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Archivierung elektronischer r, eue Kategorie raten
Arzneimittelwesen· ·Gesundheitspolitik Gesundheitspolitik· ·Industrie Industrieund undGesellschaft Gesellschaft Arzneimittelwesen Arzneimittelwesen und Gesellschaft · Gesundheitspolitik · Industrie Gesetz und Recht Fachthemen Fachthemen pharmind Arzneibuchs [9]; damals noch Phar- drei Wasserqualitäten beschrieben, WFI. „Gereinigtes Wasser wird aus macopoea Germanica genannt und wobei sich zwei davon über die Her- Trinkwasser durch Destillation, unter teilweise in lateinischer Sprache ver- stellmethode definieren: „Destilliertes Verwendung von Ionenaustauschern fasst. Darin wird Aqua destillata in Wasser ist das Destillat von hygienisch oder nach anderen geeigneten Meeinem Zweizeiler kurz beschrieben: einwandfreiem Wasser, das im Be- thoden hergestellt. Das Trinkwasser „Corpora heterogenea, exceptis acidi darfsfall einer geeigneten Vorreini- muss den gültigen Normen der Untercarbonici vel ammoniie vestigus mini- gung unterworfen werden kann“. Die zeichnerstaaten des Übereinkommens Teilne1: contineat.“ Prozesse und Rollen bei derMonografie elektronischen / entsprechen“. Anfang der 80er Jahre mis, enthält Archivierung nunmehr detailbeginnt damit die schrittweise AblöDer Apotheker Dr. Bruno Hirsch lierte Anforderungen an die Prüfung Ein Konzeptionspapier der APV-Arbeitsgruppe IT schreibt in seiner 1883 veröffentlich- der Reinheit dieses destillierten sung der bis dato häufig zur Entsal2 3 Dr. Jannis Batoulis1, Eberhard , Dr. Bernhard Appel und Martin Schulz zung 4verwendeten Vollentsalzunganten vergleichenden ÜbersichtKwiatkowski zwi- Wassers. Es werden nasschemische Zu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmerdurch schen der 1.und und organisatorische 2. Ausgabe der Phar-Grundlagen Methoden zur Bestimmung von pH- lagen mittels Ionenaustausch Rechtliche Bayer Business Services, Leverkusen1, Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal2, R. P. Scherer GmbH & Co. KG, Eberbach3 und macopoea Germanica [10] zu den Wert, Schwermetallen, Eisen, Cal- die Umkehrosmose. Auch wenn nicht TanjaLaicher Eisenblätter F. Hoffmann-La Roche AG, Basel 4 (Schweiz) 2 1 Dr.Dr. Arnim Dr. Gero Beckmann Anforderungen anund destilliertes Was- cium, Ammonium, Nitrat, Chlorid, explizit beschrieben, führt die FordeHogan International LLP, Hamburg Sulfat, Organika2 und Trockenrückrung nach der Verwendung von Trinkser: Lovells Temmler Werke1, München, und Institut Romeis Bad Kissingen , Oberthulba stand beschrieben. Neben der Forde- wasser als Einspeisewasser dazu, dass „Klar, farb-, geruchs- und ge- rung an hygienisch einwandfreies die Pharmaindustrie die mikrobiologiGenerika dieser Originalarzneimittel Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien fehlt vonzur Nachratur oft von „Langzeitarchivierung“ schen andes Trinkwasser ohne allenZ Rückstand jedoch eine sind Zielschmacklos, des nachfolgenden ersten einer ArchiviedieAnforderungen Bestimmungen Lebensu s a m mTeils e n f aEinspeisewasser s sun gBeitragsreihe sind identische Kopien des Originalgesprochen, um zu verdeutlichen, ahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung als nach und nach auch für verdampfbar. Darf weder durch quantitative mikrobiologische Prüfrung elektronischer Daten im GxP-Umfeld ist es, eine schnelle Über- und FuttermittelgesetzbuchsGereinigtes (LFGB). produktes, und für den Generikaherdass esmuss um längere Daten-AufbewahWasser übernimmt. Zusatz Quecksilberchlorid, vorschrift für das Destillat. Der Markt fürvon Nahrungsergänzungsmittel (NEM) wächst, gleichzeitig auch auf ihre Austauschbarkeit gutem Grunde unterschiedlichen unter anderem die Sisicht sowohl über die Prozesse aus als auch über die Rollen und Verant- Danach steller stellt der Herstellungsprozess rungszeiten geht. Für manche „Wasser für Injektionszwecke ... noch von Silbernitrat, noch von „Demineralisiertes Wasser wird uncherheit von NEM gewährleistet sein.bestehen Produktionsstätten für Arzneimittel immer mehr unter KosRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinreiwortlichkeiten bei der Archivierung zu geben. Insbesondere wird ein in der Regel keine Herausforderung inhaltet jedoch bereits der Begriff aus Trinkwasser, gereinigtem dem doppelten Volumen Kalkwas- ter Verwendung geeigneter Ionenaus- Eswird gilt ein besonderer Täuschungstendruck. stellt Herstellung von die NEM besonders fürvon den chend ab,Daher denn beidedie Kategorien lassen Besonderheiten Vorschlag zumwerden; Verhältnis der Verantwortlichkeiten des Datenerzeudar. Gleichermaßen einfach es, „Archivierung“ eine langfristige AufWasser oderden destilliertem Wasserist durch ser getrübt eine zwecktauscher aus hygienisch einwand- schutz für Verbraucher. Eine pharmazeutischen Auftragshersteller eine interessante Ergänzung Non-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außer nachzuweisen, dass sich Originalarzgersmäßige und desVerschärfung Datenhalters erarbeitet. Dadurch wird die Erstellung bewahrung. gewonnen. Hilfen Definitionen Destillation Die dazu gegen freiem Wasser hergestellt, das von Kennzeichnung, dass esfür sich um Nah-bedes eigenen Portfolios dar. Häufig Unklarheiten, welche neimittel und Generikum qualitativ Betracht. diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischen sind den Normen Standardwernutzte Apparatur . .bzw. . liefert bei sachgeGerm. deren Kohlen-bestehen organischen Stoffen möglichst frei sein rungsergänzungsmittel von SOPs,I,Bei die imWortlaut Zusammenhang mit der elektronischen Archiviehandelt, hat quantitativ also zusätzlichen (lebensmittel-)rechtlichen Vorgaben bei der Produktion ken, die das Thema „Archivierung“ mäßer Handhabung pyrogenfreies Strukturen die sind, Herstellung eines Der identischen Nachahmerpräsäure undist kleine Spuren von Amsoll“. In der Monografie für der demine- zuund rung erforderlich unterstützt. Lebenszyklusprozess erfolgen (Tab. 1).entsprechen, NEM müssen bioäquivalent sind. Die Tatsache, behandeln, allem den der beiden Wasser. . . . Dievor Substanz muss Momoniak zuließ. Im dabei ralisiertes Wasser wirdder mitEMA der in Io- eine beachtet werden müssen. Der Artikel gibt einenwurde Überblick über parates nurausdrücklich bedingt möglich. Dieses Problem von Empfehlung zur täglichen Verelektronischen Archivierung wird berücksichtigt. dass die Reproduzierbarkeit des HerISO-Standards ISO 15489:2001 (Renographie ‚Aqua purificata‘ entspreVorwort findet sich unter 4. die nenaustauschertechnik zum ersten zehrsmenge tragen. Für die Einhalrechtliche und organisatorische Grundlagen. einem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanopebenso unprobleund ISO 14721: cord chen“. Ein mikrobiologischer GrenzBestimmung, dass überall, wo in Mal ein alternatives Wasseraufberei- stellungsprozesses derManagement) lebensmittelrechtlichen Bearticle iron medicinal product applications“ für generische Eisenprä- tung matisch wie die Identifizierungsmög2003 (Space data and information sen und Maßnahmen zur Sicherstelwert oder eine mikrobiologische der Phk.E inle das iWort erwähnt. Die Qualit un g‚Wasser‘ ge- tungsverfahren stimmungen sind die Hersteller und 1) Im Folparate mit Nanopartikel-Charakteristik erkannt. lichkeit bildet für den A b st ra ctätskriterien t jüngst transfer ist, systems – die Open archival inlung der Langzeitverfügbarkeit Prüfvorschrift für WFI istBasis nicht enthalbraucht ist, auch zur Bereitung stimmen mit denenbzw. an Vertreiber verantwortlich; die ÜberZulassungsprozess von Generika genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt, Die von Aufbewahrungszeit GxP-relevanformation system [OAIS]-Reference Langzeitarchivierung elektronischer ten, jedoch erstmalig die Forderung Infusionen und Decocten, des- destilliertes Wasser überein. Bemer- wachung der Produkte im4) Handel obManufacturing Dietary Supplements the Pharmaceutical mit „small molecules“. & ter tiliertes Daten in derofpharmazeutischen model) sowie dem GAMP Gooddie PracDaten im wie diese rechtlich einzuordnen undinwelche haftungsrechtnach Pyrogenfreiheit von WFI, beWasser zu verwenden sei .“sindkenswert istpharmazeutischen darin der Hinweis Umda- liegt der Lebensmittelüberwachung Ein Beispiel für ein klassisches Industry / Legal and organizational basics Industrie ist vom Gesetzgeber vorgetice Guide (GPG) „Electronic Data feld. dass reits seit den 40er Jahren für die Überrauf, das Abgabe Speisewasser lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der von mög- der Länder. mit(ISPE, einer 2007) einfachen Molegeben. Es Pharmawasser handelt sichdietary hierbei meist Dieisfrei genaue Umsetzung dieser Molekül Archiving“ zu entnehprüfung von injizierbaren ArzneimitUnter wurdesupplements da- lichst von organischen Stoffen The market shareergeben. for increasing, at the same NBCD-Similars külstruktur ist das Aspirin (Acetylsaum the Zeiträume, diethe über die Lebensmen. Dennoch liegtist.es beim pharmaMaßnahmen ein wichtiges Thema mals grundsätzlich destilliertes Was- of sein soll. Hieristwird bereits der Tat- tel 1.1vorgeschrieben Der Sicherheits-Begriff time costs for manufacturing pharmaceutical products mitEnteilicylsäure)-Molekül, C9Haus 8Oselbst 4,der dauer eines IT-Systems hinausgehen. zeutischen Unternehmer, eine geworden, das bereits seitdass einigen Grundsätzlich wird ser verstanden. Die bis dato be- sache Rechnung getragen, die im Lebensmittelrecht tend upwards. Therefore the manufacturing of dietary supplements Struktur von chemisch hergestellten ner Größe von 180 Dalton und insDurch 1den zunehmenden eigene klare eine für Jahren intensivder diskutiert und auch Nahrungsergänzungsmittel wicklung des Definition Deutschen und Arzneibuchs schriebenen Testmethoden Ionenaustausch. Z um B e g r i f f d eerlaubten r Einsatz Möglichkeiten unterlie2) islediglich an interesting extension of the in ownpatentfreien portfolio theHinblick pharmaceuDie Ori- gen Arzneimitteln. gesamt 21 Atomen. Sowohl Komplevon seine Prozesse angepasste in Zukunft for diverse Fragen aufwerfen deutlich, dass die optimal Geschichte der Wasertechnologie im auf ReduNocomputerisierten n -eine B i oBeurteilung l o g i c a l CSystemen oder m pWasserlex als Lebensmittel den Regelungen ginalarzneimittel basieren auf einer xität als auch dietical it is unclear which additional der contract pharmazeutischen Industrie Strategie derräumliche Langzeitarchivierung wird. seraufbereitung für deutschen die Struktur Herstellung qualität hinsichtlich desl ar Salzgehalts. zierung organischer Substanzen sehr des Dr umanufacturer. g s Simi s Veryso-often europäischen und Leeinfachen Molekülstruktur mit gut ses Moleküls sind einfach und defiwieIn(durch in festzulegen. In Für diesem ZusammenDiesem komplexen legal food) guidelines to Aufbe observed when producingThemenkreis dietary von Arzneimitteln über der begrenzt sind. (3. N Ausgabe Bden C D -Wandel S ider m i lPharmacopoe aneed r s)der bensmittelrechts. dieJahrhunderte Sicherheit definierten physiko-chemischen Einiert. bewahrungsstrategie – weg vom1890 Da- outlines hang auch klären, ob Archiviewidmet sich die Fachgruppe IT der untrennbar mitzuder thermischen AufGermanica [11] ausThis dem Jahre Als dritte Wasserqualität wird im und food supplements. contribution legal and organizadieistQualität ihrer Erzeugnisse NBCD-Similars bezeichnen eine Kagenschaften, sind also „small moletenausdruck auf Papier hin Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeurung selbstverständlich gleichbedeubereitung durch Destillation verbunwird erstmalig eine Testmethode zur DAB 7 (1968) erstmalig Wasser für sind die Hersteller/Vertreiber eigentional basics. 3) , die mit bekannten und defi1.2 tegorie von Verwendung Nachahmerpräparaten, alleinigen elektronitend istBiosimilars mit einer Aufbewahrung der tische Verfahrenstechnik (APV) seit verantwortlich. den ist. Andere AufbereitungstechnoBestimmung von organischen Ver- cules“ Injektionszwecke (WFI) beschrieben. Das Europäische LeAnders ist dieskennt bei biologisch pronierten Methoden relativ einfach und die sich in das herkömmliche scher Datenhaltung – ergeben sich Daten außerhalb des Daten-Quellsysletztemrückt Jahr der mitVerwendungszweck hoher Priorität. Sie bensmittelrecht logien standen damals zur unreinigungen über den Kaliumper- Damit z. B. nicht den Beduzierten Stoffen, den Biologicals identisch hergestellt werden können. Schema von Biosimilars und Gene- sierter neue Aufgabenstellungen. tems („Offline“-Archivierung) oder möchte mit zu griff Verfügung. Die Verbundenheit der manganatverbrauch (Oxidierbarkeit) in denForm Vordergrund. Als Herstellver. . Veröffentlichungen . (Kapseln, Pastillen, „GMP“ nicht, sondern hebt auf 1rika . EDa i nicht n fü h reinfügen un g – Rlässt. e c h tSie l i c hstellen e rvon und ihren Kopien, den Biosimilars. der Produktlebenszyklus ob auchbzw. ein „nicht Online-Verfahren als einzelnen Schwerpunkt-Themen aus „sichere“ Pharmazeuten mit der Destillation beschrieben. Eine Testmethode zur Tabletten, fahren ist die...) Destillation vorgePillen . . . zur Aufnahme sichere“ LeRder ahm e n ähnlichen Als Biosimilars bezeichnet man bioeine neueinForm von Arz- in2)schrieben: Software kleiner (meist „Archivierung“ ist. diesem Bereich praktische Hinweise zeigt sichab,unter anderem dadurch, Überprüfung derRegel Schwermetallkon„Zur 3.Herstellung von InjekRehmann, AMG, Aufl., Vorbem. 4. Ababgemessenen, kleinen Mengen in bensmittel wieaufzufassen im sog. EU-Hygietechnologisch hergestellte Nachneimitteln dar, keine Generika, schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG 3 Jahre) als die die Aufbewahrungszeit Auch ist die Langzeitarchivierung und Unterstützung für pharmadass derniedergelegt Bidestillationsapparat noch zentration erscheint zur Jahrhunderttionsund Infusionslösungen sowie Nahrungsergänzungsmittel (NEM) den Verkehr gebracht“ [4].den Nahrungsnepaket (EG Verord5) „Arzneimittel, die die gleiche qualitative und , ahmerpräparate von Biologicals aber auch keine Biosimilars sind: der GxP-relevanten Daten ist, erforklar vom „Backup“ (Datensicherung) zeutischen Unternehmensalltag lie- nungen heute in jeder deutschen Apotheke wende in Ausgabe 4 [12]. In den Aus- ergänzungsmittel Augentropfen darf nur WFI verwendet sind definitionsgemäß Lebensmittel, sind damit von VO 178/2002, 852-854/2004, quantitative Zusammensetzung von Wirkdert die Aufbewahrung elektroniabzugrenzen. oben erwähnte fern. undWFI zur gesetzlich und sind, 6 (1926) werden. den Reinheitsanforstoffen die muss gleiche Darreichungsform diegaben dazu5 (1910) bestimmt „diewurden all- Arzneimitteln abzugrenzen. Sie un-wie 882/2004; [6–10] Der ). vorgeschriebenen 1.1 Generika EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introducdas Referenzarzneimittel aufweisen und scher Daten einezubesondere Vor- terliegen GAMP GPG Glossary) Die Herausforderungen, die deren sich 4)Grundausstattung gehört, wenn lediglich die beschriebenen Testmederungen des ‚Destillierten Wassers‘ gemeine Ernährung ergänzen“ [4]. folglich keiner Zulassungs-, So heißt es in(Appendix Artikel 14I,selbst der sog. tion. Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel Herkömmliche Generika sind Nachgehensweise. Diese Vorgehensweise definiert z. B. das Backup als Koaus dem Thema Langzeitarchivieer nicht genutzt wird. Niedergelassene weiter präzisiert [13]. von sondern entsprechen“. Siethoden werden als „ein Konzentrat lediglich einer RegistrieBasis-Verordnung VO (EG) 178/2002: durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien 5) Nach dem Verständnis der EMA. Man ahmerpräparate kleinmolekularer wird dem wird Begriff pien der Master Records, während rung ergeben, schon beim Apotheker verwenden heute in aller In unter der BRD die„Information 6. Stoffen Ausgabe rungspflicht Im Jahre 1978 erscheint das DAB nachgewiesen wurden“. Nährstoffen oder sonstigen beimwerden Bundesamt für 8 spricht „ (1) Lebensmittel, dieoder nicht sicher auch von Biologika BiopharmaLifecycle Management (ILM)“ ge3) in einem Archiv die Master Records Finden einer eindeutigen BegriffsdeRegeldürfen WFI aus Gebinden für die Herdes DAB erst 1968 durch oder das DAB [15] mit der noch heute gültigen Auf- sind, Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nicht zeutika. Im Folgenden wird der mit ernährungsspezifischer phy- 7 Verbraucherschutz und Lebensmitnicht in durchgängig Verkehr ge1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011. mehr als 500 haben. Begriff Biologicals verwendet. führt und definiert selbstwerden. gespeichert werden. finition deutlich. So wird in der Litestellung ihrer Rezepturen. ersetzt [14]. Dort wurden teilung in Atome Gereinigtes Wasser und bracht siologischer Wirkung . . Vorgehenswei. und erstmals in do- telsicherheit (BVL). Rechtsrahmen Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 51–54 266–276 (2012) Pharm. Ind. Nr. 11, 1950–1956 (2009) Pharm. Ind. 72, Nr. 1, (2010) Pharm. Ind. 74, Nr. 5, (2012) Pharm. Ind. 74,71, Nr. 5,737–744 737–744 (2012) © Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) ··· Editio © ECV Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) © ECV ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) © • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) © ECV ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) · 1 1951 151 737 Eisenblätter Non-Biological Drugs Similars Schmidt-Nawrot al. ·Archivierung für Complex Injektionszwecke Batoulis etet·al. elektronischer Daten Laicher und Beckmann ·· Nahrungsergänzungsmittel Laicher und Beckmann Nahrungsergänzungsmittel ·Wasser Zur mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission theonly publisher NurVerwendung für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporateofuse Archivierung elektronischer Generikum, Biosimilar, Herstellung von NahrungsDaten im GxP-Umfeld NBCD-Similar – eine ergänzungsmitteln imneue Kategorie von Nachahmerpräparaten pharmazeutischen Betrieb Arzneimittelwesen ··Gesundheitspolitik Gesundheitspolitik· ·Industrie Industrieund undGesellschaft Gesellschaft pharmind Arzneimittelwesen Fachthemen Fachthemen 1) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars 2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Abschnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG „Arzneimittel, die die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung von Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweisen und deren Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurden“. 3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nicht mehr als 500 Atome haben. EMA/CHMP/SWP/100094/2011. Herkömmliche Generika sind Nachahmerpräparate kleinmolekularer 1 4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduction. 5) Nach dem Verständnis der EMA. Man spricht auch von Biologika oder Biopharmazeutika. Im Folgenden wird durchgängig der Begriff Biologicals verwendet. 1.1 Generika NBCD-Similars bezeichnen eine Kategorie von Nachahmerpräparaten, die sich in das herkömmliche Schema von Biosimilars und Generika nicht einfügen lässt. Sie stellen eine neue Form von ähnlichen Arzneimitteln dar, die keine Generika, aber auch keine Biosimilars sind: Struktur von chemisch hergestellten patentfreien Arzneimitteln.2) Die Originalarzneimittel basieren auf einer einfachen Molekülstruktur mit gut definierten physiko-chemischen Eigenschaften, sind also „small molecules“3), die mit bekannten und definierten Methoden relativ einfach und identisch hergestellt werden können. 1 . Z um B e g r i f f d e r No n - B i o l o g i c a l C o m p l e x Dr u g s Simi l ar s ( N B C D - S i m i l a r s) Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nachahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung als auch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichen Regelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinreichend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten von Non-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außer Betracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischen Strukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerpräparates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA in einem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanoparticle iron medicinal product applications“ für generische Eisenpräparate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Folgenden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt, wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrechtlichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe von NBCD-Similars ergeben. n Tabelle 1 Anders ist dies bei biologisch produzierten Stoffen, den Biologicals und ihren Kopien, den Biosimilars. Als Biosimilars bezeichnet man biotechnologisch hergestellte Nachahmerpräparate von Biologicals5), 1.2 Biosimilars Generika dieser Originalarzneimittel sind identische Kopien des Originalproduktes, und für den Generikahersteller stellt der Herstellungsprozess in der Regel keine Herausforderung dar. Gleichermaßen einfach ist es, nachzuweisen, dass sich Originalarzneimittel und Generikum qualitativ und quantitativ entsprechen, also bioäquivalent sind. Die Tatsache, dass die Reproduzierbarkeit des Herstellungsprozesses ebenso unproblematisch wie die Identifizierungsmöglichkeit ist, bildet die Basis für den Zulassungsprozess von Generika mit „small molecules“.4) Ein Beispiel für ein klassisches Molekül mit einer einfachen Molekülstruktur ist das Aspirin (Acetylsalicylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit einer Größe von 180 Dalton und insgesamt 21 Atomen. Sowohl Komplexität als auch räumliche Struktur dieses Moleküls sind einfach und definiert. Hogan Lovells International LLP, Hamburg Dr. Tanja Eisenblätter Zu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer Generikum, Biosimilar, NBCD-Similar – eine neue Kategorie von Nachahmerpräparaten 6. EU Guidelines to Good Manufacturing pharmazeutischer Technologie promoviert. Seit bensachverständiger. Nach jahrelanger, führender Lesbarkeit und Reprozessierbarkeit Practicein–einem Annexgroßen, 11 1985 war er langjährig zunächst verantwortlich für Tätigkeit mikrobiologisch-pharRichtlinien: von eingegangen. dieGMP-Daten galenische Entwicklung, später für Weitedie pharmazeutischen Auftragslabor leitet er nun im re1. nommierten Good Automated Prac- die Entwicklungsabteilung der Klinge Institut Manufacturing Romeis Bad Kissingen remazeutische Artikel werden folgen. tice – GAMP 5 und Beratung. Seine ArbeitsPharma GmbH und Fujisawa Deutschland GmbH. Abteilung Hygiene Phamaceutical Inspection Cooperation/ Seit 2007 leitet er die Abteilung „Qualitätssicherung 2. schwerpunkte sind: angewandte Betriebshygiene, Scheme- PIC/s Qualitätskontrolle, II und Umweltschutz“ der Temmler Werke GmbH. mikrobiologische Beratung, be3. triebshygienische GAMP: Good Practice Guide “Electronic Schulungen, Erstellung von RisiData Archiving” kobewertungen. Gero Beckmann ist Autor ver4. schiedener AGIT – Guidelines the von Archiving of Fachbücherfor sowie ca. 80 PublikaElectronic Raw Data tionen. Laicher Beckmann 52738 et al.und ·und Archivierung elektronischer Daten · Nahrungsergänzungsmittel 2 Batoulis Laicher Beckmann · Nahrungsergänzungsmittel im Verkehr erforderlichen Sorgfalt der Gefahr Pr einer Beeino z enachteiligen sse flussung nicht ausgesetzt sind.“ [11]. Beeinflussungen ImNachteilige GAMP 5 wird sehr treffendsind das – wie auch schon in der früheren Ziel und die Bedeutung der Archivie-Lebensmittelhygienerechtssetzung rung beschrieben: „Archivierung ist – „Ekel erregende oder sonstige Beeinder Prozess, Aufzeichnungen und trächtigung der einwandfreien hygieDaten aus dem System auszulagern Pharm. 5, 737–744 (2012) Pharm. Ind. Ind. 72, 51–54 (2010) Pharm. Ind.74, 74, Nr. Nr. 1, 5, 737–744 (2012) © Editio CantorVerlag, Verlag,Aulendorf Aulendorf (Germany) ECV ·•· Editio Editio Cantor (Germany) ©©ECV ECV Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft · Gesetz und Recht Zur Verwendung mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission of the publisher Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012) © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) (2) Lebensmittel gelten als nicht sicher, wenn davon auszugehen ist, Rechtliche Anforderungen (NEM) Rollen. in Definition an derNahrungsergänzungsmittel bei der Archivierung relevanten dass sie a) gesundheitsschädlich sind Deutschland. Rolle Definition für den Verzehr durch den MenDateneigentümer Er ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass einb)geeigneter Rechtsvorschrift Anforderung NEM schen Archivierungs-Prozess undaneine geeignete Vorgehensweise ein-ungeeignet sind.“ [6] Während der Begriff der Gesundheitsgesetzt werden; Lebens- und Futtermittelgesetzbuch Schutz der Gesundheit, Schutz vor Täuschung, z.Verbot B. wäre Prüfleiter einer toxikologischen Studie für die schädlichkeit sich unmittelbar er(LFGB) [2] derder krankheitsbezogenen Werbung erhobenen Daten verantwortlich, unabhängig davon, ob sie inmuss erläutert werden, was schließt, Lebensmittel-Kennzeichnungsverordnung Vorgaben zur Kennzeichnung einem elektronischen System oder auf Papier geführt werden. für den Verzehr durch den Menschen (LMKV) [3] Qualitätseinheit Es ist Aufgabe der Qualitätseinheit, sicherzustellen, dass dem ungeeignet bedeuten soll. Darunter Verordnung über Nahrungsergänzungsmittel Inverkehrbringen nur in Fertigverpackung (z. B.: Qualified Per- Prozess und der Vorgehensweise gefolgt wird. fallen allefür „ekelerregenden“ Tat(NemV) [4] Zugelassene und Mineralstoffe son/sachkundige Die Qualified Vitamine Person / sachkundige Person ist im GMP-Bereich bestände. Wenn z. B. Haarnetze nicht (stoffspezifische Person) die DatenfreigabeRegelungen) zusammen mit dem Dateneigentümer verantwortlich. Sonstige Stoffe mit ernährungsspezifischer richtig getragen werden – eine DaueroderSystemeigner physiologischer Archivsystemeigner Der desWirkung el. Archivs ist für die Pflege und Aktualisiebaustelle der Betriebshygiene –, ist Kennzeichnung NEM rung der Archivsals (Eigentümer des Archivsystems) verantwortlich. voraussehbar, dass Haare in die ProWeitere Kennzeichnung: Nährstoffe; ApplikationsSystemeigner der Applikation, in der die später zu dukte archivierenden gelangen können. Das wird aus Verzehrsempfehlung; Systemeigner des Daten zunächst erhoben werden. der betrieblichen Praxis z. B. anhand Warnhinweis, dass Verzehrsempfehlung Quellsystems der aufgelaufenen Verbraucherreklanicht überschritten werden darf ApplikationsSystemeigner des Systems, das die vom Archiv abgerufenen Daten NEM kein Ersatz für eine mationen auch immer wieder bestäSystemeigner des zur Hinweis, weiterendass Verwertung aufnimmt. ausgewogene Ernährung sind tigt. Der Anblick von Haaren im/auf Retrievesystems Hinweis, dass das Produkt außerhalb dem Produkt erzeugt Ekel. EkelerzeuArchivadministraDerder für Reichweite die täglich kleiner am Archiv anfallenden Arbeiten VerantwortKinder gelagert tor (GMP) lichewerden gemäßsoll GMP; die Verantwortung kann auch von einem gung ist nach einschlägiger RechtSupplier übernommen werden. sprechung sogar geeignet, mittelbar Anzeige über das Inverkehrbringen Archivar (GLP) Der für die täglich am Archiv anfallenden Arbeitendie VerantwortGesundheit zu schädigen. InsoZusatzstoff-Zulassungsverordnung Regelung bestimmter Inhaltsstoffe liche gemäß GLP; Die Verantwortung kann nicht auf denwird Supplier fern mittelbar sogar wieder ein (ZzulV) [5] übertragen werden. Tatbestand nach Art. 14 (2) a ausManagement Im GLP-Bereich trägt das Management die Gesamtverantwortung gelöst. einem hellen Yoghurt z. B. gegenüber den Behörden dafür, dass die Abläufe gemäß derInRegufallen dunkle Haare naturgemäß stärlarien erfolgen; dies gilt auch beim Einsatz von Dienstleistern (third parties). ker auf, weshalb derartige Verbraudie betrieblichen Sponsor Die Person oder Organisation, die die Dienstleistercher-Reklamationen beauftragt und die Verantwortung für die Qualität der Gewerke trägt. Statistiken anführen. Ebenfalls ungeSupplier Ist (in Abhängigkeit von der Beauftragung) verantwortlich für dieLebensmittel, wenn es zu eignet sind AU TO R AU TO R Durchführung der Implementierung sowie die Bereitstellung der Verunreinigungen durch Schadnager Archiv-Daten aus technischer Sicht. bzw. deren Ausscheidungen gekommen ist oder aufgrund der Umstände eine große Wahrscheinlichkeit dafür Der folgende Beitrag der APV- n L i t e r a t u r R o l l e nimmt n besteht. Insofern das PestFachgruppe IT bietet als Einstieg in Control-Management im lebensmitGesetze: Zunächst sollen dieBetrieb bei dereine Archidiesen Themenbereich eine klare 1. Chemikaliengesetz – ChemG vom 20. Juni telproduzierenden wichvierung relevanten Rollen vorge2002, Anhang Kapitel 1.2, 2.1 und 10 ff Orientierung zu den Prozessen, tige Rolle ein. stelltEinzelheiten werden. Diese Rollen und Verantwortlichkeiten bei 2. OECD Environment, Health and Safety regeltwerden auch diedann natioPublications No. 15, (Establishment and imnale nächsten Kapitel den Prozessen der elektronischen Archivierung. Im Lebensmittel-Hygiene-VerordControl of Archives that Operate in Comzugeordnet. In z.Tab. diese pliance with the Principles of GLP) von zweiten Beitrag (in der nächsten nung (LMHV), B. in1§ 3sind (Allgemeine Rollen feinkörnig beschrieben, es 2007 Ausgabe dieser Zeitschrift) zur ArHygieneanforderungen): „Lebensmit3. Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsisttelaber durchaus möglich mehrere chivierung elektronischer Daten im dürfen nur so hergestellt, behanverordnung (AMWHV) Rollen in Personalunion Dr. Arnim Laicher GeroPart Beckmann 21 CFR 11 GxP-Umfeld wird auf die Anforde- 4. Dr. delt oder in den Verkehrwahrzugebracht 5. istGMP-Leitfaden II hat in Bonn Pharmazieauf studiert und 1982 in Fachtierarzt fürPart Mikrobiologie und Gegenpro- nehmen. rungen in Bezug Verfügbarkeit, werden, dass sie bei Beachtung der Tab e l l e 1 Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik Gesellschaft · Industrie und Gesellschaft · Industrie ·und Fachthemen Gesetz und Recht Pharm. Ind. 71, 74, Nr. Nr. 11, 2, 266–276 (2012) Pharm. Ind. 1950–1956 (2009) Pharm. Ind. 74, Nr. 5, 737–744 (2012) © Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) ·· Editio 740 Laicher und Beckmann © ECV ECV Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) · Nahrungsergänzungsmittel © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Pharm. Ind. 74, Nr. 5, 737–744 (2012) Eisenblätter Non-Biological Drugs Similars © ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Schmidt-Nawrot et· ·al. · Wasser für Complex Injektionszwecke Laicher und Beckmann · Nahrungsergänzungsmittel 1951 31 Zur mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission theonly publisher NurVerwendung für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporateofuse Generikum, Biosimilar, NBCD-Similar – eine neue Kategorie von Nachahmerpräparaten nischen Beschaffenheit vonnoch Lebensder NEMbeschrieben, herstellt, WFI. „Gereinigtes Arzneibuchs [9]; damals Phar- Unternehmer, drei Wasserqualitäten 3 . Aus g a n g s stWasser o f f e u nwird d aus mitteln. Ursachen hierfür können Einrichtung durch Destillation, macopoea Germanica genannt und diewobei sich zweieines davonHACCP-Konüber die Her- Trinkwasser Ve r p a c kun g sm a t e r i a l i e nunter sein: Mikroorganismen, VerunreiPflicht. definieren: Der Nachweis hat Verwendungf üvon teilweise in lateinischer Sprache ver- zeptes stellmethode „Destilliertes r N EIonenaustauschern M nigungen, Witterungseinflüsse, Gerü-in durch Dokumente fasst. Darin wird Aqua destillata Wasserentsprechende ist das Destillat von hygienisch oder nach anderen geeigneten Meche, Temperaturen, Gase,beschrieben: Dämpfe, und Herstellung von Das Arzneimitteln Aufzeichnungen erfolgen thoden hergestellt. Trinkwasser einem Zweizeiler kurz einwandfreiem Wasser,zudas im Be- Der Rauch, Aerosole, tierischeexceptis Schädlinge, oftmals lange Phasen der 2). muss den gültigen Normen der Unter„Corpora heterogenea, acidi (Tab. darfsfall einer geeigneten Vorreini- gehen menschliche tierischevestigus Ausscheiklinischen zeichnerstaaten des und Übereinkommens carbonici velund ammoniie mini- gung unterworfen werden kann“. Die pharmakologischen dungen durch Abfälle, AbwäsundAnfang der pharmazeutientsprechen“. der 80er Jahre mis, nesowie contineat.“ Monografie enthält nunmehr detail- Forschung ser, Der Reinigungsmittel, Pflanzenschen Entwicklung voraus. Im Entbeginnt damit die schrittweise AblöApotheker Dr. Bruno Hirsch lierte Anforderungen an die Prüfung 2 . U n t e r s c hi e d e b e i de r schutzmittel, Tierarzneimittel, Biowicklungskonzept wird die Arzneisung der bis dato häufig zur Entsalschreibt in seiner 1883 veröffentlichder Reinheit dieses destillierten He r st e l l un g v o n N E M z u zid-Produkte oder ungeeignete form die Vollentsalzunganoftmals langen zungdefiniert, verwendeten ten vergleichenden Übersicht Bezwi- Wassers. Es nasschemische A rzn e i mArzt, i ttwerden e l Apotheker n – Re gu laund to- pharmazeutischem Zu den Haftung von Unternehmer handlungsund Stabilitätsprüfungen unter definierlagen mittels Ionenaustausch durch schen derKonsequenzen 1. undZubereitungsverfah2. Ausgabefür derdie PharMethoden zur Bestimmung von pHr i s c h e P r o d u kt z ul a s su n g ren“ (Definition aus § 2 LMHV). ten Bedingungen unterzogen wird. die Umkehrosmose. Auch wenn nicht macopoea Germanica [10] zu den Wert, Schwermetallen, Eisen, CalDr. Tanja Eisenblätter Nach der LMHV jeder Betrieb, Entwicklungsphasen gibt für das Inverkehrexplizit beschrieben, führt die FordeAnforderungen anist destilliertes Was- Voraussetzung cium, Ammonium, Nitrat, Chlorid, Derartige Hogan Lovells International LLP, Hamburg der herstellt, verarbeifür NEM Bestandteilvon derTrinkZubringen Fertigarzneimitteln ist esrung nachnicht. der Verwendung ser:Lebensmittel Sulfat, von Organika und Trockenrücktet oder in Verkehr bringt, verpflich- eine Arzneimittelsdazu, ist die Zulassung auf Neben der Grundlage wasser eines als Einspeisewasser dass stand beschrieben. der Forde- lassung tet, im Prozessablauf die für die qualitative und quantitative ZusamArzneimittelgesetzes [13]. die Pharmaindustrie die mikrobiologi„Klar, farb-, geruchsundLe-ge- des rung an hygienisch einwandfreies Generika dieser Originalarzneimittel Generika und Biosimilars sind Kategorien fehlt von NachNahrungsergänzungsmittel bensmittelsicherheit Ar-bekannte der Arzneiform. Da es schen Anforderungen an Trinkwasser schmacklos, ohnekritischen allen Rückstand Einspeisewasser jedochsind, eine mensetzung sind identische Kopien Originaleingangs erwähnt, prinzipiell beitsstufen zu ermitteln, NEM keine gibt, sind ahmerarzneimitteln, die sowohl Hinblick aufmikrobiologische ihre Zulassung als und nachZulassung auch fürdes Gereinigtes verdampfbar. Darf konsequent weder durchimwie quantitative Prüf- fürnach und der für den GenerikaherLebensmittel und weisen beiproduktes, zuauch überwachen und zu dokumentie- ausimmer der Auswahl Ausgangsstoffe Wasser übernimmt. Zusatz von Quecksilberchlorid, vorschrift für dasunterschiedlichen Destillat. auf ihre Austauschbarkeit gutem Grunde steller stellt der Herstellungsprozess dementsprechend ren sowie SicherheitsPunkte abzuklären (Aus-. . . „Wasser für Injektionszwecke noch angemessene von unterliegen. Silbernitrat, noch „Demineralisiertes Wasser wird un- folgende Regelungen Indesvon bilden sie die Realitätlebensmitteltypinicht hinreiin der Regel keine Herausforderung Eigenschaften sowie Ionenausernäh- zug): maßnahmen festzulegen. KeinKalkwasWun- sche wird aus Trinkwasser, gereinigtem dem doppelten Volumen ter Verwendung geeigneter chend ab, dennsind beide Kategorien lassen die Besonderheiten von Gleichermaßen einfach ist es, physiologische der: Lebensmittel idealer Rechtlicher Aspekt (eine Listung Wasser oder destilliertem Wasser durch ser getrübt werden; eine Nährzweck- rungsspezifische tauscher aus und hygienisch einwand- 1. dar. Non-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außer nachzuweisen, dass sich Originalarzauf. Nach europäischem bodenmäßige und Vehikel für (pathogene) in Anhang 2gewonnen. NemV ist Die selbstdazu beVerschärfung gegen Wirkungen freiem Wasser hergestellt, das von Destillation und Generikum qualitativ Betracht. diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischen können Stoffen NahrungsergänzungsMikroorganismen und können mit Recht redend vorteilhaft)? nutzte Apparatur . . . liefert bei sachgeGerm. I,Bei deren Wortlaut Kohlenorganischen möglichst frei sein neimittel quantitativ entsprechen, Palette von Nähr- 2. und Rückständen Schadstoffen Chargenrückverfolgung gegebenalso mäßer Handhabung pyrogenfreies Strukturen istkleine die Herstellung einesmittel identischen Nachahmerpräsäure undund Spuren vonbeAmsoll“. „eine In derbreite Monografie für deminesind. Die und anderen Zutaten lastet sein,nur dieausdrücklich die Gesundheit (EU VO. .178/2002)? Wasser. . Die Substanz mussTatsache, der Momoniak zuließ.geIm stoffen ralisiertes Wasser von wirdder mitenthalder in Io- bioäquivalent parates bedingt möglich. Dieses Problem wurde EMA dass die Reproduzierbarkeit des Herten, unter anderem, aber nicht ausfährden. 3. Allergenes Potential vorhanden? nographie ‚Aqua purificata‘ entspreVorwort findet sich unter 4. die nenaustauschertechnik zum ersten einem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanopstellungsprozesses ebenso unprobleNach §§ 3–8 der dass LMHV sind dazu Vitamine, WasseraufbereiMineralstoffe, 4. chen“. Genetically Modified Organism Ein mikrobiologischer GrenzBestimmung, überall, wo in schließlich, Mal ein alternatives articleProzess-Schritte iron medicinal product applications“ für generische Eisenprämatisch wie die Identifizierungsmögfolgende Fettsäu(Kennzeichnungspflicht nach EU wert oder eine mikrobiologische der Phk. das Wortvorgesehen: ‚Wasser‘ ge- Aminosäuren, tungsverfahrenessentielle erwähnt. Die Quali1) Im Folmit jüngst erkannt. ist, bildet dieistBasis den 1. parate Analyse derNanopartikel-Charakteristik Gefahren im ProdukBallaststoffe und verschiedene VO 1830/2003)? Prüfvorschrift für WFI nichtfür enthalbraucht ist, auch zur Bereitung ren, tätskriterien stimmen mit denen an lichkeit Zulassungsprozess von Generika genden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt, Kontamination möglich nach tionsablauf und Wasser Kräuterextrakte”. Zu- 5. ten, jedoch erstmalig die(je Forderung von Infusionen und Decocten, des- Pflanzen destilliertes überein. Bemer4) molecules“. Art „small des Ausgangsstoffes, siehedie EUbe2.& Identifizierung derzukritischen lässige undder Mineralstoffe wie diese rechtlich einzuordnen undVitamine welche haftungsrechtnach Pyrogenfreiheit von WFI, tiliertes Wasser verwenden sei .“sind kenswert ist darin Hinweis da- mit Ein für ein für klassisches VO 1881/2006 und Amendment EU Kontrollpunkte/Risiken sind einer Positivliste geregelt, seitBeispiel den 40er Jahren die Überrauf,in dass das Speisewasser mög- reits lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe von Molekül mit injizierbaren einer einfachen MoleVO 629/2008 – Schwermetalle)? 3. NBCD-Similars Festlegung der kritischen Grenzwobei derzeit noch keine Mengenprüfung von ArzneimitUnter Pharmawasser wurde dalichst frei von organischen Stoffen ergeben. ist das ist. Aspirin (AcetylsaKeine Behandlung mit ionisierenwertegrundsätzlich destilliertes Was- angaben festgelegt sind (NemV) tel vorgeschrieben mals sein soll. Hier wird bereits der[4]. Tat- 6. külstruktur H O mitEnteilicylsäure)-Molekül, C 9 aus 8 1992/EG 4,der den Strahlen (siehe RRL 4. ser Festschreibung sind,die Grundsätzlich wird verstanden. und Die Durchfühbis dato be- Nahrungsergänzungsmittel sache Rechnung getragen, dass Struktur von chemisch hergestellten ner Größe von 180 Dalton und insund DRLdes 1993/3/EG bzw. §8 rung wirksamer Sicherwie eingangs der bereits erwähnt, wicklung Deutschen Arzneibuchs schriebenen Testmethoden Möglichkeiten Ionenaustausch1 . Z um BPrüfe g r i fund f d eerlaubten r 2) Die Ori- gesamt patentfreien Atomen. Sowohl der KompleLFGB)?21 heitsmaßnahmen grundsätzlich nicht zulassungsdeutlich, dass die Geschichte Waslediglich ertechnologieArzneimitteln. im Hinblick auf ReduNo n -eine B i oBeurteilung l o g i c a l C oder m pWasserlex ginalarzneimittel basieren auf einer xität als auch räumliche Struktur dieMikrobiologische 5. qualität Dokumentation derdes kritischen pflichtig. Für den Import bzw. die fürAnforderungen die Herstellung hinsichtlich Salzgehalts. zierung organischer Substanzen sehr 7. seraufbereitung Dr u g s Simi l ar s einfachen Molekülstruktur mit gut ses Moleküls sind einfach und defierfüllt (Monitoringüber entsprechend Punkte Herstellung und den Vertrieb gelten von Arzneimitteln Jahrhunderte In der(3. begrenzt sind. N Ausgabe B C D - S ider m i lPharmacopoe a r s) definierten der Risikogruppe Ori-Auf6. Germanica Regelmäßige eingeBedingungen wird undEiuntrennbar mit derund/oder thermischen [11]Kontrolle aus demder Jahre 1890 besondere Als drittephysiko-chemischen Wasserqualität im niert. NBCD-Similars bezeichnen eine Kagenschaften, also „small moleentierungdurch an denDestillation offiziösen Richtleiteten Maßnahmen verbunwird erstmalig eine Testmethode zur Rechtsvorschriften. DAB 7 (1968)sind erstmalig Wasser für bereitung 3) , die2004 mit müssen bekannten und defi- den 1.2 Biosimilars von der Nachahmerpräparaten, Seit Mai Nahrungsund Warnwerten der DGHM)? 7. tegorie Fortbildung ist. Andere AufbereitungstechnoBestimmung vonMitarbeiter organischen Ver- cules“ Injektionszwecke (WFI) beschrieben. Anders ist dies bei biologisch nierten Methoden relativ und Für die sich in über das den herkömmliche alle Rohwaren (Rohstoffe/Zutadem einfach ersten InDieses Risikomanagement-System logien standen damals nicht prozur unreinigungen Kaliumper- ergänzungsmittel Damit rückt dervor Verwendungszweck duzierten Stoffen, den Biologicals identisch hergestellt werden können. Schema von Biosimilars und Geneten, Zusatzstoffe und Verpackungsverkehrbringen beim Bundesamt für orientiert sich an den Grundsätzen manganatverbrauch (Oxidierbarkeit) in den Vordergrund. Als Herstellver- Verfügung. Die Verbundenheit der und ihren müssen Kopien, den rika nicht einfügen lässt. stellen Spezifiund Lebensmitdes HACCP-Konzeptes und Sie muss in Pharmazeuten mit interne der Biosimilars. Destillation beschrieben. Eine Testmethode zur Verbraucherschutz fahren ist die Destillation vorge- materialien) Als Biosimilars bezeichnet bioeine neue Form von ähnlichen Arzkationen vorliegen. Eine vollstäntelsicherheit gemeldet werden. Von einer dokumentierten Form vorliedadurch, Überprüfung der Schwermetallkon- 2)schrieben: „Zur 3.Herstellung von Injek- zeigt sich unter anderem man Rehmann, AMG, Aufl., Vorbem. 4. Abtechnologisch hergestellte Nachneimitteln dar, die keine Generika, schnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG dige Prüfung aller Ausgangsstoffe dort werden sie an das Bundesminisgen [12]. Tatsächlich wurde die explizentration erscheint zur Jahrhundert- tions- und Infusionslösungen sowie dass der Bidestillationsapparat noch 5) „Arzneimittel, die gleiche qualitative und für ahmerpräparate aber auch keine Biosimilars sind: NEMinanalog zuvon den Biologicals Ausgangsfür die Ernährung, Landwirtzite Dokumentationspflicht bei heute jeder deutschen Apotheke, wende in Ausgabe 4 [12]. Inerst den Aus- terium Augentropfen darf nur WFI verwendet quantitative Zusammensetzung von Wirkdie Arzneimittelherstelund Verbraucherschutz undwie stoffen der Revision des europäischen zur für gesetzlich vorgeschriebenen gaben 5 (1910) und 6 (1926) Hygiewurden schaft werden. WFI muss Reinheitsanforstoffen und die gleicheden Darreichungsform 4) 1.1 Generika EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introducdas Referenzarzneimittel aufweisen und deren lung ist in der Regel aufgrund fehdie für die Lebensmittelübernerechts 2002-2004 eingeführt. Seit gehört, selbst wenn lediglich die beschriebenen Testme- derungen des ‚Destillierten Wassers‘ Grundausstattung tion. Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel Herkömmliche Generika sind Nachlender offizieller Spezifikationen wachung zuständigen obersten Landem Inkrafttreten der EU-Verorder nicht genutzt wird. Niedergelassene thoden weiter präzisiert [13]. entsprechen“. durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien 5) Nach dem Verständnis der EMA. Man ahmerpräparate möglich. Im Übrigen wäre übermittelt (Tab. nung amwird 1. kleinmolekularer Januar ist desbehörden Apotheker verwenden heute in aller In852/2004 der BRD die 6.2006 Ausgabe Im Jahre wurden“. 1978 erscheint das3). DAB 8 nicht nachgewiesen spricht auch von Biologika oder Biopharmader Prüfumfang insbesondere fürdes jeden Lebensmittel-Unternehmer 3) Regel WFI aus Gebinden für diehinHerDAB erst 1968 durch das DAB 7 [15] mit der noch heute wenn gültigen Auf- zeutika. Moleküle gelten als „klein“, sie nicht Im Folgenden wird durchgängig der 1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011. als 500 haben. Wasser und sichtlich Begriff Biologicals verwendet. potentieller Kontaminanund damit[14]. auch pharmazeutischen stellung ihrer Rezepturen. ersetzt Dort wurden erstmals mehr teilung in Atome Gereinigtes · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft pharmind Arzneimittelwesen Fachthemen EMA/CHMP/SWP/100094/2011. Herkömmliche Generika sind Nachahmerpräparate kleinmolekularer 4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduction. 5) Nach dem Verständnis der EMA. Man spricht auch von Biologika oder Biopharmazeutika. Im Folgenden wird durchgängig der Begriff Biologicals verwendet. Anders ist dies bei biologisch produzierten Stoffen, den Biologicals und ihren Kopien, den Biosimilars. Als Biosimilars bezeichnet man biotechnologisch hergestellte Nachahmerpräparate von Biologicals5), 7 8 9 10 11 Der folgende Beitrag der APV12 Festlegung einer handhabbaren FachgruppeZahl IT bietet als Einstieg in von kritischen Lenkungsdiesen Themenbereich eine klare punkten Orientierung zu dentabellarischer Prozessen, 13 Vollständiger, Rollen und HACCP-Plan Verantwortlichkeiten bei der elektronischen Archivierung. Im 14 Verifizierungsmaßnahmen zweiten Beitrag (in der nächsten Ausgabe dieser Zeitschrift) zur Archivierung elektronischer Daten im 15 Validierungsmaßnahmen GxP-Umfeld wird auf die Anforderungen in Bezug auf Verfügbarkeit, Lesbarkeit und Reprozessierbarkeit 16 Rückverfolgung von GMP-Daten eingegangen. Weitere Artikel werden folgen. eines Standardverfahrens (z. B. HACCP-Entscheidungsbäume) n Literatur teilweise Rollen Gesetze: Zunächst sollen die bei der Archi1. Chemikaliengesetz – ChemG vom 20. Juni vierung relevanten Rollen vorge2002, Anhang Kapitel 1.2, 2.1 und 10 ff nein stellt werden. Diese werden dann 2. OECD Environment, Health and Safety Publications No. 15, (Establishment and im nächsten Kapitel den Prozessen Control of Archives that Operate in Comteilweise Selbstinspektionsprogramme müszugeordnet. In Tab. 1 sind diese pliance with the Principles of GLP) von sen z. B. die Überprüfung der CCPs Rollen feinkörnig 2007 beinhalten beschrieben, es 3. Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsist aber Validierung durchaushat möglich Weder Validierungsmaßnahnein in diesemmehrere Zusamverordnung (AMWHV) Rollen in Personalunion wahrzu-als men noch HACCP-Bemenhang eine andere Bedeutung 4. 21 CFRein Part 11 nehmen.die pharmazeutische Prozess5. GMP-Leitfaden Part II richt sind regulatorisch 6. EU Guidelines to Good Manufacturing gefordert! validierung Practice – Annex 11 ja Richtlinien: Pr o z e s s e 1. Good Automated Manufacturing Practice – GAMP 5 Im GAMP 5 wird sehr treffend das 2. Phamaceutical Inspection Cooperation/ ten zu umfangreich und damit zu- SchemezientePIC/s Lieferantenbewertung (inkl.Ziel Validierung von analytischen II und die Bedeutung der Archivie- MeGood Practice Guide “Electronic meist ökonomisch nicht realisierbar.3. GAMP: Konformitätserklärung) und Freiga-rungthoden ist nach dem Lebensmittelbeschrieben: „Archivierung ist Data Archiving” Daher ist die Qualität der Materia-4. AGIT beprüfungen basierend auf einem recht nicht explizit gefordert. Empder Prozess, Aufzeichnungen und – Guidelines for the Archiving of lien in der Regel durch eine effi- Electronic Identitätstest fohlen sind Verfahren nach der Raw Data sicherzustellen. EineDaten aus dem System auszulagernAmt- Dr. Tanja Eisenblätter Zu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer Generikum, Biosimilar, NBCD-Similar – eine neue Kategorie von Nachahmerpräparaten Pharm. Ind. 74, Nr. 5, 737–744 (2012) Cantor Verlag, elektronischer Aulendorf (Germany) 524 © ECV Batoulis et al.und · Archivierung Daten · Editio Laicher Beckmann · Nahrungsergänzungsmittel Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft · Gesetz und Recht Zur Verwendung mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission of the publisher 6 Hogan Lovells International LLP, Hamburg 5 Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nachahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung als auch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichen Regelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinreichend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten von Non-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außer Betracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischen Strukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerpräparates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA in einem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanoparticle iron medicinal product applications“ für generische Eisenpräparate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Folgenden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt, wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrechtlichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe von NBCD-Similars ergeben. Generika dieser Originalarzneimittel sind identische Kopien des Originalproduktes, und für den Generikahersteller stellt der Herstellungsprozess in der Regel keine Herausforderung dar. Gleichermaßen einfach ist es, nachzuweisen, dass sich Originalarzneimittel und Generikum qualitativ und quantitativ entsprechen, also bioäquivalent sind. Die Tatsache, dass die Reproduzierbarkeit des Herstellungsprozesses ebenso unproblematisch wie die Identifizierungsmöglichkeit ist, bildet die Basis für den Zulassungsprozess von Generika mit „small molecules“.4) Ein Beispiel für ein klassisches Molekül mit einer einfachen Molekülstruktur ist das Aspirin (Acetylsalicylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit einer Größe von 180 Dalton und insgesamt 21 Atomen. Sowohl Komplexität als auch räumliche Struktur dieses Moleküls sind einfach und definiert. 4 1 . Z um B e g r i f f d e r No n - B i o l o g i c a l C o m p l e x Dr u g s Simi l ar s ( N B C D - S i m i l a r s) 1.2 Biosimilars 3 Pharm. Ind. 51–54 (2010) Pharm. Ind. 72, 74, Nr. Nr. 1, 5, 737–744 (2012) Laicher und Beckmann Nahrungsergänzungsmittel ECV Editio ·Cantor Verlag, (Germany) ©© ECV •· Editio Cantor Verlag,Aulendorf Aulendorf (Germany) 741 Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Definition Bereits Bestandteil von Umsetzung Ergänzende Bemerkungen Er ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass ein geeigneter GMP-Maßnahmen? Archivierungs-Prozess und eine geeignete Vorgehensweise einGenerelle Überlegungen und Erstellung eines HACCPgesetzt werden; Umsetzung Konzeptes mit z. B. wäre(häufig der Prüfleiter einer toxikologischen Studie für die externer Unterstützung) erhobenen Daten verantwortlich, unabhängig davon, ob sie in einem elektronischen SystemAbklärung, oder auf Papier geführt Begriffe und Definitionen was im phar- werden. (Gefahr, Gefährdung, Risiko) mazeutischen Betrieb beQualitätseinheit Es ist Aufgabe der Qualitätseinheit, sicherzustellen, dass dem reits gefolgt aus ICHwird. Q 9 umgesetzt (z. B.: Qualified Per- Prozess und der Vorgehensweise wurde Person ist im GMP-Bereich für son/sachkundige Die Qualified Person / sachkundige dieHauptverantwortung Datenfreigabe zusammenTeam mit dem Dateneigentümer verantHACCP-TeamPerson) – Die zusammenstellen wortlich. Mitarbeitertraining liegt beim Unternehmer, der (Experte für Lebensmittelherstelltdes el. Archivs recht,istQK/QS, etc.),AktualisieArchivsystemeigner Lebensmittel Der Systemeigner für dieTechnik Pflege und um das Thema rung der Archivs (EigentümerTraining des Archivsystems) verantwortlich. ApplikationsSystemeigner der Applikation,HACCP in der erweitern die später zu archivierenden Systemeigner Daten zunächst erhoben werden. Räumlichkeiten, Ausrüstungdes ja Quellsystems Beschreibung des Warenflusses ja In der Regel im Site Master File ApplikationsSystemeigner des Systems, das die vom Archiv abgerufenenenthalten Daten Systemeigner des zur weiteren Verwertung aufnimmt. Hygienemaßnahmen, ja Retrievesystems Personalhygiene ArchivadministraDer für die täglich am Archiv anfallenden Arbeiten VerantwortZielgruppen tor und(GMP) Verwendungsja, eventuell Ergänzung In der Regel im Site Master File liche gemäß GMP; die Verantwortung kann auch vonin einem zweck Bezug auf NEM erforderlich enthalten Supplier übernommen werden. Produktgruppen In der Regel im Site Master File Archivar (GLP) Der für die täglich am Archivjaanfallenden Arbeiten Verantwortenthalten liche gemäß GLP; Die Verantwortung kann nicht auf den Supplier übertragen werden. Ablaufdiagramme zur Mit Angabe und Nummerie- teilweise Beispiel anhand eines NEM in Management Im der GLP-Bereich trägt das Herstellung der Produkte rung Kontrollpunkte (CP)Management die Gesamtverantwortung Tablettenform erstellen gegenüber Behörden dafür, dass die Abläufe gemäß der Reguund kritischenden Kontrolllarien(CCP) erfolgen; auch beim Einsatz von Dienstleistern punkte mit dies Bezuggiltzum (third parties). HACCP-Plan Sponsor Die Personkonkreter oder Organisation, die die Dienstleister beauftragt und Gefahrenanalyse Benennung Gefah- teilweise Berücksichtigung der LebensmittelVerantwortung für die rendieund daraus Ableitung der Qualität der Gewerke trägt. sicherheit vor allem durch biologiCCPs chemische und/oder physikaSupplier Ist (in Abhängigkeit von der Beauftragung) verantwortlich sche, für die lische Durchführung der Implementierung sowie die Bereitstellung der Agenzien Archiv-Daten technischerteilweise Sicht. Risikobewertung Bewertung unteraus Anwendung Evtl. zu ergänzen durch Punkt 10 Struktur von chemisch hergestellten patentfreien Arzneimitteln.2) Die Originalarzneimittel basieren auf einer einfachen Molekülstruktur mit gut definierten physiko-chemischen Eigenschaften, sind also „small molecules“3), die mit bekannten und definierten Methoden relativ einfach und identisch hergestellt werden können. 2 NBCD-Similars bezeichnen eine Kategorie von Nachahmerpräparaten, die sich in das herkömmliche Schema von Biosimilars und Generika nicht einfügen lässt. Sie stellen eine neue Form von ähnlichen Arzneimitteln dar, die keine Generika, aber auch keine Biosimilars sind: 1 Rolle HACCP-Schritt Dateneigentümer 1.1 Generika 2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Abschnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG „Arzneimittel, die die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung von Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweisen und deren Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurden“. 3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nicht mehr als 500 Atome haben. 1 HACCP-KonzeptDefinition versus GMP-Anforderungen. der bei der Archivierung relevanten Rollen. Nr. 1) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars n Tabelle 1 Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012) © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Tab e l l e 2 Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik Gesellschaft · Industrie und Gesellschaft · Industrie ·und Fachthemen Gesetz und Recht Arzneibuchs Tab e l l e 3 [9]; damals noch Phar- drei Wasserqualitäten beschrieben, WFI. „Gereinigtes Wasser wird aus macopoea Germanica genannt und wobei sich zwei davon über die Her- Trinkwasser durch Destillation, unter Unterschiede bei der Herstellung Arzneimitteln zu NEM. teilweise in lateinischer Sprache ver-vonstellmethode definieren: „Destilliertes Verwendung von Ionenaustauschern fasst. Darin wird Aqua destillata in Wasser ist das Destillat von hygienisch oder nach anderen geeigneten MeArzneimitNEM Ergänzende Bemerkungen einem Zweizeiler kurz beschrieben: tel einwandfreiem Wasser, das im Be- thoden hergestellt. Das Trinkwasser „Corpora heterogenea, exceptis acidi darfsfall einer geeigneten Vorreini- muss den gültigen Normen der UnterZulassung erforderlich? – carbonici vel ammoniie vestigus mini- ja gung unterworfen werden kann“. Die zeichnerstaaten des Übereinkommens Herstellungserlaubnis erforderlich ja Verantwortlich Arzneimittel ist die Landesbehörde. ersten entsprechen“. Anfang Vor derdem 80er Jahre mis, ne contineat.“ Monografie– enthält nunmehrfürdetailInverkehrbringen sind NEM beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Der Apotheker Dr. Bruno Hirsch lierte Anforderungen an die Prüfung beginnt damit die schrittweise AblöLebensmittelsicherheit zu melden. Von dort werden sie an das Bundessung der bisund dato häufig zur Entsalschreibt in seiner 1883 veröffentlich- der Reinheit dieses destillierten ministerium für Ernährung, Landwirtschaft Verbraucherschutz und zung verwendeten Vollentsalzunganten vergleichenden Übersicht zwi- Wassers. Es werden die fürnasschemische die Lebensmittelüberwachung zuständigen obersten LandesZu den Haftung von Arzt, Apotheker undpHpharmazeutischem Unternehmer behörden übermittelt. Verantwortlich für die Überwachung des Her-durch lagen mittels Ionenaustausch schen derKonsequenzen 1. und 2. Ausgabefür derdie PharMethoden zur Bestimmung von stellers von NEM ist die Behörde der Stadt oder des Landkreises die Umkehrosmose. Auch wenn nicht macopoea Germanica [10] zu den Wert, Schwermetallen, Eisen, CalDr. Tanja Eisenblätter Entwicklungskonzept – Anforderungen an destilliertes Was- ja cium, Ammonium, Nitrat, Chlorid, explizit beschrieben, führt die FordeHogan ser: Lovells International LLP, Hamburg ja Sulfat, Organika und Trockenrück- rung nach der Verwendung von TrinkStabilitätsstudien – als Einspeisewasser dass stand beschrieben. Neben der FordeHACCP Konzept – ja Es ist zu überprüfen, inwieweitwasser entsprechende Punkte durch dasdazu, jeweilige die Pharmaindustrie diesind mikrobiologi„Klar, farb-, geruchs- und ge- rung an hygienisch einwandfreies QS-System des pharmazeutischen Herstellers abgedeckt (siehe dieser Originalarzneimittel Generika und Biosimilars sind bekannte KategorienTab. von 3) Nachschen Anforderungen an Trinkwasser schmacklos, ohne allen Rückstand Einspeisewasser fehlt jedoch eine Generika sind identische Kopien Originalahmerarzneimitteln, die sowohl auf ihre Zulassung als auchvon fürdes Gereinigtes verdampfbar. weder durchim Hinblick quantitative Prüf- Beinach Auswahl der Wirk- undDarf Hilfsstoffe ja – mikrobiologische Bestandteil der Zulassung. NEM und gibt esnach eine Reihe Vorschriften, produktes, und für den Generikahervorgegeben? anDestillat. denen sich zu orientieren Wasser ist übernimmt. Zusatz vonAustauschbarkeit Quecksilberchlorid, vorschrift für dasunterschiedlichen auch auf ihre aus gutem Grunde steller stellt derReihe Herstellungsprozess Auswahl der Primärund Sekundärpackja – Bestandteil der Zulassung. Bei NEM gibt es eine von Vorschriften, . . . „Wasser für Injektionszwecke noch von Silbernitrat, noch von „Demineralisiertes Wasser wird unRegelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinreiin der Regel keine Herausforderung mitteldem vorgegeben? an denen sich zu orientieren ist gereinigtem doppelten Volumen Kalkwas- ter Verwendung geeigneter Ionenaus- wird aus Trinkwasser, chend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten von Gleichermaßen einfach es, Lieferantenqualifizierung ja Wasser oder destilliertem Wasserist durch ser getrübt werden; eine zweck- ja tauscher aus hygienisch einwand- dar. Non-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außer nachzuweisen, dass sich OriginalarzDestillation gewonnen. Die dazu bemäßige Verschärfung freiem Wasser hergestellt, das von Validierung der analytischen Methoden gegen ja – NEM: nein. Methoden der Amtlichen Sammlung von Untersuchungsund Generikum qualitativ Betracht. diesen Arzneimitteln komplexen chemischen verfahren zu § 64 gelten als valide nutzte Apparatur . . . liefert bei sachgeGerm. I,Bei deren Wortlaut Kohlen- mit organischen Stoffen möglichst freiLFGB sein[20] neimittel und quantitativ entsprechen, mäßer Handhabung Strukturen istkleine die Herstellung eines identischen Nachahmerpräsäure Spuren von Amsoll“. In derja Monografie demineFreigabe der und Ausgangsstoffe ja Für NEM für existiert in der Regel keine detaillierte analytischepyrogenfreies Freiga- also sind. Die Wasser. . . . Die Substanz mussTatsache, der Momoniak zuließ. Dieses Im ralisiertes Wasserbespezifikation wirdder mitEMA der in Io- bioäquivalent parates nurausdrücklich bedingt möglich. Problem wurde von dass die Reproduzierbarkeit des Hernographie ‚Aqua purificata‘ entspreVorwort findet sich unter 4. die nenaustauschertechnik zum ersten Validierung des Herstellungsprozesses ja – Keine direkte Forderung im Lebensmittelbereich einem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanopstellungsprozesses ebenso unproblechen“. Ein mikrobiologischer GrenzBestimmung, dass überall, wo in ja Mal ein alternatives Qualifizierung dermedicinal Betriebsmittel – generische KeineWasseraufbereidirekte Forderung im Lebensmittelbereich article iron product applications“ für Eisenprämatisch wie die Identifizierungsmögwert oder eine mikrobiologische der Phk. das Wort ‚Wasser‘ getungsverfahren erwähnt. Die QualiReinigungsvalidierung ja jüngst–erkannt.1) Im Folparate mit Nanopartikel-Charakteristik lichkeit ist, bildet dieistBasis den nichtfür enthalbraucht ist, auch zur Bereitung tätskriterien stimmen mit denen an Prüfvorschrift für WFI Hygienekonzept (Betriebsmittel, Räume, worumja es sich bei ja den NBCD handelt, Zulassungsprozess von Generika genden soll erläutert werden, von mikrobiologisches Infusionen und Monitoring) Decocten, des- destilliertes Wasser überein. Bemer- ten, jedoch erstmalig die Forderung Personen, 4) molecules“. & wietiliertes diese rechtlich und welche haftungsrechtnach„small Pyrogenfreiheit von WFI, die beWasser zu einzuordnen verwenden sei .“sindkenswert ist darin der Hinweis da- mit Dokumentation der Herstellung ja ja EinseitBeispiel ein für klassisches den 40erfür Jahren die Überrauf, dass das Abgabe Speisewasser lichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der von mög- reits Abweichungsmanagement, CAPA ja – Molekül mit einer einfachen Moleprüfung von injizierbaren ArzneimitUnter Pharmawasser wurde dalichst frei von organischen Stoffen NBCD-Similars ergeben. Produktfreigabe durch Sachkundige Person ja – külstruktur ist das Aspirin (Acetylsamals grundsätzlich destilliertes Was- sein soll. Hier wird bereits der Tat- tel vorgeschrieben ist. mitEnteiC9Haus Rückstellmuster ja 8O4,der Grundsätzlich wird ser verstanden. Die bis dato be- ja sache Rechnung getragen, dass die licylsäure)-Molekül, Struktur von chemisch hergestellten ner Größe von 180 Dalton und insschriebenen Testmethoden Möglichkeiten der Ionenaustausch- wicklung des Deutschen Arzneibuchs Follow-up-Stabilitätsstudien ja – 1 . Z um B e g r i f f d eerlaubten r patentfreien Arzneimitteln.2) Die Ori- gesamt Atomen. Sowohl der Kompledeutlich,21 dass die Geschichte Waslediglich ertechnologie No n -eine B i oBeurteilung l o g i c a l C oder m pWasserlex PQR ja – im Hinblick auf Reduginalarzneimittel basieren auf einer xität als auch räumliche Struktur dieseraufbereitung für die Herstellung qualität hinsichtlich des Salzgehalts. zierung organischer Substanzen sehr Dr u g s Simi l ar s Regelung Reklamation und Rückruf ja ja einfachen Molekülstruktur mit gut ses Moleküls sind einfach und defivon Arzneimitteln über Jahrhunderte In der(3. begrenzt sind. N Ausgabe B C D - S ider m i lPharmacopoe a r s) untrennbar mit der thermischen AufGermanica [11] aus dem Jahre 1890 definierten Als drittephysiko-chemischen Wasserqualität wird Eiim niert. NBCD-Similars bezeichnen eine Kaalso „small molewird erstmalig eine Testmethode zur genschaften, DAB 7 (1968)sind erstmalig Wasser für bereitung durch Destillation verbun3) , die mit bekannten und defi- den1.2 tegorie von Nachahmerpräparaten, ist.Biosimilars Andere AufbereitungstechnoBestimmung von organischen Ver- cules“ Injektionszwecke (WFI) beschrieben. Anders ist bei biologisch pronierten Methoden relativ einfach und die sich in das herkömmliche lichen Sammlung von UnterRichtlinie legtdies Inhalte fest, nach der geruchlichen und geschmackdamals nicht dezur unreinigungen über den Kaliumper- Damit rückt der Verwendungszweck logien standen duzierten Stoffen, den Biologicals identisch hergestellt werden können. Schema von Biosimilars und Genesuchungsverfahren nach § 64 LFGB nen der Hersteller der Verpackungslichen Eigenschaften des Lebensmitmanganatverbrauch (Oxidierbarkeit) in den Vordergrund. Als Herstellver- Verfügung. Die Verbundenheit der und ihren eine Kopien, rika nicht einigen einfügen lässt. Sie stellen sowie nach Reihe vonBiosimilars. Punkten eintritt. Pharmazeuten mit den der Destillation beschrieben. Eine ISO-Normen. Testmethode zur tels fahren ist die Destillation vorge- materialien Als Biosimilars bezeichnet bioeine neue Form von ähnlichen ArzVon NEM-Verpackungsmateriain der Konformitätserklärung bestäRL 2002/72/EG regelt Migrationsdadurch, Überprüfung der Schwermetallkon- 2)schrieben: „Zur 3.Herstellung von Injek- zeigt sich unter anderem man Rehmann, AMG, Aufl., Vorbem. 4. Abtechnologisch hergestellte Nachneimitteln dar, die keine Generika, lien dürfen gemäß Verordnung (EG) tigen muss. höchstwerte für Gesamtund spezischnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG zentration erscheint zur Jahrhundert- tions- und Infusionslösungen sowie dass der Bidestillationsapparat noch 5) „Arzneimittel, die die gleiche qualitative und ahmerpräparate von Biologicals aber auch keine Biosimilars sind:Aus- fische Nr. 1935/2004 nur so Migration, legt einen Gesamtheute in jeder deutschen Apotheke, wende in Ausgabe 4geringe [12]. InMengen den Augentropfen darf nur WFI verwendet quantitative Zusammensetzung von 2Wirkoderwie zur auf das Lebensmittel dass migrationswert Diesergesetzlich Beitrag ist vorgeschriebenen auf Grundlage von den 10 mg/cm gaben 5 (1910) undübergehen, 6 (1926) wurden werden. WFI Reinheitsanforstoffen und die muss gleiche Darreichungsform 4) 1.1 Generika 60 mg/kg Lebensmittel fest und entdie menschliche Gesundheit nicht der APV-Veranstaltung „Herstellung EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introducdas Referenzarzneimittel aufweisen und deren selbst wenn lediglich die beschriebenen Testme- derungen des ‚Destillierten Wassers‘ Grundausstattung gehört, tion. Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel Herkömmliche Generika sind Nachhält eine „Positivliste“ von Monogefährdet wird, es zu keiner unvervon Nahrungsergänzungsmitteln er nicht genutzt wird. Niedergelassene thoden weiter präzisiert [13]. entsprechen“. durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien 5) Nach dem Verständnis der EMA. Man ahmerpräparate Migrationstretbaren der6.Zusamim Pharmaumfeld“ (KursusApotheker verwenden heute in aller In derVeränderung BRD wirdkleinmolekularer die Ausgabe meren Im mit Jahrespezifischen 1978 erscheint das DAB 8 (NEM) nachgewiesen wurden“. spricht auch von Biologika oder Biopharmawerten und höchstzulässigem Restmensetzung der Lebensmittel Nr. 6356 v. 23.-24. März 2011 Han3) Regel WFI aus Gebinden fürindie Herdes DAB erst 1968 durch das DAB 7 [15] mit der noch heute wenn gültigen Auf- zeutika. Moleküle gelten als „klein“, sie nicht Im Folgenden wird durchgängig der 1) EMA/CHMP/SWP/100094/2011. mehr als 500 Atome haben. Begriff Biologicals verwendet. gehalt. Ein Anhang der obigen EGkommt und keine Beeinträchtigung nover) entstanden. ersetzt [14]. Dort wurden erstmals teilung in Gereinigtes Wasser und stellung ihrer Rezepturen. Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012) Pharm. Ind. 11, 1950–1956 (2009) Pharm. Ind. 74,71, Nr.Nr. 5, 737–744 (2012) © Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Laicher und Beckmann ·· Editio © ECV ECV Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) · Nahrungsergänzungsmittel © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 742 Pharm. Ind. 74, Nr. 5, 737–744 (2012) Eisenblätter Non-Biological Drugs Similars © ECV Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Schmidt-Nawrot et· al. · Wasser für Complex Injektionszwecke · Editio Laicher und Beckmann · Nahrungsergänzungsmittel 1951 51 Zur mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission theonly publisher NurVerwendung für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporateofuse Generikum, Biosimilar, NBCD-Similar – eine neue Kategorie von Nachahmerpräparaten EMA/CHMP/SWP/100094/2011. Herkömmliche Generika sind Nachahmerpräparate kleinmolekularer 2) Rehmann, AMG, 3. Aufl., Vorbem. 4. Abschnitt, Rn. 37. Laut Richtlinie 2001/83/ EG „Arzneimittel, die die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung von Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweisen und deren Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurden“. 3) Moleküle gelten als „klein“, wenn sie nicht mehr als 500 Atome haben. schen Behörde für Lebensmittelsicherheit [12] Beckmann G, Bauer T, Sonnenschein B. und zur Festlegung von Verfahren zur Das HACCP-Konzept (Hazard Analysis Lebensmittelsicherheit. Critical Control Points) in Betriebskanti[7] Verordnung (EG) Nr. 852/2004 v. 29.4.2004 nen der pharmazeutischen Industrie. über Lebensmittelhygiene. Pharma Technologie Journal. 1080; Definition 2000:224-37. [8] Verordnung (EG) Nr. 853/2004 v. 29.4.2004 Er ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, für dass ein[13] geeigneter http://www.bfarm.de mit spezifischen Hygienevorschriften Archivierungs-Prozess und eine geeignete Vorgehensweise einLebensmittel tierischer Herkunft. gesetzt werden; (EG) Nr. 854/2004 v. 29.4.2004 [9] Verordnung z. B. wäre PrüfleiterVerfahrensvorschriften einer toxikologischen Studie für die mit der besonderen für die amtliche Überwachung von zum davon, ob sie in erhobenen Daten verantwortlich, unabhängig Er- geführt werden. einem menschlichen elektronischenVerzehr Systembestimmten oder auf Papier zeugnissen tierischen Ursprungs. Es[10] ist Aufgabe der Qualitätseinheit, sicherzustellen, dass dem Verordnung (EG) Nr. 882/2004 v. 29.4.2004 Prozessüber undamtliche der Vorgehensweise gefolgt wird. Kontrollen zur ÜberprüDie Qualified / sachkundige Person ist im GMP-Bereich für fung derPerson Einhaltung des LebensmittelKorrespondenz: die Datenfreigabe zusammen mit Bestimmundem Dateneigentümer verantund Futterrechts sowie der wortlich. gen über Tiergesundheit und Tierschutz. Dr. Arnim Laicher, [11]Systemeigner Verordnung des überel.Anforderungen Leiter QS und Umweltschutz, Der Archivs ist füran diediePflege und AktualisieHygiene beim Herstellen,des Behandeln und rung der Archivs (Eigentümer Archivsystems) verantwortlich. Temmler Werke GmbH, Inverkehrbringen von Lebensmitteln (LeStr. 28, Systemeigner der Applikation, in der –die später zu Weihenstephaner archivierenden bensmittelhygiene-Verordnung LMHV) 81763 München (Germany), Daten vom zunächst erhoben 8. August 2007 werden. (BGBl. I S. 1816, 1817), e-mail: [email protected] zul. geändert 14.07.2010. 1.1 Generika 1 4) EMA/CHMP/SWP/100094/2011, Introduction. 5) Nach dem Verständnis der EMA. Man spricht auch von Biologika oder Biopharmazeutika. Im Folgenden wird durchgängig der Begriff Biologicals verwendet. Definition der bei der Archivierung relevanten Rollen. Der für die täglich am Archiv anfallenden Arbeiten Verantwortliche gemäß GMP; die Verantwortung kann auch von einem Supplier übernommen werden. Der für die täglich am Archiv anfallenden Arbeiten Verantwortliche gemäß GLP; Die Verantwortung kann nicht auf den Supplier übertragen werden. Im GLP-Bereich trägt das Management die Gesamtverantwortung gegenüber den Behörden dafür, dass die Abläufe gemäß der Regularien erfolgen; dies gilt auch beim Einsatz von Dienstleistern (third parties). Die Person oder Organisation, die die Dienstleister beauftragt und die Verantwortung für die Qualität der Gewerke trägt. Ist (in Abhängigkeit von der Beauftragung) verantwortlich für die Durchführung der Implementierung sowie die Bereitstellung der Archiv-Daten aus technischer Sicht. n Literatur Rollen Gesetze: Zunächst sollen die bei der Archi1. Chemikaliengesetz – ChemG vom 20. Juni vierung relevanten Rollen vorge2002, Anhang Kapitel 1.2, 2.1 und 10 ff stellt werden. Diese werden dann 2. OECD Environment, Health and Safety Publications No. 15, (Establishment and im nächsten Kapitel den Prozessen Control of Archives that Operate in Comzugeordnet. In Tab. 1 sind diese pliance with the Principles of GLP) von Rollen feinkörnig beschrieben, es 2007 3. Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsist aber durchaus möglich mehrere verordnung (AMWHV) Rollen in Personalunion wahrzu4. 21 CFR Part 11 nehmen. 5. GMP-Leitfaden Part II 6. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice – Annex 11 Richtlinien: Pr o z e s s e 1. Good Automated Manufacturing Practice – GAMP 5 Im GAMP 5 wird sehr treffend das 2. Phamaceutical Inspection Cooperation/ Scheme- PIC/s II Ziel und die Bedeutung der Archivie3. GAMP: Good Practice Guide “Electronic rung beschrieben: „Archivierung ist Data Verlag: Archiving” Chefredaktion: Claudius Arndt. Sekretariat: Gudrun Geppert. ECV · Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Baendelstockweg der Prozess, Aufzeichnungen und 4. Fax: AGIT Guidelines Archiving of 20, 88326 Aulendorf (Gemany). Tel.: +49 (0) 75 25 94 00, +49–(0) 75 25 94 01for 80.the e-mail: [email protected]. http://www.ecv.de. Herstellung: Rombach Druck- und Electronic Raw Data Daten aus dem System auszulagern Verlagshaus GmbH & Co. KG / Holzmann Druck GmbH & Co. KG. Alle Rechte vorbehalten. Dr. Tanja Eisenblätter Zu den Konsequenzen für die Haftung von Arzt, Apotheker und pharmazeutischem Unternehmer Generikum, Biosimilar, NBCD-Similar – eine neue Kategorie von Nachahmerpräparaten Laicher Beckmann 526744 Batoulis et al.und ·und Archivierung elektronischer Daten · Nahrungsergänzungsmittel Laicher Beckmann · Nahrungsergänzungsmittel Arzneimittelwesen Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft · Gesetz und Recht Zur Verwendung mit freundlicher Genehmigung des Verlages / For use with permission of the publisher Der folgende Beitrag der APVFachgruppe IT bietet als Einstieg in diesen Themenbereich eine klare Orientierung zu den Prozessen, Rollen und Verantwortlichkeiten bei der elektronischen Archivierung. Im zweiten Beitrag (in der nächsten Ausgabe dieser Zeitschrift) zur Archivierung elektronischer Daten im GxP-Umfeld wird auf die Anforderungen in Bezug auf Verfügbarkeit, Lesbarkeit und Reprozessierbarkeit von GMP-Daten eingegangen. Weitere Artikel werden folgen. Systemeigner des Systems, das die vom Archiv abgerufenen Daten zur weiteren Verwertung aufnimmt. Hogan Lovells International LLP, Hamburg Supplier Generika und Biosimilars sind bekannte Kategorien von Nachahmerarzneimitteln, die sowohl im Hinblick auf ihre Zulassung als auch auf ihre Austauschbarkeit aus gutem Grunde unterschiedlichen Regelungen unterliegen. Indes bilden sie die Realität nicht hinreichend ab, denn beide Kategorien lassen die Besonderheiten von Non-Biological Complex Drugs (im Folgenden: NBCD) außer Betracht. Bei diesen Arzneimitteln mit komplexen chemischen Strukturen ist die Herstellung eines identischen Nachahmerpräparates nur bedingt möglich. Dieses Problem wurde von der EMA in einem „Reflection paper on non-clinical studies for generic nanoparticle iron medicinal product applications“ für generische Eisenpräparate mit Nanopartikel-Charakteristik jüngst erkannt.1) Im Folgenden soll erläutert werden, worum es sich bei den NBCD handelt, wie diese rechtlich einzuordnen sind und welche haftungsrechtlichen Folgen sich für Arzt und Apotheker bei der Abgabe von NBCD-Similars ergeben. Generika dieser Originalarzneimittel sind identische Kopien des Originalproduktes, und für den Generikahersteller stellt der Herstellungsprozess in der Regel keine Herausforderung dar. Gleichermaßen einfach ist es, nachzuweisen, dass sich Originalarzneimittel und Generikum qualitativ und quantitativ entsprechen, also bioäquivalent sind. Die Tatsache, dass die Reproduzierbarkeit des Herstellungsprozesses ebenso unproblematisch wie die Identifizierungsmöglichkeit ist, bildet die Basis für den Zulassungsprozess von Generika mit „small molecules“.4) Ein Beispiel für ein klassisches Molekül mit einer einfachen Molekülstruktur ist das Aspirin (Acetylsalicylsäure)-Molekül, C9H8O4, mit einer Größe von 180 Dalton und insgesamt 21 Atomen. Sowohl Komplexität als auch räumliche Struktur dieses Moleküls sind einfach und definiert. Sponsor 1 . Z um B e g r i f f d e r No n - B i o l o g i c a l C o m p l e x Dr u g s Simi l ar s ( N B C D - S i m i l a r s) 1.2 Biosimilars Management Struktur von chemisch hergestellten patentfreien Arzneimitteln.2) Die Originalarzneimittel basieren auf einer einfachen Molekülstruktur mit gut definierten physiko-chemischen Eigenschaften, sind also „small molecules“3), die mit bekannten und definierten Methoden relativ einfach und identisch hergestellt werden können. Anders ist dies bei biologisch produzierten Stoffen, den Biologicals und ihren Kopien, den Biosimilars. Als Biosimilars bezeichnet man biotechnologisch hergestellte Nachahmerpräparate von Biologicals5), Archivar (GLP) NBCD-Similars bezeichnen eine Kategorie von Nachahmerpräparaten, die sich in das herkömmliche Schema von Biosimilars und Generika nicht einfügen lässt. Sie stellen eine neue Form von ähnlichen Arzneimitteln dar, die keine Generika, aber auch keine Biosimilars sind: ApplikationsSystemeigner des Retrievesystems Archivadministrator (GMP) Pharm. 5, 737–744 737–744 (2012) Pharm. Ind. 72, 51–54 (2010) Pharm. Ind. 74, 74, Nr. Nr. 1, 5, (2012) © Editio Cantor CantorVerlag, Verlag,Aulendorf Aulendorf (Germany) ECV •·· Editio Editio (Germany) ©©ECV ECV Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only [1] Chopra M, Fröhlich S, Schrenk D. Nahrungsergänzungsmittel. Wem sie wirklich Rolle nützen. Pharm Ztg. 2010;155:2185-91. [2] Lebensmittel- und FuttermittelgesetzDateneigentümer buch. Becksche Texte, Loseblattsammlung. München: Beck Verlag. [3] Lebensmittel-Kennzeichnungsverordnung i. d. F. vom 15. 12.1999 (BGBl. I S. 2464), zul. geändert durch Verordnung v. 2.6. 2010 (BGBl. I S. 752). [4] Nahrungsergänzungsmittelverordnung Qualitätseinheit vom 24. Mai 2004 (BGBl. S. 1011), geän(z. B.: IQualified Perdert durch Art. 1 der Verordnung vom son/sachkundige 17. Januar 2007 (BGBl. I S. 46). Person) [5] Zusatzstoff-Zulassungsverordnung v. 29.1.1998 (BGBl. I S. 230, 231), zul. Geändert durch Art. 1 d. Archivsystemeigner Verordnung v. 21.5.2010 (BGBl. I S. 674). [6] Verordnung (EG) Nr. 178/2002 v. 28.1.2002 Applikations-Grundzur Festlegung der allgemeinen Systemeigner des sätze und Anforderungen des LebensQuellsystems mittelrechts, zur Errichtung der Europäi- 1) Eisenblätter · Non-Biological Complex Drugs Similars L I T E R AT U nR Tabelle 1 Pharm. Ind. 74, Nr. 2, 266–276 (2012) © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Arzneimittelwesen··Gesundheitspolitik Gesundheitspolitik· ·Industrie Industrieund undGesellschaft Gesellschaft pharmind Arzneimittelwesen Fachthemen Fachthemen
