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Fisiopatologia e diagnóstico da anemia aplástica adquirida
Fisiopatologia e diagnóstico da anemia aplástica adquirida Rodrigo T. Calado Professor Associado Departamento de Clínica Médica Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo Medula Óssea Normocelular Medula Óssea Aplástica MEDULA ÓSSEA APLÁSTICA EM TRÊS DIMENSÕES verde (BODIPY) = lípide vermelho= CD34 azul (DAPI) = células Takaku T et al, eBlood, 2010 CONTEÚDO DE GORDURA EM VÉRTEBRAS POR RNM NORMAL MIELODISPLASIA ANEMIA APLÁSTICA ANEMIA APLÁSTICA Distribuição com a Idade Número de casos Homens Mulheres Idade (anos) PRINCIPAIS ESTUDOS EPIDEMILÓGICOS PROSPECTIVOS Europa/Israel (IAAAS): 2/milhão(Kaufman DW et al: The Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia; 1991, Oxford) Tailândia (NHLBI): 4.4/milhão(Issarigrisil S et al: Am J Hematol 1999; 61:164) China: 7.4/milhão (C Yang, X Zhang: Chin Med Sci J 1991; 6:203) Brasil (LATIN Study): 2.7/million (Hamershlak et al. São Paulo Med J 2005;123:101) 1.6/million (Maluf et al: Haematologica 2009;94:1220) DEMOGRAFIA DA ANEMIA APLÁSTICA • Sexo masculino • Idade entre 15 e 30 anos • Sangramento mucocutâneo • Anemia • Infecção (febre) Foto tirada e divulgada com permissão DEFICIÊNCIA DE CRESCIMENTO EM CULTURA DE CÉLULAS CD34 NA AA HEMATOPOESE NA ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA Estimativa do Número de Células Tronco Hematopoéticas por LTC-IC Sangue periférico CFC/106 células mononucleares Medula óssea Maciejewski et al. Am J Hematol 2000 ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA Alterações imunológicas de células T Falcão et al. Blut 1985 ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA (Linfócito T CD4+) (Linfócito T CD8+) Alterações imunológicas Zoumbos et al. NEJM 1985 ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA Alterações imunológicas Produção de inteferon-γ Inteferon-γ inibe a hematopoese Zoumbos et al. PNAS 1985 ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA Alterações imunológicas Expressão gênica Zeng et al. Exp Hematol 2004 USO PREFERENCIAL DO TCR V NA ANEMIA APLÁSTICA: LINFÓCITOS CD4+ E CD8+ Risitano et al. Blood 2002 CLONOTIPAGEM NA ANEMIA APLÁSTICA IDENTIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR DE CLONES PATOGÊNICOS DE CÉLULAS T Citometria de fluxo: subfamílias Vb expandidas Vb subfamilies Análise de CDR3: subfamílias Vb oligoclonais Clonagem do produto de PCR: sequência CDR3 PCR multiplex: clonotipo clínico Risitano et al. Lancet 2004 skewed not skewed tgt gcc agc gga cag cgg ggg ggg gcc C A S G E R G G A REDUÇÃO DA POPULAÇÃO DE CÉLULAS T REGULADORAS (CD4+CD25+FOXP3+) NA ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA Solomou et al. Blood 2007 AUMENTO DE CÉLULAS SECRETORAS DE IL-17 NA ANEMIA APLÁSTICA E INIBIÇÃO DA IL-17 NO MODELO ANIMAL PREVINE O DESENVOLVIMENTO DE AA Peffault de Latour et al. Blood 2010 ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA Apoptose Callera & Falcão. Brit J Haematol 1997 FISIOPATOLOGIA DA ANEMIA APLÁSTICA MECANISMO AUTOIMUNE Young, Calado & Scheinberg, Blood 2006 ACQUIRED APLASTIC ANEMIA Telomeres Are Short in Patients in with Telomerase Mutations 16 telomere length, kb 14 controls patients 12 10 8 6 4 His 412 Tyr 2 Val 694 Met Ala 202 Thr Val 1090 Met Cys 772 Tyr 0 0 20 40 60 80 100 age, years Yamaguchi et al., NEJM 2005 TELOMERE STRUCTURE Calado & Young, Blood 2008 COMPRIMENTO TELOMÉRICO E RECAÍDA RELAPSE RATE BY TELOMERE QUARTILES Scheinberg, Cooper et al., JAMA 2010 COMPRIMENTO TELOMÉRICO E COMPRIMENTO TELOMÉRICO E EVOLUÇÃO CLONAL MALIGNA EVOLUÇÃO PARA MONOSSOMIA DO 7 Scheinberg, Cooper et al., JAMA 2010 ANEMIA APLÁSTICA: DIAGNÓSTICO • Pancitopenia associada a medula óssea hipocelular para a idade (sem sinais de infitração clonal, fibrose ou infecção) • Pelo menos duas citopenias de acordo com: • Hemoglobina <10 g/dL • Neutrófilos <1.500/uL • Plaquetas <50.000/uL • Celularidade da MO <30% ANEMIA APLÁSTICA: DIAGNÓSTICO Exames necessários para o diagnóstico: • Hemograma com contagem de reticulóticos • Punção e biópsia de medula óssea • Pesquisa de clone HPN (citometria de fluxo) • Análise citogenética (monossomia 7, trissomia 8, 13q-) • Teste de fragilidade cromossômica (diepoxibutano – DEB; mitomicina C) para anemia da Fanconi • Teste do comprimento telomérico (para disceratose congênita) • Dosagem de folato de vitamina B12 ANEMIA APLÁSTICA: CRITÉRIOS DE GRAVIDADE Anemia aplástica “grave”: • Celularidade da MO < 30% • Dois de três critérios no sangue periférico: neutrófilos < 500/uL plaquetas < 20,000/uL reticulócitos < 60,000/uL (1%) Anemia aplástica “muito grave”: Neutrófilos <200/uL Anemia aplástica “moderada”: Não preenche os critérios acima Bacigalupo et al., Blood 1976 FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
