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Avaliação da Reserva
Ovariana e Manejo da Má
Respondedora
Dr. Alvaro Petracco
Quem é uma má respondedora?
Literatura controversa
Definição
Cautela na interpretação de
dados
Relacionada a idade
Níveis de FSH e outros marcadores
Número de folículos maduros
Droga utilizada
Testes de reserva ovariana
Não há uma definição aceita universalmente
CRITÉRIOS PARA
DEFINIÇÃO
Ciclos Expontâneos Ovulatórios
(eumenorréicos)
Menacme
Ausência de patologia endócrina
2 ciclos com má resposta à estimulação ovariana controlada
CONCEITO
Quando a estimulação ovariana controlada
resultar em menos de 4 folículos e os níveis de
estradiol no dia HCG <500 pg/ml.
Land cols, 1966, Karande,1999
Quando a estimulação ovariana
controlada resultar em menos de 3
folículos.
Pellicer e cols, 1990
Quando os níveis de E2 < 1000pg/ml no
dia do HCG e menos que 4 oócitos
recuperados
Diagnóstico
retrospectivo.
Difícil manejo prospectivo.
O cancelamento de ciclo e FSH basal elevado são
os critérios mais comumente usados.
Surrey & Schoolcraft, 2000
Tarlatzis BC et al, 2003
INCIDÊNCIA
Pellicer ( 1987)= 9%
Kray ( 1997)= 9-24% das pacientes que vão a FIV
9177 ciclos
Período Ciclos
Ciclos
%
iniciados cancelados
1985-1987
1988-1992
1993-1995
2944
3486
2747
826
678
278
Barri, 1993
FERTILITAT 2006 - 70/441 ciclos
2007 - 55/473 ciclos
2008 - 99/571 ciclos
15,8%
11,6%
17,3%
28
19
10
ETIOLOGIA
Idade da paciente (Depleção da reserva ovariana) (1)
Predisposição genética (6)
Presença de auto-anticorpos (2)
Falha Ovariana Latente (fatores intra-ovarianos) (3)
Alteração do eixo somatotrófico
Angiogênese anormal (4)
Diminuição da bioatividade das Gns (5)
Presença de fatores inibidores FSH-R (6)
Regulação do receptor da gonadotrofina (7)
1 - Crossignani PE, 1994
4 - Pellicer, 1994
2 - Tung SIC, 1995
5 – De Vet, 2002
3 - Tambo, 1990
6-Lee, 1993
7- Zelesnik, 2001
Diagnóstico
Estradiol (dia 3)
FSH (dia 3)
Inibina (dia 3)
Teste clomifene
Teste do EFORT
Teste do GAST
Dopplerfluxometria ovariana
Volume ovariano
Níveis plasmáticos de hormônio antiMülleriano
Reserva hipofisária de GH
ESTRADIOL PLASMÁTICO BASAL
E2 ( dia 3)
Valores elevados antes do dia 5
Baixa reserva folicular
Hansen, 1996
>80 pg/ml =alto índice de cancelamento
= baixo índice de gravidez
E2 pg/ml (dia 3)
< 30
30-75
> 75
% gravidez
Smotrich, 1995
23
18,5
10,2
Rosenwaks, 1993
FSH BASAL
FSH (dia 3)
níveis > 15 UI / l
Má respondedora
Barri, 1993, Akande 2004.
normal: 2,4 - 15 mUI/ml
limítrofe: 15-20 mUI/ml
anormal: > 20mUI/ml
Bom prognóstico
Musher, 1988
FSH/LH ≥ 3, 6 - Prediz má resposta (aumenta antes que
FSH)
Mukherjee,
Baixa variabilidade anual (abaixo dos 40
anos)1986
= 18%
Brown, 1995
INIBINA
Marcador da granulosa
Índice normal > 45pg/ml
Baixos níveis plasmáticos
Baixa resposta
Balasch, 1996
Mesmo valor prognóstico do FSH
Hugles EG, 1990
Reserva ovariana:
da Inibina ß antes do FSH (dia 3)
Seifer et al., 1999
Inibina ß é preditivo, quando os níveis forem muito baixos
<15pg/ml em pacientes com FSH normal
De Zuñiga et al, 2002,’ levi,2000
TESTE DO CLOMIFENE
5 6 78 9
FSH
LH
E2
FSH
LH
E2
Teste normal =
Teste anormal =
FSH
FSH exagerada
Navot, 1987
FSH1 + FSH2 ≥ 26 mUI/ml
Loumaye, 1990
BAIXO ÍNDICE DE
GRAVIDEZ
Baixo número de folículos
Resposta exagerada: gestação
1:18
Resposta normal: gestação 4:10
Navot , 1987
TESTE DO EFORT
(Exogenous FSH Ovarian Reserv Test)
300 UI FSH
24h
FSH
E2
FSH
E2
Teste normal = FSH < 11 mUI/ml
E2 >30p/q/ml
Teste anormal =FSH > 11 mUI/ml
E2 < 30pg/ml
Franchin, 1994
EFORT normal (90%)
resposta ovariana normal (12
oócitos/asp)
EFORT anormal (81%)
má-resposta (2 oócitos/asp)
TESTE DE DESAFIO AO GnRH (GAST)
GnRH(a)
1 2 34
E2
E2
P4
P4
LH
LH
A e B – Flare
C - Longo
DAntagonista
Estradiol
D
INADEQUADA
C
B
ADEQUADA
A
1
2
3
4
Curva adequada
Curva inadequada
Winslow KL, 1991
ULTRASSONOGRAFIA
Contagem de folículos antrais: < 6
Chang ., 1998
Pelllicer, 1998
Color Doppler : do IR artérias uterinas e ovarianas
Battaglia, et al, 2000
Anomalias vasculares e infertilidade
Tipo 1: boa vascularização porém sem modificação de fluxo
Tipo 2: má vascularização (ausência ou inversão do fluxo
diastólico)
Tipo 3: boa vascularização com queda do fluxo a partir do 3º dia
pós ovulatório.
Bonilla e Monteggia, 1994
Indice de Pulsatilidade (PI) perifolicular e
uterino
Má-respondedoras
Normo-respondedoras
P
(n=16)
PI uterina
3,45 ± 0,28
(n=23)
1,95 ± 0,37
<.01
PI folicular
1,14 ± 0,26
0,68 ± 0,19
<0.01
A resistência ao fluxo sanguíneo peri-folicular e na
artéria uterina foi significativamente mais alto em
más respondedoras.
Battaglia et al., 2000 (Significância estatística P≤0.05)
Cálculo reserva ovariana e idade reprodutiva (v. ovariano)
Medida ovariana = 3-5 cm (D1) x 1,5-3cm (D2) x 0,6-1,5 (D3)
D2
Clement, 1981
D1
D3
V=D1xD2xD3x0,523
Idade reprodutiva
Wallace, W.2004
HORMÔNIO ANTI- MÜLLERIANO
Produzido granulosa folículos antrais
Identificado no plasma
Níveis elevados
Níveis baixos
obtenção de número folículos adequados
más respondedoras
Van Roij et al, 2002
Apresenta escassa variabilidade interciclo e alta reprodutibilidade
Valores normais para pacientes normovuladoras 0,4- 5,3 ng/ml
Tsepelidis,2007
TESTE DA CLONIDINA
Objetivo: evidenciar baixa resposta hipofisária de GH
Clonidina 0,15mg/m2
0
GH
60`
GH
Resposta normal
90`
120`
GH
GH
GH > 10ng/ml
Perfil endócrino da paciente má
respondedora
Idade avançada (≥
≥ 40 anos)
E2, inibina e FSH elevados no 3º dia.
Relação FSH/LH elevada no 3º dia
AVALIAÇÃO DA RESERVA OVARIANA
RESERVA
Parâmetro
FSH
FSH/LH
E2
Inibina
Teste Clomifene
EFORT (E2)
Normal
< 15
1
< 50
>1
< 25
> 30
Reduzida
15-20
≥ 3,6
> 80
<1
>25
< 30
Ausente
> 20
>6
>100
< 0,5
>35
< 10
Possibilidades terapêuticas
Aumentar a dose de gonadotrofinas
Citrato de Clomifene ou Inibidor da Aromatase
Ciclo natural
‘Priming’ com testosterona
Associação de gonadotrofinas + GH
Inibidor de aromatase + gonadotrofinas+
Bloqueio hipofisário com dose baixa de GnRH(a)
Flare-up
GnRH(A)
Maturação in vitro de oócitos
Doação de óvulos
Qualquer intervenção apresenta sucesso limitado.
Estratégia ideal permanece indefinida
Surrey & Schoolcraft, 2000
Tarlatzis BC et al., 2003
CITRATO DE
CLOMIFENE
Barri (1993) - 20 pacientes = 2 gestações
Benadiva (1995) = melhor qualidade
oocitária
Inibidor da Aromatase
Grupo I
Protocolo
(%)
Grupo II
I.A (5mg) + FSHr (450UI)
FSHr (450UI)
Cancelamento
(%)
8,6
25
Gravidez
(%)
25
20
0zmen, B et al. Reprod Biomed Online 2009
CICLO NATURAL
Característica del desarrollo folicular y
resultado de la FIV en ciclo no estimulado en
paciente com FSH basal elevado
Fabregues,F 1997
40 pacientes (FSH >15 mUI/ml) = 2 gestações (5%/asp)
Ciclo natural (n=294)
Recuperação de
oócitos
(%)
78,1
Clivagem
(%)
57
Gravidez / ciclo
(%)
9,8
Schimberni,M et al Fert Steril,2009
Testosterona Trans-dérmica
Grupo I (n=31)
Protocolo
Má
Resposta
(%)
Puncionadas
(%)
Grupo II(n=31)
Testosterona + FSHr
(dose
patrão)+GnRH(a)
FSHr ( alta dose)
+GnRH (a) mini dose
32,2
71,0
80,6
58,1
P<0,0
5
P=0,09
Fabregues ,F et al Hum Reprod , 2009
Comparação protocolo GnRH (a) longo e
microdose
pacientes
cancelamento (%)
ampolas
dias de estimulação
estradiol dia do hCG
oócitos
oócitos maduros
embriões
longo
98
24
46
12
2118
7
4
2
microdose
98
11
37*
10*
2276
8
5*
3*
embr iões
* p< 0.05
Olivennes et al, 1996
Agonista vs Antagonista GnRH(a)
GnRH(a)
30%
GnRH(A)
50%
40%
25%
• 46 pacientes
• Não randomizado
GnRH(A)
• 63 pacientes
• Não randomizado
20%
Borini, A., 2002
Hurst, BS.2002
30%
15%
20%
10%
10%
5%
0%
0%
Índice de gravidez
Índice de cancelamento
Índice de gravidez
GnRH(A) vs FLARE (MICRODOSE)
Shapiro et al, 2002
%
50
Antagonista
Flare (microdose)
40
• < 6 folículos antrais
• Protocolos idênticos
• Resultados clínicos baixos
30
20
10
0
Gravidez em andamento
Índice de Implantação
FLARE UP X ANTAGONISTA
Flare up
Antagonistas
Valor
24
24
38 (28-46)
38,5 (28-44)
NS
Pacientes- ciclos
Idade (anos)
Nº pac. FSH basal>12 UI/l
FSH (dia 3) (mil/ml)
Cancelamento (%)
Nº de ampolas
Estradiol dia HCG (pg/ml)
9 (37,5)
10 (41,66)
NS
9,03 (5,76-22,41)
10,3 (4,4-15,93)
NS
20,83
25
NS
59 (34-114)
68 (27-102)
NS
Total de oócitos retirados
5,5 (1-12)
1196(505-2811)
867,5 (347-1473) P=0.00
5
4,5 (2-8)
P=0.032
Taxa de fertilização (%)
81,4
71,6
NS
Embriões transferidos
3 (1-5)
2,5 (1-5)
NS
Gravidez clínica/transfer (%)
26,31
22,2
NS
Akman et al., 2001
RESULTADOS DA MATURAÇÃO IN VITRO E FERTILIZAÇÃO
DE OÓCITOS RECUPERADOS DE MÁS RESPONDEDORAS
Ciclos
Idade
Total oocitos recuperados
Média/ciclo
Oócitos maturados (%)
Oócitos fertilizados (%)
Embriões clivados (%)
Embriões transferidos
Média/ciclo
Gravidez clínica (%)
Taxa de implantação (%)
8
30,5 ± 4,3
41
5,1 ± 3,2
33 (80,5)
26 (78,8)
25 (75,8)
20
2,5 ± 0,9
3 (37,5)
4 (20,0)
Liu et al, 2008
DOAÇÃO DE OÓCITOS MÁS RESPONDEDORAS
Idade
Ciclos
Gravidez
Implantação
Menos de 30
4
2 (50%)
3/18 (16,6%)
30 a 34
32
14 (43,7%)
24/133 (18%)
35 a 39
45
22 (48,8%)
35/180 (19,4%)
Mais de 40
41
22 (53,6%)
28/176 (15,9%)
IVI, 1997
A doação de óvulos é uma opção para as
pacientes más respondedoras.
Remohí, 2003
TAKE HOME MESSAGES
1.
Falta de uniformidade no conceito de má-respondedora.
2.
Dificuldade
de
selecionar
protocolo
de
estimulação
adequado.
3.
Aumento da dose de Gns apresenta resultado limitada.
4.
Flare com microdose e antagonista parecem adequados em
pacientes jovens e com reserva normal.
5.
A falha de resposta está indicado doação de óvulos
6.
Doação de óvulos é terapêutica primária em pacientes com
idade e reserva ovariana anormal.