Bewertung der Expertengruppe Off-Label Fachbereich

Transcrição

16.04.2013
Bewertung der Expertengruppe Off-Label Fachbereich Neurologie/Psychiatrie
nach § 35 c Abs. 1 SGB V
zur Anwendung von
„Lamotrigin bei neuropathischem Schmerz“
1.
a. Wirkstoff (INN)
Lamotrigin
b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel
(gemäß AMIS-Recherche 03.05.2013)
siehe Anlage 1
2.
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Anwendungsgebiete
(gemäß AMIS-Recherche Stand 14.11.2011 und 17.02.2012 und Fachinformation Lamotrigin Desitin 2008)
Epilepsie
Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren
- Zusatz- oder Monotherapie partieller und generalisierter Anfälle einschließlich tonischklonischer Anfälle
- Anfälle in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom. Lamotrigin wird als
Zusatztherapie gegeben, kann aber auch als initiales Antiepileptikum angewendet werden, um
damit die Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zu beginnen.
Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren
- Zusatztherapie bei partiellen und generalisierten Anfällen einschließlich tonisch-klonischer
Anfälle sowie bei Anfällen in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom.
- Monotherapie typischer Absencen.
Bipolare Störung
Erwachsene ab 18 Jahren
- Prävention depressiver Episoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störung und überwiegend
depressiven Episoden
Lamotrigin ist nicht für die Akuttherapie manischer oder depressiver Episoden indiziert.
3.
Epidemiologische Daten zum beurteilten Anwendungsgebiet
Neuropathische Schmerzen sind nach Definition der Internationalen Gesellschaft zum Studium
des Schmerzes (International Association for the Study of Pain, IASP) definiert als solche
Schmerzen, die durch eine Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems bedingt
sind (1). Dabei unterscheidet man zwischen solchen Schmerzen, bei denen die Läsion im
peripheren Nervensystem liegt (periphere neuropathische Schmerzen) und solche, bei denen die
Läsion im zentralen Nervensystem liegt (zentrale neuropathische Schmerzen). Die Prävalenz von
neuropathischen Schmerzen in der Bevölkerung wird zwischen 1% und 8% eingeschätzt (2).
Frauen, ältere Menschen und körperlich arbeitende Menschen sind häufiger betroffen. Die
Lebensqualität der Betroffenen ist deutlich eingeschränkt (3).
In der klinischen Praxis unterscheidet man unterschiedliche Krankheitsbilder, die zu
neuropathischen Schmerzen führen können. Eine tabellarische Aufstellung ohne Anspruch auf
Vollständigkeit folgt hier:
Tabelle1
Neuropathische Schmerzen (Manifestationen nach Baron, 2006 (6))
Periphere neuropathische Schmerzen
fokal
Herpes Zoster, Postherpetische Neuralgie
Engpasssyndrome
Diabetische Mononeuropathie
Posttraumatische Neuropathie
Phantomschmerz
Stumpfschmerz, Schmerzen nach Nervendurchtrennung
Borrelien-Radikulopathie
Chronische Radikulopathien
Postdiskektomiesyndrom
Plexusneuritis
Plexusläsion nach Bestrahlung
Plexusinfiltration durch Tumor
Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) Typ II
Post-Mastektomie-Schmerz
Post-Thorakotomie-Schmerz
generalisiert
Polyneuropathien unterschiedlicher Ätiologie
Diabetes
Chemotherapie
Toxisch
Amyloidose
GBS, CIDP, Vaskulitis
Small fiber Neuropathie
Erythromelalgie
Neuralgien
Trigeminus-Neuralgie
Glossopharyngeus-Neuralgie
Okzipitalis-Neuralgie
Zentrale neuropathische Schmerzen bei/nach
Hirninfarkt/Hirnblutung
Multiple Sklerose
Hirnabszesse
Myelitis
Rückenmarksverletzungen
Schädel-Hirn-Trauma
ZNS-Tumoren
Syringomyelie
4.
Zugelassene Wirkstoffe für das beurteilte Anwendungsgebiet
Explizit für die Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen sind folgende Arzneimittel
(gemäß AMIS-Recherche vom 15.02.2012):
Carbamazepin
-
Trigeminus-Neuralgie
Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie
schmerzhafte diabetische Neuropathie
Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z. B. Trigeminus-Neuralgie, tonische
Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle.
(Stand: 12.09.2011)
Duloxetin
- zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Major Depression)
- zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie bei Erwachsenen
- zur Behandlung der generalisierten Angststörung
(Stand: 20.11.2009)
Gabapentin
Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen
Gabapentin ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter
diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert.
(Stand: 29.06.2011)
Gabapentin ist angezeigt zur Behandlung von bestimmten Schmerzzuständen, die durch eine
Nervenschädigung verursacht werden (neuropathische Schmerzen).
(Stand: 06.04.2004)
Pregabalin
Dieses Arzneimittel wird angewendet zur Behandlung von peripheren und zentralen
neuropathischen Schmerzen im Erwachsenenalter.
(Stand: 18.12.2007)
Lidocain-Pflaster
Dieses Arzneimittel ist angezeigt zur Linderung der Symptome von neuropathischen Schmerzen
nach einer Herpes-Zoster-Infektion (Post-Zoster-Neuralgie, PZN).
(Stand: 14.11.2007)
Capsaicin-Pflaster 8%
Dieses Arzneimittel wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen
Schmerzen bei Erwachsenen, die nicht an Diabetes leiden. Dieses Arzneimittel kann als
Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Schmerzen angewendet
werden.
(Stand: 15.05.2009)
5.
Weitere Behandlungsstrategien/Outcome
Die Darlegung und Beurteilung interventioneller Maßnahmen (z. B. Rückenmarksstimulation,
operative Eingriffe bei Trigeminusneuralgie) sprengt den Rahmen dieser Darstellung.
An weiteren medikamentösen Maßnahmen wären zu nennen:
5.1
5.2
6.
Zugelassen zur langfristigen Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen
Gesamtkonzepts sind Amitriptylin, Clomipramin und Imipramin. Für diese Medikamente
liegen Studien zur Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen vor (4).
Opioide sind zur Behandlung starker Schmerzen zugelassen, wobei neuropathische
Schmerzen nicht ausgeschlossen sind. Die Wirksamkeit von Opioiden bei neuropathischen
Schmerzen wurde, zumindest für die kurz- und mittelfristige Gabe, in einem CochraneReview gezeigt. (5).
Sonstige Angaben
keine
7.
Erkenntnismaterial / Recherche
1: siehe Dokumentation des BfArM zur Recherche vom 27.5.2011 (siehe Anlage 2)
2: Ergänzende Recherche für den Zeitraum von Jan 2011 bis 15. März 2012 in den Datenbanken
PubMed und Cochrane mit den Stichworten LAMOTRIGINE AND NEUROPATHIC PAIN (all
fields).
3: Ergänzende Recherche für alle Zeiträume bis 15. März 2012 in den Datenbanken PubMed
und Cochrane mit den Stichworten LAMOTRIGINE AND PAIN (all fields) und der
Beschränkung ‚clinical trials’ (bei PubMed).
4: Nachanalyse der im Cochrane Review von Wiffen et al. 2011 eingeschlossenen Studien
Aus Recherche 1: 77 Dokumente, nach Entfernen der Duplikate 28 Dokumente. Davon 21 nicht
relevant (tierexperimentell, Reviews, case reports), somit 5 Dokumente verbleibend. Davon
erfüllten 2 die Einschlusskriterien (s. 8; Silver et al. 2007, McCleane 1999).
Aus Recherche 2: 11 Dokumente, davon 9 nicht relevant, da keine Beschreibung von klinischen
Studien zu Lamotrigin bei neuropathischen Schmerzen (tierexperimentell, Reviews o.ä.).
Von den verbleibenden 2 ist eines ein Cochrane Review (Wiffen et al. 2011). Bleibt 1 Dokument
(Shaikh et al. 2011), das ausgeschlossen wird, da es sich um eine offene Studie handelt.
Aus Recherche 3: 38 Dokumente, davon 25 nicht relevant, da keine Beschreibung von klinischen
Studien zu Lamotrigin bei neuropathischen Schmerzen bzw. nicht mindestens einfach verblindet
und randomisiert. Von den übrigen 13 sind 2 schon in Recherche 1 enthalten, also bleiben 11
neue Dokumente.
Aus Recherche 4: 12 Studien, alle in den o.g. Recherchen enthalten.
Somit verblieben 13 zu analysierende Publikationen über Studien (davon eine, die 2 Studien
enthält) und ein Cochrane-Review: siehe Extraktionsbögen.
8.
Auswahlkriterien für Studien
Einschlusskriterium: Klinische Studie, mindestens einfach verblindet und randomisiert zur Wirkung von
Lamotrigin bei neuropathischen Schmerzen.
Ausschlusskriterien: Human- oder tierexperimentelle Studie, Reviewartikel, Einzelfallbericht.
Tabelle 2: ausgewählte Studien in zeitlicher Reihenfolge
Studie/
Publikation
Zakrzewska
et al. 1997
Indikation
Trigeminusneuralgie
Studiendesign
Randomisiert doppelblind, Placebokontrolliert. Add-on zu vorbestehender
Medikation. Cross-over-Design
Studiendauer
Behandlung und
Zahl der
randomisierten
Patienten
2x2
Wochen, 3
Tage washout
LTG bis 400 mg
aufdosiert oder
Placebo;
LTG 200 mg; 100
Therapieresistenter
neuropathischer Schmerz
Randomisiert doppelblind, Placebokontrolliert. Parallel-Design
8 Wochen
Leandri et al.
2000
Trigeminusneuralgie bei
Multipler
Sklerose
Einfach blind (nur Untersucher verblindet).
Mehrerer
Wochen
(abhängig
von
Aufdosierun
g)
LTG 75-400 mg,
Aufdosierung nach
Entzug von
Carbamazepin
14 Wochen
LTG aufdosiert bis 2
x 150 mg oder
Placebo
HIV assoz.
Polyneuropathie
Eisenberg et
al. 2001
Post-Stroke
Schmerz
Diabetische
Neuropathie
Randomisiert doppelblind, Placebokontrolliert. Cross-over-Design
Simpson et
al. 2003
Spinales
Trauma
HIV assoz.
Polyneuropathie
2x8
Wochen, 2
Wochen
Washout
LTG aufdosiert bis
200 mg oder Placebo
11 Wochen
LTG aufdosiert bis
400 mg oder Placebo
30 Pat.
2x9
Wochen, 2
Wochen
Washout
LTG aufdosiert bis
400 mg oder Placebo
12 Wochen
LTG aufdosiert bis
400 mg (in
Ausnahmen 600 mg)
oder Placebo
30 Pat.
227 Pat.
Breuer et al.
2007
Jose et al.
2007
Silver et al.
2007
Zentraler
Schmerz bei
Multipler
Sklerose
Diabetische
Neuropathie
Randomisiert doppelblind, Vergleichsstudie
mit Amitriptylin. Cross-over-Design
Neuropathischer Schmerz
Schmerzstärke auf einer
Skala von 0-3.
(16/18 schmerzfrei)
18 Pat.
59 Pat.
Finnerup et
al. 2002
VAS Schmerzscore
18 Pat.
42 Pat.
Vestergaard
et al. 2001
Anzahl der
Schmerzattacken,
kombinierter Score
14 Pat.
McCleane
1999
Simpson et
al. 2000
Relevante Zielkriterien
2 x 15
Wochen, 2
Wochen
Washout
LTG aufdosiert bis
400 mg oder Placebo
2x6
Wochen, 2
Wochen
Washout
LTG aufdosiert bis
200 mg oder
Amitriptylin 50 mg
14 Wochen
LTG aufdosiert bis
400 mg oder Placebo,
zusätzlich zu
Basismedikation
12 Pat.
53 Pat.
220 Pat.
Mittlerer und maximaler
Schmerz nach der
Gracely Pain Skala,
Unterschied Baseline zu
Woche 14.
Mittlerer Schmerz der
letzten Behandlungswoche auf der 0-10
Skala
50% Reduktion der
Schmerzintensität in den
letzten 3 Wochen der
Studie
Mittlerer Schmerz der
letzten Behandlungswoche auf der 0-10
Skala im Vergleich zu
Baseline
Mittlerer und maximaler
Schmerz nach der
Gracely Pain Skala,
Unterschied Baseline zu
Woche 12.
Mittlere
Schmerzintensität der
letzten beiden
Behandlungswochen
Schmerzreduktion nach
Pat.-Einschätzung,
Schmerzstärke nach
VAS
Schmerzstärke auf der
0-10 Skala, weitere
Skalen für
neuropathische
Schmerzen
Diabetische
Neuropathie
Vinik et al.
2007a
19 Wochen
LTG aufdosiert bis
400 mg oder Placebo
0-10 Skala
360 Pat.
Diabetische
Neuropathie
Vinik et al.
2007b
19 Wochen
LTG aufdosiert bis
400 mg oder Placebo
0-10 Skala
360 Pat.
Chemotherapie
-induzierte
Neuropathie
Rao et al.
2008
14 Wochen
LTG aufdosiert bis
300 mg oder Placebo
125 Pat.
0-10 Skala und Eastern
Cooperative Oncology
neuropathy scale
Zusätzlich steht eine Metaanalyse (Cochrane Review) von Wiffen et al. 2011 zur Verfügung.
9.
Ergebnisse der Recherche
Von den unter Punkt 7 aufgelisteten Studien verblieben nach Berücksichtigung der Ein- und
Ausschlusskriterien 14 Studien in der Analyse (s. Punkt 8). Die Studienergebnisse werden im Folgenden
nach Indikation zusammengefasst.
Tabelle 3: Analysierte Studien nach neuropathischen Schmerzsyndromen
Studie/
Publikation
Indikation
Ergebnis
Pos/
neg
Trigeminusneuralgie
Zakrzewska
Trigeminuset al. 1997
neuralgie
Anzahl der Schmerzattacken gegenüber Placebo
reduziert in Phase 1, jedoch nicht in Phase 2
Trigeminusneuralgie bei
Multipler
Sklerose
16/18 Pat. schmerzfrei unter LTG
Kritik
NEG
25 bei LTG, 13 bei
Placebo. Schwer
beurteilbar wg.
Begleitmedikation
Sehr kurze
Behandlungsdauer; keine
statistische Auswertung,
Periodeneffekt
POS
1 Pat. Abbruch wg.
Hautausschlag
Einfach blind (nur
Untersucher verblindet).
10/13 Pat. subj. besser unter LTG, 8/14 unter
Placebo
Leandri et
al. 2000
Unerwünschte
Wirkungen
Zeitverlauf nicht offen
deklariert.
HIV-assoziierte Neuropathie
Simpson et
al. 2000
HIV assoz.
Polyneuropathie
Kein sign. Unterschied zu Baseline, aber
Schmerzstärke in Woche 14 geringer bei LTG
als bei Placebo; 42 Pat.
NEG
LTG 11/20
Studienabbrüche,
davon 5 wg.
Ausschlag
Hohe Abbruchrate
Simpson et
al. 2003
HIV assoz.
Polyneuropathie
Subgruppe mit antiretroviraler Therapie unter
LTG besser als unter Placebo; 227 Pat.
NEG
LTG 5 x
Hautausschlag,
übrigen NW ähnlich
Placebo.
Veränderung von Baseline
nicht signifikant (=
primary outcome).
POS
Unter LTG 2x
Hautausschlag,
ansonsten NW wie
Placebo
In Patienteneinschätzung
kein sign. Unterschied zw.
den Behandlungen
N.A.
LTG weniger NW als
Amitriptylin, 3x
Hautausschlag mit
LTG
Kein Placeboarm
Schmerzhafte diabetische Neuropathie
Eisenberg et
al. 2001
Diabetische
Neuropathie
50% Schmerzreduktion bei 12/27 Pat. mit LTG
400 mg, 5/26 mit Placebo.
Pain score bei allen LTG-Dosen geringer als bei
Placebo. 59 Pat.
Jose et al.
2007
Diabetische
Neuropathie
50% Schmerzreduktion auf VAS bei 19/46 mit
LTG, 13/46 mit Amitriptylin. 53 Pat.
Bei post-hoc Analyse der
gepoolten Studie
Schmerzreduktion
gegenüber Baseline bei
LTG 400 mg signifikant
größer als bei Placebo
Vinik et al.
2007a
Diabetische
Neuropathie
Kein Unterschied zwischen LTG und Placebo.
360 Pat.
NEG
Kopfschmerz und
Hautausschlag bei
LTG häufiger als bei
Placebo
Vinik et al.
2007b
Diabetische
Neuropathie
360 Pat.
NEG
Kopfschmerz und
Hautausschlag bei
LTG häufiger als bei
Placebo
NEG
Hautausschlag u.a.
NW bei LTG häufiger
als bei Placebo
Drop-out Rate unter
Lamotrigin 44%.
Chemotherapie-induzierte Neuropathie
Chemotherapie-induzierte
Neuropathie
Rao et al.
2008
125 Pat.
Zentrale neuropathische Schmerzen
Vestergaard
et al. 2001
Post-Stroke
Schmerz
In Woche 8 LTG 200 mg besser als Placebo.
Unter LTG 12 Responder, unter Placebo und
LTG 100 mg keine.
POS
3 Studienabbrüche
unter LTG wg.
Ausschlag
Nur 20/30 Pat. in per
Protokoll-Analyse
Breuer et al.
2007
Zentraler
Schmerz bei
Multipler
Sklerose
Kein Behandlungseffekt, kein Unterschied zu
Placebo. 12 Pat.
NEG
NW mild.
Sehr kleine Studie, per
Protokoll-Analyse 11 Pat.
Finnerup et
al. 2002
Spinales
Trauma
Kein Unterschied zw. Gruppen bezügl. 50% oder
30% Schmerzreduktion. 30 Pat.
NEG
NW ähnlich wie bei
Placebo
Post-hoc
Subgruppenanalyse: Pat.
mit inkompl. Querschnitt
und Pat. mit evozierten
Schmerzen scheinen besser
zu respondieren
Verschiedene neuropathische Schmerzen
McCleane
1999
Therapieresistenter
neuropathischer Schmerz
Keine Veränderung von Schmerzstärke bei LTG
oder Placebo, kein Gruppenunterschied. 18 Pat.
NEG
14 Studienabbrüche
bei LTG, 8 bei
Placebo
Unterschiedliche
Diagnosen eingeschlossen,
keine maximale
Aufdosierung.
Silver et al.
2007
Neuropathisch
er Schmerz
220 Pat.
NEG
NW sehr ähnlich wie
Placebo,
Hautausschlag bei
LTG 20/111, Placebo
14/109
Sehr gemischte Gruppe
von Diagnosen, add-on
Therapie.
10.
Studienextraktionsbögen
siehe Anlage 3
11.
Bewertungsvorschlag
Die Metaanalyse der Cochrane Association (7) schließt 12 Studien ein, nämlich alle in der
aktuellen Analyse berücksichtigten Studien außer Breuer et al. 2007 und Leandri et al. 2000. Sie
kommt zu dem Schluss, dass es für neuropathischen Schmerz in den untersuchten Indikationen
keine ausreichende Evidenz für die Wirksamkeit von Lamotrigin gibt, dass es hingegen
ausreichend Evidenz für das Fehlen der Wirksamkeit gibt, und dass keine Notwendigkeit für
weitere Studien zu Lamotrigin in dieser Indikation besteht.
Die aktuelle Analyse kommt teilweise zu einer abweichenden Bewertung. Nach der OxfordKlassifikation für die Evidenzgraduierung und –bewertung wären für die sichere Aussage
„ausreichend Evidenz für das Fehlen der Wirksamkeit“ mehrere qualitativ hochwertige
kontrollierte Studien erforderlich. Eine solche starke Aussage entspräche einem Evidenzgrad von
1 (nach Oxford-Klassifikation, s. http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025), der nicht gegeben ist.
Alle genannten Studien sind den Evidenzklassen 2-3 gemäß SIGN zuzuordnen, die meisten
befinden sich wegen geringer Fallzahl im Bereich 2 .
Die Aussage des Cochrane-Reviews, dass es ausreichende Evidenz für das Fehlen der
Wirksamkeit gibt, ist nicht zu belegen (unzulässiger Schluss auf die Gültigkeit der NullHypothese), da keine der Studien darauf angelegt war, den Nachweis für die Nichtexistenz eines
Effekts zu erbringen.
Eine einzige Studie untersuchte zentrale Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain)
und zeigte ein positives Ergebnis mit moderater Schmerzreduktion bei Aufdosierung bis 200 mg
Lamotrigin (18). Es handelt sich um eine relativ kleine Studie mit 30 Teilnehmern im Cross-over
Design mit zwei Behandlungsphasen von je 8 Wochen. Der mittlere Schmerz-Score in der letzten
Behandlungswoche war in der Subgruppe mit 200 mg Lamotrigin auf 5 reduziert, bei Placebo
blieb er auf 7. Niedrigere Dosen hatten keinen Effekt. Insgesamt respondierten 12 Patienten
(44%) auf Lamotrigin, wobei die Definition für einen Responder in einer Reduktion der
Schmerzstärke um mindesten 2 von 10 Punkten bestand.
Für die Indikation „post-stroke pain“ gibt es laut der EFNS-Leitlinie neben Lamotrigin lediglich die
trizyklischen Antidepressiva mit in kontrollierten Studien nachgewiesener Wirkung (17,19). Nach
eigener Recherche (zuletzt aktualisiert am 3.11.2012) waren Studien für Morphin, Duloxetin,
Carbamazepin, Pregabalin, Levetiracetam und Naloxon negativ (20-24). Explizit für den
Anwendungsbereich ‚Schmerzen nach Hirninfarkt’ zugelassen ist kein Medikament. Für
Pregabalin, welches auch für den Anwendungsbereich „zentrale neuropathische Schmerzen“
zugelassen ist, gibt es eine Studie zu Schmerzen nach Hirninfarkt, die in Bezug auf den
Endpunkt Schmerz ein negatives Ergebnis erbrachte (23). Hier besteht also Bedarf für weitere
wirksame Medikamente.
In der Indikation Trigeminusneuralgie sind nur 2 kleine Studien vorhanden, von denen die eine
ein negatives (8), die zweite, nur einfach blinde Studie, ein positives Ergebnis zeigt (9). Beide
Studien haben erhebliche methodische Mängel (s. Punkt 9). Zur Frage, ob Lamotrigin bei
Trigeminusneuropathie wirksam ist, kann daher nicht abschließend Stellung genommen werden.
Allerdings liegt mit Carbamazepin ein in den meisten Fällen gut wirksames Medikament für die
Indikation Trigeminusneuralgie vor. Bei Versagen dieses Medikaments wird bei der typischen
Trigeminusneuralgie eine neurochirurgische Intervention empfohlen (10). Somit beschränkt sich
der Bedarf für ein weiteres Medikament auf Patienten mit Carbamazepin-Unverträglichkeit und
die kleine Gruppe von Patienten mit nicht-typischer Trigeminusneuralgie, also z. B.
Trigeminusneuralgie bei Multipler Sklerose.
In der Indikation HIV-assoziierte Polyneuropathie liegen eine kleinere und eine größere Studie
mit dem gleichen Erstautor vor (11, 12). In beiden Fällen war das primäre Zielkriterium für die
Gesamtgruppe negativ. Eine geplante Subgruppenanalyse der größeren Studie (12) zeigte am
Endpunkt einen signifikanten Unterschied zwischen der Verum- und Placebogruppe bezüglich
der Verbesserung in der Gracely Pain Scale in der mit antiretroviralen Medikamenten
behandelten Gruppe. Allerdings zeigt die zugehörige Grafik, dass nicht die Lamotriginbehandelten Patienten besser, sondern in dieser Subgruppe die Placebo-behandelten Patienten
schlechter abschnitten als in der anderen Subgruppe. Hinzu kommt, dass in der kleineren Studie
die mit antiretroviralen Medikamenten behandelte Gruppe schlechter abschnitt (11). Aus diesen
beiden Studien kann also nicht eindeutig auf eine Wirkung von Lamotrigin bei einer Subgruppe
von Patienten mit schmerzhafter HIV-assoziierter Neuropathie geschlossen werden. Bei der
schmerzhaften HIV-Neuropathie ist nach Studienlage unter den zugelassenen Medikamenten nur
hochdosiertes Capsaicinpflaster (Qutenza®) wirksam (13). Hier bestünde also der Bedarf für
weitere Therapiemöglichkeiten.
Zur schmerzhaften diabetischen Neuropathie liegen vier Studien vor, davon drei mit
Placebokontrolle, eine mit dem aktiven Komparator Amitriptylin. Von den placebokontrollierten
Studien hatte die kleinere ein positives Ergebnis (14), die beiden großen Studien verliefen
negativ. Allerdings war bei einer gepoolten post-hoc Analyse der beiden großen Studien der
primäre Endpunkt positiv (15).
Zusammen mit den Daten der ebenfalls kleinen Vergleichsstudie mit Amitriptylin (16), die keinen
Unterschied zwischen der Wirkung von Amitriptylin und der von Lamotrigin zeigte, lassen diese
Ergebnisse ein Wirkung von Lamotrigin auf Schmerzen bei diabetischer Neuropathie zumindest
möglich erscheinen. Für die Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie sind
verschiedene Medikamente zugelassen, deren Wirksamkeit erwiesen ist.
Zu den Empfehlungen mit Stärke ‚A’ gehören laut der Leitlinie der European Federation of
Neurological Societies (EFNS) Duloxetin, Gabapentin, Pregabalin, trizyklische Antidepressiva
und Venlafaxin (17), wobei letzteres keine Zulassung in dieser Indikation hat. Ein Bedarf
bestünde also nur bei der Subgruppe von Patienten, die auf all diese Therapien nicht ansprechen
bzw. Unverträglichkeiten erleiden. Informationen über die Größe dieser Gruppe liegen nicht vor.
Eindeutig negativ waren die jeweils einzelnen kleinen Studien mit Lamotrigin zur
Chemotherapie-induzierten Neuropathie (25), zu Schmerzen bei Multipler Sklerose (26) und
bei spinalem Trauma (27), sowie zwei Studien mit gemischten Patientengruppen mit
therapieresistenten neuropathischen Schmerzen. Die eine Studie dosierte Lamotrigin nur auf 200
mg auf (28 ), auch waren hier die neuropathischen Schmerzen nur über Symptome
(Schmerzcharakter), nicht über Krankheitsbilder definiert. Die zweite Studie gab Lamotrigin zur
vorbestehenden Schmerzmedikation dazu (29). In dieser Studie litten 67% der Patienten an
diabetischer Neuropathie, 18% an postherpetischer Neuralgie, der Rest hatte unterschiedliche
Ursachen überwiegend peripherer neuropathischer Schmerzen.
In den positiven Studien bzw. positiven Subgruppen wurde meist eine Dosis von 400 mg
Lamotrigin benutzt, in der Studie zu zentralen Schmerzen nach Hirninfarkt nur bis 200 mg. Eine
häufige, auch aus der Epilepsietherapie bekannte Nebenwirkung, deren Auftreten durch
langsames Aufdosieren reduziert werden kann, ist der Hautausschlag. Zusammengefasst
erscheint der Einsatz von Lamotrigin 200-400 mg bei Versagen der für diese Indikationen
zugelassen Medikamente bei zentralen Schmerzen nach Schlaganfall gerechtfertigt.
Die Bewertung von Lamotrigin in den Leitlinien zur Behandlung neuropathischer Schmerzen ist
folgendermaßen:
Die kanadische Leitlinie ordnet Lamotrigin als Medikament der 4. Wahl ein (30). Die englische
NICE-Leitlinie findet unzureichende Evidenz für die Wirkung von Lamotrigin bei neuropathischen
Schmerzen (31). Die EFNS-Leitlinie nennt Lamotrigin als Reservemedikament bei
Trigeminusneuralgie und als mögliche Option bei zentralen Schmerzen nach Schlaganfall oder
Rückenmarkstrauma (17). Die Leitlinie der IASP nennt Lamotrigin als Mittel der 3. Wahl gegen
neuropathische Schmerzen, wenn die Substanzen der 1. und 2. Wahl nicht wirksam sind (32).
12.
Fazit (Bewertung)
Die einzige weitere Substanzgruppe mit in kontrollierten Studien nachgewiesener Wirkung sind
die trizyklischen Antidepressiva. Für diese bestehen bei vielen Patienten mit Zustand nach
Schlaganfall Kontraindikationen, so dass ein „medical need“ für alternative Medikamente besteht.
Wie oben schon dargestellt, ist kein Medikament explizit für den Anwendungsbereich „zentrale
neuropathische Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain)“ zugelassen. Für Pregabalin,
welches für den Anwendungsbereich „zentrale neuropathische Schmerzen“ zugelassen ist, gibt
es eine Studie zu Schmerzen nach Hirninfarkt, die in Bezug auf den Endpunkt Schmerz ein
negatives Ergebnis erbrachte (23).
Daher erscheint der off-label Einsatz von oralem Lamotrigin bei zentralen neuropathischen
Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain) aufgrund fehlender Alternativen trotz der oben
geschilderten Evidenzlage gerechtfertigt. Die hierfür geeignete Dosis von Lamotrigin liegt bei
200 mg mit langsamer Aufdosierung entsprechend den Empfehlungen im Anwendungsbereich
Epilepsie.
Die in der Indikation „neuropathischer Schmerz“ verwendeten Dosen zwischen 200 mg und
400 mg (meist 400 mg) sind im Vergleich zu den in der Behandlung der Epilepsie (StandardErhaltungsdosis 100mg-200 mg, Maximaldosis 400 mg) empfohlenen Dosen hoch.
13.
Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss)
13.1
Off-Label Anwendungsgebiet
Zentraler neuropathischer Schmerz nach Schlaganfall (post-stroke pain).
13.2
Angabe des Behandlungsziels
Klinisch relevante Schmerzreduktion
13.3
Welche Wirkstoffe sind für das entsprechende Anwendungsgebiet zugelassen?
Für zentrale neuropathische Schmerzen nach Schlaganfall (post-stroke pain): Kein explizit für
diesen Anwendungsbereich zugelassenes Medikament.
13.4
Nennung der speziellen Patientengruppe (z. B. vorbehandelt – nicht vorbehandelt,
Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.)
Erwachsene mit neuropathischen Schmerzen nach Schlaganfall, die mit den in der Indikation
"neuropathische Schmerzen" oder "chronische Schmerzen" zugelassenen und nach Studienlage
wirksamen Medikamenten nicht zufriedenstellend behandelt werden können oder
Kontraindikationen aufweisen.
13.5
ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen
Patienten mit Gegenanzeigen entsprechend Fachinformation.
13.6
Dosierung (z. B. Mono- oder Kombinationstherapie)
Aufdosierung auf 200 mg entsprechend dem besonderen Schema der Fachinformation.
13.7
Behandlungsdauer
Nach Aufdosierung 12 Wochen (15), um den Behandlungseffekt beurteilen zu können.
13.8
Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
Bei Unverträglichkeit. Wenn nach einer Behandlungsdauer von 14 Wochen kein Effekt
eingetreten ist.
13.8.1 Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation
hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind
entfällt
13.9
Weitere Besonderheiten
entfällt
14.
Literaturverzeichnis
1.
Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, et al. Neuropathic
pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology
2008;70:1630-5.
2.
Smith BH, Torrance N. Epidemiology of Neuropathic Pain and Its Impact on Quality of Life. Curr
Pain Headache Rep 2012.
3.
Attal N, Lanteri-Minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D. The specific disease burden of
neuropathic pain: results of a French nationwide survey. Pain 2011;152:2836-43.
4.
Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev
2007:CD005454.
5.
Eisenberg E, McNicol E, Carr DB. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev
2006:CD006146.
6.
Baron, Ralf. Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen. Dtsch Arztebl 2006; 103(41): A2720 / B-2362 / C-2273
7.
Wiffen PJ, Derry S, Moore RA. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst
Rev 2011;2:CD006044.
8.
Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, Patton DW, Mullens EL. Lamotrigine (lamictal) in
refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain
1997;73:223-30.
9.
Leandri M, Lundardi G, Inglese M, Messmer-Uccelli M, Mancardi GL, Gottlieb A, et al. Lamotrigine
in trigeminal neuralgia secondary to multiple sclerosis. J Neurol 2000;247:556-8.
10.
Förderreuther S, Engelter S, Evers S, Paulus W, Pfaffenrath V, Richter H-P, et al.
Trigeminusneuralgie. In: Diener H-C, Putzki N, editors. Leitlinien für die Diagnostik und Therapie in
der Neurologie. 4 ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2008.
11.
Simpson DM, Olney R, McArthur JC, Khan A, Godbold J, Ebel-Frommer K. A placebo-controlled
trial of lamotrigine for painful HIV-associated neuropathy. Neurology 2000;54:2115-9.
12.
Simpson DM, McArthur JC, Olney R, Clifford D, So Y, Ross D, et al. Lamotrigine for HIVassociated painful sensory neuropathies: a placebo-controlled trial. Neurology 2003;60:1508-14.
13.
Phillips TJ, Cherry CL, Cox S, Marshall SJ, Rice AS. Pharmacological treatment of painful HIVassociated sensory neuropathy: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled
trials. PLoS One 2010;5:e14433.
14.
Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, Daoud D, Ishay A. Lamotrigine reduces painful diabetic
neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001;57:505-9.
15.
Vinik AI, Tuchman M, Safirstein B, Corder C, Kirby L, Wilks K, et al. Lamotrigine for treatment of
pain associated with diabetic neuropathy: results of two randomized, double-blind, placebocontrolled studies. Pain 2007;128:169-79.
16.
Jose VM, Bhansali A, Hota D, Pandhi P. Randomized double-blind study comparing the efficacy
and safety of lamotrigine and amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Diabet Med 2007;24:37783.
17.
Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, et al. EFNS guidelines on the
pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010;17:1113-e88.
18.
Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, Kristensen BT, Jensen TS. Lamotrigine for central
poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001;56:184-90.
19.
Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain--a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine.
Pain 1989;36:27-36.
20.
Attal N, Guirimand F, Brasseur L, Gaude V, Chauvin M, Bouhassira D. Effects of IV morphine in
central pain: a randomized placebo-controlled study. Neurology 2002;58:554-63.
21.
Vranken JH, Hollmann MW, van der Vegt MH, Kruis MR, Heesen M, Vos K, et al. Duloxetine in
patients with central neuropathic pain caused by spinal cord injury or stroke: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Pain 2011;152:267-73.
22.
Bainton T, Fox M, Bowsher D, Wells C. A double-blind trial of naloxone in central post-stroke pain.
Pain 1992;48:159-62.
23.
Kim JS, Bashford G, Murphy TK, Martin A, Dror V, Cheung R. Safety and efficacy of pregabalin in
patients with central post-stroke pain. Pain 2011;152:1018-23.
24.
Jungehulsing GJ, Israel H, Safar N, Taskin B, Nolte CH, Brunecker P, et al. Levetiracetam in
patients with central neuropathic post-stroke pain - a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Eur J Neurol 2012.
25.
Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA, Wong GY, Novotny P, Johnson DB, et al. Efficacy of lamotrigine in
the management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a phase 3 randomized, doubleblind, placebo-controlled trial, N01C3. Cancer 2008;112:2802-8.
26.
Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H, Guleyupoglu N, Wallenstein S, Portenoy RK. A randomized,
double-blind, placebo-controlled, two-period, crossover, pilot trial of lamotrigine in patients with
central pain due to multiple sclerosis. Clin Ther 2007;29:2022-30.
27.
Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, Johannesen IL, Jensen TS. Lamotrigine in spinal cord injury
pain: a randomized controlled trial. Pain 2002;96:375-83.
28.
McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a
randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999;83:105-7.
29.
Silver M, Blum D, Grainger J, Hammer AE, Quessy S. Double-blind, placebo-controlled trial of
lamotrigine in combination with other medications for neuropathic pain. J Pain Symptom Manage
2007;34:446-54.
30.
Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, Ware MA, Watson CP, Sessle BJ, et al. Pharmacological
management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian
Pain Society. Pain Res Manag 2007;12:13-21.
31.
Neuropathic Pain: The Pharmacological Management of Neuropathic Pain in Adults in NonSpecialist Settings. London: National Institute for Health and Clinical Excellence.; 2010.
32.
Dworkin RH, O'Connor AB, Audette J, Baron R, Gourlay GK, Haanpaa ML, et al.
Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and
literature update. Mayo Clin Proc 2010;85:S3-14.
33.
Fischer TZ, Waxman SG. Neuropathic pain in diabetes-evidence for a central mechanism. Nat Rev
Neurol 2010;6:462-6.
34.
Fischer TZ, Gilmore ES, Estacion M, Eastman E, Taylor S, Melanson M, et al. A novel Nav1.7
mutation producing carbamazepine-responsive erythromelalgia. Ann Neurol 2009;65:733-41.
35.
Choi JS, Boralevi F, Brissaud O, Sanchez-Martin J, Te Morsche RH, Dib-Hajj SD, et al.
Paroxysmal extreme pain disorder: a molecular lesion of peripheral neurons. Nat Rev Neurol
2011;7:51-5.
36.
Sheets PL, Jackson JO, 2nd, Waxman SG, Dib-Hajj SD, Cummins TR. A Nav1.7 channel mutation
associated with hereditary erythromelalgia contributes to neuronal hyperexcitability and displays
reduced lidocaine sensitivity. J Physiol 2007;581:1019-31.
37.
Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, et al. Gain of function Nav 1.7
mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann Neurol 2012;71:26-39.
Anlage 1
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel
(gemäß AMIS-Recherche 03.05.2013)
Lamotrigin - 1A Pharma (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
1 A Pharma GmbH
Lamotrigin AAA-Pharma (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
AAA-Pharma GmbH
1
Lamotrigin AbZ (200 mg /100 mg/50 mg/25 mg)
Lamictal (200 mg/100 mg)
2
AbZ-Pharma GmbH
3
A.C.A. Müller ADAG Pharma AG
Lamotrigin acis (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
acis Arzneimittel GmbH
Lamotrigin-Actavis (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Lamotrigin AL (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg)
ALIUD PHARMA GmbH
4
5
Lamictal (200 mg /100 mg/50 mg )
Apothekamed S.A.
Lamotrigin Aristo (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Aristo Pharma GmbH
Lamotrigin Aurobindo (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg)
Aurobindo Pharma GmbH
Lamotrigin axcount (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
axcount Generika GmbH
LAMOTRIGIN BASICS (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg/2 mg)
Lamictal (25 mg/50 mg/100 mg/200mg)
7
2
3
4
5
6
7
8
Basics GmbH
BERAGENA Arzneimittel GmbH
Lamotrigin beta (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
betapharm Arzneimittel GmbH
lamotrigin-biomo (200 mg/100 mg/50 mg)
biomo pharma GmbH
Lamotrigin-CT (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg)
CT Arzneimittel GmbH
Lamotrigin Desitin (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Lamotrigin Desitin quadro 100 mg
Desitin Arzneimittel GmbH
˝
Lamotrigin Atid (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Dexcel Pharma GmbH
Lamotrigin real (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg/2 mg)
1
6
verkehrsfähig bis 31.12.2014
8
Dolorgiet GmbH & Co.KG
9
Lamictal (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg/2 mg )
Lamictal (200 mg/50 mg/25 mg/5 mg zur Herstellung einer
Suspension)
10
11
12
EMRA-MED Arzneimittel GmbH
“
13
Lamictal (200 mg /100 mg /50 mg/25 mg/5 mg /2 mg )
EurimPharm Arzneimittel GmbH
Lamictal (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg/2 mg)
Lamo (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg)
LamicGSK (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg/2 mg)
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
˝
˝
Lamotrigin Heumann (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Lamotrigin Heumann dispers (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/
5 mg/2mg)
“
Lamotrigin HEXAL (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg)
Hexal Aktiengesellschaft
Lamotrigin-Hormosan dispers (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Hormosan Pharma GmbH
Lamo-Q (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Juta Pharma GmbH
Lamictal (25 mg/50 mg/100 mg/200 mg)
Lamictal (200 mg/25 mg zur Herstellung einer Suspension)
kohlpharma GmbH
Lamotrigin dura (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Mylan dura GmbH
Lamotrigin-neuraxpharm (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
neuraxpharm Arzneimittel GmbH
“
14
Lamictal (25 mg )
Pharma Westen GmbH
Lamotrigin-ratiopharm (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg)
Lamotrigin-ratiopharm (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg
zur Herstellung einer Suspension)
10
11
12
13
14
15
16
17
15
ratiopharm GmbH
“
Lamotrigin Sandoz (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Lamotrigin STADA (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg)
Stadapharm GmbH
Lamo TAD (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
TAD Pharma GmbH
Lamotrigin-TEVA (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Lamotrigin-TEVA (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg/5 mg
zur Herstellung einer Suspension)
TEVA GmbH
”
KPC Lamotrigin (200 mg/50 mg)
Lamotrigin Heunet 25 mg
16
Lamitor (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
Torrent Pharma GmbH
˝
˝
Lamotrigin Winthrop (200 mg/100 mg/50 mg/25 mg)
9
Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG
17
Winthrop Arzneimittel GmbH
Anlage 2
Suche vom 27.05.2011 in folgenden Datenbanken:
32 Datenbank(en) mit 122614621 Dokumenten ausgewaehlt
ZT00
AnimAlt-ZEBET
BfR (ZEBET) 2011
CC00
CCMED
ZBMED
CDSR93
Cochrane Database of Systematic
Reviews
The Cochrane Collaboration. Published
by John Wiley & Sons, Ltd.
DAHTA DAHTA-Datenbank
Bundesministerium für Gesundheit
AR96
Deutsches Ärzteblatt
DAEB
GA03
gms
gms
GM03
gms Meetings
gms
HN69
HECLINET
IFG 2002
HG05
Hogrefe-Verlagsdatenbank und Volltexte Hogrefe-Verlagsgruppe
KR03
Karger-Verlagsdatenbank
KP05
Krause & Pachernegg Verlagsdatenbank KuP
MK77
MEDIKAT
ZB MED
CDAR94
Database of Abstracts of Reviews of
Effects
2011 University of York. Published by
John Wiley & Sons, Ltd.
Karger-Verlag
INAHTA Health Technology Assessment Database
SM78
SOMED
LOEGD 2002
TVPP
Thieme-Verlagsdatenbank PrePrint
Thieme-Verlag
TV01
Thieme-Verlagsdatenbank
Thieme-Verlag
CCTR93
Cochrane Central Register of Controlled The Cochrane Collaboration. Published
Trials
by John Wiley & Sons, Ltd.
ED93
ETHMED
IDEM 2011
ME60
MEDLINE
NLM
NHSEED NHS Economic Evaluation Database
CV72
CAB Abstracts
CAB
CB85
AMED
THE BRITISH LIBRARY 2011
AZ72
GLOBAL Health
CAB
IA70
IPA
Thomson Reuters
EM47
EMBASE
2011 Elsevier B.V.
BA26
BIOSIS Previews
Thomson Reuters
DH64
Derwent Drug Backfile
Thomson Reuters
EA08
EMBASE Alert
2011 Elsevier B.V.
DD83
Derwent Drug File
Thomson Reuters
II78
ISTPB + ISTP/ISSHP
Thomson Reuters
IS74
SciSearch
Thomson Reuters
Suche im Titel nach LAMOTROGIN? AND NEUROPATHIC PAIN
f ti=lamotrigin? and ti=neuropathic pain
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3/1 von 28 DIMDI: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CCTR93)
© The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
AU:
Scrivani S; Wallin D; Moulton EA; Cole S; Wasan AD; Lockerman L;
Bajwa Z; Upadhyay J; Becerra L; Borsook D
TI:
A fMRI evaluation of lamotrigine for the treatment of trigeminal
neuropathic pain: pilot study.
SO:
Pain medicine (Malden, Mass.); VOL: 11 (6); p. 920-41 /2010 Jun/
AB:
Using functional magnetic resonance imaging (fMRI) methods, we
evaluated the effects of lamotrigine vs placebo in a double-blind
1:1 randomized trial. Six patients with neuropathic pain were
recruited for the study. All subjects had baseline pain >4/10 on a
visual analog scale (VAS) and allodynia to brush as inclusion
criteria for the study. Patients underwent two fMRI sessions, with
half of the subjects receiving placebo first and half receiving drug
first (based on the blinding protocol). Lamotrigine decreased their
average pain intensity level from 5.6 to 3.5 on a VAS. All subjects
had brush, cold, and heat applied to the affected and
mirror-unaffected sides of their face. The results show: 1) in a
small cohort, lamotrigine had a significant effect on heat VAS but
not on the other stimuli; and 2) contrast analysis of fMRI results
for heat stimuli applied to the affected face for lamotrigine vs
placebo produced an overall decrease in blood oxygen dependent level
signal, suggesting a potential inhibitory effect of the drug on
predominantly cortical regions (frontal, parietal, and temporal).
AU:
Silver M; Blum D; Grainger J; Hammer AE; Quessy S
TI:
Double-blind, placebo-controlled trial of lamotrigine in combination
with other medications for neuropathic pain.
SO:
Journal of pain and symptom management; VOL: 34 (4); p. 446-54
/2007 Oct/
AB:
This randomized, double-blind, placebo-controlled study was
undertaken to evaluate the efficacy and tolerability of lamotrigine
added to gabapentin, a tricyclic antidepressant, or a nonopioid
analgesic in patients whose neuropathic pain was inadequately
controlled with these medications. Patients with neuropathic pain
from diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia,
traumatic/surgical nerve injury, incomplete spinal cord injury,
trigeminal neuralgia, multiple sclerosis, or HIV-associated
peripheral neuropathy, who had a mean weekly pain score > or =4 on
an 11-point numerical rating scale, were randomized to receive a
flexible dose of lamotrigine 200, 300, or 400mg daily (n=111) or
placebo (n=109) for up to 14 weeks (including eight weeks of dose
escalation) in addition to their prestudy regimen of gabapentin, a
tricyclic antidepressant, or a nonopioid analgesic. No statistically
significant difference in the mean change in pain-intensity score
from baseline to Week 14 (primary endpoint) was detected between
lamotrigine and placebo (P=0.67). Differences between lamotrigine
and placebo were not statistically significant for secondary
efficacy assessments, including mean changes from baseline in the
Short-Form McGill Pain Questionnaire, the Neuropathic Pain Scale,
rescue medication use, and the percentages of patients rated as much
improved or very much improved at the end of treatment on the
Clinician Global Impression of Change scale and the Patient Global
Impression of Change scale. Lamotrigine was generally well
tolerated. Lamotrigine (up to 400 mg/day) added to gabapentin, a
tricyclic antidepressant, or a nonopioid analgesic did not
demonstrate efficacy as an adjunctive treatment of neuropathic pain
but was generally safe and well tolerated.
AU:
McCleane G
TI:
200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic
pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial.
SO:
Pain; VOL: 83 (1); p. 105-7 /1999 Oct/
AB:
Anticonvulsant drugs are commonly used in neuropathic pain. There is
anecdotal evidence of an analgesic effect of the anticonvulsant
lamotrigine in neuropathic pain, but this is verified by few
randomised controlled trials. This randomised, double-blind, placebo
controlled trial of examined the effect of lamotrigine in a dose
increasing to 200 mg in 100 patients with neuropathic pain. Eight
patients failed to attend for review, 18 withdrew early and 74
provided results. There was no statistical difference in age, sex or
duration pre-treatment pain in the two groups. Total pain, the
character of the pain, sensitivity, numbness, paraesthesia, sleep,
mobility, mood, quality of life and analgesic consumption were
measured. There was a correlation between burning and numbness (P<0.
01), shooting pain and total pain (P<0.01) and between analgesic
consumption and mobility (P<0.05) throughout the study period. There
were no correlation between any other measured variable. There was
no significant change in any variable measured over the eight week
period when lamotrigine was used. It is concluded that at the dose
used and using the dose escalation regime described, lamotrigine had
no effect on either pain, component pain symptoms or quality of life
variables.
3/4 von 28 DIMDI: MEDLINE (ME60) © NLM
AU:
Irizarry MC; Webb DJ; Ali Z; Chizh BA; Gold M; Kinrade FJ; Meisner
PD; Blum D; Silver MT; Weil JG
TI:
Predictors of placebo response in pooled lamotrigine neuropathic
pain clinical trials.
SO:
The Clinical journal of pain; VOL: 25 (6); p. 469-76 /2009 Jul-Aug/
AB:
OBJECTIVE (OBJECTIVES): One limitation of neuropathic pain clinical
trials is the often large and variable extent of response in the
placebo group, possibly obscuring true medication effects. We pooled
data from 252 individuals in the placebo arms of 3 clinical trials
of lamotrigine in patients with neuropathic pain to examine the
relationship of baseline patient and study site characteristics with
12-week change in the Pain Intensity Numerical Rating Scale score
(DeltaPI-NRS). The 574 patients in the pooled lamotrigine treatment
arms were used as a replication dataset.
METHODS (MATERIALS AND METHODS): We performed univariable and
multivariable regression analysis of predictors of DeltaPI-NRS.
Clinical factors examined were baseline pain intensity score (mean
daily PI-NRS over the week prior to randomization), age, sex,
diagnosis, prior and concurrent gabapentin use, prior and concurrent
tricyclic antidepressant use, pain duration, variability of daily
pain scores during the baseline week, and slope of daily pain scores
over the baseline week. Site factors evaluated were study site, US
geographic region, recruitment rate, and recruitment period.
RESULTS: Baseline PI-NRS and site recruitment rate were independent
predictors of the 12-week DeltaPI-NRS in the last observation
carried forward, observed case, and repeated measures analyses.
Patients with higher baseline PI-NRS scores had a significantly
greater 12-week reduction in pain intensity than patients with lower
baseline scores. Patients within sites with a faster recruitment
rate also had a significantly greater reduction of pain intensity
than those in sites with slower recruitment.
CONCLUSIONS (DISCUSSION): These results suggest that both patient
and study site characteristics can influence the response in the
placebo arms of neuropathic pain studies.
AU:
Titlic M; Jukic I; Tonkic A; Josipovic-Jelic Z; Boschi V; Mihalj M;
Punda A
TI:
Lamotrigine in the treatment of pain syndromes and neuropathic pain.
SO:
Bratislavské lekárske listy; VOL: 109 (9); p. 421-4 /2008/
AB:
Anti-epileptic drugs are increasingly used in the treatment of pain
syndromes and neuropathic pain. Sodium channel blockers can be
effective in the treatment of pain. The object of our interest is
the efficiency of lamotrigine in treating the pain. A MEDLINE search
was conducted to identify pertinent studies, case reports, letters,
and reviews in English published from 1986 to May 2007. The search
has indicated efficiency in treating a number of painful syndromes
and neuropathic pain; central pain, trigeminal neuralgia and
trigeminal neuralgia in multiple sclerosis, pain in multiple
sclerosis, SUNCT syndrome, cluster headache, glossopharyngeal
neuralgia, neuropathic pain, allodynia, neuralgia after nerve
section, postherpetic neuralgia, HIV-associated neuropathy. Further
researches are required on the role of lamotrigine in treating the
spinal cord injury pain, neuralgia after nerve section,
postoperative analgesic requirement, and in migraine (Tab. 1, Ref.
46). Full Text (Free, PDF) www.bmj.sk.
AU:
Coderre TJ; Kumar N; Lefebvre CD; Yu JS
TI:
A comparison of the glutamate release inhibition and anti-allodynic
effects of gabapentin, lamotrigine, and riluzole in a model of
neuropathic pain.
SO:
Journal of neurochemistry; VOL: 100 (5); p. 1289-99 /200703/
AB:
The effects of treatment with the anti-convulsant agents,
lamotrigine and riluzole were compared with gabapentin in a rat
experimental model of neuropathic pain. Rats were treated
intraperitoneally, with gabapentin (30, 100 and 300 mg/kg),
lamotrigine (2, 10 and 50 mg/kg) or riluzole (6 and 12 mg/kg) prior
to, and every 12 h for 4 days following chronic constriction injury
(CCI) of the sciatic nerve. Mechanical and cold sensitivity were
assessed prior to surgery (baseline) and then at 4, 8 and 12 days
following CCI. The four-day treatment with each of the agents was
effective at producing reductions in the development of mechanical
and cold hypersensitivity for periods ranging from the fourth to
12th day. The highest doses of each of the agents were also assessed
on formalin-induced nociceptive behaviors and on formalin-induced
increases in extracellular glutamate (Glu) and aspartate (Asp) in
the spinal cord dorsal horn (SCDH) of awake behaving rats using in
vivo microdialysis. Nociceptive scores in formalin test were
significantly decreased by gabapentin (300 mg/kg i.p.) and riluzole
(12 mg/kg i.p.), but not by lamotrigine (50 mg/kg i.p.).
Formalin-induced increases in glutamate levels in SCDH were lowered
significantly, as compared with the controls, with all drugs both in
the first phase and second phases, with the greatest effects for
riluzole and gabapentin. Similar suppressive effects of the drugs
were observed on formalin-induced increases in spinal aspartate,
except that gabapentin and lamotrigine produced effects only during
the second phase. Riluzole produced profound and prolonged
reductions in the spinal levels of glutamate and aspartate both for
basal and formalin-stimulated release. In conclusion, the results
suggest that the anti-convulsant agents gabapentin, lamotrigine and
riluzole may reduce the development of hyperalgesia in a rat model
of neuropathic pain by reducing the spinal release of glutamate.
Riluzole's pronounced suppressive effects on spinal EAA levels is
attributed to its established role as a glutamate release inhibitor
and an enhancer of glutamate transporter activity.
AU:
Eisenberg E; Shifrin A; Krivoy N
TI:
Lamotrigine for neuropathic pain.
SO:
Expert review of neurotherapeutics; VOL: 5 (6); p. 729-35 /200511/
AB:
Lamotrigine is an antiepileptic drug that stabilizes neural
membranes by blocking the activation of voltage-sensitive sodium
channels and inhibiting the presynaptic release of glutamate. Full
length reports of five open trials and six out of seven randomized
controlled trials (plus two abstracts) have demonstrated the
efficacy of lamotrigine in the treatment of various forms of
neuropathic pain. The present drug profile provides a review of the
pharmacologic properties of lamotrigine, the clinical evidence
related to its efficacy and safety, and discusses the current and
future role of the drug in the treatment of neuropathic pain.
AU:
Fox A; Gentry C; Patel S; Kesingland A; Bevan S
TI:
Comparative activity of the anti-convulsants oxcarbazepine,
carbamazepine, lamotrigine and gabapentin in a model of neuropathic
pain in the rat and guinea-pig.
SO:
Pain; VOL: 105 (1-2); p. 355-62 /200309/
AB:
Anti-epileptic drugs (AEDs) are increasingly used for the treatment
of neuropathic pain. Oxcarbazepine is a recently introduced AED that
is effective in treating epilepsy and has an improved side-effect
profile compared to existing therapies. Here we have examined the
effect of oxcarbazepine and other AEDs in a model of neuropathic
pain in the rat and guinea-pig. Oxcarbazepine and carbamazepine
(3-100 mg x kg(-1)) did not affect mechanical hyperalgesia or
tactile allodynia induced by partial sciatic nerve ligation in the
rat following oral administration. However, in the same model in the
guinea-pig, both drugs produced up to 90% reversal of mechanical
hyperalgesia with respective D(50) values of 10.7 and 0.8 mg x
kg(-1). The active human metabolite of oxcarbazepine, monohydroxy
derivative, was similarly active against mechanical hyperalgesia in
the guinea-pig but not the rat. Lamotrigine (3-100 mg x kg(-1),
p.o.) was effective against mechanical hyperlagesia in both species
although it showed greater efficacy and potency in the guinea-pig
(D(50) 4.7 mg x kg(-1)) compared to the rat (D(50) 27 mg kg(-1)).
Lamotrigine produced slight inhibition of tactile allodynia in the
rat only at the highest dose tested of 100 mg x kg(-1). Gabapentin
was poorly active against mechanical hyperalgesia in both the rat
and guinea-pig following a single oral administration (100 mg x
kg(-1)), although upon repeated administration it produced up to 70
and 90% reversal in rat and guinea-pig, respectively. Gabapentin did
however produce significant dose-related reversal of tactile
allodynia in the rat following a single administration. These data
show that oxcarbazepine and other AEDs are effective
anti-hyperalgesic or anti-allodynic agents in an animal model of
neuropathic pain, and provide further support for their use in the
treatment of neuropathic pain in the clinic.
AU:
Christensen D; Gautron M; Guilbaud G; Kayser V
TI:
Effect of gabapentin and lamotrigine on mechanical allodynia-like
behaviour in a rat model of trigeminal neuropathic pain.
SO:
Pain; VOL: 93 (2); p. 147-53 /200108/
AB:
Injury to the trigeminal nervous system may induce severe pain
states. This study examined the antinociceptive effect of the novel
anticonvulsants, gabapentin and lamotrigine, in a rat model of
trigeminal neuropathic pain produced by chronic constriction of one
infraorbital nerve. Responsiveness to von Frey filament stimulation
of the vibrissal pad was evaluated 2 weeks post-operation.
Hyper-responsive rats received acute and repeated (five injections
separated by the half-life of the compound) injections with
gabapentin and lamotrigine. 76% of the nerve-injured rats displayed
pronounced hyper-responsiveness (median 0.217 g (lower-upper
percentiles 0.217-0.217) vs. 12.5 g pre-operative), that was
resistant to both single (5-100 mg/kg) and repeated (5-30 mg/kg)
injections with i.p. lamotrigine. Repeated (30 and 50 mg/kg), but
not single (30-100 mg/kg) injections of i.p. gabapentin partially
alleviated the mechanical allodynia-like behaviour. Repeated
injections of gabapentin at 50 but not at 30 mg/kg produced motor
deficits. The results indicate that gabapentin rather than
lamotrigine may be a better therapeutic approach for the clinical
management of some trigeminal neuropathic pain disorders.
AU:
McCleane GJ
TI:
Lamotrigine in the management of neuropathic pain: a review of the
literature.
SO:
The Clinical journal of pain; VOL: 16 (4); p. 321-6 /200012/
AB:
OBJECTIVE: The purpose of this review is to examine the accumulating
evidence indicating that lamotrigine is effective in the treatment
of neuropathic pain.
METHODS: A review of the available literature.
RESULTS: Neuropathic pain is a debilitating series of conditions
that are often poorly controlled. The molecular action of
lamotrigine in terms of its effects in preclinical models of pain
and hyperalgesia are considered along with the accumulating evidence
suggesting that lamotrigine may be effective in the clinical
management of neuropathic pain.
CONCLUSIONS: A review of the literature suggests that lamotrigine
may be effective in the management of neuropathic pain.
AU:
Devulder J; De Laat M
TI:
Lamotrigine in the treatment of chronic refractory neuropathic pain.
SO:
Journal of pain and symptom management; VOL: 19 (5); p. 398-403
/200005/
AB:
Many patients suffer from chronic, intractable neuropathic pain.
Despite similar diagnoses and presumed pathophysiologies, symptoms
and response to treatment can differ. Monotherapy is only
occasionally successful. In this prospective survey, 20 patients
with chronic, neuropathic pain not responding to interventional
therapy received lamotrigine, sometimes as monotherapy and sometimes
combined with oral morphine. The latter occurred in patients who
lost pain relief from morphine after time. Ten patients did not
respond to the drug; 4 were temporary responders and 6 patients
obtained sustained pain relief. It is interesting that 5 patients
regained opioid responsiveness and that the drug combination
produced excellent pain relief for more than 5 months. We
hypothesize an additive effect between morphine and lamotrigine.
AU:
di Vadi PP; Hamann W
TI:
The use of lamotrigine in neuropathic pain.
SO:
Anaesthesia; VOL: 53 (8); p. 808-9 /199808/
AB:
Sodium channel antagonists have been used in the management of
neuropathic pain for several years. Recent evidence suggests that
lamotrigine, which is active at glutaminergic excitatory synapses,
is very effective in producing pain relief. We have successfully
used lamotrigine in two patients suffering from neuropathic pain.
Our results suggest that this novel channel antagonist can be used
to treat neuropathic pain. Double blind placebo control studies are
therefore needed to substantiate these findings.
3/13 von 28 DIMDI: IPA (IA70) © Thomson Reuters
AU:
Guay DR
TI:
Lamotrigine in the treatment of neuropathic pain
SO:
Consultant Pharmacist (USA); VOL: 16 (Nov); p. 1057-1067 /2001/
AB:
An overview of the potential utility of the anticonvulsant
lamotrigine in the management of neuropathic pain is presented, and
preclinical and clinical studies and case reports/series of
lamotrigine for this indication and the side effects and drug
interactions of this agent are considered. (Ramune T. Dailide)
3/14 von 28 DIMDI: EMBASE (EM47) © 2011 Elsevier B.V.
AU:
Clère F
TI:
Lamotrigine et neuropathie diabétique douloureuse
Lamotrigine and diabetic neuropathic pain
SO:
Douleurs; VOL: 8 (4) /200709/
AU:
López-Correa T; Vargas MC; Doménech B; Sánchez-Montero FJ; Santos
JI; Muriel C
TI:
Lamotrigina en el dolor neuropático: Revisión bibliográfica
Lamotrigine in neuropathic pain: A review
SO:
Revista de la Sociedad Espanola del Dolor; VOL: 13 (6); p. 410-420
AB:
/200608/
Neuropathic pain, a form of chronic pain caused by injury to or
disease of the peripheral or central nervous system, is a formidable
therapeutic challenge to clinicians because it does not respond well
to traditional pain therapies. Significant improvement of
neuropathic pain has been achieved with studies that have
demonstrated efficacy of newer anticonvulsants in relieving this
type of pain, by having a neuromodulatory effect on the
hyperexcitable damaged nervous system. In recent years, several
new-generation antiepileptic drugs have been introduced in clinical
practice Lamotrigine is a new antiepileptic drug that stabilizes
neural membranes by blocking the activation of voltage-sensitive
sodium channels and inhibiting the presynaptic release of glutamate.
Full length reports have demonstrated the efficacy of lamotrigine in
the treatment of various forms of neuropathic pain. The present drug
profile provides a review of the pharmacologic properties of
lamotrigine, the clinical evidence related to its efficacy and
safety, in the treatment of neuropathic pain.
AU:
Canals Sotelo J; Aguiló Sánchez S; Rovira Isanta M; Barallat Gimeno
E
TI:
Experiencia en el uso de lamotrigina en el tratamiento del dolor
neuropático
Experience in the use of lamotrigine for the neuropathic pain
treatment
SO:
Medicina Paliativa; VOL: 8 (3); p. 126-129 /2001/
AB:
Introduction: Over the past 50 years, several different treatments
for neuropathic pain have been used. Since phenytoin was first used
in the trigeminal neuralgia (Bergouinan, 1942), several other drugs
have been marketed, with the aim of finding the best relationship
between the analgesic and the side effects, being the side effects
those that have limited their beneficial use. Classical treatment
for neuropathic pain includes tricyclic antidepressants or
dysaesthetic type of neuropathic pain and anticonvulsant drugs for
the lancinating type of neuropathic pain; both treatments were added
to the other group when partial analgesic effect was achieved or
side effects stopped increasing the doses. Objectives: We evaluate
the analgesic and the side effects obtained when using increasingly
doses of lamotrigine (second generation anticonvulsant drug), in 30
patients diagnosed of any type of neuropathic pain: lancinating,
dysaesthetic and mixt. Patients and method: 30 patients diagnosed of
different types of neuropathic pain were treated with increasingly
doses of lamotrigine (Lamictal®, over a period of 30 days. Patients
with cognitive impairment (mesured with 5 or more fails in the
Pfeiffer test) were excluded from the study. Treatment was started
with 25 mg of lamotrigine daily in a single dose at bedtime and pain
scores were obtained with a Visual Analogic Scale (VAS, 10 cm
lenght). Pain scores were evaluated on the days 5, 10, 20 and 30.
Complete analgesic effect was considered if VAS score was less or
equal to 2. When the VAS was higher to 2, the daily dose of
lamotrigine was incremented to 50, 100 and 200 mg, if necessary. The
last increment of the dose took place on the day 20. On the day 30,
the last VAS was obtained and no further dose increment was
performed. Treatment for breakthrough pain was allowed with drugs
that have a mechanism of action no related to the phisiopathology of
neuropathic pain (tramadol, ketamine methadone, anticonvulsants,
tricyclic antidepressants). Results: At the beginning of the study,
14 patients presented with a pain score equal or higher to 8, while
the rest of patients pain score was within 3 and 8. On the day 30,
21 patients had a pain score less or equal to 2. Nine patients pain
score was within 3 and 6. The mean dose of lamotrigine used was 81.6
mg per day. No important side effects were detected and no patients
withdrew from the study. The mean of age was 71.4 years.
Conclusions: In our study, lamotrigine showed its effectiveness as a
first line treatment for neuropathic pain, used on a once a day
regime. No important side effects were seen during the study, even
if the mean of age of the population included in the study was 71.4
years.
AU:
Sandner-Kiesling A; Dorn C; Rumpold-Seitlinger G; Schwarz G
TI:
200 mg daily of lamotrigine has an analgesic effect in neuropathic
pain, but in which patient and when? [1] (multiple letters)
SO:
Pain; VOL: 92 (1-2); p. 315-318 /2001/
3/18 von 28 DIMDI: BIOSIS Previews (BA26) © Thomson Reuters
AU:
Zampronio AR; Pereira EM; Chichorro JG; Rae GA
TI:
Effect of MK-801, memantine and lamotrigine on cold and heat
hypernociception in trigeminal neuropathic pain
SO:
FASEB Journal; VOL: 20 (4, Part 1); p. A777 /MAR 6 2006/
AB:
This study evaluated the effects of the anticonvulsant lamotrigine
(LAM) and NMDA receptor antagonists memantine (MEM) and MK-801 in
the trigeminal hypernociception triggered by heat or cold after
infraorbital nerve (ION) constriction Trigeminal neuropathy was
induced in male Wistar rats by two ligatures around the ION. Sham
animals were submitted to the same procedure without ION ligatures.
At 4 and 6 days after surgery (maximal hypernociception for cold and
heat, respectively), sham and constricted groups received LAM (30
mg/Kg, ip), MEM (0.3-3 mg/Kg, po) or MK-801 (5 nM/50 mu L, in the
lip) or vehicle and noxious cold (tetrafluorethane spray) or heat
(radiant heat) stimulus was applied at 30 min intervals for 6h,
ipsilaterally to the surgery. Facial grooming time and latency for
flicking snout/vibrissae was recorded as an index of nociceptive
responsiveness. ION injury increased the total facial grooming time
for cold stimulation from 8.6 +/- 1.3 to 28.9 +/- 2.9 s and reduced
the reaction time after heat stimulation from 10.6 +/- 0.4 to 4.2
+/- 0.4 s. LAM, MEN and MK-801 reduced the cold hypernociception by
95%, 97% and 51% and the heat hypernociception by 87%, 92% and 49%,
respectively. The results suggest that LAM, MEM and MK-801 are
effective in the reversal of the cold and heat hypernociception
after ION contriction and that local glutamate release may have a
role in the maintenance of this condition.
AU:
Molnar MJ; Karpati G
TI:
Efficay and safety of combination of lamotrigine and sertraline in
neuropathic pain management
SO:
Neurology; VOL: 64 (6, Suppl. 1); p. A122-A123 /MAR 22 05/
AU:
Backonja MM; Semenchuk MR
TI:
Further support for the analgesic role of lamotrigine in neuropathic
pain.
SO:
Neurology; VOL: 60 (5 Supplement 1); p. A155 /March 11, 2003/
AU:
Longmire DR; Krusz JC
TI:
Lamotrigine in the treatment of chronic refractory neuropathic pain
SO:
Neurology; VOL: 58 (7 Supplement 3); p. A473 /April 9, 2002/
AU:
Nakamura-Craig M; Follenfant RL
TI:
Analgesic effects of lamotrigine in an experimental model of
neuropathic pain in rats
SO:
British Journal of Pharmacology; VOL: 107 (PROC. SUPPL. DEC.); p.
337P /1992/
3/23 von 28 DIMDI: Derwent Drug File (DD83) © Thomson Reuters
AU: Scrivani SJ; Cole S; Moulton E; Becerra L; Bajwa Z; Borssok D
TI: Functional magnetic resonance imaging (fMRI) evaluation of lamotrigine
on trigeminal neuropathic pain: Pilot study.
SO: Headache; VOL: 48 (Suppl. 1); p. AbsS52 /2008/ 0 Ref.
AB: This double-blind, 1:1 randomized, placebo-controlled study evaluated
the CNS circuitry using fMRI activated/affected by the anticonvulsant
lamotrigine in 6 patients with facial neuropathic pain. Lamotrigine
had a significant effect on heat VAS but not on the other stimuli.
Contrast analysis of fMRI results for heat stimuli applied to the
affected face for lamotrigine vs. placebo produced an overall decrease
in BOLD signal, predominantly on cortical regions (frontal, parietal
and temporal). In conclusion, in this small cohort of subjects, a
significant effect of drug vs. placebo is shown for evoked pain to
heat stimuli. (conference abstract: 50th Annual Scientific Meeting of
the American Headache Society, Boston, MA, USA, 26/06/2008-29/06/2008)
3/24 von 28 DIMDI: Derwent Drug File (DD83) © Thomson Reuters
AU: Vadi PP di; Hamann W
TI: The use of lamotrigine in neuropathic pain.
SO: Anaesthesia; VOL: 53 (No. 8); p. 804-09 /1998/ 9 Ref.
AB: The Authors report the successful use of lamotrigine (LTG) in 2
patients suffering from neuropathic pain. Previous treatment with
NSAIDs, opioids, benzodiazepines, carbamazepine (CBZ), amitriptyline
(AMI) or mexiletine (MX) was either unsuccessful, or caused
side-effects. In each case, pain was well controlled 6 mth after
starting LTG, contributing to an improvement in the quality of life.
There were no side-effects attributed to LTG. Double-blind placebo
control studies are needed to substantiate these findings.
3/25 von 28 DIMDI: ISTPB + ISTP/ISSHP (II78) © Thomson Reuters
AU:
Scrivani SJ; Cole S; Moulton E; Becerra L; Bajwa Z; Borssok D
TI:
Functional magnetic resonance imaging (fMRI) evaluation of
lamotrigine on trigeminal neuropathic pain: Pilot study
SO:
HEADACHE; VOL: 48; p. S61-S61 /2008/ 153 papers/articles
3/26 von 28 DIMDI: ISTPB + ISTP/ISSHP (II78) © Thomson Reuters
AU:
Collins SD; Clayton NM; Nobbs M; Bountra C
TI:
The effect of lamotrigine and morphine on neuropathic pain in the
rat
SO:
PROCEEDINGS OF THE 9TH WORLD CONGRESS ON PAIN; VOL: 16; p. 281285
/2000/ 105 papers/articles; pg. 1-1154
3/27 von 28 DIMDI: SciSearch (IS74) © Thomson Reuters
AU:
Smith TE; Chong MS
TI:
pain, but in which patient and when? Reply
SO:
PAIN; VOL: 92 (N1-2); p. 317-318 /2001 MAY/
3/28 von 28 DIMDI: SciSearch (IS74) © Thomson Reuters
AU:
McCleane GJ
TI:
pain, but in which patient and when? Reply
SO:
PAIN; VOL: 92 (N1-2); p. 317-317 /2001 MAY/
Anlage 3
Bewertung und Extraktion von Therapiestudien
Stand der Bearbeitung
31.3.12
Nr. Feld
Hinweise für die Bearbeitung
1
Quelle
Breuer B, Pappagallo M, Knotkova H, Guleyupoglu
Wallenstein S, Portenoy RK. A randomized, double
blind, placebo-controlled, two-period, crossover, pi
trial of lamotrigine in patients with central pain due
multiple sclerosis. Clin Ther 2007;29:2022-2030.
2
Studientyp vom Autor
bezeichnet als
Randomized, double-blind, placebo-controlled,
two-period, crossover, pilot trial
3
Studientyp nach
Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
x Therapiestudie mit randomisierter
Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit nicht-randomisierter
Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z.
B. historische Kontrollen)
□ Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch
Beobachtungsstudien und
Anwendungsbeobachtungen)
□ Fall-Kontrollstudien
□ Fallserie
□ Fallbericht / Kasuistik (case report)
□ Nicht eindeutig zuzuordnen
Falls Therapiestudie:
x mit Placebokontrolle(n)
□ mit Aktivkontrolle(n)
□mit Dosisgruppen
□ sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen
4
Formale Evidenzkriterien □ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw.
gemäß SIGN
systematischer Review von RCTs oder RCT mit
sehr geringem Risiko von Bias
□ 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw.
geringem Risiko von Bias
□ 1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von
RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias
□ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review
von Fallkontroll- oder Kohortenstudien
oder
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder
Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von
Nr. Feld
Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der
Zusammenhang kausal ist
□ 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder
Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von
einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der
x 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem
Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einem signifikanten
Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist
□ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
□ 4: Expertenmeinung
5
Bezugsrahmen
Industrie-gesponsert
6
Indikation
Neuropathischer Schmerz bei MS
7
Primäre Fragestellung /
primäre Zielsetzung(en)
LTG besser als Placebo?
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Wahrscheinliche oder sicher MS und neuropathische
Schmerzen seit ≥ 3 Monaten
9
Prüfintervention
LTG bis 400 mg aufdosiert
10 Vergleichsintervention
keine
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
Enthält die Studie Subgruppen, die für die
Fragestellung an die Kommission relevant sind?
x keine relevanten Subgruppen
□ prospektiv geplante Subgruppenauswertung
□ post hoc definierte oder in Auswertung gefundene
Subgruppen
13 Studiendesign
Anzahl der Behandlungsarme
Typus:
□ Parallelgruppendesign
x Cross-Over Design
□ Prae-Post-Vergleich
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
Anzahl der Zentren 1
Vergleichbarkeit der Studiendurchführung in den
einzelnen Zentren beurteilen N.A.
15 Randomisierung
Ausreichend beschrieben? ja
Erfolgte die Randomisierung maskiert, d.h. wurde
sichergestellt, dass die Randomisierungssequenz vor
den Behandlern und den Studienteilnehmern
verborgen blieb (Concealment; z.B. durch zentrale
telefonische Randomisierung)? ja
Nr. Feld
16 Verblindung der
Behandlung
□ Keine Verblindung (offene Behandlung)
x Patienten verblindet
x Behandler verblindet
□ Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)
17 Beobachtungsdauer
Bezogen auf den einzelnen Patienten;
und auf das Hauptzielkriterium
15 Wochen
18 Primäre Zielkriterien
Mittlere Schmerzintensität der letzten beiden
Behandlungswochen
Wurden relevante patientennahe Zielkriterien
verwendet? JA
Mit welchen Instrumenten und in welcher Form
erfolgte die Erfassung der Zielkriterien (z. B.
Interview, Untersuchung, standardisierte Fragebögen,
Referenzbeurteilung)?
Befragung 0-10 Skala
19 Sekundäre Zielkriterien
standardisierte Fragebögen
20 Statistische Methoden
für die Analyse der
primären Endpunkte
Bezeichnung der verwendeten Test- bzw.
Schätzprozeduren
T-Test, nonparametrische Tests
Signifikanz-/Konfidenzniveau 95%
21 Anzahl der behandelten
Patienten
Erreichte Fallzahl. 12
Wurde die Studie vorzeitig beendet? (Gründe) Nein
22 Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen
und ausgewerteten
Patienten
Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen
vorhanden? ja
Darstellung des Patientenflusses nach dem
CONSORT-Flussdiagramm Ja
Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs)
dokumentiert und begründet? ja
Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? unklar
Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? ja
Gibt es Hinweise auf systematische und relevante
Unterschiede zwischen den Drop-outs und den
gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. nein
23 Vergleichbarkeit der
Behandlungsgruppen
Gibt es relevante Unterschiede zwischen den
Behandlungsgruppen
□ bei Studienbeginn (Baseline)? nein
□ in der Durchführung der Intervention? nein
24 Ergebnisse und ihre
Darstellung
Kein Behandlungseffekt, kein Unterschied zu Placebo
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
NW mild.
26 Fazit der Autoren
The data from this small pilot study did not support
broad analgesic potential for lamotrigine in MS-related
CP.
Nr. Feld
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
Die vorliegende Publikation wird
x berücksichtigt
□ nicht berücksichtigt
Wenn nicht berücksichtigt: Gründe angeben:
□ Klinisch relevante Patientengruppen nicht
berücksichtigt
□ Klinisch relevante Alternativen zum Einsatz der
Technologie nicht berücksichtigt
□ Der in der Studie abgebildete Entwicklungsstatus
der Technologie entspricht nicht
mehr heutigen Ansprüchen
□ Keine (patienten-) relevanten Endpunkte
□ Nicht auf den deutschen Versorgungskontext
übertragbar
□ Erheblich eingeschränkte Validität der Ergebnisse
aufgrund schwerwiegender
Mängel im Studiendesign
□ Es liegen aussagekräftigere Studien vor.
□ Sonstige Gründe – und zwar:
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, Daoud D, Ishay A.
Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a
randomized, controlled study. Neurology 2001;57:505-5
1
Quelle
2
bezeichnet als
Randomized controlled double-blind study
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
x 2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder
Nr. Feld
2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen
und einem signifikanten Risiko, so dass der
Zusammenhang nicht kausal ist
5
Bezugsrahmen
Industrie-gesponsort
6
Indikation
Diabetische Neuropathie
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
9
Prüfintervention
keine
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
xkeine relevanten Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
x Parallelgruppendesign
□ Cross-Over Design
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
Anzahl der Zentren single center
15 Randomisierung
16 Verblindung der
Behandlung
Nr. Feld
12 Wochen
50% Reduktion der Schmerzintensität in den
letzten 3 Wochen der Studie
verwendet? JA
Standardisierte Fragebögen, Schmerztagebuch
Fragebogendaten
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
ANOVA
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
CONSORT-Flussdiagramm Nein
Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Ja
Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Ja
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
50% Schmerzreduktion bei 12/27 Pat. mit LTG 400
mg, 5/26 mit Placebo.
Pain score bei allen LTG-Dosen geringer als bei
Placebo
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
Unter LTG 2x Hautausschlag, ansonsten NW wie
Placebo
Lamotrigine is effective and safe in relieving the
pain associated with diabetic neuropathy.
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
Nr. Feld
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, Johannesen
Jensen TS. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a
randomized controlled trial. Pain 2002;96:375-383.
2
bezeichnet als
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
5
Bezugsrahmen
Investigator- iniziiert
6
Indikation
Spinales Trauma
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Spinales Trauma
9
Prüfintervention
keine
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
□ keine relevanten Subgruppen
x post hoc definierte oder in Auswertung gefundene
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
x Cross-Over Design
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
Anzahl der Zentren 3 ?
15 Randomisierung
16 Verblindung der
Nr. Feld
Behandlung
9 Wochen
Mittlerer Schmerz der letzten Behandlungs-woche auf
der 0-10 Skala im Vergleich zu Baseline
verwendet? JA
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
ANOVA, Wilcoxon Test
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? unklar
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
Post-hoc Subgruppenanalyse: Pat. mit inkompl.
Querschnitt und Pat. mit evozierten Schmerzen
scheinen besser zu respondieren
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
NW ähnlich wie bei Placebo
While this trial showed no significant effect on
spontaneous and evoked pain in complete and
incomplete spinal cord injury, lamotrigine reduced
spontaneous pain in patients with incomplete spinal
Nr. Feld
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
cord injury and evoked pain in the area of
spontaneous pain.
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Jose VM, Bhansali A, Hota D, Pandhi P. Randomiz
double-blind study comparing the efficacy and safe
lamotrigine and amitriptyline in painful diabetic
neuropathy. Diabet Med 2007;24:377-383.
2
bezeichnet als
Randomized, double-blind, crossover, active-control,
clinical trial with variable dose titration
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
5
Bezugsrahmen
Investigator-initiiert
6
Indikation
7
LTG besser als Amitriptylin?
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Diabetische Neuropathie, Typ-2 Diabetes, 18-75
Jahre
9
Prüfintervention
Amitriptylin 50 mg
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
x Cross-Over Design
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
15 Randomisierung
16 Verblindung der
Nr. Feld
Behandlung
6 Wochen
Schmerzreduktion nach Pat.-Einschätzung,
Schmerzstärke nach VAS
verwendet? JA
VAS
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
Friedman’s Test, Dunn’s test, Wilcoxon’s matched
pair test oder Mann–Whitney Test.
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? ja
Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? nein
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
50% Schmerzreduktion auf VAS bei 19/46 mit LTG,
13/46 mit Amitriptylin
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
LTG weniger NW als Amitriptylin, 3x Hautausschlag
mit LTG
As there are few differences between the two treatments in
efficacy, lamotrigine 25 mg twice daily might be the first
choice as it is associated with fewer adverse effects in our
Nr. Feld
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
population.
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
McCleane G. 200 mg daily of lamotrigine has no
analgesic effect in neuropathic pain: a randomised
double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999;83
107.
2
bezeichnet als
Open study with evaluation before and after treatment
in
the same patients.
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z.
□ Fallserie
mit Placebokontrolle(n)
x mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
+
2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder
x2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem
5
Bezugsrahmen
Unklar, scheint Investigator-iniziiert
6
Indikation
Trigeminusneuralgie, Reduktion Schmerzscore
7
LTG besser als zuvor gegebenes Carbamazepin?
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Trigeminusneuralgie bei Multipler Sklerose
9
Prüfintervention
keine
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
Zuvor Carbamazepin
12 Subgruppen
Subgruppen
Subgruppen ggf. benennen
13 Studiendesign
Typus:
x Prae-Post-Vergleich
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
Anzahl der Zentren 5?
15 Randomisierung
Ausreichend beschrieben? N.A:
telefonische Randomisierung)? unklar
Nr. Feld
16 Verblindung der
Behandlung
□ Patienten verblindet
mehrere Wochen
Zielkriterien (outcomes) nennen, die von den Autoren
als die primären bzw. Haupt-Zielkriterien genannt
wurden.
Schmerzscore
verwendet? JA
Schmerztagebuch
MS-assoziierte Kriterien
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
nonparametric Wilcoxon matchedpairs
signed-ranks test
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
16/18 Pat. schmerzfrei unter Behandlung
25 Unerwünschte
1 Pat. Hautausschlag
Nr. Feld
Therapiewirkung
16/18 Pat. schmerzfrei unter Behandlung
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.03.12
Nr.
Feld
1
Quelle
2
bezeichnet als
Phase 3 randomized, double-blind, placebocontrolled trial
3
Studientyp nach
Durchsicht
 Therapiestudie mit randomisierter
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort
(z. B. historische Kontrollen)
□ Fallserie
Rao RD, Flynn PJ, Sloan JA, Wong GY, Novotny P,
Johnson DB, Gross HM, Renno SI, Nashawaty M,
Loprinzi CL. Efficacy of lamotrigine in the
management of chemotherapy-induced peripheral
neuropathy: a phase 3 randomized, double-blind,
placebo-controlled trial, N01C3.
Cancer 2008;112:2802-2808.
 mit Placebokontrolle(n)
□mit Dosisgruppen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
□ 1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw.
□ 2++: Qualitativ hochwertiger systematischer
Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien
oder
Nr.
Feld
Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen
und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der
Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen
und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass
der Zusammenhang kausal ist
 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem
Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal
ist
□ 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte,
Fallserien
5
Bezugsrahmen
Investigator-iniziiert
6
Indikation
Chemotherapie-induzierte Neuropathie
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Erwachsene mit chemotherapie-induzierter
Neuropathie ≥1 Monat
9
Prüfintervention
10
Vergleichsintervention
Placebo
11
Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12
Subgruppen
 keine relevanten Subgruppen
Subgruppen
13
Studiendesign
Typus:
 Parallelgruppendesign
□ Sonstige:.........................
14
Zentren
Anzahl der Zentren multizentrisch
15
Randomisierung
Ausreichend beschrieben? nein
sichergestellt, dass die Randomisierungssequenz
Nr.
Feld
vor den Behandlern und den Studienteilnehmern
16
Verblindung der
Behandlung
□


□
17
Beobachtungsdauer
14 Wochen
18
Primäre Zielkriterien
Schmerzstärke auf der 0-10 Skala und Eastern
Cooperative Oncology neuropathy scale
verwendet? JA
Interview, Untersuchung, standardisierte
Fragebögen, Referenzbeurteilung)?
0-10 Skala, standardisierte Fragebögen
19
Sekundäre Zielkriterien
20
Statistische Methoden für
die Analyse der primären
Endpunkte
Schätzprozeduren
„specialized computer algorithm by the Mayo Clinic“
21
Anzahl der behandelten
Patienten
22
Zahl und Charakteristika
Differenzierte Darstellung nach
der eingeschlossenen und Behandlungsgruppen vorhanden? ja
ausgewerteten Patienten
CONSORT-Flussdiagramm? ja
Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Dropouts) dokumentiert und begründet? ja
gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten.
nein
23
Vergleichbarkeit der
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
24
Ergebnisse und ihre
Darstellung
Kein Unterschied zwischen LTG und Placebo
25
Unerwünschte
Therapiewirkung
Hautausschlag u.a. NW bei LTG häufiger als bei
Placebo
Keine Verblindung (offene Behandlung)
Patienten verblindet
Behandler verblindet
Beurteiler verblindet ( z.B. bei Bildgebung)
Nr.
Feld
26
Fazit der Autoren
Lamotrigine is not effective for relieving
neuropathic symptoms in patients because of
CIPN.
27
Abschließende Bewertung
durch den Bearbeiter
 berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Silver M, Blum D, Grainger J, Hammer AE, Quessy
Double-blind, placebo-controlled trial of lamotrigine
combination with other medications for neuropathic
J Pain Symptom Manage 2007;34:446-454.
2
bezeichnet als
Double-blind, placebo-controlled trial
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
□ 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem
5
Bezugsrahmen
Unklar, zumindest teilweise Industrie-gesponsort
6
Indikation
Neuropathischer Schmerz
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
> 12 Jahre, neuropathischer Schmerz
unterschiedlicher peripherer und zentraler Ursachen
9
Prüfintervention
Placebo
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
15 Randomisierung
16 Verblindung der
Nr. Feld
Behandlung
14Wochen
Schmerzstärke auf der 0-10 Skala
verwendet? JA
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
ANCOVA
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
LTG weniger NW als Amitriptylin, 3x Hautausschlag
mit LTG
Lamotrigine (up to 400 mg/day) added to
gabapentin, a tricyclic antidepressant, or a
nonopioid analgesic did not demonstrate efficacy
as an adjunctive treatment of neuropathic pain
but was generally safe and well tolerated.
Nr. Feld
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Simpson DM, Olney R, McArthur JC, Khan A, God
J, Ebel-Frommer K. A placebo-controlled trial of
lamotrigine for painful HIV-associated neuropathy.
Neurology 2000;54:2115-2119.
2
bezeichnet als
Multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled study
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen
und einem signifikanten Risiko, so dass der
Zusammenhang nicht kausal ist
5
Bezugsrahmen
6
Indikation
HIV assoz. Polyneuropathie
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
HIV assoz. Polyneuropathie
9
Prüfintervention
keine
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
Anzahl der Zentren multicenter
einzelnen Zentren beurteilen unklar
15 Randomisierung
16 Verblindung der
Nr. Feld
Behandlung
14 Wochen
Mittlerer und maximaler Schmerz nach der Gracely
Pain Skala, Unterschied Baseline zu Woche 14.
verwendet? JA
Standardisierte Fragebögen, Schmerztagebuch
Fragebogendaten
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
Chi square test, ANCOVA
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Ja
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
Kein sign. Unterschied zu Baseline, aber
Schmerzstärke in Woche 14 geringer bei LTG als bei
Placebo
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
LTG 11/20 Studienabbrüche, davon 5 wg. Ausschlag
In this small trial, lamotrigine showed promise in
the treatment of pain associated with HIV-related
DSP.
Nr. Feld
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, Kristensen
Jensen TS. Lamotrigine for central poststroke pain
randomized controlled trial. Neurology 2001;56:184
2
bezeichnet als
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
5
Bezugsrahmen
Investigator- initiiert
6
Indikation
Post-Stroke Schmerz
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Post-Stroke Schmerz
9
Prüfintervention
keine
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
xkeine relevanten Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
x Cross-Over Design
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
15 Randomisierung
16 Verblindung der
Nr. Feld
Behandlung
8 Wochen
Mittlerer Schmerz der letzten Behandlungs-woche auf
der 0-10 Skala
verwendet? JA
Evozierter Schmerz
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
ANOVA, Wilcoxon Test
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nein
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
In Woche 8 LTG 200 mg besser als Placebo. Unter
LTG 12 Responder, unter Placebo und LTG 100 mg
keine.
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
3 Studienabbrüche unter LTG wg. Ausschlag
Oral lamotrigine 200 mg daily is a well tolerated and
moderately effective treatment for central poststroke
pain.
27 Abschließende
Nr. Feld
Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
trotz gewisser Mängel (Test für verbundene
Stichproben trotz cross-over Design) in der
statistischen Datenanalyse
berücksichtigt
der Technologie entspricht nicht mehr heutigen
Ansprüchen
übertragbar
aufgrund schwerwiegender Mängel im
Studiendesign
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Vinik AI, Tuchman M, Safirstein B, Corder C, Kirby
Wilks K, Quessy S, Blum D, Grainger J, White J, S
M. Lamotrigine for treatment of pain associated wit
diabetic neuropathy: results of two randomized, do
blind, placebo-controlled studies. Pain 2007;128:16
179.
2
bezeichnet als
Two double-blind, placebo-controlled trials
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
□ 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem
5
Bezugsrahmen
6
Indikation
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
> 18 Jahre, neuropathischer Schmerz bei
Diabetischer Neuropathie, Diabetes Typ I oder II.
Dauer der NP >6 Monate aber <5 Jahre. Mittlere
Schmerzstärke pro Woche ≥4/10
9
Prüfintervention
Placebo
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
15 Randomisierung
Ausreichend beschrieben? Ja
Nr. Feld
telefonische Randomisierung)? Ja
16 Verblindung der
Behandlung
19 Wochen
Schmerzstärke auf der 0-10 Skala
verwendet? JA
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
ANCOVA
Patienten
Erreichte Fallzahl. 2 x 360
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
Kopfschmerz und Hautausschlag bei LTG häufiger als
bei Placebo
Compared with placebo, lamotrigine (300 and
400 mg daily) was inconsistently effective for pain
Nr. Feld
associated with diabetic neuropathy but was
generally safe and well tolerated.
Abschließende
27 Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Wiffen PJ, Derry S, Moore RA. Lamotrigine for acute and
chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD006044
2
bezeichnet als
Metaanalyse
3
Studientyp nach
Durchsicht
□Therapiestudie mit randomisierter
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□mit Placebokontrolle(n)
□mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
x 1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw.
oder
1
Nr. Feld
□2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem
5
Bezugsrahmen
Cochrane-Metaanalyse
6
Indikation
Lamotrigin bei neuropathischen Schmerzen
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Studien, die Lamotrigin bei neuropathischen
Schmerzen untersuchten
9
Prüfintervention
LTG
Placebo
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
N.A.
12 Subgruppen
□ keine relevanten Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
Anzahl der Zentren N.A.
15 Randomisierung
Ausreichend beschrieben? N.A.
telefonische Randomisierung)? N.A.
16 Verblindung der
Behandlung
□ Patienten verblindet
□ Behandler verblindet
N.A:
2
Nr. Feld
N.A.
primären Endpunkte
Patienten
1511
und ausgewerteten
Patienten
Behandlungsgruppen
Darstellung
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
Die Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass es für
neuropathische Schmerz in den untersuchten Indikationen
keine ausreichende Evidenz für die Wirksamkeit von
Lamotrigin gibt, dass es hingegen ausreichend Evidenz für
das Fehlen der Wirksamkeit gibt und dass keine
Notwendigkeit für weitere Studien zu Lamotrigin in dieser
Indikation besteht.
Abschließende
27 Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar
3
Anlage 3
31.3.12
Nr. Feld
1
Quelle
Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, Patton
Mullens EL. Lamotrigine (lamictal) in refractory
trigeminal neuralgia: results from a double-blind pla
controlled crossover trial. Pain 1997;73:223-230.
2
bezeichnet als
Double-blind placebo controlled crossover trial
3
Studientyp nach
Durchsicht
Gruppenzuteilung
Gruppenzuteilung
□ Fallserie
□ mit Dosisgruppen
4
gemäß SIGN
oder
Nr. Feld
+
2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder
5
Bezugsrahmen
Industrie-gesponsorte Studie
6
Indikation
Trigeminusneuralgie, Reduktion Anzahl der
Schmerzattacken, kombinierter Score
7
8
Relevante Ein- und
Ausschlusskriterien
Therapierefraktäre Trigeminusneuralgie
9
Prüfintervention
Placebo
11 Evtl. weitere
Behandlungsgruppen
keine
12 Subgruppen
Subgruppen
13 Studiendesign
Typus:
x Cross-Over Design
□ Sonstige:.........................
14 Zentren
Anzahl der Zentren 4?
15 Randomisierung
Nr. Feld
16 Verblindung der
Behandlung
2 Wochen
Zielkriterien (outcomes) nennen, die von den Autoren
als die primären bzw. Haupt-Zielkriterien genannt
wurden.
Anzahl der Schmerzattacken, kombinierter Score
verwendet? JA
Fragebögen, Schmerztagebuch
Aktivität, globale Patienteneinschätzung
primären Endpunkte
Schätzprozeduren
„Binomial probabilities“
Patienten
und ausgewerteten
Patienten
vorhanden? ja
Behandlungsgruppen
Behandlungsgruppen
Darstellung
Anzahl der Schmerzattacken gegenüber Placebo
reduziert in Phase 1, jedoch nicht in Phase 2
10/13 Pat. subj. besser unter LTG, 8/14 unter Placebo
Nr. Feld
25 Unerwünschte
Therapiewirkung
25 bei LTG, 13 bei Placebo. Schwer beurteilbar wg.
Begleitmedikation
LTG scheint antineuralgische Effekt zu haben
27 Abschließende
Bewertung durch den
Bearbeiter
x berücksichtigt
berücksichtigt
übertragbar

Bewertung der Expertengruppe Off-Label Fachbereich

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