Diabetes e doença periodontal
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Diabetes e doença periodontal
2014-2015 Diretrizes SBD Diabetes e doença periodontal INTRODUÇÃO Doenças periodontais (DP) compreendem um grupo de condições crônicas inflamatórias induzidas por microorganismos que levam a inflamação gengival, destruição tecidual periodontal e perda óssea alveolar (B).48 Grupos específicos de anaeróbios gram-negativos no biofilme dental são reconhecidos como seus principais agentes etiológicos. Entretanto, estima-se que a maior parte do dano tecidual observado seja causado de maneira indireta pela resposta do hospedeiro frente à infecção e não pela agressão direta do agente infeccioso (B).36 Diabetes mellitus (DM) é o termo utilizado para descrever um grupo de desordens metabólicas associadas à intolerância à glicose e ao metabolismo inadequado de carboidratos. É caracterizado pela deficiência de secreção da insulina e/ou sua incapacidade de exercer adequadamente seus efeitos. Alterações nos metabolismos lipídico e proteico são também frequentemente observados. Em termos globais, calcula-se em 285 milhões o número de indivíduos afetados. De modo semelhante ao diabetes, gengivites e periodontites também afetam grande parte da população mundial, com estimativas de que aproximadamente 80% sofram de periodontite moderada ou gengivite, enquanto 8% a 10% apresentem seu tipo severo (B).38 No Brasil, a ausência de levantamentos compreensivos bem conduzidos dificulta a determinação da prevalência e da severidade destas lesões. A significativa diminuição na frequência de gengivite de 40% para 20%, observada nos últimos 20 anos na população sueca, não resultou na correspondente queda de prevalência da periodontite severa. Esse fato demonstra que higiene oral adequada pode não ser suficiente para prevenir esta doença (B).34 Maiores prevalência e severidade de doenças periodontais em pacientes diabéticos quando comparados a controles não diabéticos tem sido relatada. Esses achados parecem correlacionar-se ao grau de controle metabólico, assim como ao tempo de duração do diabetes e a presença de complicações médicas a ele associadas (B).41 Dessa maneira, DPs aumentariam a severidade do diabetes e comprometeriam o controle metabólico de modo similar a outros estados infecciosos sistêmicos (A).17 Esse feed back parece funcionar de maneira silenciosa, como evidenciado por estudos recentes que demonstraram maiores necessidades de tratamento periodontal entre esses indivíduos (B)42 e o agravamento de ambas condições. Diabetes e manifestações orais Evidências indicam que complicações clássicas relacionadas com o diabetes, como nefropatias, retinopatias, doença cardiovascular e neuropatias, podem iniciar-se antes de estabelecido o seu diagnóstico (D).35 Na boca, o sinal clínico do diabetes não diagnosticado ou mal controlado pode incluir queilose, fissuras, ressecamento de mucosas, diminuição do fluxo salivar, dificuldades de cicatrização e alterações na microbiota. Enquanto alguns autores demonstram índices aumentados de cáries em diabéticos, outros verificaram incidências similares ou ainda menores nestes pacientes quando comparados a controles não diabéticos (B).54 Em indiví duos com níveis de glicose sanguínea mal controlados ou não controlados, tanto a saliva como o fluido gengival podem conter quantidades aumentadas de açúcares, o que em parte poderia alterar a microbiota do biofilme dental, influenciando o desenvolvimento de cáries e, possivelmente, doenças periodontais (A).26 Por outro lado, a ingestão limitada de carboidratos, comum nesse grupo de pacientes, proporciona uma dieta menos cariogênica, o que diminuiria o risco de surgimento dessas lesões (D).6 A xerostomia observada com frequência, responsável em parte pela síndrome da ardência bucal e pelo aumento parotídico, mostrou-se também relacionada com o grau de controle glicêmico. Sua correção pelo uso de substitutos salivares tem sido uma estratégia vantajosa no auxílio ao controle da 315 Diretrizes SBD 2014-2015 placa e da genigivite (A).31 Neuropatias, assim como medicamentos utilizados no controle do diabetes, podem colaborar nas alterações de secreção salivar, embora alguns estudos não tenham encontrado diferenças no fluxo nem nos constituintes salivares entre os grupos avaliados (C).27 Dados sobre a incidência de candidíase oral entre diabéticos ainda são inconclusivos. Uma avaliação envolvendo 405 pacientes DM1 encontrou 15,1% de candidíase no grupo teste, comparados a 3% no grupo controle não diabético (C).16 A análise multivariada demonstrou estar a presença de candidíase oral também relacionada ao grau de controle glicêmico nestes indivíduos. Fisiopatologia da interrelação diabetes mellitus e doença periodontal Muitos dos mecanismos pelos quais o diabetes mellitus influencia o periodonto têm uma fisiopatologia similar às clássicas complicações micro e macrovasculares observadas com frequência nesses pacientes. Estados de hiperglicemia mantida resultam em alterações no metabolismo lipídico, assim como na glicosilação não enzimática de proteínas colágenas, glicídios e ácidos nucleicos. Essa condição altera as pro priedades da membrana celular, mo dificando as relações célula-célula e célula-matriz. O agravamento deste quadro pode levar a formação de ateromas e microtrombos, espessamento da parede vascular com consequente estreitamento da sua luz e alterações na permeabilidade endotelial (D).13 Os produtos finais da glicosilação tardia (AGEs) em diabéticos acumulamse em órgãos como retinas, glomérulos, regiões endoneurais e paredes vascula res. Altos níveis de AGEs demonstram ter impacto significativo na função mi- 316 crovascular, além de induzir o aumento de marcadores de disfunção endotelial e inflamatórios (A).32 Embora ocorra tanto em diabéticos como em não diabéticos, a presença de AGEs está significativamente aumentada em estados hiperglicêmicos duradouros. Nessas condições, receptores de membrana (RAGE) têm sido identificados na superfície de células endoteliais, neurônios, células de músculo liso e monócitos/ macrófagos (D).46 Para alguns autores, a hipergli cemia eleva a expressão de RAGEs, aumentando assim a formação de com plexos AGE-RAGE. Em monócitos/ ma crófagos, essa ligação induz aumento no estresse oxidativo, sinali zando uma mudança no fenótipo dessas células, que passam a aumentar a produ ção e a liberação de citocinas pró-inflamatórias. A síntese e a secreção aumentada dessas citocinas e mediadores contribuem para exacerbação de outros processos crônico-inflamatórios observados em diabéticos. Por também ocorrer no periodonto, a formação de AGEs e sua ação deletéria sobre outros órgãos pode estar refletida nestes tecidos. Um aumento de 50% na produção de RNAm para RAGEs foi identificado em tecidos gengivais de diabéticos tipo 2, comparados a controle não diabético (D).20 Deficiências na adesão, quimiotaxia e fagocitose neutrofílica têm sido observadas em diabéticos, o que facilitaria a persistência e o crescimento de periodontos patógenos, contribuindo significativamente para a destruição tecidual local. Por outro lado, embora neutrófilos estejam, com frequência, hipofuncionais em diabéticos, acredita-se que monócitos/macrófagos hiper-responsivos sejam responsáveis por grande parte da degradação periodontal observada (D).41 Traços dessa hiper-resposta têm sido observados com frequência no fluido gengival (FG), um transudato seroso que reflete a atividade inflamatória local. Nesses casos, o FG caracteriza-se por uma alta concentração de mediadores pró-inflamatórios, citocinas, quimiocinas e metaloproteinases da matriz (PgE2, IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8, MMP-1, MMP-2 e MMP-8), tendo sido relacionado por alguns autores à qualidade do controle glicêmico de diabéticos (C).11 O LPS bacteriano é tido como um dos fatores de virulência mais importante na destruição periodontal mediada pelo hospedeiro. Tem sido demonstrado que sua ligação a receptores celulares específicos (toll-like receptors) estimula a secreção de uma ampla variedade de citocinas da imunidade inata, além de fatores de crescimento, contribuindo para a destruição teci dual local (B).15 A prostaglandina E2, por exemplo, considerada um potente estimulador da reabsorção óssea alveolar, está significativamente aumentada no fluido gengival de pacientes diabéticos com infecções periodontais, quando comparados a controles saudáveis. Esses níveis correlacionam-se também de modo positivo com a severidade e a agressividade da doença (C).37 Diabetes como fator de risco para a doença periodontal Evidências têm demonstrado ser o diabetes um fator de risco para periodontites e gengivites (B).38 Um levantamento realizado em 1990, abrangendo 2.273 índios Pima, encontrou 2,6 vezes mais doença periodontal entre portadores de diabetes do que entre os não diabéticos, sugerindo que esta doença deveria ser considerada uma complicação não específica do DM2 (A).33 2014-2015 O grau de controle glicêmico parece ser uma variável bastante importante, estando o seu mau controle relacionado a uma prevalência maior e severidade da inflamação gengival e destruição tecidual. Um estudo longitudinal de curta duração, realizado em 1993, envolvendo diabéticos tipo 2 com idade entre 35 e 56 anos, encontrou mais inflamação e sangramento gengival nos indivíduos com pobre controle glicêmico (C).44 Em 1998, novamente utilizando uma população de índios Pima, um acompanhamento prospectivo demonstrou associação entre o controle glicêmico inade quado do diabetes mellitus tipo 2 e o risco aumentado significativo de perda óssea alveolar progressiva, quando comparado a um grupo com bom controle glicêmico (A).51 Outros trabalhos transversais e de casos controles alcançaram resultados semelhantes (B).5 Ainda em acordo com estes achados, levantamentos epidemiológicos de larga escala encontraram um risco aumentado de três vezes para perda de inserção periodontal e destruição óssea alveolar entre diabéticos, quando comparados a não diabéticos (A).45 Esses dados foram posteriormente confirmados por meio de meta-aná lises envolvendo diferentes populações de diabéticos.38 Em 2008, um consenso do VI workshop europeu de periodontia elaborou uma revisão sistemática a fim de atualizar as evidências relacionando doenças perio dontais a doenças sistêmicas. As evidências suportam o conceito de que pacientes diabéticos mal controlados acabam por ter um aumento da severidade da doença periodontal (B).22 Salvi, Carollo-Bittel e Lang (2008) (A) obtiveram os mesmos resultados em um estudo semelhante no mesmo ano. Estas evidências acabam por suportar o conceito da periodontite como sendo mais uma complicação crônica do diabetes mellitus. Um extenso levantamento longitudinal (Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III) evidenciou o grau de controle glicêmico como a variável mais importante na determinação do risco para doenças periodontais em diabéticos. Adultos com mau controle glicêmico tiveram 2,9 vezes mais periodontites que não diabéticos. Por outro lado, diabéticos com bom controle não apresentaram aumento significativo no risco, quando comparados a não diabéticos (A).55 Parte das características clínicas observadas nas periodontites pode ser explicada por fatores genéticos (A).28 Estudos moleculares e epidemiológicos da microbiota oral sugerem que, embora fatores microbianos sejam necessários para a doença, eles, por si só, não são suficientes para predizer a presença ou a severidade da periodontite. Elementos relativos à suscetibilidade do hospedeiro, como resposta imune e doenças sistêmicas preexistentes, além de fatores ambientais não microbianos, como, por exemplo, o fumo, têm se mostrado importantes para a manifestação da doença (A).10 Modelos multivariados de periodontite que incorporam fatores microbianos apresentam coeficiente de correlação entre 0,3 e 0,4 para presença ou ausência de bactérias, reconhecidas como patógenos periodontais em potencial. Esses resultados sugerem que menos de 20% da variabilidade na expressão desta doença pode ser explicada pelos níveis de patógenos específicos. Evidências da influência genética nas periodontites vêm de estudos realizados em gêmeos (A) e, mais recentemente, na identificação de certos polimorfismos que se correlacionam com fenótipos de resposta imune. Diretrizes SBD É frequente observar em pacientes diabéticos uma tendência maior a hiperplasias gengivais, pólipos, formação de abscessos, perda dentária e periodontite. Dessa maneira, o conjunto de informações a respeito das consequências do diabetes mellitus mal controlado nos sugere que os tecidos orais podem ser afetados de modo similar ao que acontece em outros sistemas do corpo. Estudos demonstraram que pacientes diabéticos com infecção periodontal possuem pior controle glicêmico do que diabéticos sem doença periodontal (A).51 Em função da alta prevalência de doenças cardiovasculares em indivíduos diabéticos e por elas responderem por mais da metade das mortes observadas entre eles, além de estudos recentes correlacionarem de maneira significativa doença periodontal e risco aumentado para infarto agudo do miocárdio (A), 4 um estudo longitudinal envolvendo mais de 600 pacientes com DM2 foi realizado para avaliar o efeito da doença periodontal sobre a mortalidade por causas múltiplas nesses indivíduos. Entre aqueles com periodontite severa, as taxas de morte por doenças isquêmicas do coração foram 2,3 vezes maiores do que as taxas em indivíduos sem periodontites, após ajustes para outros fatores de risco conhecidos. As taxas de morte por nefropatias diabéticas foram 8,5 vezes maiores em indivíduos com periodontite severa e as taxas gerais de mortalidade por doenças cardiorrenais foram 3,5 vezes maiores em indivíduos com periodontite severa do que naqueles sem periodontites, sugerindo que a presença da doença periodontal pressupõe um risco para mortalidade cardiovascular e renal em pes soas com diabetes (A). 43 317 Diretrizes SBD 2014-2015 Segundo dados da American Dental Association (ADA, 1982),2 a prevalência de periodontite em indivíduos diabéticos chega a atingir 39% entre os maiores de 19 anos. Em outro estudo, um risco relativo de dois a três foi encontrado para essa relação. Segundo esses autores, há ainda uma severidade maior da periodontite entre diabéticos de longa duração e mau controle glicêmico (B).40 Entretanto, trabalhos conduzidos por Ervast et al. (B)12 não encontraram diferenças significativas na inflamação gengival entre diabéticos e não diabéticos. Porém, quando os grupos analisados foram estratificados de acordo com o nível de controle glicêmico, um significante aumento na inflamação gengival foi observado nos pacientes com glicemia mal controlada. Em geral, o número de sítios inflamados decrescia na medida em que o controle glicêmico melhorava, su gerindo haver uma relação direta entre essas variáveis. Outros trabalhos também encontraram relação positiva entre níveis inflamatórios gengivais e o grau de controle glicêmico (B),7 evidenciando que os níveis glicêmicos podem ter um importante papel na resposta gengival à placa bacteriana nestes indivíduos. Por este prisma, as doenças periodontais aparecem de modo similar às complicações clássicas do diabetes, onde o mau controle glicêmico está associado de maneira clara ao desenvolvimento de complicações. Obesidade e doença periodontal Em função de sua natureza inflamatória, pode-se esperar que a doença periodontal altere o controle glicêmico de modo análogo à obesidade, também de igual natureza. Décadas atrás, um estudo em ratos observou 318 que a obesidade contribuía para a severidade da doença periodontal (D).14 Recentemente, uma relação entre doença periodontal e obesidade tem sido sugerida. Em um estudo envolvendo adultos japoneses (A),39 os autores verificaram que o aumento do índice de massa corporal (IMC) estava associado ao aumento do risco para periodontite. Outro grupo de pesquisa, analisando dados do terceiro levantamento nacional de saúde e nutrição dos Estados Unidos, encontrou uma associação significativa entre medidas de gordura corporal e doença periodontal em adultos jovens (A).1 Utilizando a mesma base de dados (A),56 avaliou a relação entre diferentes medidas de adiposidade e doença periodontal, encontrando correlação entre IMC, taxa cintura-quadril e diversos parâmetros periodontais, incluindo perda de inserção média, profundidade média de bolsa, índice gengival e índice de cálculo (A).17 Recentemente, Haffajee e Socransky (2009) (A) avaliaram 695 pacientes com o objetivo de relacionar o risco aumentado do desenvolvimento e progressão de doença periodontal em pacientes obesos e acima do peso. Nesse mesmo ano, Khader et al. (2009) (A) desenvolveram um estudo randomizado controlado com 340 pacientes com resultados semelhantes. Os dados sugerem um aumento significativo no risco de desenvolvimento de periodontite nesses pacientes. Evidências recentes a respeito de tecidos adiposos servirem como reservatórios de citoquinas pró-inflamatórias justificam a hipótese de que o aumento na gordura corporal ativaria a resposta inflamatória do hospedeiro, favorecendo, dentre outras, a doença periodontal (B).41 Entretanto, por serem todos esses estudos transversais, podendo estar limitados por fatores de confundimento residuais, estudos lon- gitudinais, com medidas mais precisas de adiposidade, proverão melhores informações a respeito da relação entre doença periodontal e obesidade. Tratamento periodontal e controle do diabetes mellitus Pesquisas intervencionistas sugerem um potencial benefício metabólico obtido a partir do tratamento periodontal aditivo, envolvendo consultas de raspagem e alisamento radicular associadas à administração sistêmica de doxiciclina (A).17 Um estudo envolvendo pacientes com DM2 bem controlados, com sinais de gengivite e periodontite incipiente, avaliou a raspagem radicular sem o uso adjunto de antibióticos. Um grupo-controle diabético, com níveis similares de doença periodontal, não recebeu tratamento. Após a terapia, o grupo teste apresentou 50% de redução na prevalência de sangramento gengival e uma redução na HbA1c de 7,3% para 6,5%. No grupo-controle, no qual não houve tratamento periodontal, não foram encontradas mudanças no sangramento gengival e nenhuma melhora nos níveis de HbA1c pode ser observada (A).23 Darré et al.(2008) (A) elaboraram uma metanálise de estudos clínicos controlados intervencionistas envolvendo 976 indivíduos com o objetivo de investigar o efeito da terapia periodontal no controle glicêmico de pacientes diabéticos. Os resultados sugeriram diminuição significativa nos índices de HbA1c após o tratamento periodontal. Em 2009, um estudo conduzido no Japão com 141 adultos não diabéticos, avaliou a relação entre os índices periodontais e os níveis de HbA1c. Idade, sexo, IMC, tabagismo e frequência de exercícios físicos foram ajustados como covariantes. Os dados indicaram uma relação significativa entre deterioração periodontal e eleva- 2014-2015 dos níveis de hemoglobina glicada (B).19 Esses resultados sugerem que modificações nos níveis da inflamação gengival após o tratamento periodontal podem impactar positivamente sobre o controle glicêmico. Uma revisão sistemática Cochrane, reunindo artigos até março de 2010, abordou a relação terapia periodontal e controle glicêmico. A revisão resultou em uma metanálise contendo três estudos controlados e randomizados de pacientes DM1 e DM2 que foram submetidos a terapia periodontal mecâ nica e instrução de higiene oral. Os resultados evidenciaram a melhora do controle metabólico no grupo-teste, com redução estatisticamente significante de HbA1c. Para os autores, a melhora da saúde periodontal por si só já é importante, porém estudos com maiores grupos populacionais e cuidadosamente conduzidos devem ainda ser realizados para aumentar a força dessa associação (A).47 Um outro estudo clínico randomizado e controlado sobre o efeito da terapia mecânica periodontal realizado na Austrália e após essa revisão encontrou achados semelhantes mas o tempo de acompanhamento foi de apenas três (A).30 Muitos mecanismos podem explicar o impacto da infecção periodontal sobre o controle glicêmico, como já discutido anteriormente. A inflamação sistêmica possui um importante papel sobre a sensibilidade insulínica e a dinâmica da glicose. Evidências sugerem que doenças periodontais podem induzir ou perpetuar um estado inflamatório crônico sistêmico, como evidente por meio de dosagens séricas elevadas de proteína C reativa, IL-6 e fibrinogênio em muitos indivíduos com periodontites (B).8 Inflamação, de maneira geral, induz resistência insulínica e tal resistência frequentemente é acompanhada por infecções sistêmicas. De modo si- milar, a infecção periodontal poderia aumentar o estado inflamatório sistêmico, exacerbando a resistência insulínica. O TNF-α, produzido em abundância, tanto em adipócitos como em sítios de periodontites, aumenta a resistência insulínica, prevenindo a autofosforilação do receptor tirosina quinase (TK) (D).14 A interleucina-6 (IL-6) é um importante estimulador da produção de TNF-α. Não por acaso, níveis elevados de IL-6 têm sido também observados tanto no soro de indivíduos obesos como em pacientes periodontais. Por essa razão, a existência de uma relação entre infecções orais severas, incluindo periodontite crônica generalizada (PCG), e o aumento da resistência à insulina tem sido estudada. No ensaio clínico randomizado e controlado realizado por Sun WL et al. 2011 50(A), envolvendo pacientes DM2 pobre ou moderadamente controlados com HbA1c entre 7,5% e 9,5%, observou-se que após tratamento periodontal houve a melhora do controle glicêmico; de parâmetros do perfil lipídico; da resistência a insulina (HOMA-IR); a redução de citocinas inflamatórias séricas (CRP, TNF- α, IL-6); e o aumento de adiponectina sérica. De modo semelhante, Koromantzos PA et al. 2012 (A)24 também observaram melhora significativa no controle glicêmico de pacientes DM2 portadores de periodontite avançada ou moderada submetidos a tratamento periodontal. Entretanto, nenhuma diferença estatística nos valores de hsCRP, d-8-iso, MMP‑2, e MMP‑9 pode ser verificada. Para alguns autores, o sucesso da terapia periodontal pode estar limitado pela presença do diabetes mal controlado ou não diagnosticado. Assim, a existência de abscessos recorrentes, gengivites hiperplásicas idiopáticas, rápida destruição do osso alveolar e cicatrização alterada após cirurgias orais devem servir de alerta. Estudos condu- Diretrizes SBD zidos por Stewart (B)49 avaliaram o efeito do tratamento periodontal em 36 pacientes portadores de DM2. Os resultados sugeriram que a terapia periodontal está associada a uma melhora no controle glicêmico do DM2. A mesma relação foi observada por Taylor (B)51 após revisão compreensiva da literatura mundial. Entretanto, as evidências que suportam a associação entre a periodontite severa e um aumento do risco para um mau controle glicêmico vêm de apenas dois estudos prospectivos, sendo ainda necessárias pesquisas futuras bem conduzidas e rigorosas. Com relação à distribuição das doenças periodontais entre diabéticos, 37 de 41 estudos transversais e sete longitudinais indicaram evidências significativas de maior prevalência, severidade, extensão e progressão nesta população. Conclusões O diabetes mellitus aumenta a suscetibilidade e a severidade da doença periodontal, por prejudicar a função imunecelular, diminuir a síntese e renovação de colágeno e induzir à reabsorção óssea alveolar. A relação entre estas duas doenças parece ser ainda mais íntima, uma vez que a infecção periodontal é capaz de ativar uma resposta inflamatória sistêmica, como evidenciado pelos altos níveis séricos de proteína C reativa e fibrinogênio nesses pacientes. Esse estado pode dificultar o controle da glicemia em diabéticos. Apesar da vasta gama de evidências oriunda de estudos de caso e coortes transversais, ainda são necessários ensaios clínicos controlados e randomizados, assim como acompanhamentos longitudinais bem desenhados a fim de esclarecer o papel do tratamento periodontal ante o controle glicêmico do diabetes mellitus. 319 Diretrizes SBD 2014-2015 QUADRO 1 Recomendações e conclusões finais Grau de recomendação Recomendação ou conclusão Diabetes pode ser considerado fator de risco para gengivites e periodontites B Pacientes diabéticos com um controle glicêmico inadequado apresentam um risco aumentado para perda óssea alveolar progressiva e maior severidade da doença periodontal B Diabéticos com infecção periodontal têm pior controle glicêmico do que diabéticos sem doença periodontal A Taxas de mortalidade por doenças isquêmicas do coração e nefropatias diabéticas são maiores em indivíduos diabéticos com periodontite severa do que naqueles sem periodontite A Doenças periodontais parecem induzir ou perpetuar um estado inflamatório crônico sistêmico como evidenciado por níveis séricos elevados de proteína C reativa, IL-6 e fibrinogênio em indivíduos com periodontites A (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais. 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