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TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO ASPECTOS BIOTECNOLÓGICOS DE UM POLISSACARÍDEO DE SACCHAROMYCES CEREVISIAE (MANANA) NA MEDICINA VETERINÁRIA BIOTECHNOLOGICALASPECTSOF APOLYSACCHARIDEOFSACCHAROMYCES CEREVISIAE(MANNAN) INVETERINARY MEDICINE Vanessa Baker1 Dicezar Gonçalves2 RESUMO Manana é um polissacarídeo extraído de Saccharomyces cerevisiae.A biomassa da levedura é produzida em três setores industriais importantes no Brasil, o setor sucroalcooleiro, cervejeiro e de panificação, além de ser fonte de nitrogênio em meios de cultura na indústria farmacêutica.Por sua capacidade de melhorar o sistema imune, aumentar a produção de ácido lático, aumentar a colonização de bactérias benéficas no intestino, ação antimicrobiana, entre outros benefícios, a manana é amplamente utilizada como prebiótico na nutrição animal. É encontrada comercialmente como BioMos®, suplemento nutricional fabricado pela Alltech, Inc. Além dos benefícios à saúde e desempenho dos animais, a manana é utilizada como uma alternativa para a redução do uso de antibióticos em animais de produção, devido aos prejuízos que estes causam no produto final e ao meio ambiente. Pesquisas demonstraram também sua utilização no tratamento de Leishmaniose, mostrando que a manana também pode ser utilizada na saúde humana. Palavras–Chave: Antibiótico – Levedura – Prebiótico – Saúde humana ABSTRACT Mannanis a polysaccharideextracted fromSaccharomycescerevisiae.Theyeastbiomassis produced in threemajor industrialsectorsin Brazil, the sugarcane sector, brewerandbakery, as well as beinga source of nitrogenin culture mediain the pharmaceutical industry. Forits ability to enhancethe immune system, increasing the production oflactic acid, increasing thecolonizationof beneficial bacteriain the gut, antimicrobial, among other benefits,mannanis widely used asprebioticsin animal nutrition.It is foundcommercially asBioMos®,nutritional supplementmanufactured byAlltech, Inc. In addition to thebenefits to healthand performanceof animalsmannanis used asan alternative toreduce the use ofantibioticsin farm animals, due to the damagethey causein the final productand the environment. Surveysalso showtheir usein the treatment ofleishmaniasis, showing that mannanmay also be usedon human health. Key Words: Antibiotic – Yeast – Prebiotic – Human health 1 Acadêmica de Medicina Veterinária da Faculdade Evangélica do Paraná 2 Prof. Dr. de Parasitologia e Saneamento e Zoonoses do curso de Medicina Veterinária da Faculdade Evangélica do Paraná Aprovado em: 05/12/2012 Autor para correspondência: Vanessa Baker Contato: [email protected] Revista Eletrônica da Faculdade Evangélica do Paraná, Curitiba, v.2, n.4, p.51-62, out./dez. 2012. 51 ASPECTOS BIOTECNOLÓGICOS DE UM POLISSACARÍDEO DE SACCHAROMYCES CEREVISIAE (MANANA) NA MEDICINA VETERINÁRIA MANANA A manana é um polissacarídeo extraído da parede celular de cepas da levedura saccharomycescerevisiae(1). Ela é responsável pelo reconhecimento e interações célula-célula, interações com o ambiente e determinam a especificidade imunológica da levedura(2). O polissacarídeo possui atividade antimutagênica e antioxidante, estimula a produção de anticorpos(3), além de apresentar importantes características, como boa solubilidade e massa molecular relativamente pequena (15-30KDa)(4). Nos animais a função e a morfologia intestinais são influenciadas por esse polissacarídeo(5), pois a manana fornece a possibilidade de sítios de ligação alternativos para bactérias gram-negativas que atacam o epitélio intestinal usando fímbrias mannose-específica tipo 1(6), bloqueando a fixação bacteriana ao epitélio intestinal(7),além de ligar-se a receptores de inumeras células de defesa do intestino, que ativam as defesas imunológicas, tais como a fagocitose(8). A suplementação com manana pode ter efeito prebiótico por aumentar a produção de ácido lático, induzindo desde modo, a proliferação de bactérias benéficas e melhorando o sistema imune(9). Pesquisas laboratoriais mostraram que a incubação microbiológica deEscherichia coli, Staphylococcus aureus, Candidatropicalis,tendo como fontes de nitrogênio a manana,suprimiu ocrescimento de C.tropicalise E. coli, mas não deS.aureus(10).Esses autores observaram que a manana, presente no extrato de levedurasnão sóinibiu o crescimento deE. coli, mas também suprimiu a atividadedessas bactérias(11). A manana pode ser encontrada comercialmente como BioMos®, um suplemento nutricional fabricado pela Alltech, Inc. A LEVEDURA Saccharomyces cerevisiae é um ascomiceto leveduriforme, ou seja, o crescimento da colônia se da por brotação das células, não existindo micélio(12,13). São fungos unicelulares e apresentam-se na forma decélulas alongadas ou ovaladas(14).Na natureza, esta levedura pode ser encontrada em videiras, macieiras e bromélias onde se adapta surpreendentemente bem às condições variáveis de disponibilidade nutricional,pois se nutre basicamente dos carboidratos presentes nas flores e frutos(15). A biomassa de levedura Saccharomyces cerevisiae tem sido produzida no Brasil em três setores industriais importantes: o setor sucroalcooleiro, como subproduto da produção de etanol(16); o setor cervejeiro, o setor de panificação(17)e na indústria farmacêutica onde é muito utilizada como fonte de nitrogênio em meios de cultura, produzidos por exemplo, pelas empresas Himedia e Merck. As leveduras não são habitantes normaisdo aparelho digestório; mas algumas cepaspassaram a ser incorporadas na alimentação animal comofonte direta de proteína, geralmente a partir de resíduos defermentados industriais ou então como probióticos a partir da ingestão direta de células viáveis queestimulam a microbiota ruminal(18). De acordo com Arcos-García(19) e García(20), a alimentação com probióticos, como, por exemplo, Saccharomyces cerevisiae, tem sido utilizada para melhorar a digestibilidade de fibras em ruminantes, propiciando aumento do número de bactérias celulolíticas, por produzir anaerobiose ruminal.Osmetabólitosproduzidos em cultura de S.cerevisiae, como a manana, possuem efeitos modulatóriosno sistema imune(21)e atividade antimicrobiana contra patógenos(10). Foi demonstrados que isolados proteicos obtidos a partir de células de levedura podem ter melhor qualidade nutricional do que as células íntegras, porque o seu conteúdo de ácidos nucléicos, a presença de componentes ativos indesejáveis e o efeito deletério da parede celular sobre a biodisponibilidade de nutrientes são atenuados(22). A parede celular daS. cerevisiae é organizada em duas camadas que são compostas por três macromoléculas principais: 1) manana-proteína, um complexo no qual o polissacarídeo manana está Revista Eletrônica da Faculdade Evangélica do Paraná, Curitiba, v.2, n.4, p.51-62, out./dez. 2012. 52 ASPECTOS BIOTECNOLÓGICOS DE UM POLISSACARÍDEO DE SACCHAROMYCES CEREVISIAE (MANANA) NA MEDICINA VETERINÁRIA covalentemente ligado à proteína; 2) glucana, um polissacarídeo de β-1,3 e β-1,6 glicose e 3) quitina, um polímero de β-1,4 N-acetilglicosamina(23-24).A distribuição aproximada, em peso, desses polissacarídeos e proteínas na parede celular é de: 50% β-1,3-glucanas, 10% β-1,6-glucanas, 40%manana e 1-3% quitina(25). A parede é resistente à ação de enzimas digestivas, em monogástricos, e possui alto conteúdo de ácidos nucléicos(26-27)epor estas razões, é importante o desenvolvimento de métodos de processamento da biomassa, que permitam minimizar os problemas mencionados(28).É possível extrair a partir da parede celular da levedura, produtos de alto valor biológico, utilizando-se um processo de baixo custo e etapas simples (rompimento mecânico, extração a quente e tratamento com protease). Este processo pode ser de grande interesse para as indústrias de fermentação alcoólica no futuro, pois viabiliza a utilização da massa celular de levedura residual do processo de fermentação(28). EXTRAÇÃO DA MANANA A extração da manana geralmente é realizada a partir do fracionamento da parede celular desengordurada de S. cerevisiae. A fração da parede celular é suspensa em NaOH 1%, homogeneizada e aquecida a 75ºC por 20 minutos, em banho com agitação. Após resfriada a fração é centrifugada por 30 minutos a 5ºC. Após esse processo é obtido um resíduo composto das glicoproteínas glucana e manana que é submetido à extração com KOH 2%, durante 3 horas a 93ºC. O sobrenadante resultante é tratado com três volumes de etanol 95% durante 30 minutos e levado para câmara fria durante 12 horas a 4ºC. Após esse tempo é homogeneizado, centrifugado a 14.000g por 30 minutos a 5ºC e precipitado “over night” com etanol 95%, para obtenção da fração manana(29). UTILIZAÇÃO EM ESPÉCIES ANIMAIS A inclusão da manana como suplemento para dietas em animais têm mostrado um efeito positivo sobre a resposta imune em várias espécies(30). Bovinos A incorporação de aditivos microbianos e culturas de S. cerevisiae na dieta vêm sendo uma prática comum na nutrição de ruminantes. Vários produtos a base dessa levedura foram testados para interferir no consumo de matéria seca, no pH ruminal e na digestibilidade de nutrientes(31-32-33), porém a maioria dos estudos são realizados em vacas em lactação e estudos in vitro(11). Adição demanana ao soro do leite fornecido a bezerros melhora a pontuação decoliformes fecal, em comparação aos antibióticos. Nestes estudos também ocorreu à redução da diarreia neonatal, indicando que a manana pode efetivamente substituir antibióticos(5). Este fato pode ser explicado devido a manana bloquear a fixação destas bactérias ao epitélio intestinal(7). A alimentaçãode bezerros com cultura de S. cerevisiae reduz a incidência de hipertermia corporalede tratamentos com antimicrobianosdesde o nascimento até46dias deidade(34). Franklin(35) suplementando vacas secas com manana observou um aumento da resposta imune humoral ao rotavírus e uma tendência à melhorar a transferência de anticorpos contra o rotavírus para os bezerros. A suplementação de vacas no período seco com manana pode aumentar a função da barreira imunológica e prevermelhortransferência deimunidade passiva paraa prole contra organismos específicos, o que pode resultar na diminuição do uso de antibióticos em bezerros e tratamentos médicos(35). Revista Eletrônica da Faculdade Evangélica do Paraná, Curitiba, v.2, n.4, p.51-62, out./dez. 2012. 53 ASPECTOS BIOTECNOLÓGICOS DE UM POLISSACARÍDEO DE SACCHAROMYCES CEREVISIAE (MANANA) NA MEDICINA VETERINÁRIA Pequenos Ruminantes Foi demonstrado quealgumas cepas deS. cerevisiaefavorecem o estabelecimento debactérias fibrolíticasno tratodigestivo decordeiros, o que acelerou as atividadesmicrobianasdo rúmen, favorecendoa transiçãodeuma dieta líquida para uma dieta sólida nestes animais(36). Suínos Filhotes de suínos suplementadas com manana tiveram um desempenho melhor do que as não suplementadas, isto, devido a concentrações aumentadas de imunoglobulinas colostrais das matrizes suplementadas(37-38). O aumento das concentrações dessas imunoglobulinas foi o fator associado à melhora nodesempenho dos suínos(35).Alimentando matrizes prenhas com 0,20% de manana três semanas antes do parto e 0,10% ao longo do período de lactação, de 21 dias, produziu leitões com maior peso ao nascimento e peso ao desmame(38). A manana tem sido consideradacomo uma alternativa à suplementação de cobre em excessona alimentação de suínospara melhora no desempenho(39).Em um experimento realizado por Kim(40)comparando o efeito de manana e níveis de proteína na dieta de leitões, observou que a suplementação com manana melhorou o ganho de peso e consumo de ração independentemente do nível de proteína. Equinos Potros em fase de amamentação são susceptíveis a diversos patógenos que causam diferentes problemas a saúde como diarreia, enterites, septicemia, e muitas vezes levando a morte. Esses problemas podem resultar em grandes despesas veterinárias e perdas financeiras para o proprietário do animal(30). Pesquisas com a utilização de manana na nutrição de equinos não é muito citada na literatura, porém os resultados obtidos em estudos com outras espécies sugerem que a suplementação com manana para éguas prenhas pode aumentar os níveis de imunoglobulinas no colostro e protegê-la da colonização de organismos patogênicos no intestino. Suplementando essas éguas com 10 gramas de manana por 56 dias antes da data prevista de parto até os primeiros 56 dias de lactação aumentaram significativamente os níveis de imunoglobulinas G e A e aumentaram o teor de imunoglobulina M no colostro(30). Fornecimento de manana para potros pode protegê-los de organismos patogênicos presentes no meio ambiente que, por conseguinte, podem ter uma incidência reduzida de doenças causadas por estes microorganismos. Segundo Spearman(30)esta é umaárea promissora parapesquisas futuras. Aves Extratos da parede de Saccharomyces cerevisiae,porpossuirem atividade imuno-moduladora, são utilizados comoalternativas aos antibióticos, para a promoção do crescimentoe promoção da resistência a doençasemavicultura(41).Produtos a base de manana são utilizados desde 1993 como suplemento para frangos de corte(42). A suplementação de manana na dieta de galinhas afetou a microflora intestinal com aumento de Bifidobacterium spp. eLactobacillus spp., enquanto diminuiu a colonizaçao por Salmonella enteritidis(43).Utilização de manana para pintos de corte também influenciou beneficamente as populações bacterianas do aparelho digestivo(44). Em estudos realizados em frangos, as concentrações de imunoglobulinas foram maiores em aves suplementadas commanana, comparado com assuplementadas com uma dieta controle(45). Outros estudos reportaram melhorias em desempenho,da função imune, ganho de peso, conversão alimentar, transformação linfocitária(39,46). As paredes da levedura, fonte de manana e glucana, mostraram melhorar o crescimento tanto de pintos de corte(47)como de perus(48).Finuance(49)suplementando perus com menos de 6 semanas de idade, observou uma contagem superior de bactérias anaeróbias e um nível mais baixo de Coliformes perfringens em culturas fecais. Revista Eletrônica da Faculdade Evangélica do Paraná, Curitiba, v.2, n.4, p.51-62, out./dez. 2012. 54 ASPECTOS BIOTECNOLÓGICOS DE UM POLISSACARÍDEO DE SACCHAROMYCES CEREVISIAE (MANANA) NA MEDICINA VETERINÁRIA Mais de 150frangos de corteforam analisados paracomparar coletivamenteos efeitos dedietassuplementadascom mananae controlenegativoe / oupositivode antibióticos nasdietas.A conclusão foi deque os resultadosda suplementaçãocommanana resultou em melhorpeso corporaletaxas de conversão alimentarcomparadosà suplementaçãocom antibióticoenquantoreduziu significativamentea taxa de mortalidade(42). Em dietas dematrizes de corte,a adição demananaaumentou significativamente aresposta de anticorposparao vírus da doençabursalinfecciosa, e também aumentoutítulos de anticorpos maternos, em progênies dos criadores(50). Peixes e animais aquáticos Dietas suplementadas com manana e glucana, proporcionam meios de compensar os efeitos indesejáveis do estresse comuns àpiscicultura(51). Pesquisas a respeito do uso de manana na dieta de animais aquáticos têm sido escassos. Segundo autores, diferentes concentrações de manana adicionados à dieta de peixes melhoraram a taxa de crescimento, a taxa de conversão alimentar, a absorção de proteínas, o ganho de peso e reduzem a taxa de mortalidade(52-53-54) Dieta para pós-larva de camarão com manana apresentou melhora no desempenho produtivo e conversão alimentar, com maior taxa de sobrevivência e peso vivo final. Contudo houve a redução proteica quando se aumentava o nível de inclusão de manana na dieta(55). Suplementação alimentar com o composto manana e glucana em tilápias do Nilo reduziu a profundidade de cripta, com a otimização da superfície de absorção intestinal representada pelo epitélio das vilosidades resultando em melhores coeficientes de digestibilidade de proteína bruta(56). Pequenos animais A suplementação com manana na dieta de cães aumentou a contagem total de linfócitos e a concentraçãosérica de imunoglobulina A, tendeu a aumentar(57). Strickling(58)constatou que, emcães, a contagem de C.perfringensdiminuiu quandosuplementado comcinco gramas de manana por kilograma de ração. Em cãessuplementados com doisgramas de manana por diaapresentaram redução significativade bactérias aeróbiasnas fezes e apresentarammaiores populaçõesde Lactobacillussp.(57).Um grama por kilogramaBWpor dia demananaparaquatrofêmeas beagleresultouna diminuição dopHfecal(59). MANANA COMO ALTERNATIVA AOS ANTIBIÓTICOS A utilização e redução do uso de antibióticos em dietas de animais de produção vêm sendo muito questionada nos últimos anos, devido ao impacto negativo deste uso nas questões ambientais e de saúde(30). Na União Européia, por exemplo, já existe uma legislação que restringe o uso dos antibióticos em produções leiteiras. Deste modo, produtos alternativos que demonstrem desempenho, saúde e beneficios econômicos semelhantes aos antibióticos são necessários(35). A S. cerevisiae é utilizada como alternativa aos aditivos antimicrobianos por mais de 10 (60) anos . Indústrias de suínos, aves e gado têm utilizado a manana como suplemento alimentar, pois ela pode servir como uma alternativa viável ao uso dos antibióticos na formulação de rações(30). Um exemplo da utilização da manana em substituição aos antibióticos foi na pesquisa realizada por Stanley(61) onde utilizou-se manana no lugar de terramicina como promotor de crescimento em perus. UTILIZAÇÃO DA MANANA NA SAÚDE PÚBLICA Numa pesquisa conduzida por Marcoline, foi testada a utilização de polissacarídeos, como a manana, como tratamento para Leishmaniose cutânea. O tratamento atual para a doença é realizado principalmente com antimoniais pentavalentes, utilizados a mais de 60 anos, porém estes Revista Eletrônica da Faculdade Evangélica do Paraná, Curitiba, v.2, n.4, p.51-62, out./dez. 2012. 55 ASPECTOS BIOTECNOLÓGICOS DE UM POLISSACARÍDEO DE SACCHAROMYCES CEREVISIAE (MANANA) NA MEDICINA VETERINÁRIA medicamentos além de apresentarem alta toxicidade promovem resistência parasitária e vários efeitos colaterais.Considerando a gravidade desses efeitos, têm sido desenvolvidos estudos visando encontrar tratamentos alternativos para as leishmanioses(62). A doença é causada por protozoários do gênero Leishmania. O parasita existe em duas formas, a promastigota que é infectante e invade os macrófagos, e a forma amastigota, dentro dos macrófagos, onde é mais resistente à defesa do hospedeiro, causando as leishmanioses(62). Foram testados os polissacarídeos por apresentarem capacidade de ativar macrófagos para executar atividade microbicida, o que inclui a atividade leishmanicida. Cantos(63)utilizando concentrações iguais de antimônio complexado e não complexado, observou no segundo caso 60% de atividade leishmanicida em macrófagos peritoneais infectados in vitro com Leishmaniaamazonensis, enquanto que o tratamento com o antimônio complexado com manana apresentou 90% de atividade.Zimosana, uma mistura de manana e glucana preparada a partir de leveduras,apresentou efeito ativador de macrófago(64).Também foi observado a capacidade da manana em aumentar a produção de óxido nítrico(65), um gás produzido por macrófagos, células endoteliais vasculares, neurônios, plaquetas, neutrófilos, células do trato respiratório, hepatócitos e fibroblastos, altamente permeável a membranas que têm importante atuação na defesa antimicrobiana, inflamação e angiogênese(66). REFERÊNCIAS 1 .Mrša V. Cell wall of the yeast saccharomyces cerevisiae. Food technology and Biotechnology. 1993;31(1): 43-50. 2. Ruiz-Herrera J. Fungal cell wall: structure, synthesis, and assembly. 1992. 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