceito, que o tratamento deve ser personalizado, tanto da psoríase como do paciente como um todo. Os marcadores farmacogenômicos individuais do metabolismo de medicamentos podem revolucionar o tratamento de pacientes com psoríase. Tratamentos sistêmicos Metotrexate: A eficácia do metotrexate em comparação com infliximab em pacientes com psoríase crônica em placas moderada a grave foi apresentada. Os resultados de um estudo aberto, randomizado e com controle ativo (RESTORE1) comparou a eficácia e a segurança do infliximab em comparação com metotrexate (Barker et al. Br J Dermatol. 2011). Pacientes que nunca haviam recebido metotrexate (n = 868) foram randomizados em proporção 3:1 para tratamento com infliximab na dose de 5 mg/kg nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 ou metotrexate 15 mg/semana e doses crescentes até 20 mg/semana na semana 6 se a resposta na escala PASI fosse menor que 25%. O resultado PASI 75 foi obtido em uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com infliximab (508/653, 78%) que naqueles tratados com metotrexate (90/215, 42%). Em geral, os eventos adversos foram semelhantes 13 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012 nos dois grupos, mas a incidência de eventos adversos graves ou sérios foi ligeiramente maior no grupo tratado com infliximab. O infliximab também mostrou-se eficaz em pacientes nos quais o metotrexate falhou e passaram a receber infliximab durante o estudo. O metotrexate é amplamente utilizado no tratamento da psoríase crônica em placas e ainda é considerado o padrão-ouro do tratamento sistêmico de primeira linha da doença. Uma análise uma opção altamente custo-eficiente nesses casos. (Staidle et al. Expert Opin Pharmacother. 2011). com psoríase moderada a grave receberam placebo ou certolizumab em doses de 400 mg/semana na semana 0, seguido de placebo ou certolizumab (200 ou 400 mg) em semanas alternadas até a semana 10. O PASI 75 foi obtido em 44/59 (74,6%), 48/58 (82,8%) e 4/59 (6,8%) dos pacientes nos grupos certolizumab 200, 400 mg e placebo, respectivamente. O escore PGA atingiu limpo ou quase limpo em 52,5%, 72,4% e 1,7%, respectivamente. Esses dados mostram que o certolizumab melhorou significativamente a psoríase na semana 12 de tratamento. Acitretina A eficácia do novo medicamento brodalumab (AMG 827) foi descrita (Papp et al. Br J Dermatol. 2012 e P5414). O brodalumab é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia o IL-17R. O estudo avaliou 198 pacientes, randomizados para tratamento com brodalumab (70 mg, 140 mg ou 210 mg no dia 1 e nas semanas 1, 2, 4, 6, 8 e 10 ou 280mg por mês) ou placebo. O principal critério de avaliação foi a porcentagem de melhora do escore PASI entre o início do tratamento e a semana 12. Os resultados na semana 12 mostraram que a porcentagem média de melhoria do escore PASI foi de 45% entre pacientes tratados com 70 mg de brodalumab, 85,9% nos tratados com 140 mg, 86,3% com 240 mg, 76,0% com 280 mg e 16,0% nos que receberam placebo. Dois casos de neutropenia grau 3 foram descritos no grupo tratado com brodalumab 210 mg. Os eventos adversos descritos com mais frequência nos grupos tratados com brodalumab foram nasofaringite (8%), infecção do trato respiratório superior (8%) e eritema no local de injeção (6%). O risco de fraturas associadas a análogos de vitamina A foi apresentado (Vestergaard et al. Arch Dermatol. 2010). Os resultados de um estudo caso-controle em um registro nacional com 124.655 pacientes com fraturas e 373.962 controles ajustados para idade e sexo mostrou que não houve tendência de aumento do risco de nenhum tipo de fratura com análogos de vitamina A. A subdivisão dos casos de acordo com o uso de acitretina não alterou os resultados; logo, os autores concluíram que o uso de acitretina não está associado ao aumento do risco de fratura. Tratamentos futuros Um novo anticorpo monoclonal contra interleucina 17 (ixekizumab) foi avaliado recentemente em um estudo clínico. Em um estudo duplo-cego de fase II e controlado com placebo, um total de 142 pacientes com psoríase em placa moderada a grave foram randomizados para tratamento com injeções subcutâneas de ixekizumab (10, 25, 75 ou 150 mg) ou placebo. (N Engl J Med 2012). Após 12 semanas, a porcentagem de pacientes com redução do escore PASI em 75% ou mais foi significativamente maior com ixekizumab (exceto na dose menor de 10 mg) — 150 mg (82,1%), 75 mg (82,8%) e 25 mg (76,7%) — que com placebo (7,7%). Os resultados de um estudo de fase II randomizado e controlado com placebo do certolizumab peguilado (Reich et al. Br J Dermatol. 2012). O certolizumab pegol é um agente anti-TNF peguilado. No estudo, 176 pacientes 14 Saber mais | Cuidar melhor O apremilast é uma nova molécula pequena que age especificamente sobre a PDE4, aumentando o cAMP cíclico intracelular, que modula mediadores inflamatórios e mostrou resultados promissores no tratamento da psoríase ungueal. Os resultados de um estudo de fase IIb em 352 participantes com psoríase ungueal mostrou melhora do escore NAPSI na semana 16 (P5559). A academia também manifestou interesse em novos tratamentos para artrite psoriática. Dados de estudos de fase II duplo-cegos e controlados com placebo do abatacept também foram apresentados (Mease et al. O 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 AVANÇOS CIENTÍFICOS DA AAD - SAN DIEGO 2012 medicamento é usado atualmente para tratamento da artrite reumatoide juvenil e é um modulador seletivo da coestimulação de células T. Um grupo de 170 pacientes com artrite psoriática que já haviam sido tratados com drogas antirreumáticas modificadoras da doença, incluindo agentes anti-TNF, foram randomizados para tratamento com placebo ou abatacept em doses de 3 mg/kg, 10 mg/ kg ou 30/10 mg/kg (2 doses iniciais de 30 mg/kg seguido de 10 mg/kg) nos dias 1, 15 e 29 e, em seguida, a cada 28 dias. O principal critério de avaliação foi o critério de 20% de melhora do American College of Rheumatology (ACR20 response) no dia 169. Outros critérios utilizados foram os escores em ressonância magnética (RM) de erosão articular, osteíte e sinovite. Os resultados mostraram que a proporção de pacientes que obtiveram resposta ACR20 foram 19% com placebo, 33% com abatacept 3 mg/kg, 48% com 10 mg/kg e 42% com abatacept 30/10 mg/kg. As melhoras foram significativamente mais acentuadas com abatacept que com placebo nos grupos que receberam 10 mg/kg e 30/10 mg/kg, mas não no grupo tratado com 3 mg/ kg. Os perfis de segurança foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Os resultados mostram que a dose utilizada atualmente de 10 mg/kg (na artrite reumatoide) pode ser uma opção eficaz para tratamento da artrite psoriática. (n=67 recebendo secukinumab 150 mg na consulta onde o início da recorrência foi observado). Na semana 12, os esquemas de indução “precoce” e “mensal” haviam produzido respostas PASI 75 estatisticamente melhores que as observadas com placebo (55% e 42% versus 2%). As respostas PASI 90 foram significativamente mais comuns nos grupos “precoce” e “mensal” que no grupo placebo (32% e 17% versus 2%) na semana 12. Depois de 12 semanas de tratamento de manutenção, 71% dos pacientes do grupo que recebeu o esquema com intervalos fixos havia apresentado resposta PASI 75. Os resultados sugerem que o secukinumab pode ser útil no tratamento da psoríase em placa. Um novo agente que age sobre IL-17A, uma citoquina cuja concentração é mais elevada em pacientes com psoríase, vem se mostrando muito promissor no tratamento de psoríase em placa crônica moderada a grave (P5463 e P5393). O secukinumab é um anticorpo neutralizante de IL-17A totalmente humanizado de administração por via subcutânea. Em um estudo fase II controlado com placebo em 404 pacientes randomizados para tratamento com placebo ou secukinumab em “dose única” (semana 0), “precoce” (semanas 1, 2 e 4) ou “mensal” (semanas 0, 4 e 8), o principal endpoint foi o PASI 75 na semana 12. Após as primeiras 12 semanas (período de indução), os respondedores que apresentaram PASI 75 foram randomizados em dois esquemas de manutenção: intervalos fixos (n=65 recebendo secukinumab 150 mg nas semanas 12 e 24) ou tratamento no início da recorrência Saber mais | Cuidar melhor 15 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O NOTÍCIAS DO CIP Publicações recentes Long-Term Management of Scalp Psoriasis: Perspectives from the International Psoriasis Council. (2012) Knud Kragballe, MD, Alan Menter, MD, PhD, Mark Lebwohl, MD, Paul W. Tebbey, PhD and Peter C.M. van de Kerkhof, MD, PhD for the International Psoriasis Council. Dermatological Treatment. Publicado em 28 de março de 2012. Resumo: A psoríase frequentemente envolve o escalpo. Os dados epidemiológicos sobre as várias manifestações de psoríase no escalpo e o tratamento dessa complicação ainda são poucos. Compreender a evolução natural da psoríase no escalpo é importante para o tratamento dessa complicação. Em mais de 25% dos pacientes, a psoríase no escalpo é o primeiro sinal dessa complicação. Entretanto, poucos dos tratamento sutilizados para a psoríase no escalpo tiveram sua eficácia avaliada em estudos clínicos bem projetados e bem controlados A falta de dados comparativos dificulta a interpretação dos resultados de estudos sobre a psoríase do escalpo. Ainda são poucos os estudos de longo prazo sobre a eficácia e a segurança dos tratamentos para doença do escalpo, e os estudos clínicos geralmente não avaliam os efeitos sobre a qualidade de vida ou mecanismos para promover a adesão ao tratamento, dificultando o tratamento do paciente em longo prazo. Portanto, esta publicação analisará os dados disponíveis e fatores associados que devem ser considerados no desenvolvimento de um paradigma de tratamento para orientar a conduta em longo prazo em pacientes com psoríase no escalpo. 16 Saber mais | Cuidar melhor Biopharmaceuticals and Biosimilars in Psoriasis: What the Dermatologist Needs to Know. (2012) B.E. Strober, K. Armour, R. Romiti, C. Smith, P.W. Tebbey, A. Menter e C. Leonardi, em nome do Conselho Internacional de Psoríase. Journal of the American Academy of Dermatology. 66 (2)317-322. Resumo: O surgimento de formulações biossemelhantes de medicamentos imunobiológicos para tratamento da psoríase e outras doenças imunológicas suscitou grande interesse. Embora os dermatologistas estejam acostumados a utilizar diversos agentes tópicos, a identificação de importantes diferenças entre o medicamento original (de marca) e o genérico ou biossemelhante é um aspecto importante da utilização nesses fármacos no tratamento dos pacientes. Nesta revisão, os autores resumiram o atual estado da arte dos conhecimentos sobre a introdução dos medicamentos biossemelhantes para uso em dermatologia. Os medicamentos biossemelhantes são uma novidade importante, pois são mais baratos e, portanto, permitem levar benefícios a números maiores de pacientes que hoje talvez não tenham acesso a esses tratamentos. Entretanto, o desenvolvimento de biossemelhantes é diferente do desenvolvimento de moléculas pequenas devido a diferenças na estrutura molecular e dos processos de fabricação. As diretrizes regulatórias que serão lançadas e a aprovação regulatória talvez não contemple todas essas diferenças, que podem ser importantes, e isso pode ter repercussões clínicas para o médico e para o paciente. Portanto, identificamos uma série de temas principais que devem ser analisados para se aproveitar ao máximo o potencial dos biossemelhantes para tratamento da psoríase, ou seja, mais acesso a tratamentos apropriados para psoríase no mundo inteiro. 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 NOTÍCIAS DO CIP CIP recebe novos membros O Conselho Diretor do CIP tem o prazer de anunciar a nomeação de 17 novos Conselheiros. Os novos Conselheiros contribuirão com sua experiência e conhecimentos para tornar o CIP a principal organização dedicada a obter conhecimentos e melhorar o tratamento de pacientes com psoríase. Os novos Conselheiros são: Professor Matthias Augustin, Alemanha Dr. Marc Bourcier, Canadá Drª. Elke MGJ de Jong, Países Baixos Professor Giampiero Girolomoni, Itália Dr. Wayne Gulliver, Canadá Dr. Brian Kirby, Irlanda Dr. Luigi Naldi, Itália Dr. Alexander Nast, Alemanha Dr. Tony Ormerod, Reino Unido Dr. Carle Paul, França Dr. Luis Puig Sanz, Espanha Professor Kristian Reich, Alemanha Professor Nick Reynolds, Reino Unido Dr. Robert Sabat, Alemanha Drª. Marieke B. Seyger, Países Baixos Dr. Colin Theng, Cingapura Professor Claus Zachariae, Dinamarca Conselho Internacional de Psoríase promove esforço conjunto para completar o mapa genético da psoríase O CIP organizou um workshop em novembro de 2011 em Montreal, no Canadá, para promover o conhecimento sobre a base genética da psoríase. A iniciativa contará coma participação de laboratórios de pesquisa genética dos professores Gonçalo Abecasis (Universidade de Michigan, EUA); Richard Trembath (King’s College, Londres, Reino Unido); Professores J.T. Elder (Universidade de Michigan, EUA); Andre Reis (Universidade de Erlangen-Nuremburg, Alemanha); Andre Franke (Universidade Christian-Albrechts, Kiel, Alemanha); Anne Bowcock (Universidade Washington, St Louis, EUA). Também compareceram os dermatologistas Hervé Bachelez (Hôpital Saint-Louis, Paris, França), Wolfram Sterry, (Universidade Charité, Berlim, Alemanha); Alexa Kimball, (Massachusetts General Hospital, Boston, EUA) e Craig Leonardi (St Louis University, EUA). Esta parceria deverá criar as bases para abordagens inovadoras e novas estratégias de tratamento, além de definir como cada paciente responderá ao tratamento, criando uma ponte entre o genótipo e o fenótipo da doença. O Professor Jonathan Barker do St. John’s Institute of Dermatology, King’s College, Londres, Reino Unido é membro do CIP e está facilitando essa iniciativa. “Houve grandes avanços na compreensão da base hereditária da psoríase. Mas os esforços para compreender os efeitos genéticos ainda estão em cerca de 50%. Para completar o mapa genético, todos os principais grupos do mundo inteiro terão que unir forças.” O British Journal of Dermatology aceitou uma publicação elaborada pelo workshop. O CIP também lançará um grande esforço de arrecadação para levantar US$ 1,1 milhão para comprar os chips necessários para completar o mapa genético. Saber mais | Cuidar melhor 17 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 NOTÍCIAS DO CIP Encontro com Especialistas do CIP | Hawaii CIP promove Encontro com Especialistas: Programa de aprendizado de casos na 65ª Reunião Anual de Dermatologia Clínica em Maui, Hawaii, 15 de janeiro de 2012. Conselheiros do CIP Craig Leonardi, MD, St. Louis; Alice Gottlieb, MD, PhD, Boston; Mark Lebwohl, MD, Nova York; e David Pariser, M.D., Norfolk. O painel apresentou casos difíceis de psoríase envolvendo artrite psoriática, gravidez e pediatria. Mais de 150 médicos compareceram ao programa interativo, fizeram perguntas ao painel e discutiram dificuldades encontradas no tratamento de pacientes com psoríase. CIP lança novo website O CIP lançou seu novo website para facilitar o acesso a seus recursos, incluindo a biblioteca de imagens de psoríase, webcasts educativos e a Revisão de Psoríase do CIP. O novo website também ajudará o CIP a promover seus Conselheiros ao adicionar novos recursos, como uma lista das publicações mais recentes sobre psoríase de cada membro. Convidamos você a acessar www.psoriasiscouncil.org, criar uma conta e conhecer nossos materiais didáticos e outros recursos. 18 Saber mais | Cuidar melhor Drs. Leonardi, Pariser, Lebwohl e Gottlieb. N Ú M E R O 1 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O 1 NOTÍCIAS DO CIP Conselheiros do CIP se reúnem pela primeira vez Em dezembro de 2011, o CIP realizou a primeira reunião de seus conselheiros junto com o “6º Congresso Internacional: Psoríase, do Gene à Clínica” em Londres, no Reino Unido. Com a presença de 25 conselheiros do CIP, o fórum foi uma oportunidade de discutir os avanços médicos mais recentes em psoríase e definir a estratégia e o foco do CIP para o futuro. Foram discutidos temas como genética, a família IL-1 de citoquinas e os códigos da psoríase no CID 11. Ao discutir a família IL-1, o Prof. Hervé Bachelez (Hospital Universitário de Saint-Louis, Paris, França) descreveu a identificação de mutações preservadas do gene IL-36RN (IL-1F5) que causam a psoríase pustulosa generalizada. A IL-36RN codifica o antagonista da estimulação por IL-36 de outros mediadores inflamatórios como a IL-8. Embora nenhuma mutação no gene IL-36RN tenha sido observada em casos de psoríase vulgar, o Prof. Bachelez mencionou que a via IL36/IL36R é uma dos mecanismos da imunidade inata que contribuem para a cascata inflamatória da patogênese da psoríase. A Drª. Alexa Boer Kimball (Massachusetts General Hospital, Boston, EUA) mencionou que a farmacogenômica é um momento decisivo e que talvez estejamos prestes a realizar grandes avanços na ciência Saber mais | Cuidar melhor Professores Iverson, Bachelez e Prinz. médica. O crescente uso da genômica em estudos clínicos ajudará a identificar os pacientes que responderão ao tratamento ou sofrerão efeitos adversos. A Drª. Kimball apresentou uma série de estudos de caso que descrevem maneiras de utilizar a farmacogenômica para otimizar terapias direcionadas. O Dr. Robert Chalmers (Salford Royal Hospital, Manchester, Reino Unido) apresentou, em nome do Prof. Michael Weichenthal (Universitäts-Hautklinik, Kiel, Alemanha) uma atualização sobre o progresso na elaboração da classificação ICD11 para psoríase. Em maio de 2011, os conselheiros do CIP enviaram comentários sobre uma classificação proposta anteriormente. A discussão girou em torno de temas como comorbidades, gravidade e fenótipo da doença. 19 R E V I S Ã O D E P S O R Í A S E J U N H O 2 0 1 2 V O L 8 N Ú M E R O AGRADECIMENTOS E PATROCINADORES Saber mais | Cuidar melhor O Conselho Internacional de Psoríase é uma organização global dirigida por dermatologistas e dedicada a inovação em todos os aspectos da psoríase através da educação, pesquisa e tratamento. Nossa visão é promover o conhecimento científico e levar o melhor tratamento possível a todos os pacientes com psoríase. REVISÃO DE PSORÍASE DO CIP Coeditores Professor Arnon D. Cohen, Tel Aviv, Israel Professor Charles Lynde, Ontário, Canadá Autores Paul Tebbey, Ph.D., M.B.A. Firas Al-Niaimi, MSc, MRCP. 2012 MEMBROS CORPORATIVOS Chairman’s Council Abbott Trustee’s Council Amgen Celgene Corporation Eli Lilly and Company Galderma Pfizer President’s Council Janssen Global Services, LLC Leo Pharma Novartis Sandoz Biopharmaceuticals Stiefel, a GSK company Os membros corporativos oferecem verba sem impor condições para apoio à missão do CIP. Conselho Internacional de Psoríase 1034 S. Brentwood Blvd., Suite 600 St. Louis, MO EUA 63117 Tel 972.8 61.0503 Fax 214.242.3391 www.psoriasiscouncil.org AGRADECIMENTOS O CIP gostaria de agradecer os coeditores Professor Charles Lynde, de Ontário, Canadá, Canada, e o Professor Arnon Cohen, de Tel Aviv, Israel, por suas contribuições para a edição de junho de 2012 da Revisão de Psoríase do CIP. DECLARAÇÕES DOS AUTORES O Professor Lynde recebeu bolsas e verbas de pesquisa da Abbott, Amgen, Janssen, Leo e Celgene; foi membro de conselhos consultivos para Abbott, Amgen e Janssen; e atuou como consultor ou palestrante para Abbott, Amgen, Janssen e Leo. O Professor Cohen recebeu honorários de ETWAL, MSD, Lucid e Janssen. O Dr. Firas Al-Niaimi nunca recebeu pagamentos por palestras ou consultoria de nenhuma empresa farmacêutica. APOIO CORPORATIVO O CIP agradece o apoio da Abbott Latin America pelo generoso apoio que prestaram à nossa organização e pelas verbas especificamente destinadas à Revisão de Psoríase do CIP. Esta publicação foi desenvolvida de acordo com a política de planejamento de programas do CIP e nossos patrocinadores não exerceram nenhuma influência sobre o conteúdo dos artigos analisados. 1