Quimioterapia aplicada a parasitas

Quimioterapia aplicada
a parasitas
Quimioterapia
Administração de agentes
químicos para o
tratamento ou para o
controle de doenças
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As duas filhas de
Asclépios, deus
grego da Medicina
Higéia pregava a saúde
como
resultante
da
harmonia dos homens e
dos ambientes, por ações
preventivas e coletivas
Panacéia padroeira da
medicina curativa, realizada
por meio de
encantamentos, de preces e
de pharmakon (fármacos,
remédios)
A importância do
desenvolvimento de
quimioterápicos para o controle
de doenças parasitárias
Segundo dados de 2004 da OMS: doenças infecciosas e
parasitárias são responsáveis por aproximadamente 16%
da mortalidade no mundo
Doenças causadas por protozoários
Malária: 300-500 milhões de novos
casos e 1,5-2,7 milhões de mortes ao
ano
Doenças causadas por helmintos
Esquistossomose: atinge 210 milhões
de pessoas
Desenvolvimento de novas drogas
A miltefosina (hexadecilfosfocolina) inicialmente descrita
como agente anti-tumoral, também é eficaz no
tratamento da Leishmaniose Viceral humana (altera
fluidez da membrana do parasita e apoptose. Induz
produção de citocinas e de espécies reativas de
nitrogênio e oxigênio no hospedeiro)
Por exemplo, genomas
Características desejáveis de agentes
quimioterápicos utilizados no controle
de doenças parasitárias
1. O fármaco deve ser de fácil administração
- Administração oral;
- Número de doses e duração do tratamento
2. Não deve causar ou deve causar poucos efeitos
colaterais no hospedeiro
Reações adversas, mesmo que inofensivas, devem ser
evitadas
3. O agente anti-parasitário deve ser específico ao
parasito sem prejudicar o hospedeiro
Drugs Fut 2006, 31(9): 793 ISSN 0377-8282 Copyright 2006 Prous Science DOI: 10.1358/dof.2006.031.09.1025669
Principais passos para o desenvolvimento de
novas drogas
Estabelecimento de um ensaio in vitro que seja de fácil
execução, reprodutível e rápido. Uma vez elucidado o
mecanismo de ação, é necessário demonstrar:
1 – A ação in vivo da droga;
2 – Alta seletividade e baixa toxicidade da droga.
Principal desafio para o desenvolvimento de
quimioterápicos para o tratamento de doenças
parasitárias
Dificuldade: parasitas são eucarióticos assim como o
hospedeiro
Necessidade de conhecimento de diferentes
aspectos do parasita
 Aspectos celulares e fisiológicos
 Aspectos bioquímicos e moleculares
 Biologia do parasita
 Interações parasita-hospedeiro/parasita-vetor
Alvos moleculares dos parasitos
Ribossomos:
síntese de
proteínas
Estruturas
peculiares
Flagelos e cílios:
transporte/movimento
DNA e RNA: replicação e transcrição
Microtúbulos: tráfego de
vesículas e organelas
Membrana plasmática
Metabolismo em geral
Sistema mitocondrial:
respiração celular
Mecanismos de ação de quimioterápicos
1. Formação de radicais livres tóxicos;
2. Interferência no metabolismo de folato;
3. Interferência no metabolismo de pirimidinas;
4. Interferência no metabolismo de purinas;
5. Interferência em reações de metilação;
6. Interferência na síntese de poliaminas;
7.
Interferência no metabolismo de carboidratos;
8. Ação sobre microtúbulos;
9.
Efeitos neuromusculares (metazoários);
10. Alterações na membrana plasmática;
11. Outros alvos.
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1. Formação de radicais livres
Metronidazol (Flagyl): age contra Giardia lamblia, Entamoeba
histolytica, Trichomonas vaginalis.
Metronidazol
Nitro-ânion (radical livre)
Ligação ao DNA: altera a conformação da dupla
hélice e bloqueia replicação
Nitrofurano (Nifurtimox): age contra Trypanosoma cruzi
Nifurtimox
NADPH/NADH
nitrorredutase
(SOD = superoxide dismutase; T(SH)2 =
reduced trypanothione, TS2 = oxidized
trypanothione; TR = trypanothione reductase)
2. Interferência no metabolismo de folato
Folatos: importantes na síntese de novo das pirimidinas (citosina,
timina e uracila)
Sulfonamidas (Sulfadoxina e Sulfadiazina): inibem a síntese de
diidrofolato
Pirimetamina inibe a diidrofolado redutase, bloqueando a síntese
de tetraidrofolato
Sulfadoxina e Sulfadiazina
Pirimetamina
Sulfodiazina
Ação contra Apicomplexa
Sulfodiazina + Pirimetamina: Fansidar
Ação contra Plasmodium, Toxoplasma
3. Interferência no metabolismo de pirimidinas
Hidroxinaftoquinonas (Cloroquina): inibem a síntese de novo pirimidinas
X
Cloroquina
Derivados sintéticos
Afinidades diferentes, o que acaba tornando um
composto mais efetivo que outro em doses terapêuticas
BW720C é efetivo em doses
terapêuticas de 2,5 mg/kg
quando comparado a
parvaquona cuja dose é 20
mg/kg. (Theileria em gado)
4. Interferência no metabolismo de purinas
Nenhum protozoário é capaz de sintetizar purinas de novo, ou
seja, requerem uma fonte exógena de purinas (também
observado para Schistosoma mansoni)
dependem de rotas de salvamento de purinas
Allopurinol (Allopur, allozym): inibição de enzimas
essenciais do metabolismo de purinas (utilizado contra
leishmanias)
Drogas cuja ação ocorre sobre ácidos nucleicos:
A velocidade de replicação e o metabolismo do
parasita é maior que do hospedeiro: danos maiores
para o parasita do que para o hospedeiro
5. Interferência em reações de metilação
Metilação: importante no controle da expressão gênica e do tRNA
metilado na síntese proteica
Sinefungin: análogo de adenosina conhecido por inibir metiltransferases (antimalárico)
6. Interferência na síntese de poliaminas
Poliaminas: presentes em
todos os organismos vivos
empacotamento do DNA,
proliferação e diferenciação
celular
Difluorometil-ornitina
(DFMO): inibe
irreversivelmente a ornitina
descarboxilase
P. falciparum e Trypanosoma
brucei
- câncer
X
7. Interferência no metabolismo de carboidratos
Via glicolítica
Ácido salicil-hidroxâmico (SHAM):
oxidase de tripanossomatídeos.
X
inibe a glicerol 3- fosfato
Nas formas sanguíneas de
Trypanosoma, a regeneração
do NAD+ a partir de NADH
depende da conversão de
dehidroacetona
fosfato
(DHAP) em glicerol-3-fosfato
(GAP) pela glicerol 3-fosfato
oxidase
Impede a regeneração do
NAD+ e a continuidade da
glicólise → morte do
parasita
Antimoniais: inibem a fosfofrutoquinase
(Schistosoma; Leishmania)
Suramin: inibe a glicerol-3-fosfato
desidrogenase (Trypanosoma)
Mersalen: inibe piruvato quinase
(Trypanosoma)
Via das Pentoses
Primaquina e Cloroquina (usada nos anos 30) afetam a
glicose-6-fosfato desidrogenase
X
Primaquina
Cloroquina
Efeito colateral: anemia → descontinuação do uso como
quimioterápico
400 milhões de pessoas têm deficiência da G6PD
8. Ação sobre microtúbulos
Ação dos benzimidazóis (albendazol, benzimidazol), os principais
antihelmínticos.
Bloqueio do transporte de vesículas e da movimentação de
organelas subcelulares.
Em protozoários: também alteram função dos flagelos e divisão
celular.
Benzimidazóis: inibem polimerização da
tubulina
Taxol: estabiliza microtúbulos e impede a
desmontagem necessária para a motilidade do
flagelo
9. Efeitos neuromusculares
Apenas para animais metazoários (helmintos e artrópodes)
Vertebrados: receptores colinérgicos nicotínicos nas junções
neuromusculares
Nervos inibitórios GABAérgicos (ácido g-aminobutírico (GABA)
como transmissor) encontram-se confinados no sistema nervoso
central (protegidos pela barreira hemato-encefálica).
Artrópodes: ácido L-glutâmico é neurotransmissor excitatório e
GABA neurotransmissor inibitório
Nematóides: sinapses colinérgicas e GABAérgicas estão
distribuídas ao longo de todo o corpo do organismo.
Avermectinas: agonistas de GABA e assim causar paralisia
Levamisole: penetra a cutícula dos nematóides e age sobre os
receptores colinérgicos das junções neuromusculares,
paralisando o verme, que é eliminado pelo peristaltismo do
intestino do hospedeiro (eliminação de Ascaris pelas fezes)
Praziquantel: aumenta o influxo de cálcio, afetando a contração
muscular de Schistosoma .
Praziquantel
Ca2+
Greenberg Int. J. Parasitol., 35:1-9, 2005
Drogas cuja ação consiste num bloqueio de
motilidade devem ter ação prolongada a ponto de
dar tempo de se eliminar o parasita.
Em cestóides
Praziquantel: bloqueia a tomada de glicose e
aumenta a excreção de lactato
Albendazol: inibe a absorção de glicose
Ambas as drogas levam à diminuição do estoque de
glicogênio
10. Alteração da permeabilidade seletiva da membrana
plasmática
Anfotericina B: interage com esteróides, especialmente ergosterol,
da membrana de Leishmania e de fungos, criando um canal
transmembranar que permite o extravasamento de conteúdo celular.
11. Outros alvos
Atovaquona (análogo de ubiquinona): inibe respiração celular
Tetraciclinas: inibe
(Plasmodium)
síntese
de
proteínas
mitocondriais
Quelantes de íons metálicos: tornam metais essenciais como o
ferro indiponíveis, interferindo, por exemplo, na ação de metaloproteases.
Fenoloxidases: enrijecimento do ovos de Schistosoma (disulfuram: inibe
especificamente estas enzimas, causando a produção de ovos anormais.
Artemisina: alvo desconhecido (produção de radicais livres?)
Pontos importantes
 Estrutura celular: o parasito tem o alvo de ação da
droga?
 Biologia do animal: peculiaridades das fases do ciclo
de vida, sexos distintos, etc.
Oxamniquina:
mata diferencialmente machos de
Schistosoma e assim a fêmea sem os fatores produzidos pelo
macho sofre uma regressão no sistema reprodutivo e
interrompe a oviposição
 Uso indiscriminado das drogas ou a exposição a doses
sub-letais de um agente antiparasitário leva à seleção de
parasitas resistentes ao agente.
Constante necessidade de desenvolvimento de novos
fármacos.
Mecanismos envolvidos com resistência a
antiparasitários
1- conversão da droga para uma forma
inativa;
2- alteração da permeabilidade da
membrana à droga, diminuindo influxo
e/ou aumentando a excreção.
3- ativação de vias metabólicas
alternativas.
4- alteração do alvo da droga,
diminuindo a afinidade da droga.
5- aumento da concentração do alvo,
diminuindo as consequências
metabólicas.
Bibliografia sugerida
Gutteridge W.E. Chemotherapy In Modern Parasitology: A Textbook of
Parasitology (Cox F.E.G.), 2ª. edição,
Publications,Oxford, 1993, pp. 219-242.
Blackwell
Scientific
Rey L. Bases da Parasitologia Médica, 2ª. edição, Guanabara Koogan,
Rio de Janeiro, 2002.
Nelson, D. L., Cox, M.M. Lehninger Principles of Biochemistry, 3ª.
Edição, Worth Publishers, NY, USA, 2000.