granulomatose de Wegener euvas

19-06-2014
RITUXIMAB NO TRATAMENTO DE VASCULITES SISTÉMICAS
QUAL É A EVIDÊNCIA?
REVISÃO M.B.E.
Tânia Santiago
16 de Abril de 2013
Agenda
• Introdução
• Métodos
• Resultados
• Vasculites de grandes e médios vasos
• Vasculites mediadas por ANCA
• Vasculite crioglobulinémica
• Vasculite associada a doenças sistémicas
• Discussão e conclusões
1
19-06-2014
Vasculitesprimárias: classificação e nomenclatura (CHCC, 2012)
Grandes vasos
Médios vasos
Pequenos vasos
•
•
Arterite de células gigantes
•
Poliarterite nodosa
•
Arterite de Takayasu
•
Doença de Kawasaki
•
Mediada por ANCA
•
Granulomatose com
poliangeíte (Wegener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte (ChurgStrauss)
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémia
•
Vasculite por IgA (HenochSchönlein)
•
Vasculite urticariforme
hipocomplementemica (AntiC1q Vasculitis)
Jennette et al. Arthritis Rheum 2013
Tratamento das vasculites sistémicas: considerações gerais
Indução
Manutenção
Refractariedade
Recidiva
Actividade da doença
Efeitos adversos
Morbilidade
Mortalidade
2
19-06-2014
Rituximab: rational for its use
Adaptado de JA Gomez-Puerta et al., Autoimmunity Reviews 11 (2012)
Estratégia de procura
População
doentes adultos com
“systemic vasculitis”,
“vasculitis”, “ANCAassociated vasculitis”,
“Wegener
granulomatosis”,
“microscopic
polyangiitis”,
“polyarteritis nodosa”,
“Churg-Strauss
syndrome”, “giant
cell-arteritis”,
“Takayasu” (...)
Intervenção
rituximab
Comparador
qualquer
Outcome
actividade da
doença,
remissão
completa,
remissão parcial,
eventos
adversos
 Critérios de inclusão: artigos em inglês, publicados até dia 1 de Abril de 2013, revisões sistemáticas,
meta-análises, RCTs, estudos observacionais, estudos open-label prospectivos,
guidelines/recomendações, case series.
 Base de dados pesquisadas: Medline
3
19-06-2014
Flowchart de selecção de artigos
Identificados
53 artigos
Excluídos titulo e/ou
abstract não relevantes ou
sem critérios de inclusão
(8)
Seleccionados para
leitura detalhada
45 artigos
Excluídos após leitura
detalhada (2)
Não obtidos (1)
Incluídos
42 artigos
Estratégia de procura
Estudos
Nº
meta-análise
1
revisão sistemática
1
randomizado e controlado
5
observacionais prospectivos
3
open-label prospectivo
4
observacionais retrospectivos
12
recomendações/revisões
3
case series/case reports
9
4
19-06-2014
Rituximab no tratamento das vasculitesprimáriade grandes e médios vasos
Grandes vasos
Médios vasos
Pequenos vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Poliarterite nodosa
•
Arterite de Takayasu
•
Doença de Kawasaki
•
Angeíte primária do SNC
•
Mediada por ANCAs
•
Granulomatose com
poliangeíte (Wegener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte (ChurgStrauss)
•
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémia
•
Vasculite por IgA (HenochSchönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis (AntiC1q Vasculitis)
Rituximab no tratamento de vasculites de grandes e médios vasos
Vasculite
Estudo
Nº de
doentes/Id
ade
Indicação do
RTX
Outcome
Arterite de células
gigantes1,2
case reports
2
R
RC
Arterite de Takayasu3,4
case reports
4
R
RC
Poliarterite nodosa5,6,7
case reports
3
R
RC
R: refractário/doença recidivante; RC: remissão completa
• A evidência baseada em case reports e pequenas séries de casos
• Não há evidência robusta que sustente a recomendação para a utilização de
RTX nos casos refratários/recidivas de vasculites de grandes e médios vasos
• Papel dos precursores e células B na Arterite de Takayasu?
Hoyer BF et al, 2012, Ann Rheum 2011
5
19-06-2014
Rituximab no tratamento da Granulomatoseeosinofílicacom poliangeíte
Médios vasos
Grandes vasos
Pequenos vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Poliarterite nodosa
•
Arterite de Takayasu
•
Doença de Kawasaki
•
Angeíte primária do SNC
•
Mediada por ANCA
•
Granulomatose
eosinofilica com
poliangeíte (ChurgStrauss)
•
Granulomatose com
poliangeíte (Wegener)
•
•
Poliangeíte microscópica
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémica
•
Vasculite por IgA (HenochSchönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis (AntiC1q Vasculitis)
Estudo
Bouldouyre MA et al. 20097
Donvik KK et al. 20098
MJ et al. 20111
Kauskik et al. 20069
Koukoulaki M et al.
200610
Desenho do
estudo
Número de
doentes/total
Outcome
case report
2/2
Não receberam infusão completa
(broncoespasmo)
case report
2/2
RC 1/2; RP 1/2
observacional
retrospectivo
9/9
RC 8/9; RP 1/9
case report
1/1
RC
RC 2/2
case report
2/2
Lovric S et al. 20092
observacional
retrospectivo
1/15
RC
Roccatello D et al. 20083
observacional
prospectivo
1/7
RC
Pepper RJ et al. 200911
case report
2/2
RC 1/2; RP 1/2
Jones RB et al. 20094
observacional
retrospectivo
5/65
RC 4/5; RP 1/5
Saech J et al, 200912
case report
1/1
Smith KG et al. 20065
open-label
prospectivo
1/11
RC
Wendt M et al. 20096
observacional
retrospectivo
1/13
RC ou RP
RP 1/1
RC: remissão completa; RP: remissão parcial
6
19-06-2014
Rituximab no tratamento de GranulomatoseEosinofílicacom
Poliangeíte(Churg-Strauss): conclusão
• A evidência atual baseada em case reports e pequenas séries de casos (12 estudos,
20 casos), sendo muito escassa para recomendar o RTX como 1ª linha de tratamento
alternativo à indução com CYC
• Nos casos refratários e/ou recidivantes, a resposta é semelhante à obtida nas vasculites
mediadas por ANCA
• Dois casos de broncoespasmo graves durante a infusão
Bouldouyre MA et al, Ann Rheum Dis. 2009
• PORTANTO, evidência pouco robusta para recomendação de RTX
Rituximab no tratamento das vasculites mediadas por ANCA
Grandes vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Arterite de Takayasu
Médios vasos
•
•
•
Poliarterite nodosa
Doença de Kawasaki
Angeíte primária do SNC
Pequenos vasos
•
•
Mediada por ANCA
•
Granulomatose com
poliangeíte (Wegener)
•
Poliangeíte microscópica
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte (ChurgStrauss)
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémia
•
Vasculite por IgA (HenochSchönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis (AntiC1q Vasculitis)
7
19-06-2014
RAVE
RITUXVAS
RATTRAP
[Rituximab in ANCA-Associated
Vasculitis]
[Rituximab vs cyclophosphamide in
ANCA-associated vasculitis]
[Infliximab or rituximab for refractory
Wegener's granulomatosis:A
prospective randomised multicentre
study on 17 patients]
Desenho do estudo
Duplamente cego, randomizado
Não-inferioridade
Multicêntrico (9 centros, USA)
Open-label randomizado
Dois grupos paralelo
Multicêntrico (8 centros,
Europa/Austrália)
Duplamente cego, randomizado
Multicêntrico
Nº de doentes
197
44
17
Randomização
RTX vs
controlo
99 RTX+PLC vs 98 CYC+PLC
1:1
33 RTX vs 11 CYC
3:1
9 IFX vs 8 RTX
Critérios de Inclusão
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(i)
(ii)
(iii)
(i)
Cross-over permitido
Sim
Não, 3º pulso de CYC permitido
no grupo do RTX
Sim
Diagnóstico
RTX
Controlo
GW: MPA 3:1
GW 74,MPA 24, Inesp 1
GW 74, MPA 24
GW:MPA 1:1
GW 18, MPA 12, renal 3
GW 4, MPA 4, renal 3
GW 17
Idade (anos)
54
68
?
Dg recente (%)
49
100
-
BVAS inicial
RTX
Controlo
8.5
8.2
19
18
Indução de remissão
RTX
Controlo
GC+RTX
GC+CYC p.o.
GC+RTX+CYC(x2pulsos)
GC+CYC
RTX
IFX
375mg/m2/semanax4
Placebo
2mg/kg/dia p.o.
1g MPDN i.v.
PDN 1mg/kg p.o.
Taper para 0 aos 5 meses
375mg/m2/semanax4
15mg/kg i.v. (x2pulsos)
15mg/kg i.v. (6-10 ciclos)
MPDN 1g i.v.
PDN 1mg/kg p.o.
Taper para 5mg aos 6meses
375mg/m2/semanax4
- se RC ou RP: nova infusão
aos M4, M8, M12
IFX: 3mg/kg D1 e D15
- se RC:3mg/Kg/mêsx6
- se RP: 5mg/Kg/mêsx12
Dose
RTX
CYC
RTX
Controlo
GC
ANCA+
Doença grave
BVAS/GW>3
Recente ou passado dg
ANCA+
Envolvimento renal
Dg recente
Dça refractária/recidivante
ANCA+
?
Manutenção
RTX
Controlo
Endpoints
Endpoint 1º
Outcome
RTX vs controlo
Todos os dtes
Indução
Dça recidivante
Endpoint 2º
RAVE
RITUXVAS
[Rituximab in ANCA-Associated
Vasculitis]
[Rituximab vs
cyclophosphamide in
ANCA-associated vasculitis]
RTX  nada (tapering GC)
CYC  AZA(2mg/kg/dia) aos 3-6
meses
RTX  nada (tapering GC)
CYC  AZA aos 3-6 meses
?
6/12
BVAS/GW=0
12/12
BVAS/GW=0 pelo menos
6/12
Eventos adversos graves
12/12
BVAS/GW=0
RTX vs IFX
64 vs 53% (p<0.001)
64% vs 54% (NS)
67 vs 42% (p=0.01)
76 vs 82% (p=0.68)
NA
(i)
(ii)
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
Nº de flares
BVAS/GW=0 com
PDN<10mg
Dose cumulativa de GC
Nº eventos adversos
SF-36
(iii)
(iv)
(v)
Tempo para remissão
Alteração no BVAS em
0-3/12
Alteração na TFG
Dose de GC
SF-36/VDI scores
Tempo para remissão (dias)
NA
90:94
Segurança (Nº de dtes, %)
RTX vs controlo
Eventos adversos graves
Neo
Morte
31% vs 39%
5% vs 1%
1% vs 2%
42% vs 36%
6% vs 0
18% vs 18%
FOLLOW-UP
Recidivas
RTX, s/ manutenção
CYC, manutenção c/ AZA
RATTRAP
[Infliximab or rituximab for refractory
Wegener's granulomatosis:A
prospective randomised multicentre
study on 17 patients]
62.5 vs 33.3
(i) Eventos adversos
?
?
18 meses (Specks U et al., 2011)
24 meses
36%
31%
21%
18%
(Jones RB et al., 2011)
30.6±15.4
RTX vs IFX
25% vs 66.6%
8
19-06-2014
Rituximab no tratamento de Granulomatose com Poliangeíte e Poliangeíte Microscópica
• 3 RCTs: RAVE + RITUXVAS + RATTRAP
Stone J et al. N Engl J Med. 2010;363:221-232
Jones R for the EUVAS, N Engl J Med 2010;363(3):211-20
De Menthon et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(1 Suppl 64):S63-71
• Desenho do estudo:
• Incluídos todos os RCTs envolvendo RTX em vasculite mediada por ANCA
• PubMed, EMBASE, e Cochrane databases até Junho de 2012
• Estudos controlados não randomizados foram seleccionados para uma análise separada
• Os dados foram extraídos por dois revisores e analisados com o RevMan 5 software
Mejia C and Lozada CJ, Mount Sinai Medical Center, Miami, FL
9
19-06-2014
10
19-06-2014
Rituximab no tratamento de Granulomatosecom Poliangeítee
PoliangeíteMicroscópica: conclusão
• RTX teve eficácia semelhante à CYC nos casos com diagnóstico recente
• RTX superior à CYC nos casos com recidiva
• Os efeitos adversos foram semelhantes nos dois grupos
• RTX constituiu uma alternativa à CYC, quer na na indução da remissão quer nos casos de recidiva
• RTX recomendado (como alternativa à CYC) nos seguintes grupos:
1- mulheres pré-menopausicas >30 anos
2- doentes com elevado risco de infecção/infecção crónica
3- hipersensibilidade ou intolerância à CYC
4- doença maligna
Rituximab no tratamento de Granulomatosecom Poliangeíte(Wegener)
retro-orbitária: evidência
•
>50% dos casos refractários têm taxas de remissão após RTX >80%
•
Martinez Del Pero M et al. (2009)
•
RC/RP em cerca de 88%, aos 6 meses
•
Pelo menos 2 ciclos e follow-up pelo menos de 6 meses
Estudo
Nº
doentes/to
tal
Outcome
Aries et al., 2006 [6]
5/8
RP 1/5
Brihaye B, et al., 2007 [7]
2/8
RC ou RP 0/2
Henderson SR et al., 2009[13]
1/6
RP 1/1
Jeannin G et al., 2009 [16]
2/11
RC 2/2
Martienz Del Pero M et al., 2009 [23]
5/34
RC 4/5 RP 1/5
Omdal R et al., 2005 [25]
1/3
RP 1/1
Seo P et al., 2008 [28]
3/8
RC 2/3 RP 1/3
Conclusão:
•
Apesar de evidência pouco robusta, o RTX parece ser eficaz no tratamento de casos refractários à terapêutica convencional,
com manifestações de cabeça e pescoço.
11
19-06-2014
RTX no tratamento com da vasculite crioglobulinémica
Médios vasos
Grandes vasos
•
Arterite de células gigantes
•
Poliarterite nodosa
•
Arterite de Takayasu
•
Doença de Kawasaki
Pequenos vasos
•
Mediada por ANCAs
•
Granulomatose eosinofilica
com poliangeíte (ChurgStrauss)
•
Granulomatose com
poliangeíte (Wegener)
•
•
Poliangeíte microscópica
Mediada por imunocomplexos
•
Doença de Anti-MBG
•
Vasculite crioglobulinémica
•
Vasculite por IgA (HenochSchönlein)
•
Hypocomplementemic
Urticarial Vasculitis (Anti-C1q
Vasculitis)
De Vita et al., 2012
Sneller MC et al., 2012
Terrier et al, 21012
Desenho do estudo
RCT
multicêntrico
RCT
Open-label, 1 centro
Retrospectivo
Multicênctrico (81 centros)
Tipo de vasculite
Associada a VHC (maioria)
com manifestações graves (úlceras,
GN activa ou neuroparia periférica)
Associada a VHC
30% conectivites (61 SS1ª, 5 LES, 2 DMTC, 2
ES, 2 CU, 1AR)
22% LBNH
48% idiopática
Número de doentes
57
24
242
Randomização
RTX vs controlo
29 RTX:30 CYC, GC, AZA
1:1
12 RTX :12 CYC, GC
1:1
102 vs 45 vs 55 vs 28 vs 12
Critérios de inclusão
(i) Doença activa
(I)
(i)
(ii) Associada a VHC (refractariedade
ou falência à ribavirina ou interferão
alfa)
(II)
GC+RTX
CYC ou GC ou AZA
RTX+GC
Controlo
proporção de doentes que mantiveram
tratamento aos 12m
BVAS
BVAS=0 aos 6m
64.3 vs 3.5% (p<0.0001)
60.7 vs 3.5% (p<0.0001)
83 vs 8% (p<0.001)
Infecção grave 1/12
Indução da remissão
RTX
Controlo
Outcome
Presença ou
manifestações activas
de crioglobulinémia
associada a VHC
Falência de terapeutica
com ribavirina e
interferão alfa
Criogloulinémia mista não infecciosa
GC vs CYC+GC VS RTX+GC VS RTX+CYC
Resultados
Follow-up (meses)
24
Limitações
- Pouco nº de dtes com cv não
infecciosa
Eficácia: Resposta clínica completa
Tolerância
- Infecções graves
- Morte
Eficácia: 44 vs 62 vs 64 vs 83%
Infecçoes graves: 11 vs 9 vs 29 vs 42%
Mortes: 9 vs 13 vs 11 vs 25%
54 (9-77)
-
Amostra pequena
Dtes sem
maifestações graves
- retrospectivo
12
19-06-2014
Rituximab no tratamento da vasculite crioglobulinémia
• RTX demonstrou melhor eficácia, no entanto associado a maior número de infecções graves
(idade avançada, insuficiência renal (TFG<60ml/min), doses altas de GC)
• Indicação do RTX na vasculite crioglobulinémia:
-
associada a VHC, refractária à terapêutica anti-retroviral, em combinação com esta,
caso esteja presente GN ou sintomas acompanhantes
-
activa, apesar de imunossupressão e/ou corticoterapia, nomeadamente em doentes
com linfoma de células B
Rituximab no tratamento de vasculites secundárias
Pequenos vasos
•
Associadas a doenças reumáticas
•
Artrite reumatóide
•
Lúpus eritematoso sistémico
•
Síndrome de Sjögren primário
13
19-06-2014
Autor, ano
Puércha et al,
2012
Tipo de
estudo
Tipo de
vasculite
Nº de
doentes/total
17
Indicação do RTX
(i)
Resultado
Limitações
BVAS/RA=
0
Recidivas
Eventos
adversos
6M:
- RC12/17
(71%)
- RP 4/17
(24%)
Recidivas
(18%)
Infecções
graves (3/17)
- Sem grupo
controlo
- Número pequeno
de doentes
open-label
retrospectivo
Multicêntrico
(12 centros)
(AIR)
Vasculite
reumatóide
Narvaez J et
al, 2011
revisão
sistemática
Vasculite do
SNC
associado a
lúpus
2/35
(i) Doença
refractária
Actividade
da doença
(SLEDAI)
2 RC
- Número pequeno
de dtes
-Heterogeneidade da
cohort
Gottenberg JE
et al, 2012
observacional
prospectivo
(AIR)
S. Sjogren
primário
8/86
(i)
Actividade
da dença
(ESSDAI)
6M: 5/8
(62.5%)
- Observacional
- Eficácia avaliada
de acordo com
opinião do médico
(ii)
(ii)
Mononeurite
multiplex
13/17
Vasculite
cutânea 12/17
Outcome
Crioglobuliné
mia (5/8)
Vasculite
cutânea (3/8)
• A evidência baseia-se essencialmente em case reports e estudos observacionais
• A remissão completa foi atingida em cerca de ¾ casos refractários à terapêutica
convencional
• A evidência apesar de pouco robusta sustenta o uso off-label do RTX
Rituximab: esquema ideal?
• 375mg/m2/semana x4 vs 1g x2
• Sem estudos comparativos, no entanto, as respostas não parecem ser diferentes
• Um estudo retrospectivo de 65 doentes reportou que ambos
esquemas
apresentavam taxas de remissão semelhantes (81 vs 75%, respectivamente)
Smith KG et al., Arthritis Rheum 2006
• PORTANTO, os dois esquemas parecem eficazes na indução da remissão
14
19-06-2014
Rituximab: Re-tratamento? Imunosupressão após RTX?
• Timing e dose subsequentes (estão por determinar)
• Preditores de recidiva (monitorização de linfócitos B e ANCA-PR3)
Tipo de
estudo
MAINRITSAN
RCT
[maintenance using rituximab in
remission after vasculites]
Doentes
114
GW 86; PM23; renal 5
Follow-up
(meses)
28
Outcome
Recidiva
Resultado
AZA=16 e 2 mortes
RTX=2
Rituximab: perfil de segurança
• RAVE e RITUXVAS não mostraram diferenças significativas em relação a eventos adversos entre
RXT vs CYC
• RITUXVAS, a incidência de infecções foi semelhante nos 2 braços (RTX: 66/100 doentes/ano vs
CYC: 60/100 doentes/ano)
• Imunosupressão prévia (factor confundidor, nomeadamente nos estudos retrospectivos)
• Hipogamaglobulinémia grave (<5% dos doentes); neutropenia
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva
• Reacções relacionadas com a infusão: flu-like symptoms e dispneia
• Anticorpo anti-rituximab (2/8)
Smith el al. Arthritis Rheum 2006
15
19-06-2014
Rituximab: research agenda
• Relação custo/benefício RTX vs terapêutica convencional quer na indução quer na manutenção
• Estudos focando no precoce e rápido redução de corticoterapia
• Estratégias de terapêutica de manutenção após RTX (re-tratamento com RTX versus AZA/MTX)
• Impacto no outcome a longo prazo (taxas de recidiva, efeitos adversos, toxicidade)
• Marcadores preditores de recidiva
• Opções
de tratamento
deoxispergualina)
na
doença
refractária
ao
RTX.....(anti-TNF,
alemtuzumab,
Key Messages
• RAVE, RITUXVAS e uma meta-análise mostraram eficácia do RTX versus CYC na
indução de remissão (nomeadamente, nos casos refractários e recidiva)
• Permanece ainda por determinar a eficácia do RTX como 1ª opção de tratamento na
indução em casos recentemente diagnosticados e no tratamento de manutenção
• RTX no tratamento das outras vasculites tem uma evidência pouco robusta (uso off-
label)
• RTX constitui uma nova e promissora opção de tratamento, no entanto mais estudos
serão necessáriosa a médio e longo prazo para estabelecer o perfil de eficácia e
segurança
16
19-06-2014
RATTRAP
[Infliximab or rituximab for refractory Wegener's granulomatosis:
A prospective randomised multicentre study on 17 patients]
- Este estudo demonstrou a utilidade do IFX e/ou RTX na obtenção de remissão na doença de WG
refractária.Tendência a favorecer o uso de RTX aos 12 meses. During long-term follow-up, rituximab was better able
at obtaining and maintaining remission.
17