Inibidores da fosfodiesterase

Atualização em Farmacoterapia
1
Inibidores da
fosfodiesterase
Benefícios na utilização destes agentes em diversas desordens
cardiovasculares1.
O tratamento com tadalafil em
pacientes
com
síndrome
de
Eisenmenger
apresentou
melhora
significativa na capacidade aeróbica,
classe funcional, saturação do oxigênio
e hemodinâmica pulmonar19.
O tratamento com sildenafil mostra-se
seguro e eficaz em pacientes com
hipertensão
pulmonar
arterial
secundária associada à doenças
cardíacas congênitas21.
Estudos & Atualidades
2
Estudo de revisão apresenta os benefícios da utilização
dos inibidores da fosfodiesterase-5 em diversas
desordens cardiovasculares1.
ESTUDOS
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
1
CONGESTIVA
CARDIOPROTEÇÃO
EDEMA E HIPERTENSÃO
PULMONAR POR
ALTITUDES ELEVADAS
HIPERTENSÃO
OUTROS USOS
CARDIOVASCULARES
Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva demonstraram que o sildenafil
aumentou a captação de oxigênio2,3 e o índice cardíaco2,3, reduziu a resistência vascular sistêmica4, a
rigidez da aorta4 e apresentou melhora no tempo de exercícios físicos 2, escores de depressão5 e
qualidade de vida5. A melhora hemodinâmica observada com o tratamento do sildenafil foi mantida
por 4 semanas, e os benefícios sobre a pressão arterial pulmonar, falta de ar e eficiência aeróbica
persistiu por 6meses com tendência a melhora6,7.
Numerosos estudos têm relatado redução no tamanho do infarto em modelos animais tratados com
sildenafil quando comparados ao placebo, promovendo cardioproteção quando administrado
imediatamente8, 30 minutos9, 24 horas9, ou cronicamente durante 4 semanas10 antes de uma
oclusão coronariana ou durante a reperfusão coronária. Da mesma forma, o tadalafil11 e o
vardenafil12 reduziram o tamanho do infarto quando administrado de 30 a 120 minutos antes da
oclusão coronariana. A duração de cardioproteção de tadalafil permaneceu até 36-40 horas após
dose única. Além da redução do tamanho do enfarto, a administração de inibidores da
fosfodiesterase-5 antes da oclusão coronariana em modelos animais, aumentaram NO-sintase
endotelial e induzida10, reduziram hipertrofia cardíaca10 e apoptose10, preservaram fração de
encurtamento11, levando ao aumento de sobrevida10,11.
Altitudes elevadas podem causar doenças pulmonares agudas (edema) e crônicas (hipertensão).
Estudos demonstram que a utilização de tadalafil em alpinistas reduziu significativamente a
incidência de edema pulmonar relacionado à alta altitude. O sildenafil foi investigado em 10
ciclistas treinados ao nível do mar e em altitude simulada (oxigênio rarefeito), não afetando
qualquer hemodinâmica ou parâmetros de desempenho ao nível do mar e, em contraste, em
altitude simulada,aumentou o volume de ejeção e débito cardíaco, e saturação de oxigênio arterial
durante o exercício13.
Estudo investigou a utilização do sildenafil como terapia para hipertensão pulmonar relacionada à
alta atitude, avaliando 689 indivíduos que vivem a 2.500 metros de altitude, demonstrando redução
da pressão arterial pulmonar após 12 semanas de tratamento. Além disso, o sildenafil reduziu a
pressão sistólica do ventrículo direito, hipertrofia ventricular, e inibiu remodelação vascular
pulmonar em modelos animais que receberam sildenafil por 3 semanas14. Assim, evidências
demonstraram que os inibidores da fosfodiesterase-5 podem prevenir a aparecimento de edema e
hipertensão pulmonar arterial.
Os efeitos dos inibidores da fosfodiesterase-5 sobre a resistência vascular sistêmica pode ser útil
para o tratamento de pacientes com hipertensão. Estudo investigou 25 pacientes com hipertensão
não tratada utilizando sildenafil 50 mg/três vezes ao dia, demonstrando redução da pressão arterial
média durante o dia (redução média de -8/-6 mm Hg)15. Porém, a maioria dos estudos relatou
apenas pequenas reduções da pressão arterial. Estudo com o tadalafil apresentou diminuição da
pressão arterial diastólica por um período de doze horas, mas não afetou a pressão arterial sistólica
em voluntários saudáveis16.
Os inibidores da fosfodiesterase-5 podem hipoteticamente beneficiar mulheres com pré-eclampsia e
doentes submetidos à cirurgia cardíaca. Estudo em modelo animal com sildenafil com isquemia
unilateral dos membros inferiores simulando doença arterial periféricademonstrou que os inibidores
da fosfodiesterase-5 aumentam a angiogênese na isquemia induzida, mensurada por perfusão
vascular, fluxo de sangue no tecido e densidade vascular 17. Estudo cruzado, em humanos, utilizando
o sildenafil, demonstrou redução na frequência e duração de ataques relacionados ao fenômeno de
Reynaud e aumento da velocidade de fluxo sanguíneo capilar18.
Os benefícios dos inibidores da fosfodiesterase-5, como o sildenafil e tadalafil incluem
vasodilatação sistêmica e pulmonar, aumentando a contratilidade do miocárdio,
melhorando a função endotelial, e reduzindo apoptose, fibrose e hipertrofia através de
mecanismos envolvendo o óxido nítrico, GMPc e a proteína quinase G1.
Estudos & Atualidades
3
Estudo randomizado, cruzado, duplo-cego, placebo
controlado avalia a eficácia do tadalafil em pacientes
Estudos & Atualidades
que apresentam a síndrome de Eisenmenger 19.
Neste estudo, 28 pacientes diagnosticados com síndrome de Eisenmenger, com peso corporal ≥30kg, apresentando WHO (World Health
Organization) classe II e III foram randomizados em dois grupos e submetidos aos seguintes tratamentos:
Grupo 1
Placebo
2 semanas
Grupo 2
Tadalafil 40mg/dia
6 semanas
2 semanas
washout
Grupo 2
Tadalafil 40mg/dia
washout
Grupo 1
Placebo
6 semanas
O tratamento teve duração de quatorze semanas. Os parâmetros avaliados foram: efeito do fármaco na saturação do oxigênio (SO 2), resistência
pulmonar vascular, resistência vascular sistêmica, eficiência do fluxo sanguíneo pulmonar, escala WHO (World Health Organization), capacidade
aeróbica de acordo com o teste de caminhada de seis minutos (TC6) e perfil hemodinâmicos através de cateterismo cardíaco. As análises foram
realizadas no tempo inicial, após seis semanas de tratamento e ao final do estudo.
Resultados:


Após o tratamento com tadalafil, os pacientes
apresentaram
aumento
significativo
da
capacidade aeróbica de acordo com o teste TC6
quando comparado ao início do tratamento;
Os
pacientes
tratados
com
tadalafil
apresentaram diminuição significativa da
resistência
pulmonar
vascular
quando
comparado ao grupo placebo;
Esta redução da resistência pulmonar vascular
resultou em aumento significativo da eficiência
do fluxo sanguíneo pulmonar, saturação do
oxigênio e melhora da escala WHO.
Aumento da capacidade aeróbica de pacientes
com síndrome de Eisenmenger após tratamento
com tadalafil
*
1901ral
1901ral
1901ral
metros

1901ral
1900ral
1900ral
1900ral
1900ral
Tempo zero
Seis semanas
*p<0,001 (seis semanas versus tempo zero); analisado de acordocom o teste de
aminhada de seis minutos.
O tratamento com tadalafil em pacientes com síndrome de Eisenmenger apresentou
melhora significativa na capacidade aeróbica, classe funcional, saturação do oxigênio e
hemodinâmica pulmonar, sendo sua utilização bem tolerada pelos pacientes 19.
Propostas Terapêuticas
Cápsulas de Tadalafil
Propostas
1,19
Tadalafil................................................40mg
Administrar uma cápsula ao dia.
Cápsulas de Sildenafil
Sildenafil................................................40mg1,15
Administrar três cápsulas ao dia.
Síndrome
de
Eisenmenger (ES) é caracterizada por
pulmonar elevada e shunt da direita
para a esquerda, através de uma ligação circulação
sistêmico-pulmonar.O tratamento com tadalafil,um inibidor
da fosfodiesterase-5, foi bem tolerado, com melhora da
classe funcional de acordo com o teste de caminhada de 6
minutos. Nenhum dos pacientes teve uma queda na pressão
arterial sistêmica, piora da saturação de oxigênio, ou
quaisquer reações adversas à droga 20.
Terapêuticas
resistência vascular
Estudos & Atualidades
4
Estudo aberto, multicêntrico avalia a eficácia e segurança do
tratamento com sildenafil em pacientes com hipertensão
Estudos & Atualidades
arterial pulmonar associada a diferentes tipos de doenças
cardíacas congênitas21.
Neste estudo, 55 pacientes que apresentavam doenças cardíacas congênitas foram divididos em três grupos:
Grupo 1 (n=15)
Defeito do septo atrial (ASD)
Terapia com sildenafil
25mg/três vezes ao dia
Grupo 2 (n=24)
Defeito no septo ventricular (VSD)
Terapia com sildenafil
25mg/três vezes ao dia
Grupo 3 (n=16)
Persistência do canal arterial (PDA)
Terapia com sildenafil
25mg/três vezes ao dia
O tratamento teve duração de doze semanas. Capacidade aeróbica, parâmetros hemodinâmicos, e saturação arterial de oxigênio foram
mensurados no início e ao final do tratamento.
Resultados:


Os pacientes tratados com sildenafil apresentaram
melhora significativa da resistência pulmonar
vasculare fluxo sanguíneo pulmonar nos três
grupos de tratamento;
O
tratamento
significativamente
nos grupos de
defeito no septo
arterial;
com
sildenafil
melhorou
a resistência vascular sistêmica
pacientes que apresentavam
atrial e persistência do canal
O grupo de pacientes que apresentavam defeito
no átrio septal apresentou melhora significativa
na saturação arterial de oxigênio após tratamento
com o sildenafil.
Aumento da capacidade aeróbica de pacientes com
doenças cardiacas congênitas (ASD, VSD, PDA) após
tratamento com sildenafil
1901ral
Tempo zero
12 semanas
*
1901ral
1901ral
1901ral
1901ral
Teste de caminhada de
seis minutos (metros)

Após o tratamento com sildenafil, os pacientes
apresentaram
aumento
significativo
da
capacidade aeróbica de acordo com o teste de
caminhada de seis minutos quando comparado
ao início do tratamento nas diferentes doenças
cardíacas congênitas;
*

*
1901ral
1901ral
1901ral
1901ral
1901ral
1901ral
1901ral
1900ral
Defeito do septo
atrial
*p<0,01 (tempo12 versus tempo zero);
Defeito no septo
ventricular
Persistência do canal
arterial
ASD (defeito septo atrial); VSD (defeito no septo
ventricular); PDA (persistência do canal arterial).
O tratamento com sildenafil mostra-se seguro e eficaz em pacientes com hipertensão
pulmonar arterial secundária associada a doenças cardíacas congênitas (ASD, VSD e PDA),
apesar de alguns parâmetros hemodinâmicos apresentarem diferentes alterações entre os
grupos21.
Propostas Terapêuticas
Spray Nasal de Sildenafil22
21
Sildenafil...................................................25mg
Propostas
Veículoqsp.................................................0,3ml
Mande 30ml.
Aplicar uma borrifada em cada narina, três vezes
ao dia.* Envasar em embalagem AP3 Direct (Embalagens
Estudo in vivo avaliou a farmacocinética de microemulsão
Terapêuticas
intra-nasal contendo Sildenafil, demonstrando ser uma
opção viável e segura à administração oral deste fármaco,
apresentando maior biodisponibilidade e efeito em menor
tempo.
Emphasys). Cada borrifada equivale a 0,15ml.
Cápsulas de Sildenafil22
Sildenafil...................................................25mg21
Administrar três vezes ao dia.
Propriedades e Mecanismo de Ação
Inibidores da fosfodiesterase-5
5
cGMP-gated
Canais iônicos
 Os
inibidores
da
fosfodiesterase-5 amplificam a
atividade do óxido nítrico e a
via de sinalização GMPc, sendo
mencionados como mecanismo
para
o
relaxamento
da
musculatura lisa dentro da
vasculatura peniana e para os
efeitos de ereção já conhecidos
dos
inibidores
da
fosfodiesterase-5 (sildenafil e
tadalafil)23;
Músculo liso
 Este mecanismo de sinalização
também pode influenciar o
tônus vascular, tanto nas veias
pulmonares como coronarianas.
Endotélio
Diagrama esquemático das vias endoteliais que controlam a atividade do
NO (óxido nítrico) e relaxamento da musculatura lisa, demonstrando local
de ação dos inibidores da fosfodiesterase-5. Uma vez no interior da célula
muscular lisa, o NO liga-se ao ferro do grupo prostético heme da enzima
guanilatociclase solúvel, permitindo rápida conversão de GTP em GMPc. O
GMPc inicia uma cascata de reações, em parte mediada pela proteína
quinase G (PKG) e subsequente abertura do canais iônicos levando a
reduções na concentração de cálcio intracelular24.
.
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