Angeborene Stoffwechselstörungen N bi

Angeborene Stoffwechselstörungen
Die Gesamthäufigkeit rezessiver
Erkrankungen beträgt etwa 1: 250.
(J. Murken, 1996)
N
Neugeborenenscreening
b
i
Daniela Karall, MD, IBCLC
Medizinische Universität Innsbruck, Klinik für Pädiatrie IV,
Kumulativ gesehen ist ca. jedes 500.
Neugeborene von einer angeborenen
Stoffwechselerkrankung betroffen.
(G. Hoffmann, 1997)
(Neonatologie, Neuropädiatrie, angeborene Stoffwechselstörungen)
[email protected]
Stoffwechselpatienten 1985 - 2000
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde
Innsbruck
Normal:
A
Patientenanzahl
Aminoazidopathien, Organoazidurien
49
H
Harnstoffzyklusdefekte
t ff kl d f kt
6
Galaktosestoffwechselstö.
26
Hereditäre Fruktoseintoleranz
3
Glykogenosen
15
Lysosomale Speichererkr.
25
Mitochondriopathien
52
Fettsäurenoxidationsdefekte
5
Peroxisomale Erkrankungen
6
gesamt
187
Neonatale Manifestation
29 (15 vom Screening)
4
26 (26 vom Screening)
3
3
22
3
3
93 (41 vom Screening)
B
C
Stoffwechseldefekt:
A
BB
BB
B
C
B´
B´ B´
B´
Klinische Bilder
Speicherung
Neurodegeneration
Intoxikation
Energiedefizienz
Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
1
Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Propionazidämie
Methylmalonazidämie
Flier, New Engl J Med, 1995
Glutarazidurie Typ I
2
Symptomfreies Intervall
Atmungskettendefekte
Neugeborenenscreening
Laktat
Harnstoffzyklusstörungen
Ammoniak
Amino-Organoazidopathien
• Krankheit ausreichend häufig
metabolische
Azidose
Schwelle für
neurologische
Deterioration
• behandelbar (Ausnahme CF)
• Untersuchung flächendeckend
• Test einfach
1
2
3
4
5
6
2
7
Lebenstage
3
4
5
Wochen
• Test kostengünstig
Alter
nach Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16:497-502
Familienanamnese: VLCAD
Keine Konsanguinität
“SIDS“ im Alter
von 3 Monaten
Neugeborenenscreening - Historischer Rückblick
Asbjörn Fölling (1888-1973) - Erstbeschreibung PKU (1934)
Horst Bickel (1918-2000) - Therapie der PKU (1953/54)
VLCAD
Robert Guthrie (1916-1996) - Screening der PKU (1963)
3
Neugeborenenscreening –
Historischer Rückblick in Österreich
1963 R. Guthrie
1966 O.
O Thalhammer
1978 TSH-RIA
1989 DELFIA
6-8 Erkrankungen
2002 Tandemmassenspektrometrie
>20 Erkrankungen
Kriterien für ein sinnvolles Screening
Die zu erfassende Krankheit
– muss unbehandelt schwere Folgen haben,
– darf in der Neugeborenen-Periode keine
klinischen Symptome zeigen,
– muss therapierbar sein,
– darf nicht zu „selten“ sein (~ 1 : 10.000).
Kriterien für ein sinnvolles Screening
Das Testverfahren muss
– sensitiv,
– spezifisch,
p
,
– einfach,
– sicher und
– kostengünstig sein.
– (Österreich: ca. 78.000 Geburten pro Jahr)
Fragen an ein sinnvolles NeugeborenenScreening
(UK-National Screening Committee)
• Do we understand the natural history of the
disease?
• Is there an effective treatment?
• Is there a good screening test?
• Is the programme acceptable for the population?
4
A - Untersuchte Erkrankungen (n = 32)
• Endokrinopathien (2):
– Hypothyreose, Adrenogenitales Syndrom (AGS)
Inzidenz der gescrennten Störungen
(Stand Oktober 2007)
• PKU:
1:10.962
• HPA:
1:33.488
gesamt: 1:11.753
• Galaktosämie g
• Stoffwechselstörungen (29):
– Phenylketonurie, Galaktosämie, Biotinidase-Mangel
(3.047.420)
((3.490.724))
• Biotinidase-Mangel:
1:50.352
(1.863.010)
• Hypothyreose:
1: 3.680
(2.554.209)
• CF:
1: 3.493
( 796.340)
• AGS:
1:11.830
( 520.512)
– Fettsäure-Oxidationsstö. (10), Aminoazidopathien (7), Organoazidurien (9)
• Sonstige (1):
– Cystische Fibrose
Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Diagnosen April 2002 – Dez 2007
(443.438 getestete NG, Tandem MS)
Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Zeitpunkt Blutabnahme (BA)
• PKU/HPA:
33 (20)
• am 3. LT (vollendete 48 Lebensstunden), auch bei FG
• MSUD:
1
• bei Entlassung vor 3. LT vorher + Zweitscreening (MKP)
• MCAD-Mangel:
13
• LCHAD-Mangel:
8
• bei Verlegung/Transfusion
g g
vorher
• VLCAD-Mangel:
4
• bei FG Zweitscreening nach 2 Wochen
• 3-MCC-Mangel:
12
• bei Zweifel der Durchführung Wiederholung
• PA/MMA:
3/4
• GA I:
4
• HMG:
2
• (Cave: andere Länder andere Sitten)
Summe: 84
Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008
Was passiert bei positivem NGS-Befund?
Stand: Oktober 2008
Benötigte Stanzen (je 3 mm = 3,2 ul Blut):
• Information eines Zentrums durch das Screening-Labor
• Vorstellung in einem (Stoffwechsel)-Zentrum
• Klinische Untersuchung und erneute Blutabnahmen (Abklärung)
• Therapie
1 für Biotinidase
1 für Galaktosämie
1 für Tandemmassenspektrometrie (FAOD, OA)
1 für TSH (Schilddrüse)
1 für Cystische Fibrose
1 für 17-OH-Progesteron (AGS)
5
Acylcarnitinprofil
Tandemmassenspektrometrie
VLCAD
LCHAD
Procedere in der akuten metabolischen Krise
Bei Auftreten von Symptomen auch bei
negativem
g
Screening
g unabhängig
g g vom Alter
unbedingt Wiederholung des Screenings!
Diagnose
Therapie
selektives Screening
initial unspezifisch
erste Diagnose
gezielt
Stufentherapie
Wohlbefinden
normale Diät
Ammoniak
Laktat
unklare Situation
drohende
Entgleisung
Notfallplan
pH
manifeste Entgleisung
oder
enterale Therapie
nicht möglich
ad Klinik
Glukose
Ketonkörper
parenterale
Therapie
6
To treat or not to treat?
Hyperammonämie
Diagnostik
Verdachtsdiagnose steht
Speziallabor informieren,
daß Notfall vorliegt,
daß Notfallproben kommen
Notfalltherapie
Katabolismus stoppen,
exogene Proteinzufuhr stoppen,
L-Arginin
g
und L-Carnitin i.v.
Na-Benzoat i.v.
Entscheidung über
Prognose
- Koma > 3d
- Hinweise
Hi
i für
fü erhöhten
höht iintrakraniellen
t k i ll D
Druck
k
- Maximales NH3 > 500 µmol /L
- Initiales NH3
> 300 µmol/L (auch Dauer entscheidend!)
Picca ST et al, Pediatr Nephrol 16: 862, 2001
Diagnosestellung
spezifische Therapie
 Therapie:
1. Eiweißzufuhr stoppen
2 Glukose
2.
Gl k
8 mg/kg/min
/k / i
3. L-Arginin HCl 2 mmol/kg/30 min, dann 2 mmol/kg/d
L-Carnitin 50 mg/kg/30 min, dann 300 mg/kg/d
Ziele der Therapie der akuten Krise
auslösendes Agens entfernen
Anabolismus forcieren
supportive Maßnahmen
4. Transfer des Patienten inklusive Proben an ein Zentrum
Auslösendes Agens entfernen
Proteinkarenz für maximal 12 - 24 Std
Std.
Anabolismus forcieren
Proteinkarenz für maximal 12 - 24 Std
Std.,
dann unbedingt Proteingabe beginnen
forcierte Diurese (150 - 180 ml/kgKG/d)
Detoxifikation der akkumulierten Metabolite
Energiequotient (100 - 120 kcal/kg KG/d)
7
Aufbau der Eiweißzufuhr
Supportive Maßnahmen
z.B.
Insulin
L-Carnitin
Vitamine
Spurenelemente
Antibiotika
Intensivmedizinisches Monitoring!
Metabolisch kranke Kinder
Therapie
Stillen / Ernährung bei Kindern mit angeborenen
Alt
Altersentsprechende
t
h d E
Ernährung
äh
Stoffwechselstörungen
ist Teil der Therapie!
z.B. PKU
WHO - Empfehlung
„Strategy for infant feeding and child nutrition“
• Erste Wahl:
Stillen
• Zweite Wahl:
Muttermilch gefüttert
• Dritte Wahl:
Frauenmilch
• Vierte Wahl:
Formulanahrung
8
Empfohlene Nährstoff-Zusammensetzung
für Säuglingsanfangsnahrungen:
Therapie der Phenylketonurie:
% der Energie g/100 ml***
• phenylalanin-definierte Ernährung
• Supplementierung von Vitaminen,
Aminosäuren (insbesondere Tyrosin),
Mineralstoffen und Spurenelementen
Eiweiß
y
Kohlenhydrate
Fett
• Ziel (Phenylalanin-Konzentrationen):
• 1. - 10. LJ:
0,7 - 4 (6) mg/dl
• 11. - 16. LJ:
0,7 - 15 mg/dl
• ab 16. LJ:
< 20 mg/dl
*
**
***
8 - (10)* - 12
1,3 - 2,1
)
45 ((< 50)**
5 - 10
45 (< 55)
3,1 - 4,6
Energie
65 - 75 kcal
MM
1,0
7,0
,
3,5
Mindestwerte für den Proteingehalt für Säuglingsanfangsnahrungen auf Basis
nicht modifizierter Kuhmilchproteine, Sojaproteinisolate oder Proteinteilhydrolysate,
EU: andere KH außer Laktose erlaubt, Stärke < 30 % der KH, Saccharose < 20%,
gemäß EU-Richtlinie
Eiweiß- bzw. Phe- und Fettgehalt in Säuglingsnahrungen
(pro 100 ml angerührte Nahrung)
Produkt
Phe (mg)
Fett (g)
kcal
Beba Frühgeborenennahrung
2,3
89
4,2
81
Beba HA Start Pre
Eiweiß (g)
1,5
55
3,4
67
Beba HA 1
1,6
58
3,6
70
Beba HA 2
1,8
66
3,5
Hypoglykämie
72
Beba Start Pre
1,2
46
3,6
67
Beba 1
1,4
53
3,5
70
Beba 2
1,8
80
3,5
72
Prematil und Prematil HA
24
2,4
100
44
4,4
80
PreAptamil
1,4
54
3,6
67
PreAptamil HA
1,6
68
3,6
67
Aptamil 1
1,5
56
3,6
72
Aptamil HA 1
1,6
75
3,7
70
Aptamil 2
1,8
73
3,5
75
Aptamil HA 2
1,8
80
3,6
74
SOM 1
1,8
93
3,6
66
Milumil HA Pre
1,6
92
3,5
67
Milumil 1
1,6
89
3,6
74
Milumil 2
1,9
92
3,4
77
MM
Phe
35-45
hypoketotisch
Defekte der
Fettsäureoxidation
VLCAD-Pat
VLCAD-Pat
z.B. Alter 2 Monate, Gewicht 5090 g
• erstes Kind gesunder Eltern
• Schwangerschaft und Geburt unauffällig
• GG 3550 g, GL 53 cm, KU 34,5 cm
• Apgar 9/10/10, Nabelschnurarterien-pH 7,41
• Neugeborenenscreening positiv für VLCAD
2 g mittelkettige Fettsäuren (MCT) / kg Körpergewicht
40 % der Gesamtkalorien als Fett
2,5 – 4 % der Gesamtkalorien aus Walnussöl
(= essentielle Fettsäuren, bes. 0,5 % Linolensäure)
Fettgehalt der Muttermilch: 4 g in 100 ml
Das Rezept für die Mutter sieht folgendermaßen aus:
1) Muttermilch
240 ml
2) 5 Flaschen pro Flasche
140 ml abgekochtes Wasser und
20 g Monogen
9