Terapêutica antirretrovírica novos aspectos Seminários MIM alunos

Unidade Curricular de Doenças Infecciosas
Regente: Prof Doutor António Meliço-Silvestre
SEMINÁRIOS
Mestrado Integrado em Medicina
Coordenador: Prof Doutor Vítor Duque
Infecção VIH/SIDA
Métodos de diagnóstico e monitorização (Prof Doutor Vítor Duque)
História natural (Prof Doutor Vítor Duque)
Diversidade genética e resistências (Prof Doutor Vítor Duque)
Terapêutica antirretrovírica- novos aspectos (Prof Doutor Vítor Duque)
TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA - NOVOS ASPECTOS
INTRODUÇÃO
Genoma e partícula do HIV-1
gp120
gp41
Envelope
Matriz
p17
Capsídeo p24
TI
ARN
MHC
Camada
lipídica
Genoma e partícula do HIV-2
gp105
Envelope
Matrix
MHC
gp36
Camada
lipídica
p15
Capsídeo p26
TI
ARN
vpr
vpx
Ciclo de replicação do HIV-1
TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA
Quando começar: 2008 vs 2006
Recomendação
Recomendação para início de
terapêutica
Recomendação para não início de
terapêutica
DHHS 2008[1]
CD4+ < 350 células/mm3
Doença definidora de SIDA
Grávida
Nefropatia associada à infecção HIVCoinfecção HBV, quando há
indicação para tratamento HBV
CD4+ > 350 células/mm3
EACS 2007[2]
CD4+ < 350 células/mm3
CD4+ entre 350- 500 células/mm3 com
HIV-1 RNA elevado
Infecção Oportunista
CD4+ > 500 células/mm3
Doença activa
CD4+ ≤ 200 células/mm3
Sem doença indicadora, mas CD4+ entre
200-350 células/mm3
CD4+ > 350 células/mm3
IAS-US 2006[3]
1.
2.
3.
US Department of Health and Human Services. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/Default.aspx.
European AIDS Clinical Society.
Available at: http://www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf.
Hammer SM, et al. JAMA. 2006;296:827-843.
Quando começar ?
Guidelines europeias
Versão 7.0
Outubro de 2013
Medicação Antirretrovírica Actual (26)
NITI (7)
Abacavir
Didanosina
Emtricitabina
Lamivudina
Estavudina
Tenofovir
Zidovudina
ABC
DDI
FTC
3TC
D4T
TDF
AZT
NNITI (5)
Delavirdina
Efavirenze
Etravirina
Nevirapina
Rilpivirina
DLV
EFV
ABC
NVP
RIL
IP (9)
Atazanavir/r
Darunavir/r
Fosamprenavir/r
Indinavir/r
Lopinavir/r
Nelfinavir/r
Ritonavir
Saquinavir/r
Tipranavir/r
ATV/r
DRV/r
FPV/r
IDV/r
LPV/r
NFV/r
RTV (r)
SQV/r
TPV/r
Inibidores da entrada
Inibidores da fusão
Enfuvirtide T-20
Antagonistas CCR5
Maraviroc MVC
Inibidores da Integrase (3)
Raltegravir
RAL
Elvitegravir/cobicistate
EVG/COB
Dolutegravir
DLG
Tratamento inicial: Escolha da associação
• Considerações:
– Comorbilidades (ex: doenças do fígado, psiquiátricas ou
cardiovasculares; tuberculose; gravidez)
– Potencial de adesão
– Conveniência (ex: número de comprimidos, frequência)
– Efeitos adversos potenciais
– Interacções potenciais
– Potencial para gravidez
– Resultados do teste de resistências
– Género e contagem de CD4+, para a nevirapina
– Determinação HLA B*5701, para o abacavir
Tratamento Inicial: escolha da
associação
• Três possibilidades:
–
–
–
–
1 NNITI + 2 NITIs
1 IP
+ 2 NITIs
1 II
+ 2 NITIs
3 NITIs (NÃO)
• Combinação a preferir - NNITI ou II ou IP + 2 NITIs
• Inibidores da fusão – não recomendados para início
de terapêutica
Primeira escolha
Alternativa
Não Recomendado
Elevada falência virológica precoce
Didanosina + tenofovir
Eficácia virológica inferior
Abacavir + lamivudina + zidovudina
Delavirdina
Sem benefício demonstrado
Associações de 3-classes
Não Recomendado
Toxicidade elevada
Estavudina
+ lamivudina
Indinavir
+ ritonavir
Ritonavir isolado
Nevirapina
naïve:
♂ CD4+ > 400 células/mm³
♀ CD4+ > 250 células/mm³
Não Recomendado
Toxicidade elevada
Didanosina
Atazanavir
2-NNRTI
+ estavudina
+ indinavir
Teratogenicidade Potencial
Efavirenze *
Nelfinavir
Evitar durante a gravidez (especialmente 1º trimestre) e
na mulher com potencial de engravidar *
Sem benefício
Perfil de resistência equivalente emtricitabina + lamivudina
* Mulheres em idade fértil que tentam conceber ou que não usam método eficaz de
contracepção.
FALÊNCIA DA TERAPÊUTICA
ANTIRRETROVÍRICA
Falência do Tratamento
Virológica:
HIV RNA >50 cópias/mL após 24 semanas, após iniciar ou modificar
tratamento
Imunológica:
Falência para atingir ou manter uma contagem de CD4 + adequada apesar
de supressão virológica
Clínica:
Ocorrência de infecções e tumores oportunistas (após ≥3 meses de
tratamento; exclui síndromas de reconstituição imune)
Obter o indetectável
100
80
% Doentes
61%
60
45%
40
20
49%
25%
16%
0
TORO1
<50
RESIST2
<50
POWER3-4
<50
MOTIVATE5-6*
<50
BENCHMRK7-8
<50
24 semanas; *MOTIVATE 1
1
Nelson M et al. JAIDS 2005;40:404–412. 2 Hicks C et al. ICAAC 2004. Abstract 1137a. 3 Hill A & Moyle G et al. 12th BHIVA 2006. Poster P1.
Lazzarin A et al. XVI IAC, 2006. Abstract TuAB0104. 5 Nelson M et al. 14th CROI, 2007. Abstract 104aLB. 6 Lalezari J et al. 14th CROI, 2007, Abstract 104bLB. 7
Cooper D et al. 14th CROI, 2007. Abstract 105aLB. 8 Steigbigel R et al. 14th CROI. 2007. Abstract 105bLB.
4
Novos agentes anti-retrovíricos ou
recentemente aprovados
IPs
Darunavir
Tipranavir
Vírus
maduro
I. maturação
Bevirimat
Inibidores da
entrada
Inibidores da
Maraviroc
transcriptase inversa
Inhibitors da
Etravirina
Rilpivirina
Integrase
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
Inibidores da Entrada
Utilização dos Co-receptores
CD4+
Linhas de células T
HIV
X4 (IS)
HIV
R5 (NIS)
CXCR4
CCR5
Cultura primária
de Linfócitos
CD4+ naïve
CD4+ memória
Monócitos/Macrófagos
Eventos Precoces na Transmissão Vaginal do HIV
Modelo Baseado em
Estudos de Infecção de
“Simian Immunodeficiency Virus”
em Primatas não Humanos
Haase AT. Rev Immunol 2005;5:783-92
Formação Sincicial em Cultura de Células MT-2
Características Biológicas do HIV-1
Lancet Infect Dis 2002;2(8):461-71
Valor Prognóstico do Fenótipo SI*:
Cohort de Amesterdão
•
•
27
Estudo prospectivo
– 225 homens infectados por HIV-1
acompanhados durante uma média
de 25 meses, início em Maio de
1988
– 37/225 (16,4%) receberam
zidovudina
– 12% dos isolados na linha de base
em doentes não tratados eram SI
Progressão para SIDA (% doentes)
– Vírus SI:
70,8%
– Vírus NSI: 15,8% (P<0,001)
Análise Multivariada
– Risco relativo para SIDA:
– Vírus SI
6,7 (95%IC 3,5–12,7)
– (+) p24
4,9 (95%IC
2,4–10,0)
– CD4+ <300 4,3 (95%IC 2,3–8,0)
800
Contagem de CD4 (células/mm3)
•
Impacto dos Vírus SI
na Contagem dos CD4+
Conversão
NIS para IS
600
NSI (n=45)
400
200
*SI ~ D/M ou X4
NSI ~ R5
0
–48 –36 –24 –12
SI (n=45)
0
12
24
36
Tempo (meses)
Koot M, et al. Ann Intern Med 1993;118:681–688
Aumento da Proporção de Vírus X4
Explicado pelo Nadir da Contagem dos CD4+
100
Doentes com
D/M ou Vírus X4 (%)
80
% de Doentes com HIV D/M ou X4 de acordo com o
nadir dos CD4+ pré-tratamento e a exposição à TARV
NS
Doentes naive
Doentes tratados
60
NS
NS
40
20
0
(n=52)(n=47)
≤17
(n=109)(n=45)
18–60
(n=182)(n=45)
61–176
Nadir de CD4 (células/mm3)
28
P<0,001
Hunt PW, et al. J Infect Dis 2006;194:926–930
(n=633)(n=45)
>176
Métodos Fenotípicos para a Determinação
do Tropismo
• Primeira geração
– Validação prospectiva (eg, MOTIVATE)
– Detecção vírus CXCR4: 100% numa mistura a 10%
– Não disponíveis comercialmente
• Segunda geração
– Detecção de vírus CXCR4: 100% numa mistura a 0,3%
– Validação retrospectiva no ACTG 5211
– Disponíveis comercialmente
Trinh L, et al. Resistance Workshop 2008. Abstract 118.
MOTIVATE 1 & 2: MVC in TreatmentExperienced Patients With R5 Virus
•
Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb/III study
2:2:1 randomization;
stratified by ENF use and
HIV-1 RNA < or  100,000 c/mL
Patients infected with R5, HIV-1
RNA ≥ 5000 copies/mL, stable
ART or no ART for
≥ 4 weeks, and previous ART
experience with ≥ 1 agent
(≥ 2 for PIs) from 3 of the 4
antiretroviral drug classes for ≥ 6
months or documented
resistance to members of
3 of 4 classes
(N = 1049)
Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.
Week 24
primary endpoint analysis
Week 48
MVC* 150 mg or 300 mg BID + OBR
(n = 426)
MVC* 150 mg or 300 mg QD + OBR
(n = 414)
Placebo + OBR
(n = 209)
*Patients receiving PI (except TPV) or delavirdine received
150 mg; all others received 300 mg.
MOTIVATE 1 & 2: Eficácia Virológica
Combinada, Semana 48
Placebo + RBO (n = 209)
MVC ID + RBO (n = 414)
MVC 2ID + RBO (n = 426)
100
< 50 cópias/mL (%)
Doentes com ARN HIV-1
90
80
70
60
50
45,5%*
43,2%*
40
30
20
16,7%
10
*P < 0,0001 vs placebo
0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Tempo (Semanas)
Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.
Variação Média no RNA HIV-1 desde a Linha de Base até à Semana
24, de Acordo com CV de Base e uso de Enfuvirtide no RBO
Inclui todos os doentes que receberam pelo menos uma dose da
medicação em estudo
Placebo + RBO
MVC ID + RBO
MVC 2ID + RBO
Variação Média no RNA HIV-1
desde a linha de base (log10 cópias/mL)
HIV-1 RNA cópias/mL (linha de base)
< 100000
N= 70 135 139
0
≥ 100000
46 93 95
-0,5
Com Enfuvirtide
49 98 107
-0,5
-1,0
-1,0
-0,94
-1,5
-1,5 -1,45
-2,0
Sem Enfuvirtide
N= 67 130 127
0
-2,02 -2,10
-2,5
MOTIVATE 1 – Semana 24
-2,02
-2,0
-2,18
-2,5
-1,20
-1,31
-1,97
-2,18
-2,08 -2,08
Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Apresentação 104bLB
Inibidores da Integrase
BENCHMRK 1 & 2: RALTEGRAVIR
Doentes Experimentados
Semana 16
Análise primária
Doentes infectados por HIV-1
com resistência a três classes
e HIV-1 RNA
> 1000 cópias/mL
(BENCHMRK-1: N = 352;
BENCHMRK-2: N = 351)
Semana 48
Análise actual
Semana 156
Seguimento planeado
RAL 400 mg 2ID + RBO*
(BENCHMRK-1: n = 232;
BENCHMRK-2: n = 230)
Placebo + RBO*
(BENCHMRK-1: n = 118;
BENCHMRK-2: n = 119)
*RBO seleccionado pelo investigador com base nos dados da resistência e história de base; inclusão de DRV e
TPV permitido.
BENCHMRK 1 & 2: Doentes com HIV-1 RNA
< 50 cópias/mL, Semana 48
•
•
71% dos doentes no grupo RAL PSS ≥ 2 na linha de base tinham HIV-1 RNA < 50 c/mL na Semana 48 (vs 37%
com placebo)[1]
89% dos doentes no grupo RAL com a primeira utilização de ENV e DRV/RTV tiveram HIV-1 RNA < 50 c/mL na
semana 48 (vs 68% com placebo)[1]
RAL + RBO
HIV-1 RNA < 50 c/mL (%)[2]
100
Placebo + RBO
80
64%
60
40
34%
20
P < .001 às Semanas 16 e 48
0
0 2 4
8
12
16
24
Semanas
1. Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365.
2. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.
32
40
48
BENCHMRK 1 & 2: Análise da Resistência e da
Resistência Cruzada ao Elvitegravir (EVG)
• 67% (63/94) dos doentes com falência virológica ao RAL* no
BENCHMRK 1 e2 tinham ≥ 1 mutação na integrase[1]
• Falência virológica geralmente associada com as mutações Q148,
N155, ou Y143 em combinação com pelo menos 1 outra mutação
• Informação separada de 2 doentes com falência virológica em
EVG/RTV, sem resposta do HIV-1 RNA durante a primeira semana
após mudança para RAL[2]
– Sugere alto nível de resistência cruzada entre EVG e RAL
*Em doentes para os quais os dados genotípicos da integrase estavam disponíveis na linha de
base e no acompanhamento
1. Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365.
2. DeJesus E, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB032.
Próxima Geração de NNITIs
DUET-1 & -2: Ensaios de Fase III de
ETRAVIRINA + DRV/RTV-Contendo RBO
Semana 24
referência primária
Doentes infectados por HIV com falência
virológica ao regime HAART actual
com história de ≥ 1 mutação de resistência
aos NNRTI, ≥ 3 mutações primárias aos IP,
e HIV-1 RNA > 5000 cópias/mL
(DUET-1: N = 612;
DUET-2: N = 591)
Semana 48
ETR 200 mg 2ID +
DRV/RTV com RBO*
(n = 599)
Placebo +
DRV/RTVcom RBO*
(n = 604)
*RBO seleccionada pelo investigador consistindo em DRV/RTV 600/100 mg/dia 2ID + ≥ 2 NRTIs ± ENF.
DUET-1 & -2: VL < 50 cópias/mL,
Semana 48
Variação média na contagem de CD4+ à semana 48 significativamente maior no braço
ETR : +98 células/mm3 vs +73 células/mm3 no placebo
Doentes Com HIV-1 RNA
< 50 cópias/mL (% ± 95% CI)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ITT-TLOVR
ETR (n = 599)
Placebo (n = 604)
61%
40%
P < .0001
024
8 12 16 20 24
32
Semanas
Haubrich R, et al. CROI 2008. Abstract 790.
Johnson M, et al. CROI 2008. Abstract 791.
40
48
DUET-1 & -2: Factores de resposta à ETR e
Resistência na Falência
– 3.0: Y181I/V
– 2.5: L100I, K101P, Y181C,
M230L
– 1.5: V106I, V179F, E138A,
G190S
– 1.0: V90I, A98G, K101E/H,
V179D/T, G190A
100
HIV-1 RNA < 50 cópias/mL at
Semana 24 (%)
• Mutações à ETR (n = 17)
pesadas com base no impacto
da resposta
80
74.4
70
60
52.0
50
37.7
40
30
20
10
0
0-2.0
2.5-3.5
> 3.5
Categoria por Score Ponderado
Vingerhoets J, et al. Resistance Workshop 2008. Abstract 24.
DUET-1 & -2: Segurança da ETR
•
Erupção cutânea mais frequente no braço ETR vs placebo (19% vs 11%; P < .0001)[1]
– Mais frequente mas não mais severo na mulher como no homem (30% vs 18%; P = .0365)
– Conduziu a descontinuação em 2% dos doentes
– Não houve relação entre erupção cutânea e erupção cutânea prévia associada com os
NNRTI, CD4+ ou ETR PK
ES Neuropsiquiátricos à Semana 48, 2]
ETR
(n = 599)
Placebo
(n = 604)
Qualquer
30
34
Sistema Nervoso
17
20
PsiquiátrIco
17
20
*ES Neuropsiquiátricos identificados com base noutros NNRTIs, particularmente EFV.
1. Mills A, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0059.
2. Katlama C, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0056.
Novos Agentes em Combinação
Estudo TRIO: RAL + ETR + DRV/RTV
Eficácia equivalente a 3 agentes activos
•
Estudo multicêntrico, fase II de DRV/RTV + ETR + RAL (N = 103); adição de NRTIs, ENF
à descrição do médico
– Critérios de inclusão: susceptibilidade ao DRV e ETR com base em ≤ 3 DRV e
≤ 3 ETR RAMs
– 59% dos doentes tinham < 1 agente activo na RBO, tal como avaliado pelo GSS
– 12% (12/101) dos doentes com ENF no RBO; 10/12 naïve para o ENF
•
HIV-1 RNA < 50 cópias/mL em 90% (95% CI: 85% to 96%) dos doentes à Semana 24
– Os 10 doentes com HIV-1 RNA detectável à semana 24, apenas 3 com HIV-1 RNA > 400
cópias/mL
•
Mediana da contagem de CD4+ aumentou desde a linha de base até à Semana 24: 99
células/mm3 (IQR: 32-147)
•
2 Efeitos secundários associados ao fármaco (grau 4); apenas 1 conduziu à
descontinuação do tratamento
Yazdanpanah Y, et al. IAC 2008. Abstract THAB0406.
Novos Agentes
em Investigação
INIBIDOR DA MATURAÇÃO
Bevirimat: Mecanismo de Acção
Poliproteína GAG
protease
P6
Célula
CD4+
Clones resistentes ao Bevirimat contêm
polimorfismos no local de clivagem CA-SP1 (codões
369-371)
Tratado
Protease
NC
CA
Brotamento da partícula HIV
Bevirimat
Lalezari J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 891.
MA
SP-1
Não
tratado
P6
CA
NC
MA
Variação do HIV-1 RNA desde a linha de base
até ao dia 14 (log10 cópias/mL)
Bevirimat Study 203: Impacto dos Polimorfismos
do Gag nas Taxas de resposta
0 n=
6
16
12 17
-0,2
-0,16
-0,24
-0,32
-0,4
13
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
Posição dos
Polimorfismos
-1,08
369
370
-1,26
371
Nenhuma em 369-371
Nenhuma e Cmin > 20 µg/mL
Lalezari J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 891.
 Rastreio prospectivo de
polimorfismos no Gag aumentam a
resposta virológica ao bevirimat
 38% de prevalência de
polimorfismos no Gag nos codões
369-371 em 1034 doentes
– Prevalência parece não relacionada
com a experiência anti-retrovírica
 Segurança/tolerabilidade
comparável com bevirimat vs
placebo
ANTICORPOS MONOCLONAIS
ANTI-CCR5
Anticorpo Monoclonal Anti-CCR5 (PRO 140):
Redução de HIV-1 RNA
Infusão de uma única dose
Placebo (n = 5)
5 mg/kg (n = 5)
10 mg/kg (n = 5)
Variação Mediana do RNA
HIV-1 (log10 cópias/mL)
0,5
0
*
-0,5
*
†
†
-1,0
-1,5
‡
†
‡
-2,5
0
5
10
†
‡
‡
-2,0
5/5 doentes no braço 10-mg tinham
≥ 2 log10 cópias/mL de redução
‡
*
‡
15 20
25
30 35 40 45
Dias
*P ≤ 0,01
†P ≤ 0,001
‡P ≤ 0,0001
Jacobson JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1269a.
50
55 60
VACINA CONTRA A INFECÇÃO HIV-1
Vacina contra o HIV-1
Proteínas recombinantes (gp120)
Peptídeos sintéticos (V3)
DNA
Vectores recombinantes vivos
(víricos, bacterianos)
Vírus inativados
Vírus vivos atenuados
WHO/UNAIDS
Métodos para o Desenvolvimento de Vacinas
anti-HIV
Markel H.
N Engl J Med 2005;353:753-757
Vacinas que Induzem uma Resposta Humoral
Phimister E. In Search of a Better HIV Vaccine — The Heat Is On. N Engl J Med 2003;348:7
Curso da Infecção HIV em Indivíduos Não Vacinados
e em Vacinados com uma Vacina Hipotética
Johnston M, Fauci A. N Engl J Med 2007;356:2073-2081
V520 Vaccine
(Vaccine Research Center)
Candidate Vaccines Currently in Clinical Trials
Johnston M, Fauci A. N Engl J Med 2007;356:2073-2081
A Investigação da Infecção VIH:
da Ciência Básica à Clínica
Anthony Fauci,
the director of the NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases):
“To be brutally honest with ourselves, we have to leave open the possibility
. . . that we might not ever get a vaccine for HIV.
People are afraid to say that because they think it would then indicate that maybe we are
giving up. We are not giving up. We are going to push this agenda as aggressively and
energetically as we always have.
But there is a possibility — a clear finite possibility — that that’s the case.”
Steinbrook R. One Step Forward, Two Steps Back — Will There Ever Be
an AIDS Vaccine? N Engl J Med 2007;357:2653-2655.