o sistema renina-angiotensina-aldosterona

O SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Classicamente, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) é
descrito como um eixo endócrino no qual cada componente de uma cascata é
produzido por diferentes órgãos, um arranjo que é exemplo de interação de vários
sistemas orgânicos, engajados todos na luta para manter a estabilidade
hemodinâmica.
Teleologicamente, pode-se afirmar que a ativação do S-RAA é atitude de
grande responsabilidade, em função das conseqüências que sua atuação
determinam, daí a necessidade de que muitos órgãos participem desse processo.
Estão identificados no corpo humano dois diferentes tipos de sistemas
renina-angiotensina-aldosterona: o circulante, descrito há já bastante tempo, e o
local, descrito mais recentemente, que parece desempenhar papel crucial na
manutenção da homeostase circulatória.
No S-RAA circulante, o angiotensinogênio é produzido pelo fígado, que
requer glicorticóides do córtex adrenal e estrógeno das gônadas; a renina é
liberada pelos rins, enquanto que a enzima de conversão de angiotensina I em
angiotensina II (ECA) é encontrada no endotélio vascular de vários órgãos. Uma
vez ativada a cascata, surgem a angiotensina I e a angiotensina II, que circulam
pelo sangue ativando suas estruturas-alvo: vasos sangüíneos (sobretudo
arteríolas e veias sistêmicas), rins, coração, adrenais e o sistema nervoso
simpático.
A lógica fundamental que preside o funcionamento do sistema é responder
a uma instabilidade hemodinâmica e evitar redução na perfusão tecidual
sistêmica. Atua de modo a reverter a tendência à hipotensão arterial através
indução de vasoconstricção arteriolar periférica e aumento na volemia por meio de
retenção renal de sódio (através da aldosterona) e água (através da liberação de
ADH-vasopressina). Portanto, o sistema renina-angiotensina-aldosterona se soma
ao sistema simpático e ao ADH, compondo o trio de sistemas neuro-hormonais de
compensação cardiovascular.
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Mecanismos de Ativação do Sistema RAA
São cinco as condições principais nas quais o S-RAA é ativado:
(1) Insuficiência cardíaca;
(2) Restrição de sódio;
(3) Contração do compartimento intravascular (desidratação, hemorragia, diarréia);
(4) Aumento do tônus simpático
(5) Hipotensão arterial
O agente central do S-RAA é a angiotensina II, que tem receptores nos
seguintes órgãos-alvo: rins, coração, cérebro e adrenais, além dos vasos
sangüíneos.
A cascata do sistema renina-angiotensina-aldosterona
São cinco os elementos da cascata:
(1) Angiotensinogênio
(2) Renina
(3) Angiotensina I
(4) Angiotensina II
(5) Angiotensina III
Angiotensinogênio
É uma alfa-2 globulina produzida pelo fígado em presença de
glicocorticóides e estrógenos, que circula no plasma como um peptídeo
biologicamente inativo, sobre o qual irá atual a renina, gerando uma seqüência de
substâncias ativas. Em condições como síndrome de Cushing e durante o uso de
anticoncepcionais orais, a ocorrência de hipertensão arterial sistêmica volumedependente é possível por um efeito de ação de massas: como nos ensina as leis
do equilíbrio químico, o aumento na produção de angiotensinogênio (substrato) faz
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com que os níveis de angiotensinas sejam elevados para uma mesma quantidade
de enzima renina.
Renina
É a enzima proteolítica que converte angiotensinogênio em angiotensina I
(convertendo uma substância de 411 aminoácidos em outra de 10 aminoácidos),
sendo assim responsável pela etapa limitante da síntese de angiotensinas. A prórenina é o precursor inativo da renina, que usualmente é encontrado em baixas
concentrações plasmáticas mas, em diabéticos (tipo I e II) têm sido encontrados
níveis elevados a ponto de ter sido proposto como marcador de nefropatia
diabética.
Convém lembrar que a nefropatia diabética é um exemplo de
hiperaldosteronismo hiporeninêmico, tendo sido sugerido que os diabéticos com
renina baixa seriam os casos de extrema capacidade de converter a pró-renina em
re-nina. Por outro lado, o aparelho reprodutor feminino é outra fonte importante de
pró-renina, sendo sua produção regulada pelo nível de gonadotropinas circulantes.
Por tudo isso, aceita-se que níveis plasmáticos elevados de pró-renina podem ser
marcadores de anormalidades vasculares em diabéticos, de modificações
fisiológicas durante o ciclo menstrual e de tumores produtores de renina, que são
raros mas foram descritos.
A liberação de renina é cuidadosamente controlada pelo aparelho
justaglomerular, composto de mácula densa da primeira porção do túbulo
contorcido distal, de células contíguas do mesângio e de células especializadas
que fazem parte da parede da arteríola aferente. Além de monitorizar o teor de
sódio no sangue que penetra no glomérulo via arteríola aferente, as células
intraglomerulares são mecanorreceptores sensíveis à distensão, de modo que
deflagram a liberação de renina sempre que a pressão sangüínea ou natremia
estiver baixa.
Já as células que compõem a mácula densa são osmoreceptores, que
reagem a um aumento no teor de sódio presente no ultrafiltrado que segue em
direção ao túbulo distal; de fato, a quantidade de sódio que passa pela mácula
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densa sob condições fisiológicas é muito pequena, pois no segmento
imediatamente anterior (alça ascendente de Henle) há expulsão ativa de NaCl,
persistindo pouco sódio no líquido tubular.
A inibição da bomba Na+K+/Cl (dita "bomba de Cloreto")m provocada pelos
poderosos diuréticos de alça (furosemida, bumetamida) sobre a alça de Henle,
interfere com o mecanismo multiplicador de contracorrente renal, responsável pela
hipertonicidade medular. A isso se soma a oferta de quantidades muito elevadas
de NaCl ao túbulo distal, superando sua capacidade de reabsorção, a despeito de
intensa troca de Na+ por H+ e K+, resultando em diurese volumosa, natriurese, e
intensa secreção de potássio e hidrogenionte. O resultado final do uso dessas
drogas é diurese intensa com espoliação de potássio e indução de alcalose
metabólica.
Assim, a ativação do sistema RAA intra-renal, pelo excessivo aporte de
sódio à mácula densa, induz produção local de renina. As prostaglandinas renais
também podem participar desse processo, através da indução de alterações no
nível da filtração glomerular.
A Enzima de Conversão de Angiotensina (ECA)
A angiotensina I (de 10 aminoácidos) é convertida em angiotensina II (de 8
aminoácidos) pela enzima de conversão (ECA), uma dipeptidil-carboxilase.
Descrita inicialmente em 1956 (1), a ECA passou a se procurada como uma
enzima capaz de eliminar do sangue tanto a angiotensina I quanto a bradicinina e
a serotonina. No Brasil, foi possível bloquear a conversão de angiotensina I e a
eliminação de bradicinina empregando-se veneno da cobra jararaca, logo a seguir,
foi demonstrado que a cininase II (enzima que inativa a bradicinina) e a enzima de
conversão (ECA) são uma mesma substância.
A enzima de conversão de angiotensina I tem sido encontrada no endotélio
vascular pulmonar e sistêmico, que assim se mostra capaz de inativar um
vasodilatador (a bradicinina) e ativar um vasoconstrictor (angiotensina II). O uso
de inibidores da enzima de conversão da angiotensina I (captopril, enalapril,
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lisinopril) não apenas bloqueia os efeitos vasoconstrictores (e hipervolêmicos) da
angiotensina, mas também potencializa a vasodilatação induzida pela bradicinina.
Embora tenha efeito vasoconstrictor menos prolongado que o obtido com
doses equivalentes de endotelina e de tromboxane A2, a angiotensina II é
considerada a mais poderosa substância vasoconstrictora sistêmica, enquanto
aqueles exercem seus efeitos mais intensamente nos próprios locais onde são
formados.
A angiotensina II exerce várias ações e efeitos atuando principalmente em
nível de:
(1) vasos sangüíneos;
(2) coração;
(3) rins;
(4) sistema endócrino.
Sobre os vasos
A este nível, a angiotensina determina contração das artérias como aorta,
coronárias, femoral e carotídeas, através tanto do aumento de AMP cíclico quanto
ativação da fosfolipase C, com geração de inositol-trifosfato (IP3). Participa,
também do processo que resulta em hipertrofia vascular.
Sobre o coração
Atuando sobre seus receptores de superfície, a angiotensina II causa um
aumento dose-dependente da força de contração miocárdica, de modo que
independe de seus efeitos hemodinâmicos sobre as condições de carga imposta
ao coração; esta melhoria no estado inotrópico também é independente da
potencialização adrenérgica.
A maior contratilidade decorre do aumento na intensidade da corrente lenta de
cálcio. A despeito desse efeito inotropo positivo, a angiotensina II não altera o
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cronotropismo cardíaco, ou seja, não determina taquicardia. Por outro lado, como
o efeito vasoconstrictor coronariano supera o estímulo vasodilatador (visto em
todo e qualquer aumento da força de contração miocárdica), o fluxo sangüíneo
coronariano é relativamente reduzido. Do mesmo modo que no músculo liso
vascular, tudo indica que a angiotensina II participa do processo de hipertrofia
cardíaca.
Sobre os rins
A angiotensina II exerce efeitos importantes na hemodinâmica intra-renal e
na homeostase hidrossalina. A vasoconstricção renal, predominantemente
exercida sobre a arteríola aferente, aumenta a pressão de filtração glomerular
mesmo com grande decréscimo na perfusão renal. Ao nível do túbulo distal, a
angiotensina ativa diretamente a bomba eletrogênica de prótons, que troca Na+
tubular por H+ da célula, e indiretamente (via aldosterona) ativa a bomba Na+/K+.
A somatória dos efeitos hemodinâmicos e sobre a membrana basal
glomerular resulta em efeito proteinúrico, o qual pode ser bloqueado por inibição
da enzima de conversão. O Kf (coeficiente de ultrafiltração glomerular) aumenta,
enquanto que a área de superfície disponível para a filtração glomerular é
reduzida, mediante contração das células mesangiais.
Quando a vasoconstricção induzida pela angiotensina II sobre a arteríola
aferente é exagerada, a nutrição dos túbulos renais fica prejudicada, uma vez que
os capilares peritubulares são oriundos do sistema porta renal, especificamente,
da arteríola aferente.
Para evitar a necrose tubular aguda, que seria inevitável toda vez que os
níveis de angiotensina II atingissem um valor crítico, os rins passam a produzir
vasodilatadores locais (prostaglandinas) que determinam insensibilidade parcial
aos vasoconstrictores sistêmicos, de modo a adequar a perfusão renal com a
sobrevivência tubular.
Angiotensina III
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Componente do Sistema RAA circulante, angiotensina III é poderoso indutor
da secreção de arginina-vasopressina-ADH, potencializadora da atividade
simpática e indutora da secreção de aldosterona, além do efeito vasoconstrictor
similar ao da angiotensina II.
A angiotensina III ocorre fisiologicamente no plasma em baixas
concentrações. Ela é oriunda de vários órgãos, sobretudo cérebro, rins e coração.
A proporção dos componentes do Sistema RAA é:
Angiotensina I: 67%
Angiotensina II: 30%
Angiotensina III: 3%
Isso equivale dizer que o nível de angiotensina II corresponde a 45% do
nível de angiotensina I e o de angiotensina III corresponde a 4% do nível de
angiotensina II circulante.
Os estímulos para a formação de angiotensina II são os mesmos que para
angiotensina I e II. Angiotensina III pode ser formada a partir da angiotensina I por
ação de peptidases plasmáticas. Sua importância fisiológica reside em seu papel
modulador da função autonômica, da secreção de ADH e secreção de
aldosterona. Além disso, ela atua em nível do complexo vagal/gânglio solitário
induzindo modificações na sensibilidade de reflexos baroceptores de modo
eqüipotente ao obtido com angiotensina II.
O fato interessante é que a produção de angiotensina III não é totalmente
bloqueada com o uso de inibidores da enzima de conversão (ECA), uma vez que
há outras vias metabólicas através das quais a angiotensina III pode ser
produzida.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona local
Ao que parece, o S-RAA circulante até aqui descrito serve primariamente
para manter a estabilidade hemodinâmica diante de um estresse imediato como a
queda súbita no débito cardíaco; o sistema atua regulando simultaneamente o
débito (ao otimizar a pré-carga através da indução de hipervolemia) e a RPT (via
arteríolo-constricção).
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Logo, a atividade do S-RAA retorna ao normal durante o estado latente ou
compensado da ICC, porque a normalização do volume sistólico no estado de
hipervolemia bloqueia a ativação sustentada do sistema. Diz-se, então que a
resposta temporal do S-RAA frente a uma estabilidade hemodinâmica é tal que,
após a ativação aguda durante a descompensação, há normalização ao longo da
fase crônica compensada.
Entretanto, o S-RAA local vai se tornando progressivamente mais ativo
nessa fase compensada; quando se exaure esse recurso, sobrevém reativação
sustentada do S-RAA circulante, com manutenção dessa vez transitória da
estabilidade hemodinâmica, quando então se estabelece a descompensação
típica da ICC. A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona local permite
a obtenção dos efeitos benéficos (aumento da contratilidade miocárdica,
redistribuição do fluxo sangüíneo, hipervolemia) sem os desfavoráveis efeitos
resultantes da ativação do sistema RAA sistêmico, os quais, em última análise,
são os responsáveis diretos pela sombria evolução natural dos pacientes com
ICC.
Pelo menos quatro sistemas S-RAA foram identificados até o momento:
1) Vascular
2) Cardíaco
3) Renal
4) Encefálico
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