Novas Perspectivas para Progesterona na Terapia de Reposição

Transcrição

PROGESTERONA
Atualização e Novas Perspectivas
Reunião de Protocolo apresentada em 09/11/2007
R3 Endocrinologia Camila Luhm Silva Perez
Orientador Dr. Jaime Kulak Júnior
INTRODUÇÃO
1.
Função biológica
2.
Biossíntese
3.
Mecanismo de ação
4.
Classificação
5.
Uso Clínico
6.
Neuroproteção e Neuroregeneração
7.
Efeito nos tecidos periféricos
FUNÇÃO BIOLÓGICA
FUNÇÃO REPRODUTIVA = efeitos bem conhecidos no sistema reprodutor feminino

Alterações secretoras do endométrio (preparo para implante do embrião)

Inibe contrações uterinas

Efeito proliferativo na glândula mamária (preparo para lactação)
Sitruk-Ware R. Drugs Aging, 2004
FUNÇÃO NÃO-REPRODUTIVA = possíveis efeitos no SNC, ainda em estudo:

Regeneração celular

Efeitos ansiolíticos e analgésicos

Melhora da memória e humor

Suscetibilidade a convulsões e dependência de álcool
Schumacher M et al. Pharmacol Ther, 2007
BIOSSÍNTESE
Colesterol
↓
enzima de clivagem da cadeia lateral P450
Pregnenolona
3β-hidroxiesteróide desidrogenase
17α-hidroxilase
PROGESTERONA
Corticosterona
17OH-Pregnenolona
17OH-Progesterona
↓
↓
Aldosterona
Cortisol
DHEA
↓
Androstenediona
Estrona
Estriol
Testosterona
Estradiol
No sexo feminino, a síntese de progesterona ocorre principalmente nos ovários.
No sexo masculino, na glândula adrenal e testículos. Ambos os sexos têm a capacidade de
produzir progesterona no sistema nervoso, pelas células produtores de mielina (oligodendrócitos
e células de Schwann). Os níveis séricos de progesterona em homens equivalem aos níveis em
mulheres na fase folicular.
Singh M. Ann NY Acad Sci, 2005
Schumacher et al. Pharmacol Ther, 2007
MECANISMO DE AÇÃO
Receptor
nuclear
Receptor de
membrana
Modulação
do GABA
Efeito genômico
|
Efeito não-genômico
Receptor da progesterona (PR):
Age através de elementos específicos
z
responsivos a progesterona (PREs) nas
regiões de genes alvo, regulando
transcrição
2 isoformas: PR-A e PR-B
z
|
Receptor de membrana (mPR):
z
Nova classe de receptores, semelhantes aos acoplados a proteína G
z
Ativação de vias de sinalização como cAMP/ PKA e MAPK
z
Efeito rápido
z
Importante mecanismo de neuroproteção e anti-apoptose
|
Alopregnanolona
Receptor GABA-A
Aloprenanolona:
z
Metabólito ativo da progesterona
z
Regulação de excitabilidade neuronal, ao se ligar
ao receptor Gaba-A
Efeito inibitório
Excitabilidade
celular
ØToxicidade
celular
CLASSIFICAÇÃO
Progesterona: Hormônio natural
Progestágeno: Esteróide sintético ou natural com atividade “progestacional”
Progestina: Progestágenos sintéticos
Progestinas
Testosterona
Derivados
19-nor
testosterona
Progesterona
Derivados
17α-OH
progesterona
Espironolactona
Derivados
19-nor
progesterona
Drosperinona
Derivados 17-OH progesterona e 19-nortestosterona:
Propriedades androgênicas e glicocorticóide em graus variados
Derivados 19-norprogesterona:
Agonistas mais seletivos do PR
Não tem atividade androgênica, estrogênica ou glicocorticóide
Schumacher et al. Endocrine Reviews, 2007
PROGESTINAS SINTÉTICAS
NOR-TESTOSTERONA
Noretisterona
17α- PROGESTERONA
Medroxi-progesterona
Ciproterona
Megestrol
Levonorgestrel
Norgestrel
2ª geração
Desogestrel
Etonogestrel
Gestodeno
Norgestimato
3ª geração
Dienogest
NOR-PROGESTERONA
4ª geração
OUTROS
1ª geração
Demegestona
Promegestona
Diidrogeste-rona
Trimegestona
Nestorona
Nomegestrol
Drosperinona
Sitruk-Ware R. Hum Reprod Update, 2006
USO CLÍNICO
|
Anticoncepção
|
Terapia de Reposição Hormonal
|
Amenorréia/oligomenorréia
|
Dismenorréia
|
Endometriose
|
Sd. Pré-menstrual
|
Aborto habitual/infertilidade (insuficiência lútea)
Sitruk-Ware R. Drugs Aging, 2004
Anticoncepcional hormonal oral
EE +
Gestodeno
EE + Desogestrel
EE +
Levonorgestrel
EE +
Drosperinona
EE 20 + g 75 mcg
DIMINUT
FEMIANE
GINESSE
HARMONET
MICROPIL R21
TÂMISA 20
EE 20 + D 150mcg
FEMINA
MERCILON
MINIAN
PRIMERA
EE 20 + L 150 mcg
LEVEL
EE 20 mcg + D
3mg
YAZ
EE 30 + g 75 mcg
CICLO 21
GESTINOL 28
GYNERA
MINULET
TÂMISA 30
EE 30 + D 150mcg
MICRODIOL
EE 30 + L 150 mcg
CICLON
GESTRELAN
NOCICLIN
MICROVLAR
NORDETTE
EE 30 mcg + D
3mg
YASMIN
EE 15 + G 60 mcg
MINESSE
MIRELLE
EE 50 + L 250 mcg
EVANOR
NEOVLAR
www.anticoncepcao.org.br
Anticoncepcional hormonal - formas de administração não oral
Minipílula
IM mensal
IM trimestral
Noretisterona 0,35
MPA 25 mg +
mg
cipionato de
MICRONOR
estradiol 5mg
NORESTIN
CYCLOFEMINA
Implante
MPA 150mg
Etonogestel 68 mg
DEPO-PROVERA
IMPLANON
TRICILON
Anel Vaginal
Enantato de
LNG 0,03 mg
noretisterona 50
NORTREL
mg + valerato de
MINIPIL
estradiol 5 mg
MESIGYNA
Dihidroxiprogester
Transdérmico
EE 2,7 mg +
EE 0,60mg +
Etonogestrel
Norelgestromina
11,7mg
6mg
NUVARING
EVRA
Pílula vaginal
Endoceptivo
ona 150 mg +
Linestrenol 0,5mg
EXLUTON
enantato de
estradiol 10 mg
EE 0,05mg + LNG
PERLUTAN
0,25 mg
CICLOVULAR
LOVELLE
LNG 52mg
MIRENA
UNOCICLO
www.anticoncepcao.org.br
Anticoncepção de emergência
|
Anticoncepcionais orais apenas de progestogênio
Levonorgestrel 0,75 mg
POSTINOR-2, NORLEVO, POZATO , PILEM
|
Método de Yuzpe: Anticoncepcionais orais combinados
Levonorgestrel 0,25 mg + EE 0,05 mg
EVANOR, NEOVLAR
Levonorgestrel 0,15 mg + EE 0,03 mg
MICROVLAR, NORDETTE
DIMINUI CHANCE DE GESTAÇÃO EM UMA RELAÇÃO SEXUAL DESPROTEGIDA DE 8%
PARA 2%
(se 1ª dose tomada até 24hs)
TRH - Via Oral
Medroxiprogesterona
* SEQUENCIAL
Noretisterona
Ciproterona
Levonorgestrel
VE 2mg + 10 mg MPA
17β E 2mg + N 1mg
VE 2mg + C 1mg
VE 2mg + L 0,25mg
DILENA*
CLIANE
CLIMENE*
CICLOPRIMOGYNA*
SUPREMA
ELAMAX*
POSTOVAL*
KLIOGEST
TRISEQUENS*
MPA 2,5/5/10mg
E 1mg + N 0,5mg
FARLUTAL
NATIFA PRO
PROVERA
ACTIVELLE
SUPRELLE
N 0,35mg
PRIMOLUT
MICRONOR
Progesterona
Micronizada
Nomegestrol
Norgestimato
Diidrogesterona
PM 100 -200mg
N 5mg
E 1mg + N 90mcg
D 10mg
UTROGESTAN
LUTENIL
PREFEST*
DUPHASTON
EVOCANIL
E 1 mg + D 10mg
Drosperinona
Trimegestona
FEMOSTON *
E 1 mg + D 5mg
FEMOSTON CONTI
E 1 mg + D 2mg
E 1MG + 0,125 mg
ANGELIC
TOTELLE
E 1mg + 0,250 mg
TOTELLE CICLO*
TRH Transdérmico
Noretisterona
17β E 50mcg + N
17β E 50mcg + N
17β E 50mcg + N
125mcg
140mcg
170mcg
ESTRAGEST TTS
ESTALIS
SYSTEM CONTI
SYSTEM SEQUI *
17β E 50mcg + L
Levonorgestrel
20mcg
LINDISC DUO*
PROGESTERONA - Neuroproteção e Neuroregeneração
|
Neuro-esteróides: Esteróides sintetizados no sistema nervoso central e periférico.
|
Esteróide neuro-ativo: Esteróide com efeito no tecido neural
|
Mecanismo de ação no SNC:
z
Efeitos genômicos, através do receptor nuclear
z
Efeitos nâo-genômicos, através do receptor de membrana e do metabólito
ativo alopregnenolona
|
|
Progesterona:
AÇÃO MIELINIZANTE
z
Produzida nas células de Schwann (SNP) e oligodendrócitos (SNC)
z
Regulação da síntese de proteínas mielinizantes – via receptor nuclear
Alopregnanolona:
z
NEUROPROTEÇÃO
Modulação positiva do receptor GABA-A, diminuindo excitabilidade neuronal
Schumacher M et al. Pharmacol Ther, 2007
Wojtal K et al. Pharmacol Rep, 2006
NEUROPROTEÇÃO - ESTUDOS
Injúria Cerebral Traumática:
Estudos em ratos, modelo para trauma cerebral (contusão calibrada do
córtex pré-frontal)
|
Fêmeas têm melhor recuperação que machos após trauma.
Stein DG. Trends Neurosci, 2001
|
Machos, fêmeas em fase folicular (↑ estrogênio) e pseudo-grávidas (↑ progesterona)
|
Fêmeas pseudo-grávidas desenvolveram mínimo edema cerebral pós-trauma
Roof RL et al. Brain Res, 1993
|
Tratamento com progesterona em fêmeas e machos:
z
Menos edema cerebral
Roof RL, Stein DG. Restor Neurol Neurosci, 1992
z
Menor volume de lesão e perda neuronal
z
Resposta similar independente do sexo
Shear DA et al. Exp Neurol, 2002
|
Melhora na recuperação e performance funcional
Roof RL et al. Exp Neurol, 1994
|
Tratamento com progesterona:
z
Janela terapêutica de 24hs – quanto mais precoce maior o efeito
Roof RL et al. Exp Neurol, 1994
z
Dose efetiva – 8 a 16 mg/kg
Goss CW et al. Pharmacol Biochem Behav, 2003
Acidente Vascular Cerebral (AVC):
|
Modelos animais com oclusão de artéria cerebral média
|
Tratamento com progesterona, 2 horas após reperfusão:
z
Menor volume da área de infarto cortical, melhor recuperação
Jiang N et al. Brain Res, 1996
Chen J et al. J Neurol Sci, 1999
Alkayed NJ et al. Stroke, 2000
Outros modelos animais:
|
Doença de Parkinson: Preservação de neurônios dopaminérgicos
Callier S et al. Synapse, 2001
|
Doenças desmielinizantes
z
Aumento da mielinização por células de Schwann (SNP) e oligodendrócitos (SNC)
Schumacher M et al. Growth Horm IGF Res, 2004
z
Melhora clínica – tremores, fraqueza muscular e dificuldade de deambulação
Gonzalez Deniselle et al. Neurobiol Dis, 2002
|
Trauma medular
z
Redução do tamanho da lesão e perda neuronal secundária
Thomas AJ et al. Spine, 1999
|
Neuropatia diabética
z
Melhora da velocidade de condução nervosa
z
Normalização da inervação da pele
z
Aumento de RNAm de proteínas mielinizantes
Leonelli et al. Neuroscience, 200
ProTECT – Progesterone for Traumatic Brain Injury Experimental Clinical
Treatment
|
Estudo duplo-cego, randomizado, em 100 pacientes com TCE moderado a severo
|
Feita infusão intravenosa de Progesterona ou placebo por 3 dias
|
Mostrou-se seguro o uso da progesterona em politrauma
|
Grupo tratado com progesterona teve mortalidade 50% menor em 30 dias e
melhora funcional em 30 dias (no grupo com trauma moderado)
Wright DW et al. Ann Emerg Med, 2007
NEUROPROTEÇÃO - MECANISMO
1. Redução do edema cerebral:
z
Edema cerebral é responsável por grande morbidade e mortalidade no paciente com
injúria cerebral.
z
Reação inflamatória iniciadas pela injúria cerebral, trauma, AVC, tumor ou outros
insultos, desencadeiam lesão do parênquima cerebral, levando a edema citotóxico e
morte celular.
z
Ruptura da barreira hemato-encefálica produz edema vasogênico, com entrada de
água no parênquima cerebral, causando ruptura celular, liberação adicional de agentes
tóxicos e levando a um segundo ciclo de morte celular
Ações da progesterona:
a.
Estabiliza barreira hemato-encefálica prevenindo o exagero de fluxo de íons e água e
substâncias inflamatórias
b.
Modula aquaporinas, reduzindo entrada de água no parênquima
c.
Reduz a segunda fase do edema (citotóxico) causado pelo acúmulo de água nos neurônios e
astrócitos
2. Up-regulation de GABA
|
O metabólito ativo da progesterona, alopreganolona, interage com receptor GABA-A
|
Efeito de potencialização do GABA (efeito inibitório), regulando excitabilidade celular e
excitoxicidade (toxicidade celular causada pelo aumento da excitabilidade neuronal)
3. Efeito anti-oxidante
|
Aumenta atividade de enzimas anti-oxidantes (superóxido dismutase), reduzindp peroxidação
lipídica e stress oxidativo e a conseqüente formação de radicais livres
4. Redução de citocinas inflamatórias
|
Inibe liberação de citocinas: IL-1, IL-6, TNF
|
Age no inicio da cascata, modulando elementos gene-responsivos
|
Inibição de ativação e migração de células imunes
5. Efeitos anti-apoptose
|
↑ expressão de proteínas anti-apoptose: família Bcl-2
|
↓ expressão de genes pró-apoptose (bax e bad) e enzima caspase-3
|
↓ fator nuclear kappa B – fator de transcrição implicado na iniciação da inflamação
neuronal e apoptose apos TCE
Stein G et al. Ann Emerg Med, 2007
NEUROREGENERAÇÃO – Formação de mielina - ESTUDOS
|
Progesterona promove formação de mielina durante desenvolvimento ou
regeneração dos axônios no adulto
|
Efeito mediado pelo receptor nuclear
Estudos em ratos:
|
Papel da progesterona na regeneração de nervo ciático após crio-lesão
Koenig HL et al. Science, 1995
|
Progesterona acelera formação de mielina:
z
Em culturas de células de Schwann e oligodendrócitos
Chan et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1998
Ghoumari AM et al. Neuroscience, 2005
|
Progesterona promove remielinização de pedúnculo cereberal após lesão tóxica
Ibanez C et al. Neuropathol Appl Neurobiol, 2004
|
Normaliza expressão da proteína básica da mielina (MBP) após secção de medula
espinhal
Labombarda F et al. J Neurotrauma, 2006
PROGESTERONA - Efeitos no tecidos periféricos
Câncer de mama
Progesterona natural
NÃO RISCO
Ñ Progesterona micronizada não
aumentou incidência de câncer (estudos
europeus)
Ñ Níveis circulantes do hormônio natural
poderia atenuar a proliferação de células
mamárias
Progestina sintética
RISCO
Interage com receptor
glicocorticóide e perda da
sinalização protetora do receptor
androgênico
Sistema vascular
RISCO ??
• Parece não haver risco
• Não foi mostrado benefício claro
RISCO
• Lesão endotelial
• Acúmulo de macrófagos
• Ativação plaquetária
Ossos
NÃO RISCO
• Receptor PR está presente em
osteoblastos e osteoclastos e sua
ativação leva a proliferação de
osteoblastos com aumento de
osteocalcina e fatores de crescimento
RISCO ?
Varia com tipo de progestina
• Sem evidência de benefício clínico
• Medroxi-progesterona apresenta efeito
negativo relacionado a atividade
glicocorticóide
Liang M et al. Endocr Res, 2003