Clinical Case Study Estudo do Cas

Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
A 71-Year-Old Woman with Multiple Myeloma Status after Stem Cell Transplantation
Leslie J. Donato1, Steven R. Zeldenrust2, David L. Murray1 and Jerry A. Katzmann1,2,*
Uma mulher de 71 Anos com Mieloma Múltiplo após Transplante de Células Tronco
Leslie J. Donato1, Steven R. Zeldenrust2, David L. Murray1 and Jerry A. Katzmann1,2,*
1
2
Department of Laboratory Medicine and Pathology and
Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN.
* Envie correspondência para esse autor para: Division of Clinical Biochemistry and Immunology, Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, 200 First St. S.W., Rochester, MN 55905.
Fax 507-266-4088; e-mail [email protected].
CASO
Uma mulher de 71 anos com um histórico de 9
anos de gamopatia monoclonal de significância
indeterminada se apresentou com anemia [hemoglobina, 11.6 g/dL (116 g/L); intervalo de
referência (RI),3 12–15.5 g/dL (120–155 g/L)],
elevada concentração de cálcio sérico [10.2
mg/dL (2.55 mmol/L); RI, 8.9–10.1 mg/dL (2.22–
2.52 mmol/L)], e uma banda de proteína monoclonal (incremento M) de 4800-mg/dL (48-g/L)
após eletroforese de proteína sérica (SPEP).
Eletroforese de imunofixação (IFE) revelou uma
proteína monoclonal IgA κ . Sua concentração
de IgA estava acentuadamente elevada 4720
mg/dL [47.2 g/L; RI, 61–356 mg/dL (0.61–3.56
g/L)], e o coeficiente da cadeia livre de luz (FLC)
κ/λ da imunoglobulina sérica era 7 (RI, 0.26–
1.65). Uma biópsia da medula óssea confirmou
40% de células do plasma monoclonais κ restritas com um índice de marcação da célula do
plasma de 0.4% (intermediário). Um levantamento ósseo revelou osteopenia difusa, múltiplas e pequenas lesões líticas, por todo o esqueleto, e uma lesão consistente comum plasmacitoma no T7. Um diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) (Durie–Salmon estágio IIIA, estágio
internacional 2) foi confirmado. A paciente foi
inicialmente tratada com medicamentos e então se submeteu a um bem sucedido transplan-
te de células tronco autólogas. A paciente esteve assintomática, com resultados negativos na
eletroforese de proteína urinária e sérica e avaliações de IFE por 1.5 anos.
Uma avaliação de acompanhamento da SPEP 2
anos após a paciente ter recebido seu transplante revelou um incremento M de 3920
mg/dL (39.2 g/L) e uma concentração de IgA de
3810 mg/dL (38.1 g/L). Uma biópsia da medula
óssea mostrou 60%–70% de envolvimento de
células monoclonais do plasma. Os resultados
de um teste de IFE da urina foram negativos. A
paciente foi tratada com um regime de 25 mg
de Revlimid diariamente nos dias 1–21 e 20 mg
de dexametasona semanalmente. O incremento
M da paciente diminuiu para 1100 mg/dL (11
g/L) 1 mês após tratamento, e sua concentração de IgA foi reduzida para 1260 mg/dL (12.6
g/L). Dois meses de tratamento, a paciente tinha proteína monoclonal detectável e nenhum
incremento M mensurável, e concentração de
IgA era 402 mg/dL (4.02 g/L). A dosagem de
dexametasona foi reduzida para 10 mg por semana pelo terceiro mês, e a concentração de
IgA sérica diminuiu para 340 mg/dL (3.4 g/L),
que está dentro do RI.
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QUESTÕES PARA SEREM CONSIDERADAS
1. Quais são as potenciais causas de uma imunoglobulina firmemente crescente numa paciente de MM
em remissão?
2. Quais são os critérios para detecção laboratorial da recaída do MM?
3. Que testes podem ser usados para determinar a clonalidade das imunoglobulinas séricas?
A paciente foi mantida com pamidronato mensalmente e com 25 mg de Revlimid diariamente
como agente único.
aumentou acima do limite de referência superior, até mesmo na presença de resultados normais de IFE e coeficientes normais de FLC sérica
(Tabela 1). Por causa do histórico da paciente
de doença da IgA, seu hematologista sentiu que
esse aumento na IgA podia ser um sinal de
recaída de doença.
Monitoramento bimensal por testes de SPEP
e IFE e medição da concentração de IgA foram
mantidos por 1 ano. Acompanhamento dos
resultados da SPEP e da IFE foram normais (Fig.
1); entretanto, a concentração de IgA sérica
Fig. 1.
Análise de SPEP e IFE em várias ocasiões durante todo o curso da doença.
O amplo incremento da proteína M da paciente foi tipado como IgA κ na apresentação. Monitoramento
da segunda remissão mostra elevada restrição nas vias A e K apenas nos mais recentes exames. SCT,
transplante de células tronco.
Jan - Jan
Aug – Ago
Oct - Out
Dec - Dez
Initial MM presentation – Apresentação inicial do MM
After SCT remission – Após remissão do SCT
Monitoring, 2nd remission – Monitoramento, segunda remissão
Monitoring , 2nd relapse – Monitoramento, segunda recaída
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Tabela 1.
Resultados laboratoriais para interpretação da IFE, coeficiente da FLC da imunoglobulina, coeficiente de
quantificação do par IgA HLC (IgA κ/IgA λ), e quantificação da IgA em várias ocasiões durante todo o
curso da doença.
IgA, mg/dLa
61-356
IFE
Negativo
8 de Jan,
2008
3810b
Incremento M
(3920 mg/dL)a,b
13 de Ago,
2008
328
22 de Abr,
2009
Data
FLC κ/λ
0.261.65
10.3b
IgA κ/IgA λ
0.7-2.2
463b
Primeira recaída
Negativo
1.9b
3.7b
434b
Negativo
1.14
2.9b
Após recaída, 25 mg de
Revc diariamente, 10
mg de Dex semanalmente
Dex elevada para 20
mg semanalmente por
causa da IgA
4 de Nov,
2009
428b
Negativo
1.06
2.8b
Dex removida devido
aos efeitos colaterais
23 de Jun,
2010
25 de Ago,
2010
27 de Out,
2010
658b
Negativo
1.21
4.1b
Agente único Rev
767b
Negativo
1.08
5.6b
Agente único Rev
914b
Negativo
1.36
5.6b
Acrescentar 10 mg de
Dex semanalmente
1 de Dez,
2010
804b
Negativo
1.38
8.2b
Progressão da doença
óssea, radiação para
ílio
30 de Dez,
2010
880b
Restrita migraçãob
2.07b
13b
Recaída da doença,
aumentar Dex para 20
mg semanalmente
20 de Jan,
2011
1220b
Restrita migraçãob
4.75b
24.8b
Mudará para regime
alternativo
RI
Comentários clínicos
•a O fator para converter as concentrações de IgA e de incremento M na unidade tradicional de medida (miligramas por decilitro) para unidades SI (gramas por litro) é ×0.01.
•b Resultado anormal.
•c Rev, Revlimid; Dex, dexametasona.
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DISCUSSÃO
BACKGROUND SOBRE MM
MM é uma malignidade hematológica caracterizada pela expansão de um clone único de células do plasma na medula óssea. A doença frequentemente produz lesões esqueléticas, osteopenia, e fraturas patológicas, com quase 60%
dos casos de MM recém diagnosticados apresentando dor óssea (1). Outras características
clínicas do MM incluem insuficiência renal,
anemia,
hipercalcemia,
elevada
β2microglobulina, e proteína monoclonal presente no soro e/ou urina (1, 2). Com novas drogas,
a maioria dos pacientes com MM recém diagnosticado respondem ao tratamento, mas quase todos os pacientes de MM que respondem
ao tratamento inicial terão recaída e necessitarão de terapia adicional. De acordo com o International Myeloma Working Group, os critérios para se verificar a recaída da completa
remissão deve incluir pelo menos um dos seguintes: (a) ressurgimento da proteína monoclonal urinária ou sérica por IFE ou eletroforese
de proteína, (b) desenvolvimento de ≥5% de
células do plasma na medula óssea, e (c) surgimento de qualquer outro sinal de progressão
(isto é, novo plasmacitoma, lesão óssea lítica,
ou hipercalcemia) (3). Remissão é geralmente
monitorada por avaliações periódicas para proteína monoclonal no soro ou urina e por quantificação da FLC sérica para um coeficiente anormal causado pela FLC envolvida (4). Uma
anormalidade em uma dessas medições levanta
a suspeita de recaída da doença. Uma vez identificada, as opções de tratamento para a recaída
da doença incluem transplante de células tronco, novo tratamento com quimioterapias que
foram bem sucedidas anteriormente, ou um
teste de novos agentes.
Após a recaída de nossa paciente, e subsequente segunda remissão, monitoramento da proteína monoclonal e do coeficiente da FLC sérica
por 1 ano não mostrou sinal de recaída da doença. Durante o mesmo período, entretanto, a
concentração de IgA sérica firmemente aumen-
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tou. O hematologista ficou preocupado, dado o
histórico da paciente de recaída. A questão que
permaneceu foi se esse aumento na concentração de IgA foi devido à expansão policlonal da
IgA em resposta a uma infecção de pulmão ou
se foi uma indicação precoce de recaída de sua
doença de IgA monoclonal. A proteína monoclonal IgA tinha inicialmente migrado como
uma banda larga que não foi facilmente demarcada do fundo policlonal sobre os géis da SPEP
e IFE. Além disso, a concentração de FLC sérica
estava anormal, mas não dramaticamente elevada. Para conseguir mais pistas sobre a clonalidade da IgA, nós realizamos quantificação do
par da cadeia leve/pesada (HLC) da imunoglobulina (Hevylite™; The Binding Site) tanto das
amostras séricas congeladas e armazenadas
selecionadas quanto das atuais. Esse teste imunoturbidimétrico separadamente mede as concentrações das cadeias intactas de IgA κ e IgA
λ (5). Tabela 1 mostra que os coeficientes da
IgA κ/λ nunca se normalizaram nessa paciente.
Além disso, coeficientes da IgA κ/λ continuaram a ser anormais e a aumentar firmemente
durante o período em que se aumentavam as
concentrações de IgA, apoiando a existência de
um clone anormal apesar dos resultados aparentemente normais da IFE.
TESTE DO PAR DA HLC DA IMUNOGLOBULINA
O teste do par da HLC foi realizado para avaliar
se o aumento na IgA foi devido à síntese preferencial da IgA κ. Esse teste nefelométrico usa
anticorpos específicos para a interseção da cadeia leve e pesada de cada imunoglobulina e
permite quantificação separada de cada combinação da cadeia leve e da cadeia pesada da
imunoglobulina (por exemplo, γκ, γλ, ακ, αλ,
μκ, ou μλ) (5). Tradicionalmente, uma imunoglobulina do paciente é caracterizada por IFE. A
proteína monoclonal associada com a doença
de nossa paciente tem sempre se apresentado
como uma banda amplamente restrita após
eletroforese, e uma recorrência de baixas concentrações de proteínas monoclonais que mi-
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gram amplamente pode ser difícil de distinguir
do fundo policlonal. Moléculas monoclonais de
IgA e IgM que migram amplamente frequentemente são uma composição de moléculas multiméricas e monoméricas que migram perto.
Eletroforese capilar e subtração imune das
imunoglobulinas intactas κ ou λ pode ser útil
em tais pacientes. Em nosso caso, o coeficiente
das concentrações da HLC da IgA κ e IgA λ
indicavam síntese preferencial da IgA κ.
PODE A QUANTIFICAÇÃO DO PAR DA HLC SER
USADA COMO UM INDICADOR PRECOCE DA
RECAÍDA?
Nesse caso, uma concentração firmemente
crescente da IgA na presença dos resultados
normais da eletroforese de proteína e géis da
IFE estava condizente com o hematologista.
Aumentos na concentração de imunoglobulina,
entretanto, não são diretamente indicativos de
aumentos clonais, e são insuficientes para diagnosticar a recaída. Visto que os coeficientes da
FLC da paciente estavam consistentemente
normais, seus resultados da SPEP e IFE estavam normais, e ela não tinha experimentado
nenhuma citopenia significativa, hipercalcemia,
ou insuficiência renal, recaída da doença não foi
estabelecida. A dor óssea da paciente, entretanto, continuou a progredir durante o último período dos coeficientes do par da HLC da crescente IgA e da anormal IgA . Ela desenvolveu
grave dor no quadril direito e progressivo desconforto no aspecto lateral de sua perna direita
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e área do quadril. Recentes resultados do MRI
mostraram a presença de uma lesão destrutiva
um tanto grande no ílio anterior direito. Não
houve deslocamento óbvio ou fratura do osso
cortical sobrejacente, mas houve alguma espiculação e edema consistente com destruição
cortical, sugerindo envolvimento por seu MM
subjacente, comparado com imagens anteriores. Quando a concentração de IgA da paciente
foi observada em Outubro de 2010 ter aumentado para 914 mg/dL (9.14 g/L), terapia de dexametasona foi aumentada. Na consulta seguinte, a concentração de IgA da paciente tinha
diminuído, fazendo com que o hematologista
concluísse que a doença estava respondendo ao
tratamento. Os resultados do teste do coeficiente do par da HLC da IgA sugeriu, entretanto,
que embora a concentração de imunoglobilina
total da paciente possa ter diminuído, as respostas da IgA policlonal e monoclonal tinham
cinética diferente de resposta.
Os recentes valores laboratoriais da paciente
claramente indicam progressão da doença (Fig.
1). O gel da SPEP mostra uma pequena restrição larga no fundo policlonal na mesma região
onde seu incremento M original foi detectado, e
os resultados da IFE mostram múltiplas bandas
confusas nas vias α e κ . Além disso, o coeficiente da FLC agora se tornou anormal. Esses
indicadores sinalizam a recaída da doença da
paciente, que pode ter previamente sido anunciada pelo anormal coeficiente do par da HLC.
PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS
•O monitoramento do MM requer avaliação quantitativa do incremento M sérico, do incremento M
urinário, e/ou da FLC sérica.
•Resultados normais da IFE da urina e do soro são necessários para indicar completa remissão; inversamente, detecção de uma proteína monoclonal indica recaída.
•Proteínas monoclonais que migram como bandas largas podem ser difíceis de distinguir, e avaliação
quantitativa dos pares de HLC da imunoglobulina fornece uma medida de síntese clonal.
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Notas de Rodapé
3
Abreviações não padronizadas:
RI, intervalo de referência; M-spike,banda da proteína monoclonal; SPEP, eletroforese de proteína sérica; IFE, eletroforese de imunofixação; FLC, cadeia livre de luz; MM, mieloma múltiplo; HLC, cadeia pesada/leve.
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os
autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: Nada a declarar.
Consultor ou Papel Consultivo: Nada a declarar.
Posse dos Valores: Nada a declarar.
Honorários: J.A. Katzmann, The Binding Site.
Fundo de Pesquisas: Nada a declarar.
Testemunho Hábil: Nada a declarar.
Recebido para publicação em 10 de Fevereiro de 2011.
Aceito para publicação em 18 de Abril de 2011.
© 2011 The American Association for Clinical Chemistry
Referências
1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78: 21–33.
2. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of
multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 3–9.
3. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Blade J, Barlogie B, Anderson K, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467–73.
4. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, et al. International Myeloma Working
Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009; 23: 215–24.
5. Bradwell AR, Harding SJ, Fourrier NJ, Wallis GL, Drayson MT, Carr-Smith HD, et al. Assessment of
monoclonal gammopathies by nephelometric measurement of individual immunoglobulin κ/λ ratios.
Clin Chem 2009; 55: 1646–55.
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Comentário
Arthur R. Bradwell*
Department of Immunology, University of Birmingham, The Medical School, Birmingham, UK.
* Envie correspondência para o autor para: Department of Immunology, University of Birmingham, The
Medical School, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, UK. Fax +44-121-415-5163; e-mail
[email protected].
Donato et al. chamaram atenção para um novo
tipo de medição da imunoglobulina, isto é, pares de cadeias leves/cadeias pesadas (HLC) da
imunoglobulina. Por décadas, imunoglobulinas
monoclonais têm sido monitoradas com sucesso por eletroforese de proteína sérica (SPEP) e
por eletroforese de imunofixação (IFE), uma
prática que levou à suposição de que existe
pouca necessidade de melhora. Contudo, esses
testes não são quantitativos no sentido mais
estrito; eles requerem interpretação habilidosa
e não podem avaliar imunosupressão de imunoglobulinas policlonais do mesmo isótopo
como a imunoglobulina monoclonal. Essas características contrastam com aquelas dos testes
da cadeia livre de luz sérica (FLC), nos quais
coeficientes κ/λ são medidos por imunoensaios e supressão da FLC policlonal é uma importante parte de sua utilidade clínica. De um jeito
semelhante, pares de HLC fornecem benefícios
sobre a SPEP e a IFE. Desse modo, Donato et
al. mostram que coeficientes da HLC fornecem
boa sensibilidade para monoclonalidade combinada com precisão numérica, permitindo que
o paciente seja monitorado confiavelmente.
Importante, o coeficiente mutante foi afetado
por imunosupressão variante, sugerindo que
essa característica pode ser um importante
aspecto da progressão do tumor que não é
normalmente considerado.
De uma perspectiva clínica, sintomas de mieloma tais como dor lombar, cansaço, fraqueza, e
assim por diante, não são específicos, então
testes confiáveis são necessários. Nessa paciente, os autores demonstraram que ela não esteve bem por muitos meses, contudo os testes
convencionais não produziram resultados
anormais convincentes. Doença da IgA é particularmente desafiadora para análise da SPEP
porque bandas largas frequentemente migram
com outras proteínas séricas. Testes da HLC
devem ter um papel útil para tais pacientes.
Questões remanescentes incluem se a supressão do isótopo é uma característica constante
da recaída precoce. Se for, qual é o gatilho?
Uma segunda questão é se testes da HLC podem substituir IFE para identificação da clonalidade e para monitoramento, e se os testes são
úteis para outras gamopatias monoclonais. Evidência precoce nesse e em outros relatórios (1,
2) sugere que testes da HLC têm uma interessante utilidade clínica.
Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os
autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: A.R. Bradwell, The Binding Site Group.
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Consultor ou Papel Consultivo: Nada a declarar.
Posse dos Valores: A.R. Bradwell, The Binding Site Group.
Honorários: Nada a declarar.
Fundo de Pesquisas: Nada a declarar.
Testemunho Hábil: Nada a declarar.
Recebido para publicação em 23 de Maio de 2011.
Aceito para publicação em 7 de Junho de 2011.
© 2011 The American Association for Clinical Chemistry
Referências
1. Avet-Loiseau H, Mirbahai L Harousseau J-L, Moreau M, Mathiot C, Facon T, et al. Serum immunoglobulin heavy/light chain ratios are independent risk factors for predicting progression free survival in
multiple myeloma [Abstract]. Haematologica 2010; 95: A953.
2. Wechalekar A, Harding S, Lachmann H, Gillmore J, Wassef NJ, Thomas M, et al. Serum immunoglobulin heavy/light chain ratios (Hevylite) in patients with systemic AL amyloidosis [Abstract]. Amyloid 2010;
17: A186.
Comentário
James D. Faix*
Stanford University, Stanford Laboratory at Hillview, Palo Alto, CA.
* Envie correspondência para o autor para: Stanford Clinical Lab at Hillview, 3375 Hillview Ave., MC:
5627, Palo Alto, CA 94304-1204. E-mail [email protected].
Imunologistas de laboratórios têm lutado para
achar meios de monitorar atividade da doença
em pacientes com mieloma quando escaneamento densitométrico da banda anormal não
for possível, ou porque ele está escondido dentro de uma banda normal ou por alguma outra
razão. Medir a excreção urinária de uma proteína associada Bence Jones por coletas de urina
com hora marcada é incômodo. Usar o coeficiente da cadeia livre de luz sérica é promissor,
mas ainda é um marcador substituto em pacientes com gamopatias monoclonais intactas
convencionais. Seguindo a classe da imunoglobulina “total” dentro da qual a proteína monoclonal cai pode ser enganador quando existirem
alterações nas concentrações de imunoglobulina policlonal.
A imunoglobulina monoclonal nesse caso não
estava escondida dentro de uma banda normal,
mas em plena vista! Não é incomum paraproteínas monoclonais de IgA serem eletroforeticamente heterogêneas. Após a segunda remissão
da paciente, os resultados obtidos com sua
eletroforese de proteína e amostras da imunofixação foram interpretados como não marcantes por causa do amplo tempo da proteína
monoclonal IgA κ. O coeficiente da cadeia livre
de luz sérica não estava anormal. Apenas a concentração total de IgA indicava progressão da
doença, que os autores verificaram usando
reagentes de nefelometria de tipo específico de
cadeia leve / de classe de cadeia pesada para
mostrar um coeficiente anormal de IgA κ para
IgA λ.
Por coincidência, eu recebi o convite para escrever esse comentário no mesmo dia que eu
recebi uma consulta de um paciente com recém
diagnosticado mieloma. Nós tínhamos primeiro
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visto uma amostra do paciente um ano antes e
tínhamos identificados um rastreamento monoclonal IgA escondido dentro de uma das bandas
normais β . Um ano mais tarde, a banda sobreposta parecia mais densa. A questão era como
seguir esse IgA monoclonal do paciente, porque
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não podíamos precisamente quantificá-la por
densitometria dada sua localização. No passado, eu teria recomendado seguir a concentração total de IgA . Agora está claro que temos
outra alternativa para casos como esse.
Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interese.
Recebido para publicação em 27 de Abril de 2011.
Aceito para publicação em 3 de Maio de 2011.
© 2011 The American Association for Clinical Chemistry
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy
of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC
or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011; 57: 12 1645-1648, by permission of AACC. Original copyright © 2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to
the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução.
Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2011; 57: 12 1645-1648, por permissão da AACC. Cópia original © 2010
American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de
publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”