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♦CASO CLÍNICO
Psoríase induzida por antagonista de TNF-alfa
em paciente com retocolite ulcerativa
inespecífica
Roberta Ismael Lacerda Machado,1 Laís Medeiros Souto,1
Eutilia Andrade Medeiros Freire 2
1
2
Universidade Federal da Paraíba.
Reumatologia, Universidade Federal da Paraíba; Brasil.
Acta Gastroenterol Latinoam 2012;42:325-328
Resumo
O infliximab, um anticorpo anti-TNF alfa, tem sido
usado no tratamento da retocolite ulcerativa inespecífica refratária a outros tratamentos desde 2006, relacionando-se à rápida indução e maior duração da
remissão, bem como à melhora da qualidade de vida
relacionada à saúde. Os efeitos adversos mais freqüentes são formação de anticorpos contra o anti-tnf alfa,
reações alérgicas agudas, reações de hipersensibilidade,
doenças linfoproliferativas, suscetibilidade a infecções,
reativação de tuberculose extrapulmonar latente. Descrevemos um caso de psoríase induzida pelo uso de antiTNF, raramente descrito na literatura. Foi realizada
uma revisão acerca dos mecanismos envolvidos neste
processo, uma vez que este medicamento também é usado no tratamento de psoríase primária.
Palavras-chaves. retocolite ulcerativa inespecífica, tratamento, imunobiológicos.
Psoriasis inducida por un antagonista
de TNF-alfa en un paciente con colitis
ulcerosa
Resumen
El infliximab, un anticuerpo anti-TNF alfa, ha sido
usado en el tratamiento de la colitis ulcerosa crónica inespecífica refractaria a otros tratamientos desde
2006. Se ha relacionado con una rápida inducción y
mayor duración de la remisión y con la mejoría de la
calidad de vida relacionada con la salud. Los efectos
Correspondéncia: Roberta Ismael Lacerda Machado
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adversos más frecuentes consisten en la formación de
anticuerpos contra o anti-TNF alfa, reacciones alérgicas agudas, reacciones de hipersensibilidad, enfermedades linfoproliferativas, susceptibilidad a infecciones,
reactivación de una tuberculosis extrapulmonar latente. Describimos un caso de psoriasis inducida por antiTNF, raramente relatado en la literatura. Fue realizada una revisión sobre los mecanismos envueltos en esto
proceso, dado que este medicamento también es usado
en el tratamiento de la psoriasis primaria.
Palabras clave. colitis ulcerosa crónica, tratamiento,
inmunobiológicos.
Psoriasis induced by a TNF-alpha
antagonist in a patient with ulcerative
colitis
Summary
Infliximab is an anti-TNF alpha and it has been used
to treat ulcerative colitis refractory to other treatments
since 2006, which is associated to quick induction and
sustained remission of disease, as well as improvement
of health related-quality of life. The most frequent adverse effects are formation of antibodies against antiTNF alpha, acute allergic reactions, hypersensitivity
reactions, lymphoproliferative diseases, susceptibility to
infections, reactivation of latent extrapulmonary tuberculosis. We describe a case of psoriasis induced by antiTNF, rarely described in literature. So we conducted a
review on the mechanisms involved in this process, since
this drug is also used in primary treatment of psoriasis.
Key words. colitis ulcerative, treatment, immunobiological.
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Psoríase induzida por antagonista de TNF-alfa em paciente com retocolite ulcerativa inespecífica
As doenças inflamatórias intestinais (DII), retocolite ulcerativa inespecífica (RCUI) e doença de
Crohn, são processos inflamatórios crônicos que
cursam de maneira imprevisível com períodos de
atividade e remissão variáveis, e que apesar de apresentarem sintomatologia clínica semelhantes, são
consideradas doenças distintas.1
A RCUI consiste em episódios recorrentes de
inflamação que envolve primariamente a mucosa e
submucosa colônica e do reto, levando à friabilidade difusa e lesões erosivas com sangramento.2 Afeta
homens e mulheres igualmente, sendo a faixa etária
acometida principalmente da segunda à quarta décadas de vida, com um segundo pico de incidência em
idosos. As taxas de prevalência, incidência e mortalidade no Brasil ainda são desconhecidas, enquanto
nos Estados Unidos a incidência chega a 12 casos
para cada 100 mil habitantes.3
O fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) é
uma citocina inflamatória produzida por macrófagos e células T ativados, que inicialmente encontrase ligada à membrana destas células, sendo liberada
em forma de fração solúvel para exercer sua ação
biológica após clivagem enzimática pela enzima
conversora de TNF.4 São encontrados altos níveis de
TNF-alfa no sangue, na mucosa colônica inflamada
e nas fezes de portadores de RCUI.5 Em sua forma
biologicamente ativa tem papel importante na patogênese da RCUI, por meio de ação inflamatória local na mucosa colônica, recrutando células inflamatórias, induzindo edema tecidual, ativando fatores
de coagulação e levando à formação de granulomas,
além de repercussão sistêmica, levando à expressão
de moléculas de adesão e IL-8 pelas células endoteliais, o que favorece a migração de neutrófilos para as
áreas de mucosa atingidas.5,6
A RCUI usualmente responde à terapêutica
padrão com salicilatos, corticosteróide sistêmico e
imunossupressores como azatioprina e metotrexate.
Cerca de 10% dos pacientes apresentam formas graves da doenças e precisam de internação hospitalar
para tratamento endovenoso. Entretanto, 20 a 40%
desse grupo de pacientes não obtem sucesso terapêutico com esses fármacos, cuja ação anti-inflamatória
sobre o sistema imune é inespecífica e pouco conhecida.2,5,7 Neste sentido, a terapia com imunobiológicos se mostra uma opção promissora de tratamento,
à medida em que reduz a necessidade de corticosteróides e agentes imuossupressores, e apresenta mecanismo de ação dirigido a citocinas-alvo conhecida326
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mente envolvidas na patogênese da doença.5,8 Além
disso, eles se relacionam à rápida indução e maior
duração da remissão na doença inflamatória intestinal, bem como à melhora da qualidade de vida relacionada à doença, a despeito de estarem associados a
maiores custos.4,8
Anticorpos anti-TNF alfa tem sido utilizados
desde a década de 1990, tais como o infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab e certolizumab,
para uma ampla variedade de doenças inflamatórias
mediadas por TNF-alfa, entre elas artrite reumatóide (AR), doença inflamatória intestinal, psoríase e
espondilite anquilosante.9 O infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino IgG1
produzido artificialmente por técnica de engenharia
genética. Apresenta alta especificidade em ligar-se a
esta citocina, induzindo apoptose em células produtoras de TNF e promovendo citotoxicidade dependente de anticorpo e complemento.9 Seu uso para a
RCUI moderada a severa foi aprovado em 2006 pelo
Food and Drug Administration(FDA), European
Medicines Agency(EMEA) e Ministério da Saúde.5,7
Os principais efeitos adversos relacionados ao
uso do infliximab são formação de anti-anticorpos
anti-tnf alfa, reações alérgicas agudas às infusões,
reação de hipersensibilidade retardada com mialgia,
artralgia, rash e febre, doenças linfoproliferativas,
suscetibilidade a infecções, reativação de tubrculose
extrapulmonar latente.2,5
Relato de caso
Um paciente de 31 anos, masculino, branco, artista plástico, há 15 anos portador de RCUI, iniciou
o tratamento medicamentoso com infliximab por
via intravenosa (dose 5mg/kg). Houve melhora significativa da RCUI, sem reações adversas. Na quinta
infusão da droga, surgiram lesões eritematosas, que
em um mês evoluíram para placas de aspecto psoriasiforme em regiões palmo-plantar e face anterior de
joelhos direito e esquerdo. Foi realizada biópsia cutânea, cujo laudo histopatológico revelou psoríase.
A RCUI teve remissão completa durante o uso do
imunobiológico. Contudo, devido às lesões de pele
foi suspenso o uso do infliximab e iniciado o tratamento tópico das lesões psoriasiformes, ocorrendo
melhora gradativa do quadro psoriásico. O paciente estava recebendo corticóide em baixa dosagem
0,2mg/kg/dia.
Acta Gastroenterológica Latinoamericana - Vol 42 / Nº 4 / Diciembre 2012
Psoríase induzida por antagonista de TNF-alfa em paciente com retocolite ulcerativa inespecífica
Discussão
A lesão histopatológica da psoríase caracteriza-se
por hiperplasia da epiderme, paraceratose e infiltrado
inflamatório em faixa.10 Erupções psoriasiformes raramente estão associadas à terapia com anti-TNF-alfa,
sendo as regiões palmo-plantar as mais acometidas.
Pelo menos 60 casos de reação psoriásica secundária
ao uso dos anti-TNF-alfa foram descritos na literatura, sendo 52% destes (31 dos casos) acometidos por
psoríase palmo-plantar. As lesões persistem enquanto
o medicamento está sendo administrado e regridem
progressivamente ao interromper a medicação,11 o
que também foi verificado no caso descrito.
Em estudo realizado com 9.826 pacientes, do British
Society for Rheumatology Biologics Register(BSRBR),
um banco de dados nacional no qual são incluídos todos os pacientes que recebem terapia anti-TNF-alfa
para AR no Reino Unido, concluiu-se que a incidência
de psoríase em pacientes em uso de anti-TNF-alfa foi
de 1,04 eventos/1.000 indivíduos por ano comparada
a 0 eventos/1.000 indivíduos por ano nos pacientes
tratados com drogas anti-reumáticas modificadoras da
doença.12 O estudo comparou ainda os três medicamentos anti-TNF-alfa permitidos para uso na AR, e
concluíram que o adalimumab apresentou incidência
significativamente maior de reação psoriaseforme em
relação a infliximab e etanercept.
Paradoxalmente, o infliximab é utilizado para
o tratamento da psoríase, interrompendo a cascata
inflamatória envolvida em sua patogênese por meio
do bloqueio da ação do TNF-alfa,13 cujo efeito é aumentar a expressão de citocinas pró-inflamatórias e
levar à transcrição de fatores nucleares, como o fator
NF-kb, em regiões adjacentes aos queratinócitos,
induzindo adesão molecular, infiltração leucocitária
com migração epidérmica e maturação das células de
Langerhans,14 além de promover angiogênese e estimular a proliferação de queranócitos e sinoviócitos,
presentes na psoríase.15
Foram estudados 53 pacientes com psoríase moderada a grave e que não obtiveram resposta satisfatória (mínimo de Pasi 50) ou que demonstraram
efeitos colaterais ao tratamento sistêmico convencional (metotrexate, ciclosporina, acitretin e fototerapia), sendo iniciado o tratamento com infliximab.16 O medicamento mostrou-se eficaz na fase de
indução, constituindo uma boa opção em pacientes
graves que necessitam de resposta rápida. Na fase de
manutenção, considerando apenas Pasi 75 como excelência de resposta, sua eficácia chega a 30% dos
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pacientes, entretanto quando analisamos a satisfação
dos pacientes em geral - Pasi 50 - podemos julgar
sua eficácia em aproximadamente 70%. Apenas uma
paciente foi considerada não responsiva à droga nas
primeiras oito semanas. Dentre os 47 pacientes que
tiveram seguimento, 55,3% apresentaram algum
efeito adverso, entretanto em apenas um paciente a
reação motivou a interrupção da droga.
O mecanismo que se propõe a explicar esse efeito
adverso da medicação relaciona-se à sua capacidade
de induzir a formação de anticorpos anti-infliximab,
uma vez que o infliximab é um anticorpo quimérico,
possuindo fração murina. Observou-se que mais de
um terço desses pacientes desenvolveram anticorpos
durante infusões repetidas.17 No caso relatado apesar
da possível formação de anti-corpos contra o infliximab, não houve perda de sua eficácia terapêutica,
sendo esta dependente de vários aspectos relacionados ao paciente e à droga(dose, freqüência e via de
administração).18 Por outro lado, a reação de hipersensibilidade desencadeada por estes anticorpos poderia potencializar os efeitos do TNF-alfa, causando,
portanto, a reação psoriasiforme.19
Estas lesões também podem decorrer de disfunções imunológicas induzidas pela inibição do
TNF-alfa por meio da ativação de resposta autoimune na pele de indivíduos predispostos.20,21 O
bloqueio do TNF-alfa causa uma falha no sistema
imunológico cutâneo de supressão, levando à ativação de células T autoimunes específicas da psoríase, com expressão do antígeno linfocitário cutâneo,
responsável pela ativação da cascata inflamatória na
psoríase.22 Além disso, o tratamento com o infliximab pode aumentar a expressão de receptores de
quimiocinas, como o CXCR3, que promove um
aumento da infiltração de células T na pele, encontradas nas lesões psoriáticas.23
Apesar de ainda ser pouco estudado o mecanismo fisiopatológico das reações psoriasiformes induzidas pelo anti-TNF alfa, acredita-se que possam
ocorrer tanto por meio de reação de hipersensibilidade, quanto por resposta autoimune ou ambas. Há
poucos casos descritos na literatura, sendo de suma
importância a documentação e o estudo destes.
Em conclusão, reações psoriasiformes são raramente descritas como efeito adverso ao uso dos
antagonistas de TNF-alfa, uma vez que, paradoxalmente, esse medicamento faz parte do arsenal terapêutico utilizado para psoríase. Essa reação limitou
seu uso para o tratamento de RCUI, neste caso. São
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Psoríase induzida por antagonista de TNF-alfa em paciente com retocolite ulcerativa inespecífica
necessários mais estudos que descrevam e discutam
os efeitos dos imunobiológicos.
Este relato de caso não possui conflito de interesse.
Referências
1.Salviano FN, Burgos MGPA, Santos EC. Perfil socioeconômico e nutricional de pacientes com doença inflamatória
intestinal internados em um hospital universitário. Arq
Gastroenterol 2007; 44:99-106.
2.Biondo-Simões MLP, Mandelli KK, Pereira MAC, Faturi
JL. Opções terapêuticas para as doenças inflamatórias intestinais: revisão. Rev Bras Coloproct 2003;23:172-182.
3.Zaltman C. Doença inflamatória intestinal: qual a relevância da doença no Brasil? Cad Saúde Pública 2007;23: 992993.
4.Vogelaar L, van’t Spijker A, van der Woude CJ. The impact of biologics on health-related quality of life in patients
with inflammatory bowel disease. Clin Exp Gastroenterol
2009;2:101–109.
5.Lawlor G, Moss AC. Cause for controversy? Infliximab in
the treatment of ulcerative colitis: an update. Clin Exp Gastroenterol 2009;2:149–161.
6.Parashette KR, Makam RC, Cuffari C. Infliximab therapy
in pediatric Crohn’s disease: a review. Clin Exp Gastroenterol 2010;3: 57-63.
7.Teixeira FV, Saad-Hossne R, Capri MR, Teixeira ACA,
Teixeira Júnior P. Infliximabe no tratamento Inicial da
retocolite ulcerativa moderada e grave. Terapia top down:
relato preliminar de 2 casos. Rev Bras Coloproct 2008;28:
289-293.
8.Stallmach A, Hagel S, Bruns T. Adverse effects of biologics
used for treating IBD. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2010;24:167-182.
9.Chopra A. 99mTc-labeled anti-tumor necrosis factor-alpha
monoclonal antibody. In: Molecular Imaging and Contrast
Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US) 20042011, 2007; Sep 25 [updated 2007 Oct 22].
10.Consenso Brasileiro de Psoríase e guias de tratamento. Rio
de Janeiro: Sociedade Brasileira de Dermatologia, 2006.
11.Carter JD, Gerard HC, Hudson AP. Psoriasiform lesions
induced by tumour necrosis factor antagonists: a skin-deep
medical conundrum. Ann Rheum Dis 2008; 67:1181-1183.
328
Roberta Ismael Lacerda Machado y col
12.Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, et al. Rates of
new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis
receiving anti-TNFα therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis
2009;68:209–215.
13.Feldmann M, Maini RN. Anti-TNF therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? Annu Rev Immunol
2001;19:163–196.
14.Gottieb SL, Gilleaudeau P, Jonhson R, Woodworth T,
Nylen P, Gottieb AB. Response of psoriasis to a lymphocyte- selective toxin suggest a primary immune, but not
keratinocyte, pathogenic basis. Nat Med 1995;1: 442-447.
15.Azulay RD, Azulay DR, Azulay-Abulafia L. Dermatologia.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan 2008; 389-402.
16.Duarte AA, Chehin FB. Psoríase moderada a grave tratada
com infliximabe em 53 pacientes: perfil dos pacientes, eficácia e efeitos adversos. An Bras Dermatol 2011; 86:257-263.
17.Miele E, Markowitz JE, Mamula P, Baldassano RN. Human antichimeric antibody in children and young adults
with inflammatory bowel disease receiving infliximab. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:502-508.
18.Ducourau E, Mulleman D, Paintaud G, Chu Miow Lin
D, Lauféron F, Ternant D, Watier H, Goupille P. Antibodies toward infliximab are associated with low infliximab
concentration at treatment initiation and poor infliximab
maintenance in rheumatic diseases. Arthritis Res Ther
2011;13:R105.
19.Wollina U, Hansel G, Koch A, Schönlebe J, Köstler E,
Haroske G. Tumor necrosis factor-α inhibitor-induced
psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from
the literature including a series of six new patients. Am J
Clin Dermatol 2008;9: 1-14.
20.Berg EL, Yoshino T, Rott LS, Robinson MK, Warnock
RA, Kishimoto TK, Picker LJ, Butcher EC. The cutaneous
lymphocyte antigen is a skin lymphocyte homing receptor
for the vascular lectin endothelial cell-leukocyte adhesion
molecule 1. J Exp Med 1991;174:1461–1466.
21.Flier J, Boorsma DM, Beek PJ, Nieboer C, Stoof TJ, Willemze R. Differential expression of CXCR3 targeting chemokines CXCL10, CXCL9, and CXCL11 in different types of
skin inflammation. J Pathol 2001;194:398–405.
22.Sfikakis PP, Kollias G. Tumor necrosis factor biology in
experimental and clinical arthritis. Curr Opin Rheumatol
2003;15:380–386.
23.Elder JT, Nair RP, Henseler T, Jenisch S, Stuart P, Chia N,
Christophers E, Voorhees JJ. The genetics of psoriasis 2001:
the odyssey continues. Arch Dermatol 2001;137:1447–1454.
Acta Gastroenterológica Latinoamericana - Vol 42 / Nº 4 / Diciembre 2012