AMNOG: Chronische Erkrankungen

Hans-Holger Bleß, Dr. Christina Keller
AMNOG:
Chronische
Erkrankungen
Hürden und Hemmnisse im Verfahren der frühen
Nutzenbewertung für Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankungen
Ergebnisbericht
Berlin, Juni 2013
AMNOG: Chronische Erkrankungen
Hürden und Hemmnisse im Verfahren der frühen Nutzenbewertung für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen
Bericht
Berlin, Juni 2013
IGES Institut GmbH
Friedrichstraße 180, 10117 Berlin
Tel.: 030 – 23 08 09·0; E-Mail: [email protected]; www.iges.de
2
IGES
IGES
3
Inhalt
1
Vorwort ..............................................................................................9
2
Executive Summary ........................................................................10
3
Bestandsaufnahme Deutschland: Anforderungen der
Nutzenbewertung ............................................................................12
3.1
3.2
3.3
3.4
3.4.1
3.4.2
3.4.3
3.5
3.5.1
3.5.2
3.6
3.6.1
3.6.2
3.6.3
3.6.4
3.6.5
3.7
3.7.1
3.7.2
3.7.3
3.7.4
4
4.1
4.1.1
4.1.2
Einleitung und Hintergrund ........................................................13
Gesetzliche Grundlagen ..............................................................15
Unterschiede zwischen Zulassung und früher
Nutzenbewertung ........................................................................16
Erwartungen an die frühe Nutzenbewertung nach
AMNOG in Deutschland aus Sicht des Gesetzgebers ................16
Konkretisierung der Verfahrensweise in der
Arzneimittelnutzenverordnung...............................................20
Anpassung der Verfahrensordnung des G-BA .......................23
Bedeutung des Methodenpapiers des IQWiG ........................26
Relevanz und Methodik einzelner „Issues“ ................................33
Zweckmäßige Vergleichstherapie ..........................................33
Patientenrelevanz der Endpunkte ...........................................39
Statements verschiedener Akteure im
Gesundheitswesen zur frühen Nutzenbewertung .......................45
GKV-Spitzenverband .............................................................45
G-BA: .....................................................................................47
IQWiG ....................................................................................51
Interessenvertretung der pharmazeutischen Industrie ............53
Vertretungen der Ärzteschaft .................................................60
Analyse und Bewertung der Situation in Deutschland ...............63
Ausgang der Verfahren ..........................................................63
Transparenz und Beteiligung am Verfahren ..........................64
Zielerreichung ........................................................................65
Methodische Aspekte .............................................................67
Aktueller Stand Verfahren zu Arzneimitteln bei
chronischen Erkrankungen ............................................................71
Beispiele und Erkenntnisse .........................................................71
Auswahl der Verfahren ..........................................................71
Analyse und Interpretation der drei
Beispielverfahren ...................................................................74
4
IGES
4.1
Auswirkung auf die Versorgung chronisch erkrankter
Patienten .....................................................................................80
Auswirkungen auf Arzneimittel für chronische
Erkrankungen ..............................................................................84
Darstellung der einzelnen Arzneimittel .................................85
Zusammenfassende Bewertung ............................................101
4.2
4.2.1
4.2.2
5
Bestandsaufnahme Ausland: Anforderungen an die
Nutzenbewertung ..........................................................................104
5.1
5.1.1
5.2
5.3
5.3.1
5.3.2
5.3.3
5.3.4
5.3.5
6
Marktzugang .............................................................................105
Zeitpunkt der Marktverfügbarkeit ........................................106
Anforderungen an den Nutzennachweis ...................................109
Bildung eines Erstattungspreises ..............................................114
Frankreich .............................................................................115
Schweden..............................................................................115
England und Wales ...............................................................115
Schottland .............................................................................116
Vergleich zu Deutschland ....................................................116
Schlussfolgerungen ........................................................................118
Abbildungen
Abbildung 3-1: Fertigarzneimittel-Verordnungen und -Umsätze von 2000
bis 2010 (GKV-Markt) ..................................................................15
Abbildung 4-1: Flussdiagramm zur Auswahl der Verfahren. ...............................72
Tabellen
Tabelle 4-1: Verfahren mit Arzneimistoffen zur Therapie chronischer
Erkrankungen. COPD: chronic obstructive pulmonary
disease, HIV: human immunodeficiency virus, IQWiG: Institut
für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. ............73
Tabelle 4-2: Auswahl von Arzneimitteln zur Therapie chronischer
Erkrankungen. COPD: chronic obstructive pulmonary
disease, HIV: human immunodeficiency virus ..............................85
Tabelle 3:
Bevorzugte Ergebnisparameter von Institutionen der
Arzneimittelbewertung und HTA-Agenturen aus England /
Wales, Frankreich, Schottland und Schweden ...........................114
IGES
5
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung
Erläuterung
ABPI
britische Verband der forschenden Arzneimittelindustrie
ADTC
Area Drugs and Therapeutic Committee
AIDS
Acquired Immuno Deficiency Syndrome
AkdÄ
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
AMG
Arzneimittelgesetz
AMNOG
Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz
AM-NutzenV
Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung
AM-RL
Arzneimittel-Richtlinie
AOK BV
Bundesverband der Allgemeinen Ortskrankenkassen
ASMR
Amélioration du Service Médical Rendu
ATC
Anatomisch-Therapeutisch-Chemisch
AWG
Anwendungsgebiet
AWMSG
All Wales Medicines Strategy Group
BAH
Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.
BÄK
Bundesärztekammer
BDRh
Berufsverband deutscher Rheumatologen
BDI
Beck Depression Inventory
BfArM
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
BNF
British National Formulary
bng
Berufsverband der niedergelassenen Gastroenterologen Deutschlands e. V.
BMG
Bundesministerium für Gesundheit
BPI
Bundesverband der pharmazeutischen Industrie e.V.
BSC
best supportive care
BVND
Bundesverband niedergelassener Diabetologen Deutschland
6
IGES
CEPS
Comité economique des produits de santé
CGI-S
Clinical and Global Impression Scale Severity-Score
COPD
Chronic obstructive pulmonary disease
CT
Transparency Commission
DAIG
Deutsche Aids-Gesellschaft e. V.
dagnä
Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter e. V.
DDG
Deutsche Diabetes Gesellschaft
DGfE
Deutsche Gesellschaft für Epileptologie
DGfN
Deutsche Gesellschaft für Nephrologie
DGH
Deutsche Gesellschaft für Handchirurgie
DGHO
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V.
DGN
Deutsche Gesellschaft für Neurologie
DGO
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Onkologen
DGP
Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin
DGPRÄC
Deutsche Gesellschaft der Plastischen, Rekonstruktiven und Ästhetischen Chirurgen
DGRh
Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
DGU
Deutsche Gesellschaft für Urologie
DGVS
Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten
DKG
Deutsche Krebsgesellschaft
DMSG
Ärztlicher Beirat der DMSG, Bundesverband e. V.
DPP-4
Dipeptidyl-Peptidase-4
DTG
Deutsche Transplantationsgesellschaft
DVPZ
Dachverband der Prostatazentren Deutschlands e. V.
EbM
Evidenz-basierten Medizin
EDSS
Expanded Disability Status Scale
EKG
Elektrokardiogramm
IGES
7
EMA
European Medicines Agency
FDA
Food and Drug Administration
FEV1
forcierte Einsekundenkapazität
FVC
forcierte Vitalkapazität
G-BA
Gemeinsamer Bundesausschuss
GKV
Gesetzliche Krankenversicherung
HAS
Haute Autorité de Santé
HbA1c
Glykosyliertes Hämoglobin
HCC
hepatozelluläre Karzinom
HTA
Health Technology Assessment
IQWiG
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
ITR
Index Thérapeutique Relatif
KBV
Kassenbundesärztliche Vereinigung
KV
Kassenärztliche Vereinigung
LDL
Low-Density-Lipoprotein
LSG
Landessozialgericht
MSFC
Multiple Sclerosis Functional Composite
MS
multiplen Sklerose
MTA
Multiple Technology Assessment
NDC
New Drugs Committee
NHS
National Health Service
NICE
Institute for Clinical Excellence
NNRTI
Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor
NRTI
Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
NVL
Nationale Versorgungsleitlinie
OLU
off-label-use
PANSS
Positive and Negative Syndrome Scale
8
IGES
PBB
Pharmaceutical Benefit Board
PCI
arterielle Revaskularisation
PDQL
Parkinson´s Disease Quality of Life Questionnaire
PEI
Paul-Ehrlich-Institut
PFS
progressionsfreies Überleben
PSP
Personal and Social Performance
PUMA
Paediatric use marketing authorisation
PKV
Private Krankenversicherung
PPRS
Pharmaceutical Price Regulation Scheme
pU
pharmazeutischer Unternehmer
QALY
quality-adjusted life year
RCT
Randomized Controlled Trial
RRMS
schubförmig-remittierender Verlaufsform
SAQ
Seattle Angina Questionnaire
SGB V
Sozialgesetzbuch V
SMC
Scottish Medicine Consortium
SMR
Service Médical Rendu
STA
Single Technology Assessment
SVR
Sustained Virological Response
TK
Techniker Krankenkasse
TVL
Tandvårds- och läkemedelförmånsverket
UPDRS
Unified Parkinson's Disease Rating Scale
VerfO
Verfahrensordnung
vfa
Verband forschender Arzneimittelhersteller e.V.
ZVT
zweckmäßigen Vergleichstherapie
IGES
1
9
Vorwort
Im Dezember 2012 wurde das IGES Institut mit der Bearbeitung des Forschungsvorhabens "AMNOG: Chronische Erkrankungen" beauftragt. Dieses Forschungsvorhaben beleuchtet die Hürden und Hemmnisse des Verfahrens für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen. Dazu
werden die allgemein gültigen Vorgaben und Aspekte des Verfahrens dargestellt, die für alle neuen Arzneimittel und somit auch für Arzneimittel zur
Therapie chronischer Erkrankungen gelten. Im folgenden Schritt werden die
Punkte herausgearbeitet, die für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen eine besondere Relevanz haben. Dazu werden die regulatorischen Anforderungen und ersten Erfahrungen aufgearbeitet, bewertet und
im Kontext eines internationalen Vergleiches diskutiert. Unter chronischer
Erkrankung werden in diesem Gutachten Erkrankungen verstanden, die einer Dauertherapie bedürfen und nicht zu den seltenen Erkrankungen gehören. Beispielsweise werden HIV, Epilepsie und Diabetes mellitus unter
chronischen Erkrankungen verstanden.
Für dieses Forschungsvorhaben wurden folgende Aspekte festgelegt:
• Herausforderungen des Nutzennachweises für Arzneimittel bei chronischen Erkrankungen in Deutschland.
• Beschreibung und Bewertung der inhaltlichen und methodischen Anforderungen des IQWiG und des G-BA bei Bewertungen von Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen. Vornahme einer kritischen Würdigung, ob die Methodologie zur adäquaten Bewertung von
Arzneimittel für chronische Erkrankungen geeignet ist. Darstellung und
Bewertung der Konsequenzen für die Versorgung von chronisch erkrankter Patienten.
• Vergleichende Darstellung und Bewertung von Umgang mit Surrogaten
bei chronischen Erkrankungen durch Zulassungsbehörde und IQWiG/G-BA, sowie Aufarbeitung der bisherigen Dynamik zu diesem Aspekt.
• Herausforderungen des Nutzennachweises für Arzneimittel bei chronischen Erkrankungen in Deutschland im Vergleich mit Frankreich, England /Wales, Schottland und Schweden.
10
2
IGES
Executive Summary
Der vorliegende Bericht analysiert und bewertet die Relevanz verschiedener
Aspekte der frühen Nutzenbewertung hinsichtlich ihrer Bedeutung für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen (ohne Orphan
Diseases). Eine besondere Bedeutung kommt hierbei in Deutschland der
Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie und der Anerkennung der Patientenrelevanz von Nutzenparametern zu.
Gerade bei Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen werden
meist generische Arzneimittel als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Mit der Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie entscheidet sich
u. a., ob ein indirekter Vergleich durchgeführt werden muss, weil es keine
direkten Head-to-Head-Studien gibt. Die Durchführung eines indirekten
Vergleichs ist eine derzeit nicht überwundene methodisch Herausforderung.
Zum Zweiten stellt die zweckmäßige Vergleichstherapie auch den Preiskomparator bei der sich anschließenden Verhandlung des Erstattungsbetrags dar. Das Preisniveau generischer Arzneimittel liegt unter dem von
patentgeschützten Präparaten und führt daher zu niedrigeren Erstattungsbeträgen.
Patientenrelevante Nutzenparameter werden in der ArzneimittelNutzenbewertungsverordnung definiert. Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankung sind in zweierlei Hinsicht hiervon besonders betroffen.
Erstens werden andere Nutzendimensionen wie z. B. eine patientenfreundlichere Applikation nicht berücksichtigt. Zweitens werden Surrogatparameter in Deutschland per se als nicht geeignet angesehen, einen Zusatznutzen nachzuweisen. Eine Validierung und damit Anerkennung ist theoretisch
möglich, in vielen Fällen ist sie jedoch praktisch kaum durchführbar.
Daneben hat die Definition der Zielpopulation und die Verhandlung von
Praxisbesonderheiten eine besondere Relevanz für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen. Die im Dossier berücksichtigte Zielpopulation ist häufig größer als die in der Versorgungsrealität praktisch erreichbare Patientenpopulation. Praxisbesonderheiten werden kaum vereinbart, so dass hierüber keine Erleichterung der Diffusion neuer Arzneimittel
erreicht werden kann.
Auch wenn die Versorgung von chronisch erkrankten Patienten von der
frühen Nutzenbewertung in Deutschland bislang nur in geringem Umfang
beeinträchtigt wurde, sind Szenarien erkennbar, die ausgeprägte negative
Auswirkung auf die Versorgung entfalten können. Hieraus wird deutlich,
IGES
11
dass die Auswirkungen der Nutzenbewertung auf die Versorgung chronisch
erkrankter Patienten aufmerksam beobachtet werden sollte.
Auch im europäischen Ausland müssen sich Arzneimittel zur Therapie
chronischer Erkrankungen vergleichbaren Herausforderungen einer Nutzenbewertung stellen. Teilweise gibt es Hinweise auf einen weniger stringenten Umgang mit der Auswahl der Referenztherapie und der Anerkennung von patientenrelevanten Endpunkten. Dadurch dass viele europäische
Länder auf die deutschen Preise referenzieren, sind Auswirkungen besonderer Hemmnisse für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen in
Deutschland indirekt auch in anderen Ländern zu erwarten.
12
3
IGES
Bestandsaufnahme Deutschland: Anforderungen der Nutzenbewertung
Anhand der offiziellen Unterlagen werden die folgenden Anforderungen
der Nutzenbewertung systematisch dargestellt und analysiert:
• Gesetzesbegründung zum Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz
(AMNOG) und Hintergrund zum Gesetz des Bundesministeriums für
Gesundheit (BMG),
• Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV),
• Verfahrensordnung (VerfO) des Gemeinsamen Bundesausschusses
(G-BA),
• Methodenpapier 4.0 des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG)
Es schließt sich jeweils eine Bewertung der Relevanz für Arzneimittel zur
Therapie chronischer Erkrankungen an.
Besonderes Augenmerk wird bei dieser Analyse auf die Relevanz und Methodik folgender Aspekte gelegt:
• Bestimmung der Vergleichstherapie
• Patientenrelevanz der Endpunkte
• Umgang mit Surrogaten
Die Vergleichstherapie ist der essentielle Bestandteil jeder vergleichenden
Nutzenbewertung. Alle Effekte des neuen Arzneimittels werden mit der
ausgewählten Referenztherapie verglichen. Daher kommt der Vergleichstherapie eine besondere Funktion in der frühen Nutzenbewertung zu. Im
Prozess der frühen Nutzenbewertung werden ausschließlich patientenrelevante Endpunkte von IQWiG / G-BA anerkannt. Surrogatendpunkte sind
per se nicht patientenrelevant. Daher kommt der Definition von Patientenrelevanz und der Anerkennung von Surrogaten eine große Bedeutung zu.
Zusätzlich wird eine strukturierte Internetrecherche durchgeführt, um grau
veröffentlichte Informationen aller relevanten Institutionen (z. B. Bewertungsinstitutionen, gesetzgeberisches Stellungnahmeverfahren, relevante
Fachgesellschaften usw.) einbinden zu können. Hierzu werden die Internetseiten der relevanten Akteure systematisch gescreent.
IGES
13
3.1 Einleitung und Hintergrund
Mit dem Inkrafttreten des AMNOG zum 01.01.2011 müssen sich neue Arzneimittel in Deutschland zum Zeitpunkt des Markteintritts der frühen Nutzenbewertung stellen. Dabei müssen sie ihren patientenrelevanten Nutzen
vergleichend gegenüber der sogenannten zweckmäßigen Vergleichstherapie
(ZVT) darstellen. Ist ein Zusatznutzen nicht belegbar, wird das neue Arzneimittel in eine Festbetragsgruppe eingestuft oder erhält einen Erstattungsbetrag, der nicht über dem der ZVT liegen darf. Ist der Nachweis für einen
Zusatznutzen erbracht, wird im Anschluss an die Nutzenbewertung ein Erstattungsbetrag zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer (pU) und
dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verhandelt, der auch für die Private Krankenversicherung (PKV) Wirkung entfaltet. Die Preisbildung im ersten Jahr nach Launch ist weiterhin frei. Spätestens ab dem 13. Monat gilt jedoch der verhandelte (bzw. bei Scheitern der
Verhandlung der von der Schiedsstelle festgesetzte) Erstattungsbetrag.
Im November 2010 wurde das AMNOG vom deutschen Bundestag verabschiedet (1). Es gilt für alle erstattungsfähigen Arzneimittel mit neuen
Wirkstoffen, die ab dem 01.01.2011 erstmals in Deutschland auf den Markt
kommen. Zusätzlich können auch andere patentgeschützte Arzneimittel
vom G-BA aufgerufen werden.
Hintergrund: vor dem AMNOG
Die Preisgestaltung von patentgeschützten Arzneimitteln war in der Zeit vor
dem AMNOG in Deutschland zunächst grundsätzlich frei. Dennoch war die
Erstattung von Arzneimitteln zu Lasten der GKV bereits in dieser Zeit stark
reguliert. Diese − nach wie vor existenten − Regularien entfalteten ihre
Wirkung auf Preis- oder auf Verordnungsebene.
Auf Preisebene sind die Regelungen des Festbetragssystems nach § 35a
Sozialgesetzbuch V (SGB V) und die Rabatte nach § 130a SGB V relevant.
Auf Verordnungsebene existieren zahlreiche Regularien, die in Bezug auf
Menge und Art der Verordnung steuernd wirken sollen. Hierunter zählen
die Wirtschaftlichkeitsprüfung nach § 106 SGB V, Ausgabenvolumen und
Zielvereinbarungen nach § 84 SGB V wie auch die in der ArzneimittelRichtlinie (AM-RL) enthaltenen therapeutische Hinweise, Ausschlüsse und
Positivlisten. Anderer Regularien wie Erstattungshöchstbeträge (§ 31
Abs. 2a SGB V a.F.) oder Bonus-Malus-Regelung (§ 84 VIIa SGB V a.F.)
wurden mit dem AMNOG abgeschafft.
Insbesondere das Festbetragssystem gilt den Kostenträgern und der Politik
als Erfolgsmodell, das überwiegend im generischen Marktsegment zu niedrigeren Arzneimittelpreisen führte. Auch durch die Rabattverträge nach
§ 130a Abs.8 SGB V in Verbindung mit der aut-idem-Regelung nach § 129
14
IGES
Abs. 1 SGB V wurden weitere Einsparungen v. a. im generischen Arzneimittelsegment für die GKV generiert. Die am stärksten wirkenden Regularien betrafen bis dato demnach den patentfreien Arzneimittelmarkt. Laut
Gesetzesbegründung zum AMNOG erhöhten sich im Jahr 2009 die Arzneimittelausgaben der GKV um 5,3 % je Versicherten. Das entspricht einem Anstieg von ca. 1,5 Mrd. EUR. Der langjährige Trend setzt sich damit
fort. Die Ursache dieser Zunahme wurde vom Gesetzgeber in der Steigerung der Ausgaben für Nicht-Festbetrags-geregelte Arzneimittel gesehen
(plus 8,9 % im Jahr 2009). Die Ausgaben für Festbetrags-geregelte Arzneimittel nahmen im Jahr 2009 sogar ab (minus 2 %). Das wird ebenfalls
dadurch bestätigt, dass die Schere zwischen den Verordnungen und dem
Umsatz von Arzneimitteln in Deutschland immer weiter auseinanderklafft
(s. a. Abbildung 3-1). Insbesondere kostenintensive Arzneimittel der Spezialversorgung mit jährlich zweistelligen Zuwachsraten galten dem Gesetzgeber als Haupttreiber der Arzneimittelausgaben (2). Nach der Klassifikation des Arzneimittel-Atlas zählt zur Spezialversorgung Arzneimittel, die von
hoch spezialisierten Fachärzten verordnet werden (3). (Typische Spezialpräparate werden in der Transplantationsmedizin, in der Onkologie, bei
AIDS-Patienten und in der Reproduktionsmedizin angewendet.) Auf der
Homepage des BMG wird der Begriff der Spezialpräparate inzwischen
nicht mehr erwähnt. Stattdessen wird von neuen Arzneimitteln gesprochen
(1), was als Subsummierung patentgeschützter Arzneimittel und Spezialpräparate zu verstehen ist. Zusätzlich erschienen dem Gesetzgeber gerade
die Preise patentgeschützter Arzneimittel im europäischen Vergleich zu
hoch, was als weitere Begründung in der Entstehung des AMNOG zu sehen
ist. Auf seiner Homepage weist das BMG darauf hin, dass die Preise der
Unternehmen ab Werk für viele Festbetragsarzneimittel nicht teurer in
Deutschland sind als in anderen Ländern (1). Laut der AMNOGInformationsbroschüre "Die Spreu vom Weizen trennen" des BMG fehlte
der Ordnungsrahmen für patentgeschützte Arzneimittel in Deutschland in
Zeiten vor dem AMNOG. Daher sollte das AMNOG einen neuen Ordnungsrahmen schaffen (4). Dabei wird gemäß dem BMG mit dem AMNOG
das Ziel eines fairen Interessenausgleichs verfolgt, wobei sowohl das ökonomische Interesse des pU als auch das Interesse des Versicherten an einer
wirtschaftlichen Verwendung seiner Beiträge berücksichtigt wird.
IGES
15
Abbildung 3-1: Fertigarzneimittel-Verordnungen und -Umsätze von 2000 bis 2010
(GKV-Markt)
Verornungen in Mio.l
1700
1500
1300
19,3
21,3
24,1
22,7
21,7
23,6
23,7
25,3
26,7
28,5
29,7
30
25
20
15
1100
900
35
749
760
761
10
749
700
570
591
574
594
608
626
2004
2005
2006
2007
2008
2009
626
2010
500
Umsatz in Mrd. Euro
1900
5
0
2000
2001
2002
2003
Verordnung in Mio.
Umsatz in Mrd. Euro
Quelle: IGES verändert nach Arzneimittelverordnungsreport 2012 (3)
Das Verfahren wurde in seinen Anfängen als „lernendes System“ bezeichnet. Gerade in den ersten Verfahren mussten sich die pU vielen Unbekannten stellen. Eine abschließende Spruchpraxis ist auch derzeit nicht immer
erkennbar. Der folgende Bericht beschreibt die wesentlichen Erfahrungen
aus den bisher durchgeführten Verfahren und analysiert und diskutiert die
Bedeutung für neue Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen.
3.2 Gesetzliche Grundlagen
Mit dem AMNOG wurde im SGB V die Rechtsgrundlage für die frühe
Nutzenbewertung (§ 35a SGB V) und die darauf folgenden Verhandlungen
eines Erstattungsbetrages (§ 130b SGB V) geschaffen. Mit der dazugehörigen Rechtsverordnung (AM-NutzenV), wurde das Vorgehen der Nutzenbewertung bereits vom Gesetzgeber detailliert vorgegeben. Die VerfO des
G-BA wurde um das 5. Kapitel ergänzt und enthält darüber hinaus konkrete
Vorgaben an die Erstellung eines Dossiers. Sowohl in der AM-NutzenV als
auch im 5. Kapitel der G-BA-VerfO wird der Begriff der Evidenz-basierten
Medizin (EbM) benannt. Die akzeptierten Methoden sind in den Allgemeinen Methoden Version 4.0 des IQWiG zu finden. Auch für die Erstattungspreisverhandlungen wurde nachfolgend eine Rahmenvereinbarung zwischen dem GKV-Spitzenverband und der maßgeblichen Vertretung der
pharmazeutischen Industrie getroffen.
Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen werden in den relevanten Passagen zur frühen Nutzenbewertung im SGB V, der
AM-NutzenV, der G-BA-VerfO und im IQWiG-Methodenpapier nicht extra erwähnt.
16
IGES
3.3 Unterschiede zwischen Zulassung und früher Nutzenbewertung
Die Arzneimittelzulassung und die frühe Nutzenbewertung bewerten beide
Wirkstoffe, aber verfolgen dabei unterschiedliche Ziele. Die Arzneimittelzulassung bewertet die Qualität ("quality"), die Wirksamkeit ("efficacy")
und die Unbedenklichkeit ("safety") eines potentiell neuen Arzneimittels.
Die Zulassungspflicht für Arzneimittel wurde aufgrund verschiedener Arzneimittelskandale in der Vergangenheit mit dem Ziel die Arzneimittelsicherheit zu erhöhen eingeführt. Die gesetzliche Grundlage der Arzneimittelzulassung findet sich im Arzneimittelgesetzt (AMG). Dagegen werden in
der frühen Nutzenbewertung der therapeutische Zusatznutzen inklusive einer Nutzen-Schadensabwägung im Vergleich zu einer Therapiealternative
("relative effectiveness") bewertet. Dabei soll eine Therapie "ausreichend,
zweckmäßig und wirtschaftlich" sein (5). Die frühe Nutzenbewertung wurde eingeführt, weil die Kosten für neue Arzneimittel aus Sicht der Bundesregierung zu hoch waren und die Verhältnismäßigkeit zwischen dem zusätzlichen Nutzen und den zusätzlichen Kosten neuer Arzneimittel nicht
gewahrt wurde. Die gesetzlichen Vorgaben der frühen Nutzenbewertung
sind im SGB V hinterlegt. Die frühe Nutzenbewertung baut auf einer erfolgten Arzneimittelzulassung auf.
3.4 Erwartungen an die frühe Nutzenbewertung nach AMNOG in
Deutschland aus Sicht des Gesetzgebers
Die drei Ziele des AMNOG wurden in der Gesetzesbegründung des letzten
Entwurfes vom 10.11.2010 wie folgt beschrieben (2):
1. Den Menschen müssen im Krankheitsfall die besten und wirksamsten
Arzneimittel zur Verfügung stehen.
2. Die Preise und Verordnungen von Arzneimitteln müssen wirtschaftlich
und kosteneffizient sein.
3. Es müssen verlässliche Rahmenbedingungen für Innovationen, die Versorgung der Versicherten und die Sicherung von Arbeitsplätzen geschaffen werden.
Ergänzend muss angemerkt werden, dass das AMNOG über die frühe Nutzenbewertung hinaus weitere gesetzliche Neuerungen beinhaltet. In diesem
Bericht wird der Fragestellung nachgegangen, welche Auswirkung die frühe Nutzenbewertung auf Arzneimittel für chronische Erkrankungen hat und
auf weitere Inhalte des AMNOG daher nicht näher eingegangen.
Für Arzneimittel zur Therapie seltener Erkrankungen, den sog. Orphan
Drugs existieren im Nutzenbewertungsverfahren Ausnahmeregelungen.
Wenngleich Orphan Drugs grundsätzlich auch zur Behandlung chronischer
IGES
17
Erkrankungen in Frage kommen können, fokussiert dieser Bericht auf Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen außerhalb seltener Erkrankungen.
Versorgung mit innovativen Arzneimitteln
Laut Gesetzgeber wirkt das AMNOG auch unterstützend für die pharmazeutische Industrie: Unternehmen bekommen finanzielle Anreize, um weiter zu forschen und innovative Arzneimittel auf den Markt zu bringen, weil
wahre Innovationen einen gerechtfertigten, (höheren) Erstattungspreis erhalten. Scheininnovationen hingegen bekommen keinen höheren Erstattungsbetrag als die alte Standardtherapie zugesprochen. Damit haben pU
einen Anreiz, wahre Innovationen zu entwickeln, sodass den Patienten auch
weiterhin die beste und wirksamste Arzneimitteltherapie zur Verfügung
steht (6).
Die Fraktion der CDU/CSU stellt bei dem Gesetzesentwurf zum AMNOG
klar, dass die Arzneimittelversorgung auch zukünftig hochwertig bleiben
soll (6).
Auch die Informations-Broschüre des BMG „Die Spreu vom Weizen trennen“ widmet sich diesem Thema. Die pU bekämen durch das AMNOG finanzielle Anreize, um weiter zu forschen und innovative Arzneimittel auf
den Markt zu bringen. Ein schneller und freier Marktzugang soll so sichergestellt werden. Davon profitiere auch der Patient (4).
Zusätzlich sind die Arzneimittelpreise im ersten Jahr nach Launch weiterhin
frei durch den pU zu gestalten. Damit soll der pU motiviert werden, auch
weiterhin seine neuen Produkte in Deutschland auf den Markt zu bringen.
Im Bedarfsfall sollen Patienten in Deutschland mit innovativen Arzneimitteln behandelt werden können (4).
Einsparungen (Wirtschaftlichkeit)
Die Ressourcen der GKV sollen durch die Neustrukturierung des Arzneimittelmarktes patentgeschützter Arzneimittel entlastet werden. Nur wenn
sich auch der Nutzen für den Patienten erhöht, sei ein höherer Erstattungsbetrag des neuen Arzneimittel gerechtfertigt („Money for Value“). Auch bei
nachgewiesenen Zusatznutzen soll geprüft werden, ob der Grundsatz der
Verhältnismäßigkeit gewahrt bleibt. Ein fairer Interessenausgleich soll mit
einer Verhandlung über den Erstattungsbetrag (in Form eines Rabattes auf
den Abgabepreis des pU) zwischen dem pU und dem GKV-Spitzenverband
erfolgen.
Die erwarteten Einsparungen werden deutlich benannt. Das erklärte Ziel der
Regierung ist es, mit dem Bewertungsverfahren ca. zwei Milliarden Euro
pro Jahr einzusparen. Da strukturelle Reformen eine gewisse Zeit benötigen, um wirksam zu werden, wurden kurzfristig weitere Kostendämpfungs-
18
IGES
gesetze erlassen, um damit das GKV-System zeitnah finanziell zu entlasten.
Das BMG sieht insgesamt zusammen mit einer bereits am 30. Juli 2010 in
Kraft getretenen Regelung im Gesetz zur Änderung krankenversicherungsrechtlicher und anderer Vorschriften (GKV-ÄndG) Einsparungen für die
GKV in Höhe von 2,2 Milliarden EUR vor (1). So soll dem neuen Prozess
der Arzneimittelbewertung und -preisbildung ausreichend Zeit für seine
Etablierung gegeben werden. In einem Interview mit der Frankfurter Allgemeinen Zeitung gibt Josef Hecken, derzeitiger Vorsitzender des G-BA,
einen höheren Sparbetrag an: Durch die frühe Nutzenbewertung sollen dauerhaft mindestens drei bis vier Milliarden EUR pro Jahr für die GKV gespart werden (7).
Neben der hochwertigen Arzneimittelversorgung werde aus Sicht der Fraktion CDU/CSU die Finanzierung der GKV gesichert. Das neue Gesetz führe
dabei zu einem Paradigmenwechsel in der Preisfindung von neuen Arzneimitteln und generiere so nachhaltige Einsparungen für die GKV (6).
Die Fraktion der SPD sieht die Realisierung der angestrebten Einsparungen
durch das AMNOG sehr kritisch. Dazu führe die Preisgestaltung im ersten
Jahr, die auch weiterhin frei im Ermessen des pU liege. Die Versorgung der
Patienten werde durch die Sonderregelung für Orphan Drugs nicht verbessert (6).
Der kritischen Einschätzung bzgl. der Realisierbarkeit des angestrebten
Einsparpotenzials schließt sich die Fraktion Die LINKE an (6), während die
Fraktion BÜNDNIS 90/DIE GRÜNEN über die Verhandlungen eines Erstattungsbetrages hinaus direkte Konsequenzen der Nutzenbewertung für
die Erstattungsfähigkeit fordert.
Die anvisierten Einsparungen adressierten ursprünglich Arzneimittel ohne
Festbetrag im Allgemeinen und hochpreisige Spezialpräparate im Besonderen als Hauptverursacher des Ausgabenanstiegs, der mit dem AMNOG eingedämmt werden sollte (8). Hierunter sind Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankungen grundsätzlich subsummierbar. Das mit den
hochpreisigen Spezialpräparaten insbesondere auf Zytostatika abgezielt
wurde, ist auf Basis der damaligen Diskussion anzunehmen, die in den Medien zu deren Preisen erfolgte (9). Von „Ausplünderung des Gesundheitswesens“, „bedrohlich“ wirkender Strategie der „Pharmariesen“ und „Wucher“ ist dort die Rede. Aufschluss über die gesetzgeberische Intention gibt
auch das Gutachten zur "Sicherstellung einer effizienten Arzneimittelversorgung in der Onkologie" das im August 2010 im Auftrag des BMG gefertigt wurde (10). Hier wird die frühe Nutzenbewertung anhand patientenrelevanter Endpunkte mit nachgelagerter Preisverhandlung für Zytostatika
gefordert.
IGES
19
So existieren deutliche Hinweise, das ursprünglich insbesondere Zytostatika
ein bedeutsames wenn nicht das Hauptziel der frühen Nutzenbewertung
darstellten. Allerdings wurden während des Gesetzgebungsprozesses auch
bereits Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen explizit
erwähnt. So sprachen sich die Petenten für eine Preisreduktion von Arzneimitteln gerade für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen aus
(6).
Kosten
Die durch das AMNOG entstehenden Kosten wurden in der Gesetzesbegründung unrealistisch niedrig geschätzt.
Der Aufwand für die Erstellung eines Dossiers ist abhängig von Faktoren
wie Anzahl der Anwendungsgebiete, Anzahl auszuwertender Studien, Möglichkeit für indirekte Vergleiche sowie Vorhandensein epidemiologischer
Daten. Diese Faktoren sind fallspezifisch und können chronische Erkrankungen tangieren (z.B. Diabetes) sind aber dennoch nicht als spezifisch für
chronische Erkrankungen anzusehen. Daher wird im Folgenden nicht weiter
auf den Kosten-Aspekt eingegangen.
Verlässliche Rahmenbedingungen
Die AM-NutzenV stelle dem pU und dem G-BA eine rechtssichere und
tragfähige Grundlage für das neue Verfahren zur Verfügung. Damit werde
für den pU die notwendige Planungssicherheit hergestellt (6). Weitere Einzelheiten regele der G-BA auf Grundlage der AM-NutzenV in seiner VerfO.
Verringerung der Regulierungsdichte
Das AMNOG sieht ein Maßnahmenbündel vor mit nachhaltig wirkenden
strukturellen Veränderungen des gesamten Arzneimittelmarktes und einer
Verringerung der Regulierungsdichte. Dabei soll die Wirtschaftlichkeitsprüfung verschlankt werden (6). Mit dem Aufheben der Bonus-MalusRegelung und der Verordnung besonderer Arzneimittel im Zweitmeinungsverfahren soll eine überhöhte Bürokratie bei den Ärzten abgebaut werden.
(6, 8).
Die veränderten Rahmenbedingungen und die Verringerung der Regulierungsdichte betreffen auch Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen, aber haben keine spezielle Bedeutung für diese Arzneimittelgruppe.
20
3.4.1 Konkretisierung der Verfahrensweise
Nutzenbewertungsverordnung
IGES
in
der
Arzneimittel-
Die AM-NutzenV ist eine nicht zustimmungspflichtige Bundesrechtsverordnung. Die Ermächtigung des BMG zur Erstellung dieser Verordnung
findet sich in § 35a Abs. 1 Satz 6 und 7 SGB V. Hauptzweck der Verordnung ist die Sicherstellung verlässlicher Rahmenbedingungen für alle Verfahrensbeteiligten. Dabei sollen die Anforderungen gemäß SGB V konkretisiert werden:
Anforderung an die Dossierunterlagen
Grundsätze zur Bestimmung der ZVT und des Zusatznutzens
Grundsätze des Verfahrens
Grundsätze der Beratung durch den G-BA
Veröffentlichung der relevanten Dokumente
Übergangsregelung für Arzneimittel, die bis zum 31.07.2011 neu auf
den Markt gekommen sind.
Die konkrete und detaillierte Ausgestaltung der Nutzenbewertung durch
den Gesetzgeber mittels Rechtsverordnung ist dabei als eher unüblich zu
bewerten. Üblicherweise wird die inhaltliche Konkretisierung gesetzlicher
Vorgaben der Selbstverwaltung überlassen. Der G-BA hat die
AM-NutzenV praktisch im Wortlaut in seine VerfO integriert. Die Basis für
diejenigen Elemente der frühen Nutzenbewertung, die besondere Auswirkung auf Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen haben, ist
somit bereits durch den Gesetzgeber gelegt.
•
•
•
•
•
•
Definition des „neuen Wirkstoffes“ und „Dauer“:
Im Sinne der AM-NutzenV ist ein neuer Wirkstoff über die erstmalige Zulassung des Wirkstoffes in Deutschland definiert. Ein Wirkstoff gilt als neu,
solange der Unterlagenschutz für das Arzneimittel besteht. Im BromfenacVerfahren ist der pU davon ausgegangen, dass mit Bromfenac kein neuer
Wirkstoff im Sinne der frühen Nutzenbewertung vorläge. Bromfenac wurde
Mitte der 80iger Jahre das erste Mal synthetisiert und war in den USA und
Saudi-Arabien als orales Arzneimittel und später in Form von Augentropfen
in Japan und USA zugelassen. Für die Beurteilung der „Neuheit“ eines
Wirkstoffes stellt der G-BA auf das Inverkehrbringen innerhalb des Geltungsbereichs des AMG oder im Falle einer zentralen Zulassung auf das
europäische Arzneimittelrecht ab (11).
Hauptadressat für die Nutzenbewertung ist somit das neue Arzneimittel
zum Zeitpunkt seines Markteintrittes. Bereits zu diesem Zeitpunkt soll es
seine Überlegenheit ggü. dem bisherigen Therapiestandard erweisen. Die
Möglichkeit, diesen Nachweis adäquat zu erbringen, hängt maßgeblich von
IGES
21
Zeitpunkt und Häufigkeit der zu beeinflussenden Krankheitsereignisse ab.
Bereits an diesem grundsätzlichen Aspekt der Nutzenbewertung zeigt sich,
dass Arzneimittel, die seltenere oder weit in der Zukunft liegende Ereignisse beeinflussen eine große Hürde zu bewältigen haben. Arzneimittel zur
Behandlung chronischer Erkrankungen sind davon überproportional betroffen.
Definition des „(Zusatz-)Nutzens“
Der Nutzen wird als patientenrelevanter therapeutischer Effekt verstanden.
Darunter wird v. a. die Verbesserung des Gesundheitszustandes, die Verkürzung der Krankheitsdauer, die Verlängerung des Überlebens, die Verringerung von Nebenwirkungen und die Verbesserung der Lebensqualität
verstanden. Unter Zusatznutzen ist ein besserer Effekt hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte im Vergleich mit der ZVT zu verstehen. Mit der
Nennung der Nutzenbereiche werden die primär anzuerkennen Endpunkte
von klinischen Studien vorgegeben.
Die Definition eines patientenrelevanten Zusatznutzen ist nicht erst mit der
frühen Nutzenbewertung aufgekommen sondern bereits im § 35b Abs. 1
SGB V a.F. („Bewertung des Nutzens und der Kosten von Arzneimitteln“)
etabliert worden. Der patientenrelevante Zusatznutzen steht dabei im Kontrast zu den sogenannten Surrogatendpunkten, deren Patientenrelevanz eigens nachwiesen werden muss. Für Arzneimittel, die auf Basis von Surrogatendpunkten zugelassen werden, stellt diese Anforderung eine bedeutsame Hürde dar. Neben Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen sind insbesondere Therapien für chronische Erkrankungen mit weit in
der Zukunft liegenden patientenrelevanten Endpunkten hiervon betroffen.
Mit dem AMNOG erfolgte eine Umkehr der Beweislast. Der pU muss nun
aktiv den Nachweis eines Zusatznutzens erbringen (s. a. § 35a Abs. 1
SGB V). Bei neuen Wirkstoffen, die pharmakologisch-therapeutisch mit
Festbetragsarzneimitteln vergleichbar sind, erfolgt der Zusatznutzennachweis über eine therapeutische Verbesserung entsprechend § 35 SGB V.
In der AM-NutzenV wird der Nutzen in sechs Stufen eingeteilt. Für jede
Nutzenkategorie wird beschrieben, wann von einem erheblichen, beträchtlichen, geringen und nicht quantifizierbaren Nutzen auszugehen ist. Zudem
wird auch berücksichtigt, dass ein Zusatznutzen eventuell nicht nachweisbar ist oder das neue Arzneimittel zu einem größeren Schaden führen kann.
In den tragenden Gründen des Verfahrens begründet der G-BA die Einstufung in eine Nutzenkategorie häufig mit dem Wortlaut dieser Verordnung.
Kriterien zur Auswahl der "zweckmäßigen Vergleichstherapie"
Die ZVT wird nach den Maßstäben der EbM gewählt, wobei nach der Änderung durch die 3. AMG-Novelle auf eine wirtschaftliche Therapiealterna-
22
IGES
tive nur noch beim Kostenvergleich abgestellt wird (s. a. Abschnitt 3.5.1.1).
Im Idealfall soll die ZVT ihre Wirksamkeit in klinischen Studien und im
Versorgungsalltag nachgewiesen haben. Liegen Bewertungen zur wirtschaftlichen Pharmakotherapie des G-BA vor, werden diese berücksichtigt.
Für neue Arzneimittel einer Wirkstoffklasse wird die gleiche ZVT gewählt.
Die Auswahl der ZVT hat eine gravierende Bedeutung für alle Arzneimittel
in der frühen Nutzenbewertung. Einige Auswahlkriterien stellen für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen eine besondere Herausforderung dar. Um der großen Relevanz dieser Thematik gerecht zu werden, wird die Bedeutung der ZVT in einem separaten Abschnitt behandelt
(s. a. Abschnitt 3.5.1).
Definition des „neuen Anwendungsgebietes“
Ein neues Anwendungsgebiet ist als Zulassungserweiterung des neuen Arzneimittels zu sehen. Konkret heißt das, dass Arzneimittel, die nach dem
01.01.2011 das erste Mal in Verkehr gebracht wurden, bei einer Erweiterung des Indikationsgebietes ein neues Dossier einreichen müssen. Zulassungserweiterungen älterer Arzneimittel (erstmaliges Inverkehrbringen vor
dem 01.01.2011) unterliegen nicht der Dossierpflicht.
Nutzenbewertung
Bei einer Nutzenbewertung wird die Validität und Vollständigkeit der Angaben im Dossier vom G-BA überprüft. Das Dossier wird hinsichtlich der
Ergebnissicherheit, der Zusatznutzenkategorie und der Therapiekosten bewertet. In der AM-NutzenV wird klargestellt, dass die G-BA-Bewertung
der Feststellung der Zulassungsbehörden nicht widersprechen darf.
Beratung
Bei Bedarf kann der pU einen Antrag auf eine kostenpflichtige Beratung
beim G-BA stellen. Die Grundlage dieser Beratung bilden die eingereichten
Unterlagen des pU. Hierin sind die zu erörternden Fragestellungen und ergänzende Informationen enthalten. Wird die Beratung vor der Phase 3 der
klinischen Prüfung durchgeführt, nimmt das Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte (BfArM) oder das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) teil. Der
Inhalt der Beratung betrifft die Wahl der ZVT, vorzulegende Unterlagen
und Studien für die frühe Nutzenbewertung. Der G-BA muss dem pU eine
Beratung gewähren, bevor er den pU zum Dossier-Einreichen eines Bestandsmarktarzneimittels auffordert.
Die Definition des Anwendungsgebietes, die Anforderungen an Validität
und Vollständigkeit der Angaben im Dossier und die Beratungsmöglichkeiten beim G-BA haben für alle Arzneimittel in der frühen Nutzenbewertung
eine Bedeutung. Eine besondere Relevanz für Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankungen liegt nicht vor.
IGES
23
Der Anwendungsbereich der Verordnung und die formalen Anforderungen
inklusive Fristenregelung und Dokumentation an ein Dossier werden an
dieser Stelle nicht näher betrachtet. Die formalen Anforderungen an ein
Dossier sind ausführlich in der VerfO des G-BA beschrieben.
3.4.2 Anpassung der Verfahrensordnung des G-BA
Auf Basis des § 35a SGB V und der AM-NutzenV erweiterte der G-BA
seine VerfO mit Wirkung zum 22.01.2011 um das 5. Kapitel. Hierin interpretiert und konkretisiert der G-BA die inhaltlichen und formalen Anforderungen an die frühe Nutzenbewertung. Insbesondere werden die folgenden
Aspekte des Verfahrens der frühen Nutzenbewertung geregelt: die Beratung, die Anforderungen an die für den Beleg des Nutzens erforderlichen
Nachweise im Dossier, das Anhörungsverfahren und die Umsetzung der
Nutzenbewertung in die Arzneimittelrichtlinie.
Dabei wird verdeutlicht, dass alle Arzneimittel, die einmal das Verfahren
der frühen Nutzenbewertung durchlaufen haben, bei einer Indikationsausweitung der erneuten Dossierpflicht unterliegen.
Der Begriff „neues Anwendungsgebiet“ wird weiter ausgeführt. Der G-BA
versteht unter einem neuen Anwendungsgebiet v. a. folgende Konstellationen:
• die Indikation bezieht sich auf ein neues Patientenkollektiv,
• eine neue Indikation kommt hinzu,
• die Indikation verlagert sich auf einen anderen therapeutischen Bereich (Therapie, Diagnose oder Prophylaxe).
Der Unterausschuss Arzneimittel ist für die Durchführung der Nutzenbewertung zuständig. Er richtet Arbeitsgruppen ein, die mit verschiedenen
Aufgaben betraut werden können. Die Entscheidungen werden im Plenum
getroffen. Der Unterausschuss Arzneimittel trägt dort die Beschlussempfehlung vor, die auf einem Bericht der Arbeitsgruppe beruht.
Es wird explizit für jede Patientenpopulation ein Nachweis des Zusatznutzens inklusive Ergebnissicherheit gefordert (§ 5 Abs. 4 VerfO). Die Beschreibung der sechs Nutzenkategorien erheblich, beträchtlich, gering, nicht
quantifizierbar, nicht belegt und ein geringerer Nutzen (höherer Schaden)
erfährt im Vergleich zur AM-NutzenV nur an einer Stelle eine Ergänzung.
Die weitgehende Vermeidung von schwerwiegenden Nebenwirkungen kann
zur Anerkennung eines erheblichen Zusatznutzens führen. Dieser Terminus
wird auf eine Definition im AMG und des 4. Kapitels der VerfO des G-BA
bezogen. Das AMG definiert in § 4 Abs. 13 schwerwiegende Nebenwirkung eines Humanarzneimittels wie folgt: „Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Nebenwirkungen, die tödlich oder lebensbedrohend sind, eine sta-
24
IGES
tionäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, Invalidität, kongenitalen Anomalien oder Geburtsfehlern führen“ (12).
Im Sinne der Transparenz werden viele Unterlagen vom G-BA dokumentiert und sind auf der Homepage des G-BA der Öffentlichkeit zugänglich.
Allerdings veröffentlicht der G-BA ausschließlich Dossiers, auf deren
Grundlage die Nutzenbewertung erfolgte. Reicht ein pU ein unvollständiges
Dossier ein, wird dieses nicht veröffentlicht. Dieses Vorgehen ist in der
VerfO des G-BA eindeutig geregelt, unterstützt allerdings nicht das Streben
nach Transparenz.
Zulassungsunterlagen, die zum Zeitpunkt der Dossiereinreichung dem pU
noch nicht vorliegen, können nachgereicht werden, wenn sich die Nutzenbewertung dadurch nicht verzögert.
Der G-BA passte aufgrund neuer Erkenntnisse das 5. Kapitel inzwischen
zweimal an. Erstens kam es in seinem Beschluss vom 20.10.2011 (In Kraft
getreten am 25.02.2012) zu einer Konkretisierung des Begriffes „Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen“ und einer näheren Ausgestaltung des Freistellungsverfahrens (wegen Geringfügigkeit). Dabei wurden neue Arzneimittel für Kinder und Jugendliche, die sogenannten PUMA-Arzneimittel
den neuen Arzneimitteln nach AM-NutzenV gleichgestellt. (PUMA steht
für Paediatric use marketing authorisation.) Die Genehmigung für die pädiatrische Verwendung ist eine neue Form der Arzneimittelzulassung. Diese
besondere Genehmigung kann für alle Arzneimittel erteilt werden, wenn
das Arzneimittel für Erwachsene schon zugelassen ist und die neue Zulassung ausschließlich Kinder betrifft (13). Konkret heißt das, dass auch Arzneimittel mit einer neuen pädiatrischen Zulassung der Dossierpflicht unterliegen. Die Bedingungen für eine erfolgreiche Freistellung vom Verfahren
werden deutlicher formuliert. Neu aufgenommen wurde die Koppelung der
Geltungsdauer an eine Veränderung der Preisbildung. (Bei einer Preiserhöhung endet die Freistellung automatisch.) Der maßgebliche Bezug wurde
als der dauerhafte prognostizierte Marktumsatz in zwölf Monaten definiert
und somit nicht als der Umsatz in der Hochlaufphase. Seit dieser Version ist
ein spezielles Formular für den Freistellungsantrag vorgesehen.
Zweitens konkretisierte der G-BA in seinem Beschluss vom 6. Dezember
2012 (Inkraftgetreten am 16.01.2013) die Maßstäbe für eine Überprüfung
der Vollständigkeit und implementierte ein neues Verfahren zum Nachreichen von fehlenden Dossierunterlagen. Die formale Prüfung auf Vollständigkeit erfolgt nach denselben Kriterien wie die Vorprüfung. Der G-BA
differenziert ganz deutlich zwischen einer formalen und einer inhaltlichen
Vollständigkeit. Für die Praxis bedeutet das, dass selbst wenn die erste
Hürde der formalen Vollständigkeit genommen wurde, das Verfahren an
der inhaltlichen Unvollständigkeit scheitern kann. Seit dieser Version informiert der G-BA den pU bei formaler Unvollständigkeit, welche Angaben
IGES
25
fehlen. Der pU hat inzwischen die Möglichkeit, kleinere formale Fehler in
Form von fehlenden Unterlagen innerhalb von fünf Werktagen auszubessern. Ursprünglich bestand diese Möglichkeit nicht, sodass das neue Arzneimittel erst gar nicht bewertet wurden, wenn das Dossier formal unvollständig war.
Die genannten Aspekte sind für alle Arzneimittel der frühen Nutzenbewertung inklusive der Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen
relevant. Eine spezielle Herausforderung für Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankungen ist nicht ableitbar.
Im Folgenden werden weitere Vorgaben und Änderungen aufgeführt, die
eine spezielle Bedeutung für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankung haben können.
Der G-BA legt den Standard für eine Nutzenbewertung fest. Vorrangig soll
der Zusatznutzen auf Basis von randomisierten, verblindeten und kontrollierten direkten Vergleichsstudien erbracht werden. Dabei soll idealerweise
die Behandlungssituation unter Alltagsbedingungen abbildet werden (bzgl.
Population und Bedingungen). Der indirekte Vergleich ist aus Sicht des
G-BA theoretisch möglich, wenn keine direkten Vergleichsstudien vorliegen. In den klassischen Indikationen chronischer Erkrankungen wie z. B.
Diabetes mellitus, Hypertonie oder auch den Fettstoffwechselstörungen gibt
es häufig eine medikamentöse Therapie, die seit Jahrzehnten verfügbar ist.
Daher sind die klinischen Zulassungsstudien der ZVT meist sehr alt und
entsprechen nicht dem heute geforderten methodischen Standard. Im Falle
eines indirekten Vergleiches kann sich die Methodik der neuen Studie sehr
von der der alten Studie unterscheiden. Diese Diskrepanz kann so groß
werden, dass ein methodisch sinnvoller indirekten Vergleich nicht
erbringbar ist.
Das Prozedere der Beratung durch den G-BA wird um einige Punkte ergänzt. Es wird darauf hingewiesen, dass Inhalte abgeschlossener Verfahren
nicht Gegenstand einer G-BA-Beratung sein können. Der G-BA führt in der
Beratung keine Vorprüfung von Daten durch. Übermittelt der pU nicht ausreichend Informationen bzgl. seiner Fragestellung, kann der G-BA die Beratung ablehnen. Die Beratungsauskünfte des G-BA sind nicht verbindlich.
Die Anforderungen an ein Dossier werden genauer ausformuliert. Wichtige
Hinweise werden v. a. auch in den Dossier-Vorlagen gegeben.
Das Vorgehen zur Auswahl der ZVT ist in der VerfO ebenfalls detailliert
beschrieben. Der G-BA beschreibt ein mehrstufiges Auswahlverfahren.
Aufgrund von leistungsrechtlichen Implikationen muss eine potenzielle
ZVT im jeweiligen Anwendungsgebiet arzneimittelrechtlich zugelassen
sein. Nichtmedikamentöse Verfahren müssen im Rahmen der GKV
erbringbar sein. Es sollen potenzielle ZVT bevorzugt werden, deren (patientenrelevanter) Nutzen vom G-BA zuvor schon festgestellt wurde. Die ZVT
26
IGES
soll nach dem anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zur
zweckmäßigen Therapie im Anwendungsgebiet gehören. Verbleiben mehrere Alternativen, wird die wirtschaftlichere Variante für den Kostenvergleich gewählt (s. a. Abschnitt 3.5.1.1). Dabei sollen Arzneimittel bevorzugt werden, die der Festbetragsregelung unterliegen.
Die Aspekte der AM-NutzenV, die besondere Auswirkungen auf Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen haben, werden vom
G-BA in seiner VerfO übernommen und konkretisiert. Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen werden nicht explizit im 5. Kapitel der
G-BA-VerfO erwähnt. Auf die Bedeutung der Patientenrelevanz, von Surrogaten und der ZVT wird wegen ihrer großen Relevanz für Arzneimittel
zur Therapie chronischer Erkrankungen in einem separaten Abschnitt eingegangen (s. a. Abschnitt 3.5)
Ebenfalls Bestandteil der VerfO des G-BA ist die Anlage II, die die Anleitung zur Erstellung und Einreichung eines Dossiers zur Nutzenbewertung
sowie die Dokumentenvorlage für das Dossier selber enthält. Für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen relevante Aspekte, werden teilweise erst in dieser Anlage normativ geregelt. So befinden sich die
verbindlichen Anforderung an den Umgang mit Surrogatparametern erst in
der Ausfüllanweisung zum Modul 4 näher ausgeführt (14). Demnach besteht eine grundsätzliche Begründungspflicht für die Verwendung von Surrogaten. Zugleich werden die Anforderungen an eine mögliche Validierung
definiert und mögliche, allerdings begründungspflichtige Alternativen zur
Validierung aufgezeigt. Die Darlegungslast der Validität verwendeter Surrogatendpunkte liegt in jedem Fall beim pU.
Diese Anforderungen entsprechen letztlich den Anforderungen, die das
IQWiG auch in seinem Methodenpapier im Umgang mit Surrogaten beschreibt. Dadurch, dass sie Bestandteil der VerfO sind, entfalten diese Regelungen jedoch eine Bindungskraft für die Selbstverwaltung. Eine Bindungskraft für das Methodenpapier des IQWiG besteht nicht, weil das IQWiG zwar die fachliche Bewertung vornimmt, aber lediglich einen Entscheidungsvorschlag an den G-BA erstellt. Der G-BA kann von der IQWiG-Bewertung abweichend entscheiden.
3.4.3 Bedeutung des Methodenpapiers des IQWiG
Das IQWiG führt die Nutzenbewertung auf Basis seines aktuellen Allgemeinen Methodenpapiers durch. Aufgrund der gesetzlichen Veränderungen
des AMNOG wurde das Methodenpapier um einige Kapitel ergänzt und
teilweise angepasst. Daher sind im Entwurf des Allgemeinen Methodenpapiers 4.0 vom 09.03.2011 verschiedene Änderungen, die die frühe Nutzen-
IGES
27
bewertung direkt betreffen, hinterlegt. Die derzeit aktuelle Version ist auf
den 23.09.2011 datiert.
Die Kategorisierung des Zusatznutzens ist im Anhang A der ersten Nutzenbewertung hinterlegt. Das methodische Vorgehen des IQWiG lehnt sich an
eine der Onkologie entstammende Publikation (15) an und wurde stark kritisiert. Ein Aspekt der Kritik war, die fragliche Übertragbarkeit einer Klassifikation, die für die Onkologie beschrieben wurde auf andere Krankheitsbilder. Zugleich wird neben den geforderten Effektmaßen teilweise auch
eine bestimmte Ereignishäufigkeit verlangt. Beispielsweise wird ein erheblicher Zusatznutzen dann anerkannt, wenn eine langfristige Freiheit bzw.
weitgehende Vermeidung von schwerwiegender Symptome erzielt wird,
deren Risiko ≥ 5% liegt. Viele chronische Erkrankungen („Volkskrankheiten“) sind dadurch gekennzeichnet, das sie für schwerwiegende Ereignisse
ein deutlich geringeres Risiko aufweisen, dafür aber eine sehr große Population betroffen ist. Beispielsweise liegt das Schlaganfallrisiko bei Patienten
mit Vorhofflimmern und einem weiteren Risikofaktor zwischen 1,9 und
4,0 % pro Jahr (16). Eine Verminderung dieses Risikos kann daher nach der
IQWiG-Methodik nicht zur Anerkennung eines erheblichen Zusatznutzens
führen, weil das relative Risiko unter der geforderten Mindestgrenze von
5 % liegt. Von chronischen Volkskrankheiten sind große Populationen betroffen, so dass auch die Verringerung von geringere relative Risiken einen
großen Impact hat. Die Anwendbarkeit von Risiken und Effektmaßen, die
in der Onkologie als Durchbruch gelten mögen auf Krankheiten wie Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen oder Fettstoffwechselstörungen wird
indes nicht kritisch diskutiert.
Der G-BA verweigert in den Anhörungsverfahren regelhaft die Diskussion
hierüber und betont in jedem Verfahren explizit, nicht auf Basis dieser Methode zu entscheiden.
Das IQWiG hingegen, dass die Entscheidung des G-BA mit seiner Empfehlung vorbereitet, verfährt nach wie vor entsprechend dieser Systematik, die
im neuen Entwurf des Methodenpapier 4.1 übernommen wurde. Bis zum
22.Mai 2013 konnten bei dem IQWiG Stellungnahmen zu den Änderungen
des Methodenpapiers eingereicht werden.
Anpassung der gesetzlichen Aufgaben an die gesetzliche Änderung
durch das AMNOG mit Relevanz für die frühe Nutzenbewertung
Mit dem AMNOG wurden die Aufgaben des IQWiG um die Dossierbewertung und eine zusätzliche Form der Kosten-Nutzenbewertung erweitert.
Dabei werden die Arbeitsergebnisse des IQWiG als Empfehlungen an den
G-BA weitergeleitet. Darauf wird grundsätzlich in jeder Nutzenbewertung
separat verwiesen. Im Folgenden wird auf die einzelnen Punkte und Ände-
28
IGES
rungen des IQWiG-Methodenpapiers mit Bedeutung für die frühe Nutzenbewertung eingegangen, die prinzipiell für alle Arzneimittel in der frühen
Nutzenbewertung relevant sind.
Zu Beginn stellt das Methodenpapier die Bedeutung der EbM für das Institut klar. Das IQWiG arbeitet ausschließlich auf der Basis der EbM. Es wird
explizit darauf hingewiesen, das der G-BA andere Aspekte der Patientenversorgung, die außerhalb der Nutzenbewertung liegen, in seinen Beschlüssen berücksichtigen kann. Hier wird das Selbstverständnis des IQWiG sehr
deutlich. Das IQWiG richtet sich streng nach seiner Methodik und lässt sich
von gesundheitspolitischen Aspekten nicht leiten.
Die neuen Verfahrensabläufe zur Dossierbewertung werden ebenfalls im
aktuellen Methodenpapier beschrieben. Nach der Beauftragung durch den
G-BA führt das IQWiG seine Bewertung auf Basis des Dossiers vom pU
durch. Dabei kann das IQWiG auf Basis eines Fragenkatalogs externe
Sachverständige oder Patientenvertreter hinzuziehen. Bei Bedarf wird durch
das IQWiG eine eigene Recherche durchgeführt. Die Dossierbewertung
muss innerhalb von drei Monaten erfolgen und wird dem G-BA zugeleitet
und auf der Homepage des IQWiG und des G-BA veröffentlicht. Die Auswahl von externen Sachverständigen wurde erweitert. An der Dossierbewertung Interessierte können sich in einer IQWiG-eigenen Datenbank registrieren lassen. Auf Basis verschiedener Kriterien wird der für das aktuelle Verfahren beste externe Sachverständige ausgewählt.
Die zusammenfassende Bewertung wird ebenfalls im Methodenpapier thematisiert. Eine Nutzenbewertung soll zu einer endpunktübergreifenden
Aussage zum Zusatznutzen kommen. Dabei können die einzelnen Ergebnisse zu den Endpunkten gegeneinander abgewogen werden. Theoretisch ist
auch die Zusammenfassung aller Aspekte in eine Kenngröße im Sinne eines
gewichteten Summenscores möglich. Dabei soll die quantitative Gewichtung unter Verwendung von Summenscores oder Indizes prospektiv erfolgen. Das IQWiG präferiert folgende Verfahren zur multikriteriellen Entscheidungsfindung oder Präferenzerhebung: Analytic Hierarchy Prozess
und die Conjoint Analyse. Damit thematisiert das IQWiG das methodische
Vorgehen der Saldierung von Zusatznutzen und höherem Schaden, wobei
die Beurteilung der Schadensaspekte ein gleichberechtigter Bestandteil der
Nutzenanalyse ist. Den Herausforderungen und möglichen Konsequenzen
des Publikationsbias und Outcome Reporting Bias widmet das IQWiG ein
eigenes Unterkapitel. Um die Bedeutung bzw. den Grad der möglichen
Verzerrung der Ergebnisse abzuschätzen, können Aussagen unter Vorbehalt
gestellt werden. Im aktuellen Methodenpapier werden verschiedene Szenarien aufgeführt.
Im neuen Abschnitt Nutzenbewertung von Arzneimitteln gemäß § 35a
SGB V werden die für die frühe Nutzenbewertung spezifischen Aspekte
IGES
29
abgehandelt. Es werden die Pflichtangaben des Dossiers kurz aufgeführt
und auf die VerfO des G-BA verwiesen (Wahrscheinlichkeit und Ausmaß
des Zusatznutzens im Vergleich zur ZVT, epidemiologische Daten und die
Kosten („gemessen am Apothekenabgabepreis und unter Berücksichtigung
der Fach- und Gebrauchsinformation“)). Das IQWiG prüft bei einer Dossierbewertung die Validität und die Vollständigkeit der Angaben. Die
Überprüfung der ZVT wird explizit genannt. In vielen Verfahren wurde
eine Abweichung von der durch den G-BA bestimmten ZVT sowohl vom
IQWiG als auch vom G-BA selbst als nicht ausreichend begründet bewertet. Diese Nutzenbewertungen endeten alle mit der Bewertung „Zusatznutzen nicht belegt“, weil ein „unzweckmäßiger“ Komparator gewählt wurde.
Die Bewertung des möglichen Schadens eines neuen Arzneimittels stellt
den Durchführenden vor besondere Herausforderungen. Da zumeist ausschließlich klinische Studien vorliegen, deren primäre Endpunkte keine
Schadensaspekte beschreiben, gestaltet sich die adäquate Bewertung
schwierig. Insbesondere trifft das zu, wenn unter dem Begriff Schaden Nebenwirkungen und unerwünschte Effekte verstanden werden, die üblicherweise begleitend und nicht fallzahlbezogen in klinischen Studien erfasst
werden (17). Bei der Bewertung einer Technologie werden Schaden und
gleichrangig Nutzen vom IQWiG berücksichtigt. Dabei trifft das IQWiG
auf Basis von im Methodenpapier genannten Kriterien eine Auswahl von
relevanten Schadensaspekten. Da die Bewertungskriterien zwar genannt
werden, jedoch keine Gewichtung oder Wertung der einzelnen Faktoren,
kann diese Entscheidung nicht frei von Subjektivität getroffen werden. Am
Beispiel des Verfahrens von Rilpivirin wurde deutlich, dass die Auswahl
des Schadenendpunkts einen relevanten Einfluss auf das Ergebnis haben
kann. Eine andere Auswahl führte im G-BA-Beschluss im Vergleich zur
IQWiG-Bewertung zu einer Herabstufung des Zusatznutzens.
In einem separaten Abschnitt wird das Vorgehen zur Identifizierung des
Versorgungsstandards über Leitlinien beschrieben. Dieses Vorgehen ist ein
Bestandteil der Identifikation der ZVT.
Im Folgenden werden weitere Punkte aufgeführt, die eine spezielle Bedeutung für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankung haben können.
In dem umbenannten Kapitel „Allgemeine methodische Aspekte“ (jetzt „Informationsbewertung“) werden verschiedene kritische Punkte beschrieben.
Für die frühe Nutzenbewertung können hier v. a. die Kriterien zum Einschluss von Studien, die Interpretation von kombinierten Endpunkten, die
Bewertung subjektiver Endpunkte bei offenen Studiendesign, Subgruppenanalysen und indirekte Vergleiche relevant werden.
30
IGES
Kriterien zum Einschluss von Studien
Studien, die für die Nutzenbewertung eingereicht werden, erfüllen häufig
nicht alle relevanten Einschlusskriterien für die systematische Übersicht.
Beispielsweise stimmt die Patientenpopulation nicht überein oder die Prüfbzw. Vergleichsintervention unterscheiden sich. Mindestens 80 % der Studienpopulation soll mit der Zielpopulation der Bewertung übereinstimmen.
Sind entsprechende Subgruppenanalysen verfügbar, werden diese berücksichtigt. Entsprechen weniger als 80 % der Studienpopulation der Zielpopulation und liegen keine relevanten Subgruppenanalysen vor, können diese
Studien nur berücksichtigt werden, wenn nachgewiesen ist, dass die Ergebnisse dieser Studie auf die Zielpopulation anwendbar sind. Eine 80 %-Regel
gilt ebenfalls für die Prüf- und Vergleichsintervention. Eine Verletzung dieses Kriteriums führt ebenfalls zum Ausschluss der Studie. Für die frühe
Nutzenbewertung ist die Population der zugelassenen Indikation die maßgebliche Zielpopulation. Neue Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen werden häufig bewusst nach einer erfolglosen Therapie etablierter Arzneimittel eingesetzt. Die Zulassung umfasst in vielen Fällen ein
größeres Kollektiv. In der frühen Nutzenbewertung ist der Zulassungstext
für die Definition der Zielpopulation maßgeblich. In dieser Konstellation
können die Zulassungsstudien den oben genannten Anforderungen unter
Umständen nicht mehr gerecht werden.
Studiendauer
Damit das IQWiG Studien für die Evaluation als relevant anerkennt, muss
die Studiendauer adäquat sein. Für chronische Erkrankungen heißt das, dass
Kurzzeitstudien in der Regel nicht für eine vollständige Nutzenbewertung
ausreichen. Gerade bei Therapien, die über mehrere Jahre oder lebenslang
durchgeführt werden, hält das IQWiG eine Studiendauer von mehreren Jahren für angemessen. Dabei orientieren sich IQWiG und G-BA an den
krankheitsspezifischen Empfehlungen der europäischen Zulassungsbehörde
European Medicines Agency (EMA).
Interpretation von kombinierten Endpunkten
Damit das IQWiG einen kombinierten Endpunkt in einer Nutzenbewertung
berücksichtigt, müssen verschiedene Voraussetzungen erfüllt sein. Ein
kombinierter Endpunkt besteht aus verschiedenen Endpunkten. Z. B. können Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskuläre Mortalität kombiniert
werden. Das IQWiG fordert, dass jeder Endpunkt patientenrelevant sein
muss. Dabei müssen Surrogatparameter für einen patientenrelevanten Endpunkt validiert worden sein. Die einzelnen Komponenten sollen eine ähnliche Bedeutung für den Patienten haben. Jedes Einzelereignis soll auch einzeln berichtet werden. Erfüllt ein kombinierter Endpunkt all diese Voraussetzungen, untersucht das IQWiG noch folgende drei Fragestellungen: Sind
IGES
31
alle Effekte des kombinierten Endpunktes gleichgerichtet? Ist der kombinierte Endpunkt vollständig, d. h. wurden alle relevanten Endpunkte zusammengefasst? Wurde der kombinierte Endpunkt vorab definiert? Im Anschluss können Sensitivitätsanalysen zur Bedeutung der einzelnen Komponenten durchgeführt werden. Immer wenn kombinierte Endpunkte einen
Surrogatparameter enthalten, kann sich eine besondere Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen ergeben (s. a. Abschnitt 3.5.2).
Subgruppenanalysen
In seinem Methodenpapier beschreibt das IQWiG zwar die Herausforderungen und Grenzen von post-hoc Subgruppenanalysen, im gleichen Abschnitt wird jedoch auf sozialrechtliche Implikationen verwiesen, die eine
Durchführung dieser Analysen notwendig machen. Nach § 139a SGB V ist
das IQWiG gehalten, alters-, geschlechts- und lebenslagenspezifische Besonderheiten in seinen Bewertungen zu berücksichtigen. Diese Zielsetzung
findet sich auch im Paragraphen der frühen Nutzenbewertung unter § 35a
SGB V. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Kontext der Zulassungsstatus des zu untersuchenden Arzneimittels. Nur Patientengruppen, die den
Zulassungsstatus in Deutschland abbilden, können vom IQWiG berücksichtigt werden. Auch aus diesem Grund können post-hoc Subgruppenanalysen
notwendig werden (s. a. Einschluss von Studien). Die Subgruppenbildung
bietet Chancen und Risiken für die Nutzenbewertung von neuen Arzneimittel. Einerseits können über Subgruppen Nutzennachweise speziell in der
Zielpopulation des pU dargestellt werden. Andererseits wird der Nutzennachweis durch die erhöhte statistische Herausforderung erschwert. Da
neue Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen häufig in therapeutischen Nischen eingesetzt werden sollen, sind sie verstärkt davon betroffen.
Indirekte Vergleiche
Das IQWiG beschreibt indirekte Vergleiche in seinem Methodenpapier, die
ausschließlich zum Einsatz kommen sollen, wenn keine direkten Vergleiche
vorliegen. Als konkretes Beispiel wird hier explizit auf die frühe Nutzenbewertung verwiesen. Das IQWiG erkennt nach seinem Methodenpapier
prinzipiell folgende Methoden für indirekte Vergleiche an: adjustierte indirekte Vergleiche, Meta-Regression und Mixed Treatment Comparisons.
Dagegen werden nicht-adjustierte indirekte Vergleiche grundsätzlich abgelehnt. Die Durchführung eines indirekten Vergleiches führt regulär zu einem Abschlag hinsichtlich der Ergebnissicherheit aufgrund der Unsicherheiten der Methodik. In der Praxis führte bislang kein indirekter Vergleich
zur Anerkennung eines Zusatznutzens. Lediglich die Methodik wurde in
einem Verfahren vom IQWiG anerkannt. Der adjustierte indirekte Vergleich im Ticagrelor-Verfahren führte allerdings nicht zur Anerkennung
32
IGES
eines Zusatznutzens, weil die Ergebnisse nicht statistisch signifikant waren
(18). Da indirekte Vergleich notwendig werden, wenn es mit der ZVT keine
direkten Head-to-head-Studien gibt, hängt die Durchführung eines indirekten Vergleiches auch von der Wahl der ZVT ab. Auf die Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen der ZVT wird an anderer
Stelle eingegangen (s. a. Abschnitt 3.5.1).
Die Ergebnissicherheit oder Wahrscheinlichkeit der vom IQWiG getroffenen Aussage wird mit drei Kategorien beschrieben. Die genaue Definition
findet sich im Abschnitt patientenrelevanter medizinischer Nutzen. Das
IQWiG klassifiziert hier in „Beleg“, „Hinweis“ und „Anhaltspunkt“. In einer zusammenfassenden Bewertung beschreibt das IQWiG das grundsätzliche Herleiten der Ergebnissicherheit. Diese hängt u. a. von der Anzahl der
Studien, der Qualität der Studien und der Effektrichtung ab. Die Ergebniskategorie „Anhaltspunkt“ wurde in der Version 4.0 neu aufgenommen.
Arzneimittel zur Therapie vieler chronischer Erkrankungen können leichter
eine höhere Kategorie der Ergebnissicherheit als seltenere Erkrankungen
erreichen. Bei chronischen Volkskrankheiten gibt es eine Vielzahl an Patienten, die potentiell in einer großen Studie eingeschlossen werden können.
Da das IQWiG in Ausnahmefällen sogar einen Beleg bei nur einer Studie
anerkennt, wenn diese Studie u. a. sehr groß ist (sogenannte
Mammutstudie), haben Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen günstige Ausgangsbedingungen. Liegt ein sogenannter „dramatischer Effekt“ vor, kann mit einer Beobachtung einer Umkehr des (quasi-)
deterministischen Verlaufs bei einer gut dokumentierten Serie von Patientinnen und Patienten der Nutzen belegt werden. Ist bei einer Bewertung ein
dramatischer Effekt zu erwarten, wird bei der Informationsbeschaffung
auch nach Studien mit einen Design gesucht, das zu einer geringeren Ergebnissicherheit führen würde. Bei chronischen Erkrankungen erwartet das
IQWiG eher geringe Unterschiede zwischen zwei Therapiealternativen.
Auch können verschiedene Krankheitsverläufe die Effekte überlagen. Daher fordert das IQWiG sehr präzise Methoden und geeignete Studiendesigns, um einen wahren Therapieunterschied erkennen zu können. Die Voraussetzungen für die Anerkennung eines dramatischen Effektes werden
demnach für chronische Erkrankungen nur in seltenen Ausnahmefällen zutreffen. Die Begrifflichkeiten Nutzen, Schaden und Nutzenbewertung werden definiert. Nutzen und Schaden sind dabei als kausal begründete Effekte
auf patientenrelevante Endpunkte zu sehen. Die Nutzenbewertung ist als
gesamter Prozess der Evaluation medizinischer Interventionen hinsichtlich
kausal begründeter Effekte beschrieben. Auch hier wird explizit auf die
ausschließliche Bedeutung von patientenrelevanten Endpunkten hingewiesen. Es werden die patientenrelevanten Endpunkte konkret benannt: Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität. Der interventions- und erkrankungsbezogene Aufwand und die Zufriedenheit der Patien-
IGES
33
ten mit der Behandlung können berücksichtigt werden. Als alleiniger Grund
für die Anerkennung eines (Zusatz-)Nutzens können sie nach IQWiG nicht
dienen. Nutzen- und Schadensaspekte werden endpunktbezogen evaluiert
und dargestellt. Eine gemeinsame Würdigung aller Endpunkte und eine
Abwägung aller Effekte ist möglich. In der praktischen Durchführung verfährt das IQWiG in der genannten Weise. Eine Abwägung aller patientenrelevanten Effekte im Sinne einer Saldierung erfolgt regulär in jeder Dossierbewertung. Das IQWiG sieht zwar die Notwendigkeit, Surrogatendpunkte
im Rahmen der frühen Nutzenbewertung grundsätzlich zu betrachten, weil
im Zulassungsverfahren die Wirksamkeit von Arzneimitteln häufig primär
mit Surrogaten untersucht wird. Trotzdem wird in jedem Fall eine Validierung des Surrogates vom IQWiG gefordert. Es wird darauf hingewiesen,
dass es für die Validierung von Surrogatparametern kein Standardverfahren
gibt. Die korrelationsbasierten Verfahren zur Surrogatvalidierung mit
Schätzung von Korrelationsmaßen auf Studien- und individueller Ebene
werden vom IQWiG präferiert. Andere Verfahren sind in begründeten Ausnahmefällen möglich. Zusätzlich wird beispielhaft erwähnt, dass die Validität eines Surrogates auch vom Wirkmechanismus abhängen kann und für
jeden Wirkmechanismus einzeln validiert werden muss. Auf die Bedeutung
der Patientenrelevanz und von Surrogaten wird wegen ihrer großen Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen in einem separaten Abschnitt eingegangen (s. a. Abschnitt 3.5.2)
3.5 Relevanz und Methodik einzelner „Issues“
Im Verfahren haben bestimmte Punkte einen gravierenden Einfluss auf die
Nutzenbewertung. Daher wird im folgenden Absatz näher auf sie eingegangen. Zuerst wird die zentrale Bedeutung der ZVT diskutiert. Die Wahl der
ZVT ist aufgrund ihrer Doppelfunktion als Nutzen- und Preis-Komparator
ein essenzieller Schritt im Verfahren der frühen Nutzenbewertung. Darauf
wird die Patientenrelevanz von Endpunkten näher beleuchtet. Dabei wird
explizit auf die Bedeutung und den Umgang mit Surrogatparametern eingegangen, denen gerade bei chronischen Erkrankungen eine große Relevanz
zukommt.
3.5.1 Zweckmäßige Vergleichstherapie
Die ZVT ist die Referenztherapie, gegenüber der das neue Arzneimittel seinen Zusatznutzen nachweisen muss. Daher kommt der Wahl der ZVT im
Nutzenbewertungsverfahren eine enorme Bedeutung zu. Die Bestimmung
der ZVT wird durch einen weiteren Aspekt nochmals verstärkt: Für den
Fall, dass es einem neuen Arzneimittel nicht gelingt, einen Zusatznutzen
34
IGES
gegenüber der ZVT vom G-BA anerkannt zu bekommen, erfolgt primär die
Einstufung in eine Festbetragsgruppe. Wenn das nicht möglich ist, wird der
Erstattungsbetrag zwar verhandelt, jedoch ist die obere Erstattungsgrenze
gesetzlich festgesetzt. Der verhandelte Erstattungsbetrag darf nicht zu höheren Jahrestherapiekosten führen als die der ZVT. Wurde dagegen ein Zusatznutzen anerkannt, ist ein nutzenadjustierter Aufschlag auf die Kosten
der ZVT zu verhandeln. Daher stellt die ZVT immer auch eine Art „Preisanker“ dar. Die Ergebnisse des ersten Schiedsstellenverfahrens eines Wirkstoffes mit anerkannten Zusatznutzen unterstreichen noch einmal die Relevanz der ZVT in der Preisbildung. Die Schiedsstelle bestimmt den Erstattungspreis als Aufschlag auf die Kosten der ZVT. Die Höhe des Aufschlags
soll dabei das Ausmaß des Zusatznutzens abbilden (19).
In den ersten Verfahren wurde die Wahl der ZVT seitens des G-BA nicht
öffentlich begründet, es sei denn, sie war ein Diskussionspunkt im Stellungnahmeverfahren. Im Verfahren von Bromfenac liegt die erste öffentlich
verfügbare Begründung des G-BA vor. Diese Intransparenz war ein häufiger Kritikpunkt am Prozedere des Verfahrens. Der G-BA hat mittlerweile
erklärt, diesen wesentlichen Verfahrensschritt künftig für jedes zu bewertende Arzneimittel im Rahmen des Beratungsgespräches darzustellen (20).
Daher änderte sich hier das Vorgehen des G-BA. Ab dem Verfahren von
Vandetanib wird die Begründung des G-BA für die Auswahl einer ZVT in
einem separaten Dokument auf der Homepage des G-BA veröffentlicht. Die
Beratungsanträge des pU und die Ergebnisse der Beratung dagegen sind
vertraulich. Theoretisch kann der pU in begründeten Fällen von der vom
G-BA bestimmten ZVT abweichen. Daher wichen gerade zu Beginn der
frühen Nutzenbewertung mehrere pU von der durch den G-BA bestimmten
ZVT ab. Konkret wich der pU in knapp 13 % der Verfahren von der ZVT
des G-BA ab (Stand: 08.04.2013). In diesen Fällen wurde die Abweichung
stets medizinisch begründet, und in keinem der Fälle wurde die Begründung
als ausreichend vom G-BA bewertet. Die Folge für die betroffenen Verfahren war eindeutig. Da ein adäquater Vergleich fehlte, wurden die Verfahren
mit einem nicht belegten Zusatznutzen abgestraft. Lediglich in einem Ausnahmefall erkannte der G-BA einen Zusatznutzen an, weil der pU neben
seiner ZVT auch die Ergebnisse für die ZVT nach G-BA lieferte (21). Für
ca. 60 % (4 von 7 Verfahren) der betroffenen Verfahren stehen diese neuen
Arzneimittel dem Patienten in Deutschland nicht mehr zur Verfügung. Die
pU wählten die „opt-out“-Option für ihre Produkte und nahmen sie vom
deutschen Markt. Das betraf ausschließlich Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankungen. Seit einer Änderung im SGB V im Rahmen des
Zweiten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 27.06.2012 können diese Verfahren eine erneute Nutzenbewertung vor Ablauf der Jahresfrist beim G-BA beantragen (22). Zu Beginn
der frühen Nutzenbewertung hatten in sieben Fällen pU unvollständige
IGES
35
Dossiers eingereicht, die aus diesem Grund nicht vom G-BA bewertet wurden (23). Diese Übergangsregelung wurde speziell für diese Situation geschaffen. Damit ein pU einen entsprechenden Antrag stellen kann, muss das
erste Verfahren bis zum 31.12.2012 abgeschlossen gewesen sein. Mit Stand
14. Juni 2013 haben drei pU von dieser Möglichkeit Gebrauch gemacht. Als
erstes hat Linagliptin Trajenta® auf diese Weise eine zweite Runde durchlaufen. Ende Februar fasst der G-BA zum zweiten Mal einen Beschluss
zum Zusatznutzen des oralen Antidiabetikums. Obwohl der pU sich in der
Wahl der ZVT nach dem G-BA richtet, sieht der G-BA auch weiterhin den
Zusatznutzen als nicht belegt an. Für zwei der drei Patientenpopulationen
liegen keine direkten Head-to-Head-Studien mit der ZVT vor, und ein indirekter Vergleich ist aus methodischen Gründen nicht möglich. Für die dritte
Patientenpopulation gibt es zwar eine direkt vergleichende Studie, allerdings werden neben den verschiedenen Wirkstoffen auch verschiedene Therapieregime verglichen. Daher kann der Therapieeffekt nicht eindeutig auf
die Gabe von Linagliptin zurückgeführt werden. Aus diesem Grund kamen
das IQWiG und auch der G-BA zu dem Schluss, dass auch für die dritte
Population keine verwendbaren Daten vorliegen. Dieses Beispiel macht
deutlich, dass die Wahl der ZVT der Dreh- und Angelpunkt des Verfahrens
ist. Die wichtigste Frage ist wohl, ob direkt vergleichende Randomized
Controlled Trial (RCT) des neuen Arzneimittels mit der ZVT vorliegen.
Zwar ist es in Ausnahmefällen theoretisch möglich, einen indirekten Vergleich als Nutzennachweis vorzulegen, nur führte bis dato kein indirekter
Vergleich zu einer Anerkennung eines Zusatznutzens. Auch macht das Beispiel deutlich, dass ein direkte RCT alleine nicht immer ausreichend ist. In
diesem Fall verhinderte eine methodische Limitation der Studie (Studiendesign) die Verwendbarkeit für die frühe Nutzenbewertung. Der Komparator
in der Studie muss nicht nur stofflich der ZVT gemäß G-BA entsprechen,
sondern auch dem In-Label-Gebrauch in der zu untersuchenden Indikation.
Dabei spielen z. B. Dosisstärke, maximal zulässige Dosierung oder andere
Beschränkungen des Vergleichs in einer RCT eine entscheidende Rolle.
Nur wenn all diese Bedingungen erfüllt sind, kann der Komparator einer
Studie der ZVT gemäß G-BA entsprechen.
Ergänzend sei hier angeführt, dass auch die Charakteristika der Zielpopulation gemäß der Zulassung und das Studienkollektiv kritisch miteinander
verglichen werden. Im Fingolimod-Verfahren scheiterte die Verwertbarkeit
der Zulassungsstudie für einen Großteil der Population an Unklarheiten einer in den Zulassungsunterlagen geforderten erfolglosen Vortherapie. Da
diese Informationen nicht im ausreichenden Maße vom pU erfasst wurden,
lagen für diese Population keine verwertbaren Daten vor. Daher gilt der
Zusatznutzen von Fingolimod in zwei der drei Zielpopulationen als nicht
belegt (24).
36
IGES
Auswahlkriterien der ZVT
1. Die Auswahl der Referenztherapie ist bei einer komparativen Nutzenbewertung ein essentieller Schritt. Die rechtlichen Grundlagen für die
Auswahl der ZVT werden in der AM-NutzenV gelegt und in der VerfO
des G-BA weiter konkretisiert. Bei chronischen Erkrankungen haben gerade ältere Wirkstoffe schon Effekte auf patientenrelevante Nutzenparameter zeigen können. Der patientenrelevante Nutzen lässt sich bei vielen chronischen Erkrankungen wie z. B. bei Diabetes mellitus erst nach
Jahrzehnten nachweisen. Da sich die Auswahl der Referenztherapie an
erbrachten patientenrelevante Nutzennachweisen orientiert, haben neuere Wirkstoffe per se hier eine geringere Chance. Hat der pU in seinen
RCT einen Wirkstoff z. B. aus der gleichen Anatomisch-TherapeutischChemische (ATC)-Gruppe als klinischen Komparator gewählt, wird dieser wahrscheinlich nicht berücksichtigt werden. Der pU muss in seinem
Dossier den Nutzen seines Arzneimittels über einen indirekten Vergleich zeigen. Bis dato führte kein indirekter Vergleich in Deutschland
zu einer Anerkennung eines Zusatznutzens. Arzneimittel als ZVT müssen die arzneimittelrechtliche Zulassung für das gleiche AWG haben.
Der Indikationsbereich gemäß der arzneimittelrechtlichen Zulassung ist
gerade bei Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen oft
weiter gefasst als die realistische Zielpopulation des pU. Neue medikamentöse Therapieoptionen bei chronischen Erkrankungen sehen sich
meist als letzte medikamentöse Option bei langjährigen und austherapierten Patienten. Die ausschließliche Orientierung des G-BA an dem
Wortlaut der Zulassung umfasst damit ein zu breites Patientenkollektiv
und bildet das Zielkollektiv unscharf ab. Die Auswahl der ZVT, die sich
hierauf bezieht, bildet die medikamentöse Versorgung der Zielpopulation des pU nicht ab. Weitere Informationen hierzu finden sich in der
Fallbeschreibung des Retigabin-Verfahrens (s. a. Abschnitt 4.1.2.2).
2. Nichtmedikamentöse Behandlungen müssen unter die Leistungspflicht
der GKV fallen.
Die Wahl einer nicht-medikamentösen Behandlung als ZVT hatte im
Verfahren von Fampridin zwar konkrete Auswirkungen für ein Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen, trotzdem ist dieser Aspekt primär von den Therapieoptionen der einzelnen Erkrankung abhängig. (Fampridin (Fampyra®) wird zur Verbesserung der Gehfähigkeit
von erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose eingesetzt.) Eine besondere Relevanz für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen ist nicht ableitbar.
3. Therapien, deren patientenrelevanter Nutzen durch den G-BA festgestellt ist, sollen bevorzugt werden.
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37
Der G-BA veröffentlicht seine Feststellungen zum patientenrelevanten
Nutzen von Arzneimitteln in den verschiedenen Anlagen der Arzneimittelrichtlinie. In den verschiedenen Anlagen sind Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen unterschiedlich stark vertreten. Eine dominante Rolle von Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen per se konnte nicht gefunden werden. Allerdings sind einige Indikationen wie z. B. Diabetes mellitus in der Anlage III und rheumatoide Arthritis in der Anlage IV stark vertreten. Daher sollte eine spezielle
Relevanz für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen
hier anhand der konkreten Indikation bewertet werden (25).
4. Die Therapie soll nach den allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zweckmäßig sein.
Hier greift der G-BA die Forderung nach EbM auf, die schon in der
AM-NutzenV gestellt wird. In Kombination mit dem vorherigen Kriterium wird der patientenrelevante Nutzen eingeführt. Damit können sich
für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen spezielle
Herausforderungen ergeben. Liegen die klinischen Endpunkte in weiter
Zukunft, werden in den klinische Studien Surrogate anstatt der patientenrelevanten Endpunkte verwendet. Auf die Herausforderungen bzgl.
der Validierung von Surrogaten wird weiter unten eingegangen (s. a.
Abschnitt 3.5.2).
5. Es ist die wirtschaftlichere Alternative zu wählen.
Eine generische Arzneimitteltherapie ist für nahezu alle chronischen Erkrankungen möglich. Nach diesem Kostenkriterium ist die Auswahl einer generischen ZVT für ein neues Arzneimittel zur Behandlung einer
chronischen Erkrankung sehr wahrscheinlich. Hier sei nochmal darauf
hingewiesen, dass die ZVT nicht nur als Nutzen-, sondern auch als
Preiskomparator dient. Dieses Kriterien wurde in der 3. AMG-Novelle
geändert (s. a. Abschnitt 3.5.1.1)
6. Es soll vorzugsweise eine Therapie gewählt werden, die sich in der
praktischen Anwendung bewährt hat.
Dieser Punkt wurde im Verfahren von Bromfenac als Umsatz eines
Arzneimittels operationalisiert. Unberücksichtigt blieb dabei, dass das
entsprechende Arzneimittel eine weitere Indikation als das neue Arzneimittel hatte. Ohne Informationen über die Diagnose im Einzelfall
kann von der Verordnung eines Arzneimittels mit mehreren Anwendungsgebieten nicht auf die zu behandelnde Erkrankung geschlossen
werden. Diese Problematik betrifft auch neue Arzneimittel zur Therapie
chronischer Erkrankungen.
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IGES
3.5.1.1 Aktuelle Änderungen bezüglich des Umgangs mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie gemäß 3. AMG-Novelle
Der Entwurf der 3. AMG-Novelle hat in seiner ursprünglichen Fassung in
Bezug auf das AMNOG lediglich Rechtssicherheit für den Aufruf von Arzneimitteln aus dem Bestandsmarkt („in-market-products“) schaffen sollen.
Kurzfristig sind auf Antrag der Regierungsfraktionen weitere Inhalte hinzugekommen und am 07.06.2013 vom Bundestag beschlossen worden. Eine
Zustimmung des Bundesrates ist nicht erforderlich.
Die wesentliche Änderung dient einem flexibleren Umgang mit der ZVT.
Verbleiben aus zulassungsrechtlicher und medizinischer Perspektive mehrere gleichwertige Therapien, die als ZVT in Frage kommen, wurde bislang
die wirtschaftlichste Therapie ausgesucht, die dann sowohl als Komparator
im Nutzennachweis als auch als Preiskomparator in den nachfolgenden
Verhandlungen eines Erstattungsbetrages fungierte. Hatte der pU keine
Studien gegen den wirtschaftlichsten Komparator durchgeführt, musste auf
sogenannt indirekte Vergleiche ausweichen, die bislang in keinem Fall zu
einer Anerkennung eines Zusatznutzens führten.
Mit der Neuregelung greift das Wirtschaftlichkeitskriterium beim Nutzennachweis nicht mehr, wohl aber in den Preisverhandlungen: Verbleiben
mehrere denkbare Therapieoptionen als Vergleichstherapie, so kann sich
der Hersteller künftig eine Therapie aussuchen, gegen die er den Nutzennachweis erbringt. Bei den Preisverhandlungen jedoch werden weiterhin die
Therapiekosten der wirtschaftlichsten Vergleichstherapie als Basis verwendet, auf die ein nutzenadjustierter Aufschlag verhandelt wird.
Für die pU ergibt sich hieraus unverändert die Notwendigkeit, im Rahmen
eines Beratungsgespräches beim G-BA dessen Festlegung der Vergleichstherapie zu erfragen. Auch frühe Beratungsgespräche, die begleitend zur
Studienplanung erfolgen können, sind weiterhin empfehlenswert, um die
Anforderungen für die zum Markteintritt erfolgende Nutzenbewertung zu
erfahren. Je nach Vorhandensein unterschiedlicher medizinisch vergleichbarer Therapieoptionen ergibt sich allerdings in Folge eine größere Handlungsfreiheit bei Studiengestaltung und Nutzennachweis für den pU.
Die Auswahl der Referenztherapie ist bei einer komparativen Nutzenbewertung ein essentieller Schritt. Bei chronischen Erkrankungen haben gerade
ältere Wirkstoffe schon Effekte auf patientenrelevante Nutzenparameter
zeigen können. Der patientenrelevante Nutzen lässt sich bei vielen chronischen Erkrankungen wie z. B. bei Diabetes mellitus erst nach Jahrzehnten
nachweisen. Da sich die Auswahl der Referenztherapie an erbrachten patientenrelevante Nutzennachweisen orientiert, haben neuere Wirkstoffe per
se hier eine geringere Chance. Hat der pU in seinen RCT einen Wirkstoff
z. B. aus der gleichen ATC-Gruppe als klinischen Komparator gewählt,
IGES
39
wird dieser wahrscheinlich nicht berücksichtigt werden. Der pU muss in
seinem Dossier den Nutzen seines Arzneimittels über einen indirekten Vergleich zeigen. Bis dato führte kein indirekter Vergleich in Deutschland zu
einer Anerkennung eines Zusatznutzens. Die 3. AMG-Novelle bringt eine
Flexibilisierung im Umgang mit der ZVT mit sich, die auch für chronische
Erkrankungen von großer Relevanz sein kann. Liegen mehrere Wirkstoffe
mit gleicher Evidenz vor, kann der Nutzennachweis gegenüber eines dieser
Wirkstoffe unabhängig von der Wirtschaftlichkeit erfolgen. Allerdings wird
in
den
sich
anschließenden
Preisverhandlungen
mit
dem
GKV-Spitzenverband weiterhin die günstigste Variante zu Grunde gelegt.
3.5.2 Patientenrelevanz der Endpunkte
Im Kontext der frühen Nutzenbewertung werden insbesondere patientenrelevante Therapieeffekte als maßgebliche Kriterien benannt. Dabei werden
sie im § 2 der AM-NutzenV als Verbesserung des Gesundheitszustands, der
Verkürzung der Krankheitsdauer, der Verlängerung des Überlebens, der
Verringerung von Nebenwirkungen oder einer Verbesserung der Lebensqualität beschrieben.
Endpunkte, die sich eindeutig einer der oben genannten Kategorien zuordnen lassen, werden leichter durch den G-BA anerkannt als andere. Ein großer Diskussionspunkt bzgl. Patientenrelevanz sind die sogenannten Surrogatendpunkte, auf die im nächsten Abschnitt eingegangen wird. Auch offensichtlich wirkende Vorteile einer neuen Therapie fanden mitunter keine
Anerkennung durch den G-BA. Im Verfahren der mikrobielle Collagenase
zählte die Vermeidung einer Operation durch die Anwendung der neuen
medikamentösen Alternative nicht als ein patientenrelevanter Endpunkt
(26). Als patientenrelevant wäre in diesem konkreten Fall zum Beispiel eine
verbesserte Funktionalität der Hand gewertet worden. Auch im Verfahren
von Fingolimod wurde eine neue orale Therapie im Vergleich zu einer parenteralen Therapie nicht per se als patientenrelevanter Vorteil gewertet.
Damit orientiert sich der G-BA bei der Bewertung der Patientenrelevanz
ausschließlich an Outcome-Größen.
Auch Aspekte, die in der Versorgungsrealität eine große Rolle spielen können, aber durch klinische Studien nicht erfasst werden - wie z. B. die
Compliance bzw. Adhärenz in der Arzneimitteltherapie - werden im Nutzenbewertungsverfahren nicht berücksichtigt. Der Vorteil einer möglichen
erhöhten Therapietreue durch die Gabe einer fixen Kombination wurde bereits in zwei Verfahren diskutiert. Sowohl im Verfahren des fixen blutdrucksenkenden Präparates Aliskiren/Amlodipin als auch in der Bewertung
der antiretroviralen Kombination aus Emtricitabin, Tenofovir und Rilpivirin
führte die mögliche erhöhte Therapietreue nicht zu einer Anerkennung ei-
40
IGES
nes Zusatznutzens (27-28). Vielmehr führt der G-BA eine Publikation des
DIMDI aus dem Jahre 2007 an (29). Das DIMDI beschreibt dabei, dass die
Adhärenz von zahlreichen Faktoren beeinflusst wird und v. a., dass die Anzahl der täglich einzunehmenden Tabletten nicht die maßgebliche Einflussgröße sei (29). Neue Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen haben das Ziel, eine Therapie für den individuellen Patienten zu verbessern. Bei einer lebenslangen Arzneimitteltherapie sind die Applikationsfrequenz und -Art von größerer Bedeutung als bei z. B. einer einwöchigen
Behandlung einer akuten Infektion. Daher zielen neue Arzneimittel zur
Therapie chronischer Erkrankungen mitunter auf die Verbesserung der
Handhabbarkeit durch den Patienten ab. Nach der aktuellen Vorgehensweise des IQWiG und des G-BA werden diese Aspekte nicht als patientenrelevanter Nutzen bewertet.
Umgang mit Surrogaten
Neben den Endpunkten, die sich eindeutig dem patientenrelevanten Endpunkten gemäß der Definition des G-BA zuordnen lassen, gibt es eine weitere Gruppe von Endpunkten die Surrogate, die nicht per se patientenrelevant sind. Die Diskussion um die Anerkennung der Patientenrelevanz der
Surrogatendpunkte ist ein wichtiger Aspekt im Verfahren der frühen Nutzenbewertung. Hiervon sind insbesondere Arzneimittel zur Therapie chronischer und onkologischer Erkrankungen betroffen.
Aus diversen Gründen liegen Ergebnisse zu Endpunkten gemäß § 2 der
AM-NutzenV zum Zeitpunkt der Zulassung/frühen Nutzenbewertung nicht
vor. Alternativ wird in diesen Fällen auf Surrogatparameter zurückgegriffen. Surrogate stehen dabei für einen klinisch relevanten, d. h. patientenrelevanten Endpunkt. Die Biomarker Definitions Working Group definierte
2001 Surrogatendpunkte als Biomarker, der als Ersatz für einen klinischen
Endpunkt eingesetzt werden soll. Dabei kann ein Surrogat z. B. ein Zwischenschritt auf dem Weg von der Erkrankung hin zum klinischen Endpunkt sein. Er soll Auskunft über den klinischen Nutzen oder Schaden auf
Basis von epidemiologischen, therapeutischen, pathophysiologischen oder
anderen wissenschaftlichen Evidenzen vorhersagen können (30). Der G-BA
argumentiert hier, dass Surrogatendpunkte per se noch keinen patientenrelevanten Nutzen darstellen und daher einer Validierung bedürfen. Surrogatendpunkte sind für den Patienten nicht unmittelbar spürbar; ihnen sind folgende Charakteristika gemein (verändert nach Mangiapane 2009 (31)):
• Ein Surrogat wird als Zielgröße anstatt eines klinischen Endpunktes gemessen.
• Häufig handelt es sich bei Surrogatendpunkten um subklinische Endpunkte bzw. physiologische oder biochemische Marker, die für den Patienten keine unmittelbare Bedeutung haben, jedoch stellvertretend für
IGES
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relevante klinische Endpunkte stehen können (z. B. steht der anhaltende
Sustained Virological Response (SVR) bei chronischer Hepatitis C für
den klinischen Endpunkt leberbezogene Morbidität und Mortalität; die
Viruslast bei HIV-Patienten ist ein Surrogat für AIDS-definierte Erkrankungen und Tod (AIDS = Acquired Immuno Deficiency Syndrome)).
Veränderungen des Surrogates sind im Vergleich zum Auftreten des
klinischen Endpunktes häufiger und können nach einer kürzeren Beobachtung nachgewiesen werden.
Sie können eine Vorstufe des klinisch relevanten Endpunktes darstellen
und werden daher auch als „intermediate“ oder „intermediary
outcomes“ bezeichnet.
Es kann für den Surrogatparameter und dem klinischen Endpunkt ein
statistisch nachweisbarer Zusammenhang mit guter Prognosekraft nachgewiesen werden.
Erfordernis einer biologischen und pathologischen Rationale für den
Zusammenhang zwischen Surrogat und klinisch relevanten Endpunkt.
Die allgemeine Akzeptanz eines Surrogates hängt u. a. von der Erkrankung
ab. Bei Erkrankungen mit hoher Letalität und geringen therapeutischen
Möglichkeiten wird die Verwendung von Surrogaten eher befürwortet.
Auch wenn ein Endpunkt in weiter Zukunft liegt, z. B. ein hepatozelluläres
Karzinom bei Hepatitis-C-Patienten, kann ein Surrogatparameter sinnvoll
eingesetzt werden, um ein schnelleres Ergebnis zum Nutzen einer neuen
Therapie zu erhalten. So können neue und effektivere Therapien den betroffenen Patienten schneller zur Verfügung gestellt werden. Diese Strategie
verfolgt auch die EMA. Es entsteht ein hoher Handlungsdruck, der ein
langwieriges Warten auf neue Therapien als unangebracht erscheinen lässt
(32). Die Bewertung der Effektivität einer antiretroviralen Therapie bei
HIV-Infizierten lässt sich über die Anzahl der CD-4-Zellen effektiver abschätzen, als auf das Auftreten von opportunistischen Infektionen oder Todesfällen zu warten. Das Surrogat Anzahl der CD-4-Zellen ist mit der Progression der Erkrankung und mit der Mortalität korreliert (33). Eine Validierungsstudie, wie sie das IQWiG in seinem Methodenpapier fordert, liegt
nicht vor. Gerade bei chronischen Erkrankungen werden oft in den klinischen Studien Surrogatparameter untersucht. Surrogatparameter haben nicht
per se eine Patientenrelevanz, können jedoch in bestimmten Konstellationen
ein valider Marker für Mortalitäts- und/oder Morbiditätsendpunkte sein.
Einerseits gab es in der Vergangenheit verschiedene Beispiele, in denen
Surrogate zwar eine starke Korrelation zu einem patientenrelevanten Endpunkt aufwiesen, jedoch im Versorgungsalltag schwere Folgen für die betroffenen Patienten hatten. Das klassische Beispiel beschreibt die Folgen
des Klasse-I-Antiarrhythmikums Flecainid, welches zwar das Surrogat
42
IGES
ventrikuläre Arrhythmien verminderte, aber trotzdem die Mortalität erhöhte
(34). Andererseits kann dem Patienten durch ein zu striktes Festhalten nur
an harten klinischen Endpunkten der therapeutische Fortschritt später erreichen. Gerade bei den großen Volkskrankheiten können Effekte direkt auf
die Mortalität und Morbidität erst nach sehr langen Beobachtungszeiträumen und mit sehr hohen Fallzahlen nachgewiesen werden.
Das IQWiG und der G-BA erkennen Surrogate als patientenrelevante Endpunkte an, wenn das Surrogat valide ist und formell für einen patientenrelevanten Endpunkt z. B. Mortalität validiert wurde. Gerade der zweite Punkt
die formelle Validierung zeigt sich in der Praxis als eine große Herausforderung. Die Anforderung einer formellen Validierung eines Surrogates auf
Ebene des konkreten Wirkmechanismus macht es einem neuen Therapieprinzip für chronische Erkrankungen extrem herausfordernd zum Zulassungszeitpunkt einen Surrogat zu validieren, weil die Validierung schließlich den selben Aufwand beinhaltet, wie den entsprechenden Endpunkt
gleich direkt zu erheben. In der Praxis prägte das IQWiG zudem den Begriff eines zwar validen allerdings nicht validierten Surrogatparameters.
Aufgrund der resultierenden erhöhten Unsicherheit verneinte das IQWiG
die Quantifizierbarkeit eines Zusatznutzens. Insbesondere die Verfahren mit
Wirkstoffen zur Therapie chronischer viraler Erkrankungen waren hiervon
betroffen: Virusfreiheit wurde vom IQWiG als klassischer Surrogatparameter gesehen.
V. a. bei den chronischen Volkskrankheiten wie z. B. Diabetes mellitus
Typ 2 oder Fettstoffwechselstörungen und auch viralen Erkrankungen wie
z. B. Hepatitis C oder AIDS werden in den Zulassungsstudien vermehrt
Surrogatparameter als klinische Endpunkte eingesetzt. Diese Surrogatendpunkte werden von den Zulassungsbehörden akzeptiert. Die Verwendung
der Surrogate ermöglicht häufig eine kürzere Studiendauer und eine kleinere Studiengröße, so dass neue Arzneimittel dem Patienten schneller zur
Verfügung stehen. Eine formelle Validierung im Sinne des IQWiG liegt für
die meisten Surrogate nicht vor. Würde für jeden Surrogatparameter eine
Validierungsstudie gemäß den Anforderungen des IQWiG durchgeführt
werden, gäbe es den Vorteil der schneller Verfügbarkeit für den Patienten
wahrscheinlich nicht mehr. Die klinischen bzw. patientenrelevanten Endpunkte liegen meist in weiter Zukunft, so dass alleine für die Validierungsstudie nicht selten ein Jahrzehnt benötigt würde. Eine striktes Festhalten an
den Vorgaben des IQWiG bedeutet für neue Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankungen eine zusätzliche Hürde. Neben diesem Verzögerungseffekt müssen auch ethische Implikationen berücksichtigt werden. Die
Durchführung einer klinischen Studie ist nur so lange ethisch vertretbar,
wie der Effekt der Intervention unklar ist. Wenn erkennbar ist, dass eine
Intervention der anderen überlegen ist, ist die weitere Durchführung der
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Studie aus ethischen Gründen nicht mehr vertretbar. Obwohl die geforderten Studien gegebenenfalls nicht durchführbar sind, entspricht die Herangehensweise des IQWiG formal den Anforderungen in der EbM. In einem
methodischen HTA aus Deutschland und auch im Methodenpapier des IQWiG wird die Validierung von Surrogaten über RCT gefordert (17, 31).
Eine statistische Korrelation reiche nicht aus. Als sicherster Nachweis eines
Zusammenhanges zwischen Surrogat und klinischen Endpunkt gilt eine individuelle Validierung für jede Technologie. Daselbst bei Wirkstoffen aus
einer Gruppe der Effekt auf das Surrogat und den patientenrelevanten Endpunkt unterschiedlich ausfallen können (Validierung ist technologiespezifisch.) (31). Die Zweckmäßigkeit eines derartigen Vorgehens kann hier hinterfragt werden. Denn liegen Informationen über einen klinischen Endpunkt
vor, wird der Surrogatparameter in einer Bewertung höchstwahrscheinlich
nicht mehr berücksichtigt werden. Nichtsdestotrotz kann der validierte Surrogatparameter in weiteren klinischen Studien genutzt werden, um so weitere Evidenz für die neue Technologie zu generieren.
Das IQWiG hat in dieser Konstellation den Begriff des validen, nicht validierten Surrogates geprägt. Darunter versteht das IQWiG einen Surrogatparameter der folgende Kriterien erfüllt, jedoch formell nicht validiert ist. Zu
den Kriterien gehören:
• Arzneimittelstudien im Alltag führten zu einer dramatischen Verbesserung der Prognose bei Veränderung des Surrogates.
• Das biologische System ist plausibel.
• Es gibt eine Korrelation zwischen Surrogat und patientenrelevanten
Endpunkt.
• Daten auf Studienebene widersprechen nicht der Assoziation.
Damit sieht sich das IQWiG in der Lage auf Basis des Surrogatparameters
prinzipiell einen Nutzen anzuerkennen. Eine Quantifizierung des Zusatznutzens ist aus Sicht des IQWiG aufgrund der fehlenden Validierung nicht
möglich. Der G-BA weicht hier teilweise vom Vorgehen des IQWiG ab.
Auch der G-BA erkennt diese Surrogatparameter als patientenrelevante
Endpunkte an und spricht von einer grundsätzlichen Quantifizierbarkeit des
Nutzens. Relevanz entfaltete dieses Vorgehen in den Verfahren von Boceprevir, Telaprivir, Rilpivirin-Monosubstanz und Rilpivirin-Kombination. An
anderer Stelle dieses Gutachtens wird am Beispiel von Telaprevir detaillierter auf den Umgang von Surrogaten eingegangen (s. a. Abschnitt 4.1.2.3).
Im Bericht zur Beschlussfassung des AMNOG wird klargestellt, dass der
frühe Zeitpunkt der Bewertung berücksichtigt werden soll (6). Zu einem
frühen Zeitpunkt im Produktzyklus eines Arzneimittels liegen bei vielen
chronischen Erkrankungen oft v. a. Erkenntnisse auf Basis von Surrogaten
vor. Damit ein Nachweis eines Vorteils anhand der patientenrelevanten
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IGES
Endpunkte nach § 2 AM-NutzenV dargestellt werden kann, müssten in vielen Fällen Studien über viele Jahre oder Jahrzehnte mit sehr großen Patientenkollektiven durchgeführt werden. Zum Markteintritt ist ein solcher
Nachweis für viele neuen Arzneimittel nur sehr schwer erbringbar. In der
Bewertungspraxis von IQWiG und G-BA werden Surrogate in wenigen
Fällen anerkannt. Damit steht das praktische Vorgehen im Widerspruch mit
der Begründung der AMNOG-Beschlussfassung. Anhand von zwei konkreten Beispielen bekannter Surrogatmarker aus dem Bereich der chronischen
Volkskrankheiten werden mögliche Folgen für die frühe Nutzenbewertung
aufgezeigt. Arzneimittel, die in ihre Wirksamkeit über die folgenden zwei
Surrogate in Zulassungsstudien nachgewiesen haben, haben das Verfahren
der frühen Nutzenbewertung durchlaufen. Eine Nutzenanerkennung aufgrund eines der zwei Surrogat-Beispiele erfolgte bisher nicht (Stand: Mai
2013). Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ist ein Surrogatparameter, der
für den klinischen Endpunkt mikrovaskuläre Folgekomplikationen des Diabetes mellitus steht. Seit spätestens der Marktrücknahme des oralen Antidiabetikums Rosiglitazon steht dieser Surrogatmarker in der Kritik. In Studien wurden trotz verminderten HbA1c-Wert z. B. eine erhöhte Anzahl von
Herzinfarkten gemessen (35). Die EMA führt den HbA1c-Wert als geeigneten primären Endpunkt zum Nachweis der glykämischen Kontrolle einer
Zulassungsstudie in ihrer Leitlinie auf (36). Im Verfahren von des Antidiabetikums Dapagliflozin erkannte die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) den HbA1c-Wert in ihre Stellungnahmen nicht
als patientenrelevanten Endpunkt an, weil er nicht ausreichend validiert sei
(37). Das IQWiG hatte diesen Aspekt nicht bewertet, weil aus seiner Sicht
keine relevanten Studien vorlagen (38). Der G-BA sieht in seinem Beschluss den Zusatznutzen für Dapagliflozin als nicht belegt an, weil Langzeitdaten zum Gesamtüberleben, zur kardiovaskulären Sicherheit, zum Risiko für maligne Tumore und zum generellen Sicherheitsprofil derzeit fehlen. Bei einer chronischen Erkrankung wie Diabetes mellitus jedoch dringend erforderlich sind (39). Die Anerkennung eines Zusatznutzens durch
den G-BA auf Basis eines reduzierten HbA1c-Wertes erscheint erschwert.
Ein erhöhte Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Wert ist ein Risikofaktor für
einen Myokardinfarkt. Sowohl die Wirkstoffgruppe der Fibrate als auch die
Wirkstoffgruppe der Statine senken den LDL-Spiegel. Jedoch konnte nur
für die Statine ein positiver Einfluss auf die Gesamtmortalität von Patienten
mit koronarer Herzkrankheit gezeigt werden (40). Zwar zählen die EMA
und die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) den LDL-Wert zu den akzeptierten Surrogat-Endpunkten für die
Wirksamkeit, eine Anerkennung für die Bewertung des Zusatznutzens als
patientenrelevanter Endpunkt durch das IQWiG und den G-BA ist kritisch
gesehen. Schon im Jahr 2005 beurteilte das IQWiG den LDL-Wert wie
folgt. "Aus den vorliegenden Langzeitinterventionsstudien mit verschiede-
IGES
45
nen Statinwirkstoffen lässt sich nicht ableiten, dass das Ausmaß der LDLCholesterin-Senkung geeignet ist, den Nutzen hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte generell zu belegen oder zu quantifizieren (41)."
Zusammenfassend scheint der Nachweis eines Zusatznutzens oder dessen
Quantifizierung über Surrogatparameter in bestimmten Fällen erheblich
eingeschränkt zu sein, weil die Anforderungen zu deren Validierung in der
Praxis nicht oder nur mit erheblichen Ressourcenaufwand erfüllbar sind.
Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen sind oft von dieser
Problematik betroffen. Die klinischen Endpunkte chronischer Erkrankungen
liegen häufig in weiter Zukunft, so dass daher ein Surrogatendpunkt genutzt
wird. Obwohl der G-BA bei Arzneimitteln zur Therapie viraler Erkrankungen valide, nicht-validierte Surrogate prinzipiell qualitativ und quantitativ
anerkannt hat, erfolgt in keinem der vier Verfahren eine Nutzenquantifizierung aufgrund des Surrogates. Als Ursache werden in den Tragenden Gründe verschiedene andere Punkte genannt. Zukünftig bleibt der Nachweis eines Zusatznutzen über einen Surrogatparameter herausfordernd.
3.6 Statements verschiedener Akteure im Gesundheitswesen zur frühen
Nutzenbewertung
3.6.1 Der folgende Abschnitt beschreibt zuerst die Meinung von verschiedenen Akteuren im Gesundheitswesen zum Thema frühe Nutzenbewertung, um anschließend die Bedeutung für Arzneimittel zur Therapie
chronischer Erkrankungen zu analysieren und zu diskutieren.GKVSpitzenverband
Anfang Dezember 2012 veröffentlichte der GKV-Spitzenverband eine Pressemitteilung, in der der Erfolg des Verfahrens aus Sicht der Kassenvertreter
beschrieben wird. In elf von zwölf Fällen wurde nicht nur die Nutzenbewertung, sondern auch die sich anschließende Preisverhandlung erfolgreich
abgeschlossen. In einem Fall wurde die Schiedsstelle angerufen. Der GKVSpitzenverband zieht daraus sein Fazit: der Interessenausgleich bei neuen
Arzneimitteln zwischen dem pU und den Kassen auf dem Verhandlungsweg funktioniere (42).
In seinem aktuellen Statement im Highlights Magazin (April 2013) geht der
stellvertretende Vorstandsvorsitzende des GKV-Spitzenverbandes JohannMagnus v. Stackelberg detaillierter auf das Verfahren der frühen Nutzenbewertung ein.
Er sieht in der Umsetzung der frühen Nutzenbewertung eine patente Lösung, dem wachsenden Kostendruck in der Versorgung mit patentgeschützten Arzneimitteln effektiv zu begegnen, gerade weil seiner Meinung nach
46
IGES
die Therapie mit neuen patentgeschützten Arzneimitteln oft mit keinem
nachgewiesenen therapeutischen Zusatznutzen einhergehe. Für 20 neue
Arzneimittel bestehen derzeit Erstattungsbeträge nach AMNOG. In 17 Fällen konnte sich der GKV-Spitzenverband auf eine Verhandlungslösung mit
dem jeweiligen Hersteller einigen. Herr v. Stackelberg sieht die Aussage
der vorherigen Pressemitteilung bestätigt: „Das AMNOG Verfahren funktioniert insgesamt.“ Das Ziel des Gesetzgebers, Arzneimittelpreise an einen
patientenrelevanten Nutzen zu koppeln, wird in die Realität umgesetzt.
Herr v. Stackelberg äußert sich auch zu den kürzlich aufgetretenen juristischen Unsicherheiten beim Aufruf von Bestandsmarktprodukten. Dabei
würdigt er die Entscheidung im Eilantragsverfahren beim Landessozialgericht (LSG) Berlin-Brandenburg. Das Gericht habe eine zusätzliche Rechtssicherheit und eine Verfahrensbeschleunigung des Bestandsmarktaufrufes
erreicht. Ein Vorgehen im Kontext des Verfahrens kritisiert er. Zurzeit melden die pU die relevanten Preisdaten heterogen. Er fordert eine Klarstellung, welcher Preis als Grundlage zur Berechnung für die Handelszuschläge
gemäß der Arzneimittelpreisverordnung zu berücksichtigen sei. Dies sei
notwendig, um die erhofften Einsparungen für die GKV zeitnah zu realisieren.
In einem Vortrag auf dem Euroforum-Seminar am 25. September 2012 von
Frau Dr. Antje Haas, der Leiterin der Abteilung Arznei- und Heilmittel
beim GKV-Spitzenverband, thematisiert sie u. a. die Bedeutung von Surrogaten und der ZVT in der frühen Nutzenbewertung. Frau Dr. Haas unterstreicht die Bedeutung von patientenrelevanten Endpunkten im Vergleich
zu Surrogaten. Immer wenn ein patientenrelevanter Endpunkt und ein Surrogat vorliegt, wäre die Verwendung eines Surrogates absurd (z. B. Dyspnoe versus forcierte Vitalkapazität (FVC) bei Pirfenidon oder Gesamtüberleben versus progressionsfreies Überleben (PFS) bei Letztlinientherapie im
Cabazitaxel- oder Abirateron-Verfahren). Sie sieht keinen Änderungsbedarf
der VerfO des G-BA. Eine unethische Validierung wurde vom G-BA nicht
verlangt, Surrogate können in Einzelfällen zur Anerkennung eines Zusatznutzens beitragen (z. B. SVR im Boceprevir-Verfahren). Die Wahl der ZVT
erfolgt nach den bekannten Kriterien des 5. Kapitels der G-BA-VerfO. Eines davon berücksichtigt auch die Wirtschaftlichkeit und entspricht nur daher der Rahmenvereinbarung und dem Wirtschaftlichkeitsgebot. Frau Dr.
Haas interpretiert eine generische ZVT eher als Chance für den pU. Da seit
mindestens zehn Jahren eine Innovationslücke bestehe, sei die Wahrscheinlichkeit eines Zusatznutzens wohl höher. Die Anfangsschwierigkeiten bei
der Dossiererstellung sieht sie als überwunden an. Sollte ein pU nun aus
inhaltlichen Gründen keinen Zusatznutzen für sein neues Arzneimittel
nachweisen können, wäre die Berücksichtigung der Forschungs- und Entwicklungsleistungen in den Verhandlungen aus Sicht der GKV irrational.
IGES
47
Ursprünglich hatte Herr Kaesbach auf dem Auftakt-Workshop der frühen
Nutzenbewertung beim G-BA von einem interessanten Preisbildungsmodell
gesprochen. Dabei sollte ein Aufschlag auf die Kosten der ZVT erfolgen.
Bei mehreren Subgruppen mit unterschiedlicher Nutzenbewertung konnte
er sich einen nach der Populationsgröße gewichteten Mittelwert vorstellen.
Interessanterweise zeigte er auch ein Beispiel auf, wo durch einen Verordnungsausschluss für eine Patientengruppe ohne Zusatznutzen ein höherer
Gesamtpreis für das neue Arzneimittel in den anderen Patientengruppen mit
Zusatznutzen folgte (43).
Die Vertreter des GKV-Spitzenverbandes thematisieren neue Arzneimittel
zur Therapie chronischer Erkrankungen nicht im Speziellen. Trotzdem werden Aspekte angesprochen, die für neue Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen eine besondere Bedeutung haben. Frau Dr. Haas
kommentiert die wohl bedeutsamsten Punkte: Surrogate und die generische
ZVT. Aus ihrer Perspektive ist der aktuelle Umgang mit Surrogaten adäquat. Sie sieht die Patientenrelevanz ausreichend gewürdigt und auch Surrogate können im Einzelfall zur Anerkennung eines Zusatznutzens führen.
Die Herausforderungen einer formellen Validierung eines Surrogates werden von ihr nicht thematisiert. In der Wahl einer generischen ZVT sieht sie
für den pU eine Chance für einen leichteren Nutzennachweis. Sie begründet
das mit einer vermuteten mehrjährigen Innovationslücke der jeweiligen
Therapie. Den bedeutenden Aspekt eines Preisankers der ZVT wird nicht
beleuchtet. Das von Herrn Kaesbach vorgestellte Preismodell hätte das Potenzial gehabt, eine Herausforderung für neue Arzneimittel zur Therapie
chronischer Erkrankungen zu meistern. Mit einem solchen Vorgehen hätte
die Problematik der zu weit gefassten Indikation und der tatsächlich angestrebten Zielpopulation umgangen werden können. Dieses Modell wurde
bis dato nicht umgesetzt.
3.6.2 G-BA:
Der folgende Abschnitt beginnt mit den aktuellsten Meldungen. Darauf
werden einzelne Themenschwerpunkte abgehandelt. Im letzten Teil wird
die Relevanz für neue Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen
analysiert und diskutiert.
Anfang September 2012 zog der unparteiische Vorsitzende des G-BA, Josef
Hecken, eine positive Zwischenbilanz. Die Kritik am Verfahren der frühen
Nutzenbewertung kann aus seiner Sicht nicht bestätigt werden. Die Umsetzung des Verfahrens in die Praxis widerlege die verschiedenen Kritikpunkte. Er weist die Vorwürfe von pU und deren Interessenvertretung vehement
zurück, dass das neue Verfahren die Versorgung von Patienten mit innovativen Arzneimitteln verzögere. Dabei betont er den erklärten Willen des
48
IGES
Gesetzgebers, echte Innovationen von Scheininnovationen zu trennen, damit im Anschluss an die Nutzenbewertung eine faire Preisbildung erfolgen
kann. Herr Hecken kann die Motivation der pU, möglichst hochpreisige
Präparate auf den Markt zu bringen, zwar nachvollziehen, teilt sie jedoch
nicht. Vielmehr verweist er auf die Leistung des G-BA, der mit seiner Nutzenbewertung die sinnvolle Verteilung der knappen Beitragsgelder maßgeblich unterstützt. Inzwischen wurde ein Erfahrungsaustausch zwischen G-BA
und der pharmazeutischen Industrie zu speziellen fachlichen Fragestellungen etabliert. Auch das Angebot der Beratung durch den G-BA wird vermehrt genutzt (44). In einer Pressemitteilung vom 07. Februar 2013 kommentiert Herr Hecken die Bewertungsergebnisse des G-BA im internationalen Vergleich. Seiner Meinung nach bleibt Deutschland auch in Zeiten der
frühen Nutzenbewertung einer der weltweit attraktivsten Arzneimittelmärkte für innovative Arzneimittel. Herr Hecken sieht in den ersten 28 Beschlüssen sogar eine tendenziell bessere Bewertung in Deutschland als in
anderen EU-Ländern. Vergleichbar seien die G-BA-Entscheidungen v. a.
mit den Ergebnissen in den Niederlanden oder in Frankreich, weil auch dort
eine Zusatznutzenbewertung vorgenommen werde. Mit der relativ jungen
frühen Nutzenbewertung in Deutschland wird lediglich nachgeholt, was in
anderen europäischen Ländern schon länger Praxis ist. Zum einen ermöglicht das neue System die Versorgung von Versicherten zu fairen Preisen.
Zum anderen können auch pU von der Nutzenbewertung profitieren, wenn
sie sie ihre Forschungstätigkeit auf Wirkstoffe konzentrieren, die zu einem
messbaren Effekt für den Patienten führen (45). Josef Hecken weist den
Vorwurf des Verband forschender Arzneimittelhersteller e.V. (vfa) in der
13. öffentlichen Sitzung des G-BA am 21.02.2013 zurück. Es sei gerade die
Aufgabe der frühen Nutzenbewertung, dass von einem mit Zusatznutzen
bewerteten Arzneimittel nicht alle Patienten profitierten. Damit ermöglicht
das AMNOG einen zielgenauen Einsatz von Innovationen. Nach dem abgeschlossenen Gesetzgebungsverfahren des AMNOG im Dezember 2010
zieht der damalige unparteiische Vorsitzende des G-BA Dr. Rainer Hess
insgesamt eine positive Zwischenbilanz. Der G-BA teilt die Zielsetzung des
AMNOG uneingeschränkt, er sieht große Herausforderungen auf alle Beteiligten zukommen. Herr Dr. Hess fordert Selbstverwaltung, Industrie und
Politik auf, die neuen Regelungen kritisch zu begleiten. Dabei sind aus seiner Sicht Disziplin und Dialogbereitschaft unbedingt notwendig. Auf Anregung des BMG führte der G-BA mit den maßgeblichen Verbänden der
pharmazeutischen Industrie und dem am Bewertungsprozess beteiligten
Institutionen und Organisationen am 22. März 2012 einen offenen Erfahrungsaustausch in Form eines Expertengesprächs. Dabei wurden die Umsetzung in die Praxis, die Erfahrungen der Beteiligten und die Folgen der
frühen Nutzenbewertung diskutiert. Im Folgenden werden die relevanten
Punkte aus der Perspektive des G-BA dargestellt.
IGES
49
Die Diskrepanzen bei der Festlegung der ZVT können darauf zurückzuführen sein, dass der Einsatz als First-, Second- oder Third-LineTherapeutikum nicht immer eindeutig der Zulassung zu entnehmen sei. Da
der G-BA sich nach den Vorgaben der AM-NutzenV richten muss und die
Zulassungsstudien nicht immer abbilden, was die Rechtsverordnung als
zweckmäßig ansehe, kann es zu Unterschieden zwischen dem Komparator
der klinischen Studie und der ZVT gemäß G-BA kommen. Es wird darauf
verwiesen, dass in den meisten Fällen ein Konsens erreicht wird. Es besteht
eine Bindungswirkung für Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit,
wohingegen keine Bindungswirkung für Betrachtung des Zusatznutzen
nach SGB V besteht. Die Auswahl der ZVT werde der G-BA zukünftig ausführlicher gegenüber dem betroffenen pU begründen und im Verfahren auf
der Homepage des G-BA zur Verfügung stellen (46). Ergänzend kommentiert der scheidende unparteiische Vorsitzende Herr Dr. Rainer Hess die
Befürchtung der pharmazeutischen Industrie bzgl. der ökonomischen Nachteile einer generischen ZVT. Eine generische ZVT sei weder das Problem
des G-BA noch könne die G-BA das lösen. Er bestätigt noch einmal, dass
der G-BA bei der Wahl der ZVT sich an die gesetzlichen Vorgaben halte
und als ZVT die Standardtherapie unabhängig von dem Generika-Status des
Arzneimittels wähle (47).
Zur häufig kritisierten Subgruppenbildung nimmt der ehemalige Vorsitzende Herr Dr. Hess wie folgt Stellung. Der G-BA fasse Subgruppen zusammen, wenn es möglich sei. Damit solle die Praxistauglichkeit für den verordnenden Arzt erhöht werden. Beim Zusammenführen der Subgruppen mit
verschiedenen Nutzenkategorien könne der Zusatznutzen für die gesamte
Gruppe als nicht quantifizierbar gelten (46).
Aus Perspektive von Herrn Dr. Hess ist der Nutzenbegriff nicht durch die
Zulassungsbehörde festgelegt. Vielmehr wird dem G-BA bei der Interpretation der Patientenrelevanz gemäß SGB V ein Bewertungsspielraum eingeräumt (46). Im letzten Monat seiner Amtszeit teilte der langjährige unparteiische Vorsitzende Herr Dr. Rainer Hess in der öffentlichen Sitzung des
G-BA am 07. Juni 2012 mit, dass die Zusatznutzenkategorie nicht quantifizierbar nur noch vergeben werde, wenn das Ausmaß eindeutig nicht quantifizierbar sei. Damit ist es erklärtes Ziel, den Zusatznutzen − wenn immer
möglich − in seinem Ausmaß zu bewerten.
Mit der Ergänzung des § 35a SGB V gemäß der AMG-Novelle (2. AMGÄnderungsgesetz) ermöglicht der Gesetzgeber dem pU eine „faire, zweite
Chance“, ihr Arzneimittel vor Ablauf der Jahresfrist vom G-BA bewerten
zu lassen. Herr Hecken sieht darin eine kulante Übergangslösung für den
pU und widerspricht der Darstellung der Interessenvertretung der pharmazeutischen Industrie, die darin eine Abhilfe von Verfahrensfehlern in der
ersten Bewertungsrunde gesehen hatten (23).
50
IGES
Von Seiten der Industrie werden nachvollziehbare Kriterien für das Vorgehen des Bestandsmarktaufrufes gefordert. Zusätzlich hält die Interessenvertretung der Industrie eine Begrenzung der einzureichenden Unterlagen für
notwendig (46). Mitte März 2013 veröffentlichte der G-BA die Kriterien
zum Bestandsmarktaufruf. Die beiden Hauptkriterien sind der prognostizierte Umsatz und die Verordnungshäufigkeit des Arzneimittels über den
Zeitraum des Unterlagenschutzes. Neben der Absicht Wettbewerbsverzerrungen zu verhindern, kommen somit zwei Punkte hinzu, die die Bedeutung
für die GKV abbilden. Zusätzlich teilte Herr Hecken in der öffentlichen
Sitzung am 18.04.2013 mit, dass in den Beratungsgesprächen bei Bestandsmarktaufrufen der Umfang der zu berücksichtigen Studien individuell
besprochen werden kann.
Den ersten Bestandsmarktaufruf begründet Herr Hecken mit wettbewerbsrechtlichen Gründen. Da aufgrund der Stichtagregelung der Wirkstoff Linagliptin dem Verfahren unterzogen wurde, die anderen Vertreter der Gliptin-Gruppe jedoch nicht, werden sie ebenfalls zur Nutzenbewertung aufgerufen. Damit wahrt der G-BA die Wettbewerbsgleichheit für die Gruppe der
Gliptine (48). Einer der betroffenen pU, Novartis, hatte nach dem ersten
Bestandsmarktaufruf Klage beim LSG Berlin/Brandenburg eingereicht, um
eine aufschiebende Wirkung zu erreichen. Zunächst hatte das LSG die Einreichungsfrist verlängert, in seiner folgenden Entscheidung jedoch klargestellt, dass die Veranlassung einer Nutzenbewertung nicht als Verwaltungsakt zu sehen ist. Daher hat ein Widerspruch oder eine Anfechtungsklage
keine aufschiebende Wirkung. Am 15.05.2013 entschied das LSG Berlin/Brandenburg das Hauptsacheverfahren und wies die Klage des pU Novartis ab (49). Herr Hecken sieht sich in der Rechtsauffassung des G-BA
durch die Entscheidung des LSG bestätigt und bedankt sich auch für die
Hinweise des Gerichtes zur redaktionellen Klarstellung des § 35a SGB V.
Der Gesetzgeber wird die bestehenden Regelungen für eine rechtssichere
Umsetzung des Bestandsmarktaufrufes anpassen müssen (50). Die Umsetzung erfolgt im Juni in der 3. AMG-Novelle.
Unabhängig von der Art des Arzneimittels sehen die Vertreter des G-BA
das neue Verfahren als einen Erfolg. Für alle Arzneimittel der frühen Nutzenbewertung ist der Ausbau des Informationsaustausches in Form von Beratungen und Expertengesprächen von großer Bedeutung. Auch hier zeigt
sich der G-BA zufrieden, auch wenn es aus Sicht der pharmazeutischen Industrie andere Meinungen gibt. Bei der Festlegung der ZVT manifestiert
sich wieder die Problematik der umfangreichen Zulassungspopulation. Wie
schon in Abschnitt 3.5.1 ausgeführt, kann die Zulassungspopulation ein
größeres Kollektiv als die Zielpopulation des pU abbilden. Damit erfolgt
die Wahl der ZVT anhand der Zulassungspopulation und die Interpretationen von G-BA und pU können voneinander abweichen. Arzneimittel zur
IGES
51
Therapie chronischer Erkrankungen können hiervon stärker betroffen sein
als andere Arzneimittel. Zusätzlich ist der G-BA bemüht, Subgruppen aus
Gründen der Praxistauglichkeit zusammen zufassen. Dieser pragmatische
Ansatz kann die Abgrenzung der Zielpopulation des pU von der Zulassungspopulation zusätzlich erschweren. Auch das Ziel den Zusatznutzen zu
quantifizieren kann damit beeinträchtigt werden. Eine unerwünschte ZVT
und ein nicht quantifizierter Zusatznutzen können somit Folge dieses Vorgehens sein. Eine Änderung ermöglicht Arzneimitteln aus Verfahren, die
bis 31.12.2012 abgeschlossen waren und aus formalen Gründen nicht bewertet wurden, ein erneutes Verfahren vor Ablauf der Einjahresfrist. Auch
hier sind neue Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen
stärker betroffen. Die Möglichkeit einer zeitnahen erneuten Bewertung ist
sicherlich vorteilhaft. Eine Klärung der Problematiken im ersten Verfahren
wäre vermutlich für alle Beteiligten von Vorteil gewesen. Von dem Bestandsmarktaufrufen werden Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen sehr viel stärker betroffen sein als andere Arzneimittel. Die
beiden Kriterien prognostizierter Umsatz und Verordnungshäufigkeit führen vermehrt zur Auswahl von Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen. Die ersten Aufrufe bestätigen diese These. Arzneimittel zur
Behandlung chronischer Erkrankungen sind mit einhundert Prozent vertreten. Damit wird auch der Hinweis von Herrn Hecken, den Umfang der für
die Nutzenbewertung relevanten in individuellen Beratungen festzulegen,
eine größere Relevanz für diese Arzneimittelgruppe haben. Wieweit der
G-BA bei dieser Thematik gesprächsbereit ist, muss die Zukunft erst noch
zeigen.
3.6.3 IQWiG
Das System der frühen Nutzenbewertung hat sich in Deutschland bewährt,
urteilt der Leiter des IQWiG Prof. Dr. Jürgen Windeler in einem Interview
des Deutschen Ärzteblatts im Dezember 2012. Das Ergebnis sei deutlich
besser als von vielen erwartet wurde. Sieben von 21 Arzneimitteln (ca.
33 %) haben einen Zusatznutzen im Verfahren nachweisen können. Ursprünglich sei z. B. die AkdÄ von 10 bis 20 % echter Innovationen ausgegangen. Damit sieht er die Resultate der deutschen Nutzenbewertung im
Einklang mit denen anderer europäischen Länder. Die bis dato nicht vergebene Nutzenkategorie „erheblich“ sieht Herr Prof. Dr. Windeler als eine
klare Ausnahmekategorie. Mit den meisten pU hat sich eine sehr gute Arbeitsatmosphäre entwickelt. Kritischer sieht Herr Prof. Dr. Windeler das
Verhältnis zur Interessenvertretung der pharmazeutischen Industrie. Die
Interessenvertretung sei „etwas wankelmütig“. Er führt ein Beispiel dazu
an: Im Gesetzgebungsverfahren setzte sich die Interessenvertretung dafür
ein, dass der G-BA und das IQWiG nicht von den Angaben der Zulassung
52
IGES
abweichen dürften. Im Verfahren von Fingolimod konnte aus diesem Grund
nur ein Teilkollektiv der Zulassungsstudie berücksichtigt werden. Die aktuelle Forderung der Interessenvertretung sei daher, dass nicht die Zulassung,
sondern die Versorgungsrealität betrachtet werden soll. Wobei er den Begriff Versorgungsrealität nicht weiter von ihm ausführt. Zum Thema generische ZVT führt Herr Prof. Dr. Windeler aus, dass der G-BA anhand von
Kriterien seiner VerfO die ZVT festlegt. Er weist auch darauf hin, dass das
letzte Kriterium die Wirtschaftlichkeit berücksichtigt. Da sich der Versorgungsstandard über viele Jahre entwickelt hat, sind generische Arzneimittel
häufig die Standardtherapie bei gut belegter Evidenz. Als Ursachen der viel
kritisierten Subgruppenbildung sieht der Leiter des IQWiG v. a. vier Gründe: Erstens führen schon die Zulassungsbehörden eine Subgruppenbildung
durch. Zweitens macht die Wahl der ZVT des G-BA eine Unterteilung des
Patientenkollektivs notwendig. Drittens schreibt das SGB V vor, nach Alter, Geschlecht und Schweregrad der Erkrankung zu differenzieren. Viertens wird in einigen Fällen vom pU im Dossier für verschiedene Subgruppen ein unterschiedlicher Zusatznutzen beschrieben. All diese Konstellationen machen es notwendig, dass auch das IQWiG die Untergruppen bewertet. Das die pU mit einer guten Nutzenbewertung diese öffentlich bewerben,
hat Herr Prof. Dr. Windeler erwartet. Auf der anderen Seite würden sich die
Firmen fragen, ob sich die Entwicklung von Scheininnovationen noch finanziell lohnen würde. Damit sieht er das Hauptziel des AMNOG erreicht.
Aus Sicht von Herrn Prof. Dr. Windeler gibt es keine spezielle Indikation,
mit der der Bestandsmarktaufruf beginnen sollte. Vielmehr ist er ein Verfechter der Positivliste, deren Einsatz derzeit in Deutschland nicht zum Tragen kommt (51).
U. a. äußern sich Vertreter des IQWiG auch beim Expertengespräch zu den
Themen „indirekte Vergleiche“ und „Surrogat-Endpunkte“. Indirekte Vergleiche sind möglich. Allerdings muss auch bei indirekten Vergleichen ein
Qualitätsstandard eingehalten werden. Dieser ist im Methodenpapier des
IQWiG beschrieben. Das IQWiG weist darauf hin, dass auch die Zulassungsbehörden beispielsweise die Endpunkte PFS und die FVC nicht als
validierte Endpunkte bezeichnen. Das PFS wird häufig bei onkologischen
Erkrankungen erhoben und beschreibt die Überlebenszeit, in der die Erkrankung nicht fortschreitet. Die FVC ist ein Maß aus der Lungenfunktionsdiagnostik und beschreibt das Lungenvolumen, das nach maximaler Inspiration forciert ausgeatmet werden kann. Damit unterscheide sich die Interpretation der Zulassungsbehörde nicht von der des IQWiG. Es werden
noch weitere Surrogat-Endpunkte benannt, deren Validität in Frage gestellt
werden muss. Bei den genannten Beispielen handelt es sich überwiegend
um Surrogate chronischer Erkrankungen. Konkret werden der Blutcholesterinspiegel bei Fettstoffwechselstörungen, die Knochendichte bei Osteoporose und der HbA1c-Wert bei Diabetes mellitus genannt. Ist für eine End-
IGES
53
punktkategorie ein bereits ein patientenrelevanter Endpunkt vorhanden,
wird ein zusätzlicher Surrogat-Endpunkt nicht weiter berücksichtigt (46).
Auch die Vertreter des IQWiG bewerten die Umsetzung des Verfahrens in
die Praxis als Erfolg. Kritik wird an der sich ändernden Haltung der Interessenvertretung der pharmazeutischen Industrie geäußert. Es wird auf die
meist generische Vergleichstherapie verwiesen, die sich aus den G-BAKriterien ergebe. Da die Wahl der ZVT ein essentieller Schritt im Verfahren ist und Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen häufig
mit einer generischen Referenz verglichen werden, wurde dieser Aspekt in
einem separaten Abschnitt ausführlich diskutiert (s. a. Abschnitt 3.5.1). Die
viel kritisierte Subgruppenbildung des IQWiG wird ausführlich begründet.
Die möglichen Ursachen Zulassungstext, Wahl der ZVT, Differenzierung
gemäß SGB V und unterschiedlicher Nutzenanspruch des pU sind für alle
Arzneimittel von Bedeutung. Es wird nicht explizit auf chronische Erkrankungen eingegangen. Allerdings sind die Mehrzahl der genannten SurrogatParameter dieser Erkrankungsgruppe zuzuordnen. Auch hier wird wieder
deutlich, dass das Thema Surrogatvalidierung überproportional Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen betrifft. Auch wenn sich die
Interpretation der Surrogate der Zulassungsbehörde und des IQWiG sich
prinzipiell nicht unterscheiden, sind die Konsequenzen für den einzelnen
pU verschieden. Die Zulassungen wurden mit der erbrachten Evidenz erteilt, ein Zusatznutzen im nachgeschalteten nationalen Verfahren der frühen
Nutzenbewertung kann mit den gleichen Daten nicht immer belegt werden.
Die Anerkennung eines Surrogates durch das IQWiG erfordert grundsätzlich eine formelle Validierung gemäß des aktuellen Methodenpapiers. Auf
diese Problematik wurde im Detail im Abschnitt 3.5.2 eingegangen.
3.6.4 Interessenvertretung der pharmazeutischen Industrie
Das BMG berichtet dem Bundesrat über die Erfahrungen mit der Preisbildung und Erstattung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen zwei Jahre
nach Inkrafttreten des AMNOG. Der Bundesrat hat die Bundesregierung
aufgefordert, 24 Monate nach Inkrafttreten des AMNOG einen Erfahrungsbericht vorzulegen. Der Bundesrat war dazu gelangt, weil der neue Prozess
der frühen Nutzenbewertung zu deutlichen Einschnitten für die pharmazeutischen Industrie führt (52). Das BMG hat der Vertretung der pharmazeutischen Industrie die Möglichkeit zur Stellungnahme eröffnet. Vom Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH), dem Bundesverband der
pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI), Pro Generika und dem vfa liegen
Stellungnahmen vor, die die aktuelle Einschätzung des jeweiligen Verbandes deutlich machen.
54
IGES
Die drei Verbände BAH, BPI und vfa haben sich im unterschiedlichen
Ausmaß an den einzelnen Verfahren beteiligt. Der vfa nahm in 31 Verfahren Stellung zu den verschiedenen Diskussionspunkten der einzelnen Verfahren. Der BPI beteiligte sich in 17 Verfahren. Der BAH nahm an der
mündlichen Anhörung von zwei Verfahren teil (Fingolimod und Extrakt aus
Cannabis sativum) (Stand April 2013).
Im Folgenden werden die für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen relevanten Punkte der Stellungnahmen zusammengefasst. Auf
die Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen wird
anschließend eingegangen.
3.6.4.1 BAH
Der BAH begrüßt in seiner Stellungnahme vom 06.03.2013 eine Evaluierung des Prozesses der frühen Nutzenbewertung, denn aus seiner Sicht gibt
es zahlreiche offene Fragen und Probleme mit der Umsetzung der gesetzlichen Vorgaben. Diese ergeben sich aus der Komplexität des Verfahrens und
auch seiner Bedeutung für die pharmazeutische Industrie.
Der BAH verweist darauf, dass der Geltungsbereich der frühen Nutzenbewertung zu kurz greift. Für die Bewertung des tatsächlichen Nutzens eines
Arzneimittels sei eine sektorübergreifende Betrachtung essenziell. Es sollten auch Faktoren wie z. B. Krankenhauseinweisungen, Erwerbsfähigkeit
und Pflegebedürftigkeit berücksichtigt werden.
Der GKV-Spitzenverband ist maßgeblich an der Beschlussfassung zur frühen Nutzenbewertung im G-BA beteiligt. Im Nachgang verhandelt der
GKV-Spitzenverband auf Basis dieses Beschlusses den Erstattungspreis mit
dem betroffenen pU. Diese Personalunion sieht der BAH kritisch.
Die Beratungsmöglichkeit beim G-BA wird grundsätzlich begrüßt. Allerdings wird die praktische Umsetzung kritisiert. Aufgrund der strengen formalen Vorgaben käme es zu keinem intensiven Austausch zwischen den
Beteiligten. Aus Sicht des BAH kommt den Beratungspflichten des G-BA
ein besonderes Gewicht zu. In dieser Auffassung sieht sich der BAH durch
das LSG Berlin/Brandenburg bestätigt. Da die Ergebnisse des Beratungsgespräches unverbindlich sind, soll der G-BA bei etwaigen Veränderungen
den pU möglichst frühzeitig und umfassend informieren.
Die gesetzlichen und untergesetzlichen Vorgaben lassen keinerlei Spielraum für die Auswahl der ZVT. Vergleicht der pU in dem Dossier sein neues Arzneimittel mit einer anderen Referenztherapie, findet überhaupt keine
inhaltliche Bewertung durch das IQWiG statt, und der G-BA sieht den Zusatznutzen als nicht belegt an.
IGES
55
Zum Thema Vereinbarung eines Erstattungsbetrages ergänzt der BAH, dass
der pU auch betriebswirtschaftliche Aspekte in der Preisverhandlung anführen können sollte. Damit kommt das AMNOG einem seiner Ziele näher −
nämlich zu einem Interessenausgleich zwischen Versichertengemeinschaft
und pU zu gelangen.
Aus der Perspektive des BAH ist der derzeitige Rechtsschutz für den pU
unzureichend und sollte angepasst werden.
Zusätzlich hat der BAH Fragen und Probleme, die ihm von seinen Mitgliedsunternehmen genannt wurden, in den zweiten Teil der Stellungnahme
aufgenommen.
Die Anforderungen an ein Nutzendossier sind extrem hoch und überformalisiert. Aufgrund der Unterschiede zwischen den verschiedenen europäischen Bewertungs-/Erstattungsbehörden muss für jedes Land ein eigenes
Dossier erstellt werden. Synergien werden hierbei nicht frei. Mit der Entzerrung und Flexibilisierung des Dossiertemplates, dem Bezug auf die Studienbewertung der Zulassungsbehörde (keine detaillierte Extra-Bewertung),
der
Entformalisierung
des
Prozesses,
einer
vereinfachten
Dossieranforderung für Bestandsmarktprodukte und keinem Ausschluss
von Evidenz wegen formaler Mängel oder Unklarheiten könnte Abhilfe
geschaffen werden.
Die letzte Stufe beim Auswahlverfahren einer ZVT bewertet mehrere Alternativen hinsichtlich ihrer Wirtschaftlichkeit, wenn mehrere Therapiemöglichkeiten bestehen. Generell wird empfohlen, dass diese Stufe nicht
Bestandteil der Nutzenbewertung sein soll. Die Kosten sollen lediglich im
Modul 3 eine Rolle spielen. Der pU soll mehr Spielraum haben, weil die
Wahl der ZVT der Dreh- und Angelpunkt des Verfahrens ist.
Die Definition des patientenrelevanten Zusatznutzens orientiert sich am
SGB V und wird eng vom G-BA ausgelegt. Es wird gefordert, den Begriff
Nutzen im SGB V und in der AM-NutzenV weiterzufassen.
Es wird Kritik am Umgang des IQWiG mit Surrogatendpunkten geübt. Zukünftig wird ein pragmatischer Umgang mit Surrogaten in der frühen Nutzenbewertung und dessen gesetzliche Verankerung gefordert.
Sowohl das methodische Vorgehen der Quantifizierung als auch der Saldierung des Nutzen ist unklar. Es werden indikationsspezifische Definitionen
des Zusatznutzens zur Schaffung erster Orientierungspunkte vorgeschlagen.
Die Anforderungen an die methodische Durchführung eines indirekten
Vergleiches werden als rigoros bezeichnet.
Neben der Dossiereinreichung ist der pU im Stellungnahmeverfahren
schriftlich und mündlich beteiligt. Dieses Verfahren ist unzureichend ausgestattet und stark verbesserungswürdig. Es ist häufig unklar, inwieweit der
56
IGES
G-BA die vorgetragenen Argumente gewürdigt hat. Für die endgültige Entscheidung des G-BA kommen zusätzliche Aspekte hinzu, die zuvor nicht
im Verfahren erörtert wurden. Damit kann der pU dazu keine Stellung beziehen.
Das IQWiG führt bei Unklarheiten im Dossier keine Rückfragen beim pU
durch. Unklarheiten werden meist als formale Fehler gewertet. Das IQWiG
wird aufgefordert, bei Unklarheiten nachzufragen.
3.6.4.2 BPI
Auch der BPI verweist in seiner Stellungnahme auf eine Auswahl von
Punkten, die eine Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen haben. Hinweise in der Stellungnahme zu z. B. Orphan Drugs
werden hier nicht aufgeführt.
Die Höhe der verhandelten Rabatte entkräftige die Behauptung, dass die
pharmazeutische Industrie in Deutschland „Mondpreise“ für ihre Arzneimittel verlange.
Die kostenpflichtige G-BA-Beratung in der Frühphase des Verfahrens ist
aus Sicht des BPI verbesserungswürdig. Ziel ist hierbei ein echter Dialog,
wie er mit Vertretern von HTA-Agenturen anderer europäischer Länder
auch schon geführt wird.
Ein pU kann erst Klage gegen ein Verfahren einreichen, wenn es vollständig abgeschlossen ist. Diese Verlagerung des Rechtschutzes führt faktisch
zu keinem effektiven Rechtschutz für den pU.
Der seltene Anwendung der Soll-Bestimmung zur Vereinbarung einer Praxisbesonderheit wird kritisch hinterfragt.
Die Handhabbarkeit der G-BA-Beschlüsse und die Informationspolitik der
Kassenärztlichen Vereinigungen (KVen) wird für die Vertragsärzte als
schwierig eingeschätzt. Dahinter steht die komplexe Unterteilung der betroffenen Patientenpopulationen und die undifferenzierte Informationspolitik der KVen.
Das Verhältnis von Erstattungsbeträgen und Festbeträgen sei derzeit nicht
eindeutig geklärt. Aus wettbewerbsrechtlichen Gründen wird eine Klarstellung angestrebt. Es wird gefordert, dass der Erstattungsbetrag nach § 130b
SGB V als Erstattungshöchstbetrag auszugestalten sein. Analog dem Festbetrag soll eine Patientenaufzahlung möglich sein.
Bei Verfahren, die keinen Zusatznutzen nachweisen konnten, soll die doppelte Funktion der ZVT abgeschafft werden. Aktuell dient die ZVT als
Nutzen- und Preiskomparator.
IGES
57
Die ursprünglichen Ziele des AMNOG wurden durch die konkrete Ausgestaltung in untergesetzlichen Normen nicht erreicht. Konkret meint der BPI
damit, die Etablierung eines unbürokratischen Bewertungssystems, verlässliche Rahmenbedingungen für die pharmazeutische Industrie und eine Unterschätzung des finanziellen Aufwandes für ein Dossier.
Da der GKV-Spitzenverband die Rabatte mit dem pU verhandelt, sollen
seine Vertreter im G-BA kein Stimmrecht bei den Beschlüssen mehr haben.
Der BPI kritisiert einige methodische Aspekte des Verfahrens. Es wird die
Berücksichtigung intermediärer Endpunkte gefordert. Das Vorgehen des
IQWiG mit indirekten Vergleichen, dem Slicing von Patientengruppen,
wird stark kritisiert. Die Methoden des IQWiG und des G-BA zur Nutzenkategorisierung und -Saldierung sind wissenschaftlich nicht konsentiert.
Die Saldierung des Zusatznutzens findet keine rechtliche Legaldefinition.
Der Nutzenbegriff soll vom G-BA weiter gefasst werden und sich nicht nur
auf Mortalität, Morbidität und Lebensqualität beschränken. Explizit wird
auf den Endpunkt Patientenpräferenzen hingewiesen.
Die Unterlagen, die im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens vom pU eingereicht werden, werden nicht ausreichend vom G-BA berücksichtigt.
3.6.4.3 Pro Generika
Pro Generika arbeitet den Einfluss der frühen Nutzenbewertung auf generische Arzneimittel heraus und nimmt dazu Stellung. Generika werden nicht
direkt bewertet, sind aber häufig die Standardtherapie, gegenüber der das
neue Arzneimittel seinen Nutzennachweis erbringen muss. Pro Generika
fokussiert sich in seiner Stellungnahme vom 04.03.2013 v. a. auf die Rolle
der Praxisbesonderheiten. Der Verband fordert, dass vereinbarte Praxisbesonderheiten die Wirksamkeit in verschiedenen Subgruppen abbilden sollen. Dabei sehen sie die Krankenkassen und KVen in der Pflicht, die Vertragsärzte detailliert zu informieren. Zusätzlich empfiehlt der Verband, dass
die Auswirkungen des AMNOG nach 36 Monaten nach dessen Inkrafttreten
erneut überprüft werden, weil derzeit zu wenige Arzneimittel das neue Verfahren durchlaufen haben, um eine abschließende Beurteilung zu ermöglichen.
3.6.4.4 vfa
Als Interessenvertretung der forschenden pharmazeutischen Industrie nutzt
der vfa die Gelegenheit zur Stellungnahme. Vertreter dieses Verbandes waren in dem überwiegenden Teil der Stellungnahmeverfahren beteiligt. Die
Kritikpunkte und Anregungen mit Relevanz für Arzneimittel zur Therapie
58
IGES
chronischer Erkrankungen aus Sicht des vfa sind im folgenden Abschnitt
dargestellt. Es finden sich in der Stellungnahme weitere Hinweise zu z. B.
Orphan Drugs, die hier nicht erwähnt werden.
Prinzipiell wird eine faires Verfahren zur Bewertung eines Zusatznutzens
von Arzneimittel befürwortet. Dabei muss die Möglichkeit der Refinanzierung von Forschung und Entwicklung neuer Wirkstoffe erhalten bleiben.
Der G-BA und das IQWiG haben unrealistische Erwartungen an die Evidenznachweise in der frühen Nutzenbewertung. Der G-BA hat in vielen
Verfahren die Anerkennung eines Zusatznutzens auf eine kleine Patientenpopulation begrenzt. Die Festlegung der ZVT kann von den Empfehlungen
der Zulassungsbehörden abweichen (z. B. sind aus ethischen Gründen Studien mit der ZVT als Komparator in speziellen Fällen nicht zulässig). Daher
wird in dieser Konstellation versucht, den Zusatznutzennachweis über einen
indirekten Vergleich herbeizuführen. Die strengen methodischen Anforderungen des IQWiG an indirekte Vergleiche haben bis dato in keinem Verfahren zu einer Anerkennung eines Zusatznutzens geführt. Die Unterteilung
der Indikation in mehrere Patientenpopulationen mit verschiedenen ZVT
wird kritisiert, weil das nicht der Situation in den Zulassungsstudien entspricht. Es sollten Wirkstoffklassen und nicht einzelne Wirkstoffe als ZVT
benannt werden. Der vfa sieht verschiedene methodische Herausforderungen. Es wird Kritik an der fehlenden Anerkennung von verschiedenen Endpunkten geübt. Z. B. wurde die Senkung der Viruslast bei Hepatitis C oder
HIV-Infektionen nur beschränkt anerkannt oder die Lebensqualität bisher
nicht berücksichtigt. Die Einzelfallentscheidungen des G-BA hinsichtlich
der Saldierung von Nutzen und Schaden bergen die Gefahr von Inkonsistenz in sich. Die nachträgliche Subgruppenbildung führt zum Versagen eines Zusatznutzennachweises.
Die Einstufung in die verschiedenen Nutzenkategorien hat rein normativen
Charakter und entzieht sich jeglicher wissenschaftlichen Grundlage.
Der vfa fordert die Entkoppelung der medizinischen Bewertung und der
Preisfindung. Die Wahl der ZVT sollte sich ausschließlich nach medizinischen Aspekten richten.
Es wird die mangelnde Umsetzung der Soll-Bestimmung in Verträgen zur
Anerkennung von Praxisbesonderheiten kritisiert. Die Kommunikationsstrategie der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV), Ärzte vor Abschluss des Verfahrens zu einer zurückhaltenden Verordnung neuer Arzneimittel zu raten, wirkt einem Ziel des AMNOG entgegen. Ein Ziel des
AMNOG war es, dem Patienten einen unmittelbaren Zugang zu innovativen
Arzneimitteln zu ermöglichen.
IGES
59
Die Doppelregulierung des AMNOG wird ebenfalls kritisiert. Ein durch das
AMNOG preis- und volumengeregeltes Arzneimittel kann durch die Wirtschaftlichkeitsprüfung ein zweites Mal reguliert werden.
Die fehlende Gewaltenteilung und die sehr starken Rollen des GKVSpitzenverbandes werden heftig kritisiert Der GKV-Spitzenverband ist im
G-BA bei der Nutzenbewertung beteiligt. Er ist der Verhandlungspartner
des pU bei der Preisverhandlung. Daher wird eine Änderung dringlich gefordert, damit die prozeduralen Voraussetzungen für eine faire Preisbildung
geschaffen werden. Eine faire Preisbildung ist derzeit nicht gewährleistet
und führt u. a. zu einer verspäteten Markteinführung oder einer Marktrücknahme. Zusätzlich wird gefordert. dass die europäische Preise ausschließlich zwischen wirtschaftlich vergleichbaren Ländern verglichen werden.
In Deutschland ist der Prozess der frühen Nutzenbewertung überformalisiert. Damit steigt auch die Fehleranfälligkeit an und die Wahrscheinlichkeit, wegen eines formalen, nicht inhaltlichen Versehens keine Anerkennung eines Zusatznutzens zu erhalten. Das AMNOG führt zu einem weiteren Abrechnungsverfahren von Rabatten, das zusätzliche Bürokratiekosten
verursacht.
Die spezifischen Anforderungen an ein Dossier für den deutschen Markt
vermindern Synergien zwischen den Nutzendossiers einzelner Länder.
Der finanzielle Aufwand des Verfahrens für den pU liegt weit über den angenommenen Kosten. Allein die Erstellung eines Dossiers liegt zwischen
450.000 und 600.000 EUR.
Die frühzeitige Beratung bzgl. der ZVT muss weiter ausgebaut werden. Die
schriftliche Befragung der Zulassungsbehörde reicht als Beteiligung nicht
aus.
Bei den Verhandlungen nach § 130b SGB V wird mehr Spielraum gefordert, um Verträge mit einzelnen Kassen nach § 130c SGB V verhandeln zu
können.
Nach Ansicht des vfa soll beim G-BA eine Appellationsstelle eingerichtet
werden. Dieses Gremium soll die Entscheidungsgrundlage für den Beschluss überprüfen. HTA-Agenturen anderer Länder bieten eine solche
Möglichkeit.
3.6.4.5 Aspekte mit spezieller Relevanz für neue Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen
Mit Ausnahme von Pro Generika sind die aktuellen Stellungnahmen der
Interessenvertretung der pharmazeutischen Industrie umfangreich und kritisieren verschiedene Aspekte im Detail. Im Folgenden werden die wichtigs-
60
IGES
ten Aspekte zur Bewertung von Arzneimitteln zur Therapie chronischer
Erkrankungen kurz zusammengefasst, analysiert und bewertet. In keiner der
vier Stellungnahmen werden Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen explizit erwähnt. Diese Perspektive wird von den Verbänden nicht
betrachtet. Eine Sensibilisierung der Entscheidungsträger für diese Thematik bleibt daher aus. Lediglich während des G-BA-Expertengesprächs wird
auf die besondere Bedeutung für chronische Erkrankungen im Kontext der
Surrogatvalidierung von Vertretern der pharmazeutischen Industrie eingegangen. Nichtsdestotrotz werden in den Stellungnahmen verschiedene Aspekte angesprochen, die eine besondere Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen entfalten. BPI und vfa kritisieren, dass in
den Verhandlungen zwischen GKV-Spitzenverband und dem betroffenen
pU selten eine Praxisbesonderheit für Arzneimittel mit Zusatznutzen verhandelt wird. Dabei wurde die relevante Vorgabe im SGB V angepasst, so
dass die Verhandlungspartner zu einer Vereinbarung einer Praxisbesonderheit aufgefordert sind. Dieser Umstand dürfte Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Volkserkrankungen besonders treffen. Arzneimitteltherapien
anderer Erkrankungen sind häufig in den regional verhandelten Listen
schon enthalten. Beispielsweise werden onkologische Arzneimittel oft als
Praxisbesonderheit geführt. Eine zusätzliche Anerkennung als Praxisbesonderheit ist für solche Arzneimittel nicht notwendig. BAH und BPI führen
beide an, dass die Definition des patientenrelevanten Zusatznutzens gemäß
AM-NutzenV zu eng gefasst ist und streben eine Erweiterung dieses Begriffes an. Da neue Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen oft zu
einer Erleichterung der Therapie für den Patienten führen, gehören diese
therapeutischen Vorteile im Alltag nicht zu den relevanten Größen der frühen Nutzenbewertung. Dazu gehören z. B Aspekte wie eine non-invasive
Applikation oder eine einmalige tägliche Gabe, die in der Versorgungsrealität eine große Rolle spielen können. Detaillierter wird auf diese Thematik
im Abschnitt 3.5.2 eingegangen. Von BAH, BPI und vfa wird für die ZVT
eine Entkopplung vom Preis gefordert. Da es für chronische Volkskrankheiten häufig generische Arzneimitteltherapien gibt, wäre eine ZVT, die ausschließlich als Nutzenkomparator dient, von Vorteil. Damit wäre die ZVT
auch kein Preisanker mehr. Ergänzend fordern BAH, BPI und vfa einen
pragmatischeren Umgang mit Surrogaten. Die derzeit geforderte formelle
Validierung von Surrogaten betrifft v. a. Arzneimittel zur Therapie chronischer - und onkologischer Erkrankungen. Im Detail wurde darauf im Abschnitt 3.5.2 eingegangen.
3.6.5 Vertretungen der Ärzteschaft
Mit Stand 08.04.2013 haben sich 23 medizinische Fachgesellschaften, Verbände oder Ärzteorganisationen an verschiedenen Stellungnahmeverfahren
IGES
61
beteiligt. Teilweise wirken Vertreter dieser Gruppen aktiv in den mündlichen Anhörungen mit, teilweise reichen sie schriftliche Stellungnahmen
ein. Erwartungsgemäß hängt in vielen Fällen die Beteiligung der einzelnen
Fachgesellschaften von dem Indikationsgebiet des zu bewertenden Arzneimittels ab. Die Deutsche Aids-Gesellschaft e. V. (DAIG) war z. B. an den
beiden Verfahren mit Arzneimitteln zur Therapie von HIV-Infektionen beteiligt. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V.
(DGHO) beteiligte sich an acht der neun onkologischen Verfahren. Am
häufigsten war indikationsübergreifend die AkdÄ in zwölf verschiedenen
Verfahren beteiligt. Folgende Gesellschaften waren mindestens einmal beteiligt: Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte in der Versorgung HIV-Infizierter e. V. (dagnä), Berufsverband der niedergelassenen
Gastroenterologen Deutschlands e. V. (bng), Deutsche Gesellschaft für
Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), Arbeitsgemeinschaft
Deutscher Onkologen (DGO), Berufsverband deutscher Rheumatologen
(BDRh), Bundesverband niedergelassener Diabetologen Deutschland
(BVND), Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG), Deutsche Gesellschaft
für Epileptologie (DGfE), Deutsche Gesellschaft für Nephrologie (DGfN),
Deutsche Gesellschaft für Handchirurgie (DGH), Deutsche Gesellschaft für
Neurologie (DGN), Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP), Deutsche Gesellschaft der Plastischen,
Rekonstruktiven und Ästhetischen Chirurgen (DGPRÄC), Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh), Deutsche Gesellschaft für Urologie
(DGU), Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), Ärztlicher Beirat der DMSG,
Bundesverband e. V. (DMSG), Deutsche Transplantationsgesellschaft
(DTG) und Dachverband der Prostatazentren Deutschlands e. V. (DVPZ).
In der Regel nehmen die Gesellschaften zu konkreten Verfahren Stellung.
Die DGHO weicht einmal von diesem Vorgehen ab und kritisierte in einem
öffentlichen Brief das Vorgehen des IQWiG bei Surrogat-Endpunkten speziell bei onkologischen Erkrankungen, so dass an dieser Stelle nicht näher
darauf eingegangen wird.
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft der Bundesärztekammer:
Anlässlich des 37. Interdisziplinären Forums des Bundesärztekammer
(BÄK) nimmt Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig Stellung zur frühen Nutzenbewertung in Deutschland. Der Vorsitzende der AkdÄ zieht eine positive
Zwischenbilanz. Er betont dabei, dass das AMNOG zu einem Paradigmenwechsel geführt hat. Seit Januar 2011 muss der pU den Zusatznutzen seines
neuen Arzneimittels nachweisen. Zusätzlich erhöhe das AMNOG die unabhängige Information von Ärzten zeitnah nach der Zulassung. Davon profitiere auch die AkdÄ. Die AkdÄ gehört zu den stellungnahmeberechtigten
Organisationen und hat sich in mehreren Verfahren aktiv in die Stellung-
62
IGES
nahmen eingebracht, so AkdÄ-Vorstandsmitglied Prof. Dr. Mühlbauer. In
einigen Fällen unterschieden sich die Bewertungen des IQWiG von der abschließenden Beschlussfassung des G-BA. Die AkdÄ-Stellungnahmen führten sowohl zu Herauf- als auch Herabstufungen des Zusatznutzens. Prof.
Dr. Ulrich Müller vom Universitätsklinikum Jena verwies auf die Bedeutung von Langzeitstudien mit großer Patientenanzahl bei Diabetes mellitus.
Prof. Daniel Grandt vom Klinikum Saarbrücken nahm Stellung zur Patientenrelevanz des Endpunktes SVR. Dabei betonte er, dass gerade die direkte
Patientenrelevanz des Endpunktes SVR erkläre, warum keine formale Validierung möglich sei. Kein Patient würde auf den Nutzen einer Therapie
verzichten, um einen Endpunkt formal zu validieren. Dieses konkrete Beispiel mache deutlich, dass der medizinische Sachverstand im Verfahren
benötigt werde (53).
In den Stellungnahmen zu Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen unterscheidet sich die Interpretation der verschiedenen Surrogate
ausschließlich im Fall des SVR von der des IQWiG. Hier erkennt die AkdÄ
den SVR als patientenrelevanten und quantifizierbaren Endpunkt an. Andere Surrogate wie der HbA1c-Wert oder die asymptomatische tiefe Venenthrombose bewertet auch die AkdÄ als nicht patientenrelevant. Die AkdÄ
scheint im Einzelfall die Patientenrelevanz leichter anzuerkennen. Dabei
berücksichtigt sie auch ethische Herausforderungen einer geforderten Validierung. Da die besondere Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen wurde an anderer Stelle detailliert beschrieben wird
(s. a. Abschnitt 3.5.2), wird hier ausschließlich auf die Unterschiede zwischen AkdÄ und IQWiG eingegangen.
Kassenärztliche Bundesvereinigung und Kassenärztliche Vereinigungen
Seit dem 13. März 2013 ergänzt die KBV ihr Informationsangebot für Ärzte. Neben einer Bewertung des einzelnen Verfahrens wird eine alphabetische Liste aller Verfahren zur Verfügung gestellt. In der Rubrik „Hinweise
für die Praxis“ wird der Vertragsarzt v. a. über die qualitätsgesicherte Anwendung informiert. Es finden sich teilweise auch Angaben zum Thema
Praxisbesonderheit (54).
In dem Expertengespräch wurde auch das Informationsschreiben der KBV
diskutiert, in dem die KBV auf eine mögliche Unwirtschaftlichkeit bei der
Verordnung von neuen Arzneimitteln in der offenen Nutzenbewertung hinweist. Die KBV erfüllt damit ihre Informationspflicht gegenüber der Ärzteschaft. V. a. wegen des unbekannten Ausgangs bei den sich anschließenden
Verhandlungen sieht die KBV ihre Ärzte mit möglichen Prüfanträgen der
Kassen konfrontiert (46).
IGES
63
Die Informationspolitik des KV-Systems betrifft alle Arzneimittel in der
frühen Nutzenbewertung gleichermaßen. Eine spezielle Bedeutung für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen kann nicht abgeleitet
werden.
3.7 Analyse und Bewertung der Situation in Deutschland
3.7.1 Ausgang der Verfahren
Das neue Verfahren der frühen Nutzenbewertung in Deutschland ist in seiner Umsetzung ein komplexer und umfangreicher Prozess geworden.
Obwohl die ersten Arzneimittel die Nutzenbewertung gemeistert haben,
gibt es auch weniger erfolgreiche Beispiele. In vier Fällen sahen sich die pU
gezwungen, ihr Produkt vom deutschen Markt zu nehmen. In allen Fällen
handelt es sich um Arzneimittel zur Behandlung einer chronischen Erkrankung. Damit ist die sich anschließende Verhandlung des Erstattungsbetrags
mit dem GKV-Spitzenverband gestoppt und ein Rabatt nach § 130b SGB V
wird nicht in der Lauertaxe veröffentlicht. Deutschen Patienten stehen das
Antiepileptikum Trobalt®, das Antihypertonikum Rasilamlo®, Xiapex®
zur nicht-operativen Behandlung der Dupuytren’sche Kontraktur und das
Antidiabetikum Trajenta® damit nicht mehr zur Verfügung. In allen vier
Dossiers hatten die pU eine andere ZVT als die vom G-BA bestimmte gewählt. Im Fall von Trobalt® sicherten verschiedene Krankenkassen eine
weitere Übernahme der Kosten zu (55-56). Dazu muss das neue
Antiepileptikum für den einzelnen Patienten aus dem Ausland importiert
werden. Die Nutzenbewertung hat das Ziel zwischen echten Innovationen
und Scheininnovationen zu unterscheiden. Wäre Trobalt® für die EpilepsieTherapie entbehrlich, sollte eine Kostenübernahme auch im Einzelfall nicht
notwendig werden.
Obwohl alle vier Arzneimittel letztlich an der Wahl der ZVT gescheitert
waren, wurden in den jeweiligen Verfahren auch weitere Aspekte thematisiert. Anhand der Verfahren von Xiapex® und Rasilamlo® wird deutlich,
dass Nutzenkategorien existieren, die im Nutzenbewertungsverfahren nicht
berücksichtigt werden. Beispielsweise erspart eine Behandlung mit Xiapex® dem Patienten einen operativen Eingriff, was zumindest nicht per se
als patientenrelevanter Nutzen anerkannt wurde. Rasilamlo® hingegen ist
ein Kombinationspräparat, das die Anzahl der täglich einzunehmenden Tabletten reduziert. Dieser Vorteil entspricht nicht dem Nutzen nach der
AM-NutzenV und bleibt daher im Verfahren unberücksichtigt. Gerade bei
Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen kann die Vereinfachung der Applikation jedoch eine bedeutsame Adhärenz-fördernde Rolle
64
IGES
spielen, weil die Patienten meist lebenslang auf die Einnahme von Medikamenten angewiesen sind.
3.7.2 Transparenz und Beteiligung am Verfahren
Um die Akzeptanz aller Beteiligten zu erhöhen, bietet sich ein transparentes
Verfahren und eine Beteiligung der betroffenen Akteure an. So kann erreicht werden, dass die begründende Rationale jedes Beschlusses nachvollzogen werden kann. Die Veröffentlichung des Dossiers, der Nutzenbewertung, des Stellungnahmeverfahrens, die Begründung der Wahl der ZVT, der
Beschluss und die Dokumentation des Verfahrens bieten eine wichtige
Grundlage. Trotzdem kann die Transparenz weiter erhöht werden. Beispielsweise wird ein Dossier nicht veröffentlicht, wenn es formal unvollständig ist, wie es im Verfahren des Onkologikums Tegafur® der Fall war.
Viel bedeutender ist jedoch der Umstand, dass die Begründungen in den
veröffentlichten Dokumenten nicht ausreichend sind, um das Ergebnis des
Verfahrens nachvollziehen zu können. Im Besonderen kann die Operationalisierung des Zusatznutzens, die Gewichtung der einzelnen Endpunkte und
die Nutzen-Schaden-Saldierung nicht ausreichend nachvollzogen werden.
Dieser Mangel an Transparenz betrifft den Kern des Verfahrens, nämlich
der nachvollziehbaren Bestimmung des Zusatznutzens. Somit sind Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen betroffen, allerdings ohne
dass es sich um spezifische Auswirkungen handelt.
Das Stellungnahmeverfahren ermöglicht allen betroffenen Akteuren eine
Kommentierung des Dossiers und der Nutzenbewertung. Der einzelne Patient, eine Patienten- oder Ärzteorganisation, die Interessenvertretung der
pharmazeutischen Industrie oder andere Organisationen oder Personen können sich mit einer schriftlichen Stellungnahme beteiligen. Für die Teilnahme an dem mündlichen Stellungnahmeverfahren lädt der G-BA die relevanten Akteure ein. Prinzipiell ist mit diesem Vorgehen eine mögliche Beteiligung aller Interessierten gegeben. Bei der Umsetzung werden v. a. von der
Interessenvertretung der pharmazeutischen Industrie Verbesserungsmöglichkeiten gesehen. Neben dem Wunsch, die Stellungnahmen der anderen
vorab zu erhalten, ist v. a. die mangelnde Transparenz von Bedeutung. Es
ist nicht immer ersichtlich, welcher Argumentation aus welchen Gründen
der G-BA folgt. Insbesondere bei Diskussionen um Themen, die Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen besonders tangieren, wie z.B.
um Surrogate, Dauer klinischer Studien oder indirekter Vergleiche, wird
zwar die Argumentation transparent in Form eines Protokolls dokumentiert,
nicht aber die letztlich entscheidende Bewertung des G-BA begründet.
IGES
65
3.7.3 Zielerreichung
In den verschiedenen Versionen des AMNOG-Gesetzentwurfes werden drei
konkrete Ziele benannt (6, 8). Im folgenden Abschnitt wird auf die Zielerreichung eingegangen.
Das erste gesetzgeberische Ziel des AMNOG ist die Versorgung von Patienten mit den besten und wirksamsten Arzneimitteln in Deutschland. Auch
in Zeiten vor dem AMNOG war die Marktdurchdringung neuer Arzneimittel in Deutschland im europäischen Vergleich nicht hoch und durch etliche
Regulatorien beeinflusst. Ein bedeutsames regulatorisches Instrument stellt
dabei die Wirtschaftlichkeitsprüfung nach § 106 Abs. 2 Nr. 1 SGB V, die
sogenannte Richtgrößenprüfung dar, mit der das Verordnungsverhalten der
Ärzte und somit die Versorgung der Patienten beeinflusst wird. Mit dem
AMNOG wurde im § 35a SGB V geregelt, dass Arzneimittel mit einem
festgestellten Zusatznutzen als sogenannte Praxisbesonderheit nicht mehr
von der Richtgrößenprüfung erfasst werden sollen. Der Grundgedanke dabei ist, dass mit Einigung des Erstattungsbetrages zwischen pU und GKVSpitzenverband die Wirtschaftlichkeit hergestellt ist, wenn die Verordnung
bei Patienten mit nachgewiesenem Zusatznutzen erfolgt.
Diese Regelung hat besondere Auswirkungen auf die Versorgung mit Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen, da diese zur dauerhaften Behandlung vorgesehen sind, und somit das ärztliche Verordnungsbudget maßgeblich belasten. Während Spezialpräparate (z.B. in der Onkologie, aber durch aus auch bei bestimmten chronischen Erkrankungen wie
z.B. Rheuma) bereits sehr verbreitet als Praxisbesonderheiten anerkannt
werden, würde eine Praxisbesonderheit die bei chronischen Erkrankungen
notwendige Dauermedikation ohne ärztliches Regressrisiko ermöglichen
und somit die Versorgung erleichtern.
Da jedoch die Gewährung einer Praxisbesonderheit lediglich als SollRegelung in § 35a SGB V verankert ist, kann sie auf dem Verhandlungswege umgangen werden. So wurden bislang für lediglich drei neue Arzneimittel eine Praxisbesonderheit vereinbart.
Die gesetzgeberisch eröffnete und somit intendierte Möglichkeit der Entlastung positiv bewerteter Arzneimittel um die Verordnungseinschränkungen
aus der Richtgrößenprüfung wird demnach praktisch nicht genutzt.
Zudem lässt sich anhand der vorliegenden Fälle mit Vereinbarung einer
Praxisbesonderheit noch kein Einfluss auf die Versorgung ablesen. In einer
Regressionsanalyse wurden der Einfluss des maßgeblichen Zeitpunktes
vom IGES Institut untersucht (57). Ticagrelor durchlief als erstes Arzneimittel das Verfahren. Es wurde zwar eine Praxisbesonderheit vereinbart,
66
IGES
allerdings konnte kein Einfluss der Praxisbesonderheit auf die Verordnungshäufigkeit von Ticagrelor nachgewiesen werden.
Das gesetzgeberische Ziel, die Versorgung von Patienten mit den besten
und wirksamsten Arzneimitteln in Deutschland zu gewährleisten, wird mit
der dafür vorgesehenen Entlastung um die Auflagen der Wirtschaftlichkeitsprüfung derzeit nicht befördert.
Zudem empfiehlt die KBV ihren Ärzten, neue Arzneimittel mit Vorsicht zu
verordnen, wenn die Nutzenbewertung nicht abgeschlossen ist. Die KBV
befürchtet Regressanträge der Krankenkassen für neue Arzneimittel, die in
der frühen Nutzenbewertung keinen Zusatznutzen zeigen konnten.
Damit wird der Sicherstellung des unmittelbaren Zugangs neuer Arzneimittel für den einzelnen Patienten entgegengewirkt. Da eine Nutzenbewertung
sechs Monate dauert, könnte den einzelnen Patienten die optimale Therapie
entsprechend später erreichen. Diese Verzögerung ist geeignet, (chronisch)
erkrankte Menschen unnötig zu belasten.
Als zweites Ziel formulierte der Gesetzgeber, dass die Verordnung von
Arzneimitteln wirtschaftlich und kosteneffizient erbracht wird. Dabei werden konkrete Einsparpotenziale benannt. Jährlich sollen mit dem Bewertungsverfahren ca. zwei Milliarden Euro eingespart werden. Die vom BMG
publizierten erreichten Einsparungen wirken in Bezug auf die Planung ernüchternd: Bis Ende 2012 wurden gerademal 25 Millionen EUR Einsparungen realisiert (58). Auch der unparteiische Vorsitzende des G-BA, Josef
Hecken, sieht die Einsparungen in Gefahr. In einem Artikel der Ärztezeitung macht sich Herr Hecken für eine Klarstellung des Bestandsmarktaufrufes stark. Da der erhöhte Herstellerzwangsrabatt dafür gedacht war, das
Einsparpotenzial während der Anfangsphase der Nutzenbewertung zu ergänzen, wäre eine Ausdehnung des Zwangsrabattes über Ende 2013 hinaus
theoretisch denkbar. Dabei müssten auch die Überschüsse der Krankenkassen ausreichend berücksichtigt werden. Die aktuell veröffentlichten Kriterien zum Bestandsmarktaufruf orientieren sich an derzeitigem Umsatz und
verordneter Menge unter Berücksichtigung der Restpatentlaufzeit. Die konkrete Anwendung dieser Kriterien verdeutlicht, dass das fehlende Einsparpotenzial v. a. bei Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen
realisiert werden soll. Die bis dato aufgerufenen Arzneimittel vom Bestandsmarkt werden sämtlich zur Therapie einer chronischen Erkrankung
eingesetzt.
Zuletzt sollen mit dem AMNOG verlässliche Rahmenbedingungen für Innovationen geschaffen und Arbeitsplätze in Deutschland gesichert werden.
Diese Anforderung stellt einen konfliktträchtigen Eckpunkt im AMNOG
dar. Verlässliche Rahmenbedingungen erfordern eine hohe Transparenz und
Willkürfreiheit des Verfahrens. Es muss dem pU möglich sein, ein ungefäh-
IGES
67
res Ergebnis seines aktuellen Verfahrens aufgrund einer Spruchpraxis abschätzen zu können. Nach zwei Jahren AMNOG und einigen Nachbesserungen des Verfahrens ist dieser Stand jedoch immer noch nicht erreicht.
Aufgrund der Stichtagsregelung bei der Einführung der frühen Nutzenbewertung erfuhren pU eine rückwirkende Änderung ihrer Rahmenbedingungen. So konnte für die ersten Verfahren noch keine Beratung beim G-BA
vor der Planung der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien in Anspruch
genommen werden. Für die hohen Investitionen in Forschung und Entwicklung wird allerdings aus Sicht der pU Planungssicherheit bzgl. des späteren
Marktzugangs benötigt.
Gerade bei chronischen Erkrankungen existieren zumeist bereits langjährig
etablierte Therapieoptionen. Therapeutische Verbesserungen entstehen oft
als Schrittinnovationen, deren Wirksamkeit im Zulassungsverfahren oftmals
über Surrogatparametern nachgewiesen wird. Damit haben gerade neue
Arzneimittel zur Therapie chronischer Volkserkrankungen ungünstige Ausgangsbedingungen, um im Nutzenbewertungsverfahren erfolgreich bestehen zu können. Aufgrund der demografischen Entwicklung sind es jedoch
besonders diese Erkrankungen, die in Zukunft weiter zunehmen werden und
einer besseren Therapie bedürfen.
3.7.4 Methodische Aspekte
Innerhalb der ersten zwei Jahre AMNOG hat sich immer wieder herausgestellt, dass bedeutsame Hemmnisse aus der Methodik der Nutzenbewertung
entstehen. Der folgende Abschnitt beschreibt Details, die gerade für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen von großer Bedeutung
sind.
Gemäß der G-BA-VerfO soll die Vergleichstherapie nach dem anerkannten
Stand der medizinischen Erkenntnisse zur ZVT im Anwendungsgebiet gehören, d. h. es muss nicht die beste Vergleichstherapie gewählt werden.
Durch das Kriterium der Wirtschaftlichkeit wird vielmehr die günstigste
Referenztherapie gewählt, sobald mehrere Alternativen verbleiben, die dem
Stand medizinischer Erkenntnisse genügen. Die 3. AMG-Novelle führte zu
einer Änderung und somit zu einem flexibleren Umgang mit der ZVT (weitere Details zur aktuellen Änderung s. u. Abschnitt 3.5.1.1). In keinem Verfahren war eine Abweichung von der durch den G-BA bestimmten ZVT
weder vom IQWiG noch vom G-BA selbst als ausreichend begründet angesehen worden. Nutzenbewertungen mit abweichender Vergleichstherapie
endeten durchgehend mit der Bewertung „Zusatznutzen nicht belegt“, weil
ein „unzweckmäßiger“ Komparator gewählt wurde.
68
IGES
Ist der in den Zulassungsstudien gewählte Komparator nicht deckungsgleich mit der ZVT, so kann ein Nutzennachweis nur durch einen indirekten
Vergleich geführt werden. In der Praxis führte bislang kein indirekter Vergleich zur Anerkennung eines Zusatznutzens. Lediglich die Methodik wurde in einem Verfahren vom IQWiG anerkannt. Der adjustierte indirekte
Vergleich im Ticagrelor-Verfahren führte allerdings nicht zur Anerkennung
eines Zusatznutzens, weil die Ergebnisse nicht statistisch signifikant waren
(21).
Von der Notwendigkeit, indirekte Vergleich vorzunehmen waren bereits
mehrere Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen betroffen.
Insbesondere wenn eine große Population in Subpopulationen mit unterschiedlichen Vergleichstherapien aufgeteilt wird, ist eine Zulassungsstudie,
die lediglich gegen einen Komparator vergleicht, automatisch nur teilweise
für einen direkten Vergleich verwendbar.
Für die frühe Nutzenbewertung ist die Population der zugelassenen Indikation die maßgebliche Zielpopulation. Entsprechen nicht alle Ein- und Ausschlusskriterien der Studie der zugelassenen Indikation, werden im günstigsten Fall Teile der Studie berücksichtigt. Kritisch für den Einschluss von
Studien ist die oftmals vorkommende Testung verschiedener Therapieregime. Sind die Therapieregime der Studie nicht mit denen der Zulassung
identisch, kann dies zum Scheitern der Nutzenbewertung führen. Reduziert
sich die von IQWiG und G-BA anerkannte Population erheblich, so besteht
die Gefahr, dass signifikante Unterschiede zwischen dem neuen Arzneimittel und der ZVT nicht mehr nachzuweisen sind. Sind für bestimmte Teilpopulationen durch dieses Vorgehen gar keine relevanten Studien mehr verfügbar, ist der Zusatznutzen nicht zu belegen. Die sehr kritische Überprüfung des Studieneinschlusses führte in vielen Verfahren zu einer NichtAnerkennung eines Zusatznutzens zumindest für eine Teilpopulation. Beispielsweise sollen vor einer Therapie mit dem oralen multiplen Sklerose
(MS)-Therapeutikum Fingolimod Patienten mit hoher Krankheitsaktivität
eine vollständige und angemessene Betaferon-Therapie erhalten haben. Erst
wenn diese nicht ausreichend war, soll in dieser Population Fingolimod
eingesetzt werden. Das IQWiG sah in den Zulassungsstudien die erfolglose
Vortherapie als nicht ausreichend dokumentiert an. Als Folge wurde im
G-BA-Beschluss nur für 16 % der Zielpopulation ein Zusatznutzen anerkannt (24).
Die Segmentierung ist ein zentrales Prinzip der frühen Nutzenbewertung.
Das IQWiG überprüft sämtliche Subgruppen auf eventuelle Effektmodifikation und zerteilt mitunter die Populationen in teilweise sehr kleine Subgruppen. Es besteht das Risiko, dass hierdurch kein statistisch signifikanter
Nachweis in den Subgruppen mehr möglich ist, weil der Stichprobenumfang die benötigte Power des statistischen Tests nicht mehr gewährleistet.
IGES
69
Die Segmentierung bietet allerdings auch strategische Chancen. Liegt bspw.
eine Kontraindikation gegen die Anwendung der ZVT für einen Teil der
Zielpopulation vor, kann dieser Subgruppe ein zusätzlicher Zusatznutzen
zugesprochen werden.
Patientenpopulationen, die sich in Abhängigkeit von der Eskalation unterschiedlicher Therapieregime voneinander unterscheiden, sind insbesondere
für langfristig verlaufenden chronischen Erkrankungen von Bedeutung. Die
Bildung von Subpopulationen durch IQWiG und G-BA bezieht sich häufig
auf Art und Ausmaß der Vormedikation. Wenn in Folge der Segmentierung
von Patientenpopulationen Zulassungsstudien nicht oder nur eingeschränkt
für die Nutzenbewertung verwendbar sind, so betrifft dies daher Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen in besonderem Ausmaß. Bei
Erkrankungen mit großer Prävalenz („Volkserkrankungen“) ist es zudem
bei Vornahme einer entsprechend großen Anzahl von Subgruppenanalysen
wahrscheinlich, artifizielle Ergebnisse zu erhalten, oder solche, die keine
signifikante Aussage mehr erlauben.
Mit der Nennung der Nutzendimensionen in der AM-NutzenV werden die
primär anzuerkennen Endpunkte von klinischen Studien vorgegeben. In der
Praxis der Nutzenbewertung kommt es daher immer bei der Verwendung
von Surrogatparametern zu großen Herausforderungen. Die Anforderungen
an die Validierung eines Surrogates werden sowohl in Anlage II 4.5.4 zum
5. Kapitel der VerfO des G-BA wie auch in dem Methodenpapier des IQWiG beschrieben. Auch das IQWiG verweist explizit auf die ausschließliche Bedeutung von patientenrelevanten Endpunkten. Konkret bedeutet das
für die frühe Nutzenbewertung Folgendes: Entfaltet das neue Arzneimittel
seine Wirkung über einen neuen Wirkmechanismus, wird es für einen Surrogatendpunkt keine ausreichende Evidenz zur Anerkennung der Validierung geben können. (Die Übertragbarkeit der Ergebnisse zur Validierung
hängt von Intervention und Anwendungsgebiet ab). In der Praxis prägte das
IQWiG bereits in Grenzbereichen den Begriff des zwar validen allerdings
nicht formell validierten Surrogatparameters. Aufgrund der erhöhten Unsicherheit können solche Endpunkte laut IQWiG maximal zur Anerkennung
eines nicht quantifizierbaren Zusatznutzens führen. Hiervon waren bislang
die Verfahren mit Wirkstoffen zur Therapie chronischer Virusinfektionen
wie Hepatitis C oder HIV betroffen. Der Nachweis von Viren bzw. der Viruselimination wurde vom IQWiG - nicht allerdings vom G-BA - als klassischer Surrogatparameter gesehen.
Der Anspruch an die formelle Validierung eines Surrogatendpunkts ist sehr
hoch. In der Praxis der frühen Nutzenbewertung scheitert die Anerkennung
eines kombinierten Endpunktes oft an der Surrogatkomponente. Wird dessen Validierung als nicht ausreichend betrachtet, berücksichtigt das IQWiG
den kombinierten Endpunkt insgesamt nicht.
70
IGES
Die bevorzugte Verwendung von Surrogaten im Zulassungsverfahren ist bei
Erkrankungen mit weit in der Zukunft liegenden Endpunkten verbreitet.
Somit ergibt sich aus dem stringenten Umgang von IQWiG und G-BA mit
der Berücksichtigung von Surrogaten ein Hemmnis, von dem Arzneimittel
zur Behandlung chronischer Erkrankungen insbesondere betroffen sind.
Zusammengefasst geht das IQWiG in seinen Nutzenbewertungen sehr konsequent gemäß seinem Methodenpapier vor und entspricht der Vorgehensweise der EbM. Diese stringent angewendete Methodik steht allerdings
teilweise in Konflikt mit den Gegebenheiten zur Evidenz-Generierung im
Zulassungsverfahren von Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen. Die konsequente Anforderung an patientenrelevante Endpunkte wie auch die Segmentierung anhand der Vortherapie führt dazu, dass bedeutsame Hemmnisse entstehen, den Nutzennachweis für chronisch Erkrankte wie gefordert zu erbringen. Insbesondere post-hoc festgelegte Bedingungen können dazu führen, dass Zulassungsstudien teils oder in Gänze
nicht für die Nutzenbewertung verwendbar sind. Eine Abwägung zwischen
den Anforderungen an Evidenz und der indikationsspezifischen Möglichkeit, diese bereits zum Zulassungszeitpunkt vorlegen zu können, sieht die
Methodik der frühen Nutzenbewertung nicht vor.
Somit bleibt die Alltagstauglichkeit in Hinblick auf versorgungsrelevante
und auch ethische Aspekte teilweise unberücksichtigt.
IGES
71
4 Aktueller Stand Verfahren zu Arzneimitteln bei chronischen
Erkrankungen
4.1
Beispiele und Erkenntnisse
Auf Basis der bis zum 31.03.2013 durchgeführten Nutzenbewertungen
werden anhand von drei Beispielen Hemmnisse und Herausforderungen
ausgearbeitet und beschrieben, die speziell für Arzneimittel zur Behandlung
werden chronischer Erkrankungen existieren.
4.1.1 Auswahl der Verfahren
Mit dem Stand 31.03.2013 wurden alle abgeschlossenen Verfahren der frühen Nutzenbewertung gescreent. Laut der Homepage des Gemeinsamen
Bundesausschusses (G-BA) lagen 39 abgeschlossene Verfahren vor. Verfahren wurden von der Analyse ausgeschlossen, wenn eins der folgende
Ausschlusskriterien erfüllt wurde (s. a. Abbildung 4-1):
1. Stand des Verfahrens ist keine Status (1).
2. Das Arzneimittel wurde vom Verfahren der frühen Nutzenbewertung
freigestellt (3).
3. Es wurde kein oder ein unvollständiges Dossier eingereicht (4)
4. Das Arzneimittel ist ein Orphan Drug (5).
5. Das Arzneimittel wird als Zytostatikum eingesetzt (8).
6. Das Arzneimittel wird zur Therapie einer akuten Erkrankung eingesetzt
(2).
72
IGES
Abbildung 4-1: Flussdiagramm zur Auswahl der Verfahren.
39 abgeschlossene Verfahren
Stand: 31.03.2013
- kein Status: 1
- Freistellung: 3
- kein oder unvollständiges Dossier: 4
- Orphan Drug Status: 5
- Zytostatikum: 8
- Arzneimittel zur Therapie akuter Erkrankungen: 2
16 Verfahren
IGES
Die Tabelle 4-1 gibt eine Überblick über die zu bewertenden Verfahren.
Auf deren Basis werden drei geeignet erscheinende Verfahren ausgewählt,
die im Folgenden detaillierter betrachtet werden: Aclidiniumbromid (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, (englisch: chronic obstructive
pulmonary disease; COPD)), Retigabin (Epilepsie) und Telaprevir (chronische Hepatitis C).
IGES
73
Tabelle 4-1: Verfahren mit Arzneimistoffen zur Therapie chronischer Erkrankungen.
COPD: chronic obstructive pulmonary disease, HIV: human
immunodeficiency virus, IQWiG: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen.
Handelsname
Wirkstoff
Krankheitsgruppe
nach IQWiG
therapeutisches Gebiet
Benlysta®
Belimumab
Immunsystem und Systemischer Lupus erythematodes
Infektionen
Edurant®
Rilpivirin
Immunsystem und
Infektionen
HIV Infektion
Eklira® Genuair®
/ Bretaris®
Genuair®
Aclidiniumbromid
Atemwege
COPD
Eviplera®
Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisop- Immunsystem und
roxil
Infektionen
HIV Infektion
Fampyra®
Fampridin
Kopf und Nerven
Multiple Sklerose
Fycompa®
Perampanel
Kopf und Nerven
partielle Epilepsie
Gilenya®
Fingolimod
Kopf und Nerven
Multiple Sklerose
Incivo®
Telaprevir
Immunsystem und
Infektionen
chronische Hepatitis C
Nulojix®
Belatacept
Immunsystem und
Infektionen
Nierentransplantation
Rasilamlo®
Aliskiren, Amlodipin Herz und Kreislauf essenzielle Hypertonie
Sativex®
Spastik bei Multipler Sklerose
Cannabis Extrakt
Kopf und Nerven
Trajenta®
Linagliptin
Verdauung/Stoffwechsel/
Hormone
Diabetes mellitus Typ 2
Trajenta®
Linagliptin
5 b)
Verdau(Absatz ung/Stoffwechsel/
Hormone
Diabetes mellitus Typ 2
74
IGES
Zusatztherapie
fokale
Krampfanfälle mit oder
ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen
Trobalt®
Retigabin
Kopf und Nerven
Victrelis®
Boceprevir
Immunsystem und
Infektionen
chronische Hepatitis C
Quelle:
IGES
4.1.2 Analyse und Interpretation der drei Beispielverfahren
Im Folgenden werden die drei ausgewählten Beispiel-Verfahren (Aclidiniumbromid, Retigabin und Telaprevir) analysiert und deren Bedeutung für
Arzneimittel für chronische Erkrankungen interpretiert.
4.1.2.1 Aclidiniumbromid
Aclidiniumbromid (Eklira® Genuair® / Bretaris® Genuair®) ist zugelassen
zur symptomlindernden bronchodilatatorischen Dauertherapie bei Erwachsenen mit COPD.
Die Nutzenbewertung wurde am 21.03.2013 vom G-BA beschlossen:
• Kein Zusatznutzen im Vergleich zu langwirksamen Beta-2Sympathomimetika (Formoterol, Salmeterol) und/oder langwirksamen Anticholinergika (Tiotropiumbromid) für Patienten ab Therapiestufe II
• Kein Zusatznutzen im Vergleich zu langwirksamen Beta-2Sympathomimetika (Formoterol, Salmeterol) und/oder langwirksamen Anticholinergika (Tiotropiumbromid) und zusätzlich inhalative
Corticosteroide für Patienten ab Therapiestufe III/IV mit mehr als
zwei Exazerbationen
Die COPD ist eine chronische Lungenkrankheit mit progredientem Verlauf.
Die Therapieziele in der Behandlung der COPD betreffen
Symptomlinderung, Progressionsverminderung und Reduktion krankheitsassoziierter künftiger Ereignisse wie Exazerbationen oder Mortalität. Die
Therapie erfolgt anhand eines Stufenschemas in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung. Aclidiniumbromid zählt zu den langwirksamen
Anticholinergika, die über eine Bronchodilatation symptomlindernd wirken.
IGES
75
Der pU führt in seinem Dossier einen direkten und einen indirekten Vergleich von Aclidiniumbromid mit Tiotropium durch, was der Vorgabe zur
ZVT formell genügt.
Für den direkten Vergleich zieht der pU Studien mit einer Studiendauer von
zwei bzw. sechs Wochen heran. Diesem Vorgehen widerspricht das IQWiG
und verweist darauf, dass die Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) COPD
kurzfristigen Medikamenteneffekt keine Rückschlüsse auf einen Langzeiteffekt zugesteht, sondern hierfür ein Zeitraum für 1 Jahr als notwendig ansieht. Auch die EMA empfehle - im Einklang mit dem Leitlinienentwurf
der FDA für Arzneimittelstudien zu COPD-Symptomen - für den Endpunkt
Exazerbationen eine Mindeststudiendauer von einem Jahr. Die FDA empfiehlt bei Studien zu COPD-Symptomen eine Studiendauer von sechs Monaten. Vor diesem Hintergrund stellt das IQWiG die Anforderung, dass nur
Studien mit einer Mindestdauer von sechs Monaten in der Nutzenbewertung
berücksichtigt werden.
Infolge dieser Einschätzung des IQWiG werden die für den direkten Vergleich herangezogenen beiden Studien des pU nicht anerkannt. Der zusätzlich geführte indirekte Vergleich scheitert an Zweifeln an der Verwertbarkeit, da Diskrepanzen zwischen den dargelegten Werten und den im Modul 5 hinterlegten Quellen erkannt werden (59). Der G-BA folgt der Argumentation des IQWiG und erkennt die vorgelegten Studien ebenfalls nicht
an, woraus die Einstufung „kein Zusatznutzen“ resultiert.
In der weiteren Diskussion des vorgelegten Dossiers durch IQWiG und
G-BA wird zudem deutlich, dass der in den Studien (u. a.) erhobene Surrogatendpunkt forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) zwar als „wichtiger
Parameter zur Diagnostik der COPD, zur Einteilung des Schweregrades und
zur Messung der Lungenfunktion angesehen“ wird, jedoch aus einer Änderung dieses Parameter keine Rückschlüsse auf körperliche Belastbarkeit,
COPD-Symptomatik oder Lebensqualität möglich seien (60).
Anhand der Nutzenbewertung von Aclidiniumbromid wird deutlich, dass
IQWiG und G-BA für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen auf Studien bestehen, die von ihrer Studiendauer geeignet sind, in
der Zukunft liegende patientenrelevante Endpunkte zu erfassen. Für die
Einschätzung der Anforderungen an die Studiendauer werden Empfehlungen der Zulassungsbehörden herangezogen. Parallel wird die Diskussion
um die Verwendbarkeit von Surrogaten geführt, und festgestellt, dass die
gängige Methode der Lungenfunktionstestung nicht geeignet sei, Rückschlüsse auf patientenrelevante Ereignisse zu ziehen. Auch wenn die im
vorliegende Fall geforderte Studiendauer von sechs Monaten im Zulas-
76
IGES
sungsverfahren durchaus realisierbar erscheint, verdeutlicht die Bewertung
dennoch erhebliche Problemfelder. Sobald die zu verhindernden Zielereignisse bei einer chronischen Erkrankung deutlich weiter in der Zukunft liegen, könnten die Anforderungen an die Studiendauer wie auch an die Validierung von Surrogaten dazu führen, dass der Nutzennachweis mit einer
sinnvoll innerhalb der Patentlaufzeit eines Wirkstoffes zu führenden Zulassungsstudie grundsätzlich nicht erbracht werden könnte.
4.1.2.2 Retigabin
Retigabin (Trobalt®) ist zugelassen als Zusatztherapie für fokale Krampfanfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren und darüber.
Die Nutzenbewertung wurde am 03.05.2012 vom G-BA beschlossen:
• Kein Zusatznutzen im Vergleich zu Lamotrigin, bzw. gegenüber Topiramat in den Fällen, in denen Lamotrigin als Monotherapie angewandt wird.
Unter Epilepsie wird eine Gruppe von chronischen Anfallsleiden zusammengefasst, die nach Anfallsart wie auch nach Genese der Anfälle weiter
differenziert werden, und teilweise die Notwendigkeit einer lebenslangen
medikamentösen Behandlung nach sich ziehen.
Das Therapieziel Anfallsfreiheit bzw. -reduktion kann nur für einen Teil der
Patienten erreicht werden, so dass für viele Patienten wechselnde Therapieversuche über einen längeren Zeitraum der Erkrankung typisch sind.
Die zur Nutzenbewertung von Retigabin dargelegten Zulassungsstudien
waren durchschnittlich mehr als 20 Jahre erkrankt und erhielten alleine in
den letzten drei Jahren vor Studieneinschluss durchschnittlich 2,4-2,6 Antiepileptika.
Obwohl sich die Zulassung auf sämtliche Patienten mit fokaler Epilepsie
und einer bestehenden Pharmakotherapie erstreckt, nahm der Hersteller an,
dass Retigabin in der klinischen Praxis erst als eine der letzten medikamentösen Optionen bei langjährig erkrankten Patienten eingesetzt werde. Allein
für diese Population beanspruchte er einen Zusatznutzen und wählte Lacosamid als ZVT, weil dieses ebenfalls in einem späten Krankheitsstadium
nach Ausschöpfen gängigerer medikamentöser Therapieansätze verwendet
wird.
Andere für die Auswahl der ZVT relevanten Kriterien standen - unter dieser
Annahme - der Wahl von Lacosamid nicht entgegen. Einerseits geben die
relevanten Leitlinien keine bestimmten Empfehlungen für den Einsatz in
der Add-on-Therapie vor, andererseits sind die generischen und daher güns-
IGES
77
tigeren Therapien bereits in der Vorbehandlung oder als Basistherapie zum
Einsatz gekommen.
In der Anhörung stützt der pU diese Einschätzung durch eine aktuelle Erhebung mehrerer Epilepsiezentren bzw. Schwerpunktpraxen. Aus dieser wird
deutlich, dass wie angenommen in Deutschland Patienten mit einer bereits
sehr lang bestehenden Erkrankung (Ø 26,2 Jahre) behandelt werden und
zum Großteil die vom G-BA festgelegte ZVT entweder derzeit als Basistherapie erhalten oder in der Vergangenheit damit einen nicht zufriedenstellenden Therapieversuch unternommen hatten.
Dieses der realen Versorgung von langjährigen Epilepsie-Patienten entsprechende Vorgehen wurde jedoch von IQWiG und G-BA nicht als Kriterium
für die Wahl der ZVT akzeptiert. Auf Basis des Wortlautes der Zulassung
wurden Lamotrigin und Topiramat als ZVT festgelegt, weil diese durch die
Festbetragsregelung als wirtschaftlich angesehen wurden.
Gerade für Epilepsie-Patienten, die sehr individuell und unterschiedlich auf
verschiedene Medikamente ansprechen, ist eine entsprechende Vielfalt verfügbarere Therapieoptionen unerlässlich. Vor diesem Hintergrund benennen
die Leitlinien auch keine allgemeingültigen Empfehlungen oder Reihenfolgen im Sinne eines Eskalationsschemas bei Notwendigkeit einer Add-on
Therapie, sondern bezeichnen zehn Medikamente als gleichwertig.
Typisch und durch den langen Krankheitsverlauf bedingt, ist dass unterschiedliche Therapieansätze zu unterschiedlichen Zeitpunkten des Krankheitsverlaufes vorgenommen werden. Die nach den Vorgaben der VerfO
vorgenommene Bestimmung der ZVT hätte Studien verlangt, die Retigabin
gegen Therapieoptionen vergleichen, die in der klinischen Praxis deutlich
früher eingesetzt werden. Der Hersteller hat den G-BA wegen der methodisch bedingten Nicht-Durchführbarkeit solcher Studien gerügt.
In Folge der abweichenden Festsetzung der ZVT wurde für Retigabin kein
Zusatznutzen anerkannt. Dies hätte zur Folge gehabt, das der Hersteller sein
neues Produkt zum Preis der generisch verfügbaren Vergleichstherapie hätte anbieten müssen, woraufhin das Präparat zum 1. Juli 2012 vom deutschen Markt zurückgezogen wurde.
Erste Krankenkassen haben jedoch den Nutzen des Präparates für die bereits darauf eingestellten Epilepsie-Patienten erkannt und eine Kostenübernahme für einzeln importiertes Retigabin zugesichert.
Ein neues Verfahren nach § 35a Abs. 5b SGB V wurde am 01.052013 begonnen. Das Ergebnis steht derzeit noch aus.
78
IGES
4.1.2.3 Telaprevir
Telaprevir (Incivo®) ist zugelassen in Kombination mit Peginterferon alfa
und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1
bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschließlich Zirrhose)
• die nicht vorbehandelt sind;
• die entweder mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-pegyliert) allein
oder in Kombination mit Ribavirin vorbehandelt wurden, einschließlich
Patienten, die einen Rückfall (Relaps) erlitten haben, Patienten mit partiellem Ansprechen oder Patienten mit fehlendem Ansprechen (NullResponder).
Die Nutzenbewertung wurde am 29.03.2012 vom G-BA beschlossen (61):
• Hinweis auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen in Kombination
mit Peginterferon + Ribavirin im Vergleich zu
ο Peginterferon + Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus (cHCV) Infektion (Genotyp 1)
ο Peginterferon + Ribavirin bei therapieerfahrenen Patienten mit
chronischer HCV-Infektion (Genotyp 1)
Hepatitis C ist eine sehr langsam und progredient verlaufende Erkrankung.
In Zeiträumen von ca. 30 Jahren geht sie mit fortschreitender Leberschädigung und erhöhter Mortalität einher. Zugleich ist das Hepatitis-C-Virus erst
seit 1989 bekannt, so dass Studien über den sehr langen Krankheitsverlauf
erschwert sind.
Das primäre Ziel der Therapie einer Hepatitis-C-Infektion ist die dauerhafte
Eradikation des Hepatitis-C-Virus, um die Progression zu verhindern und
die Mortalität zu senken. Der Therapieerfolg der Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion wird gemessen am anhaltenden virologischen Ansprechen
SVR. Das Ziel für einen Patienten eine SVR zu erreichen entspricht dem
Therapieziel der deutschen S3-Leitlinien (62).
Im Nutzendossier für Telaprevir wird der Zusammenhang zwischen dem
Erreichen der SVR und der Senkung von Morbidität wie auch der Mortalität
nicht nur anhand der biologischen Rationale, sondern insbesondere anhand
verschiedener Studien und Veröffentlichungen aufgezeigt (63).
Das Vorgehen des IQWiG bei der Nutzenbewertung bezog sich jedoch ausschließlich auf die eingereichten Phase-III-Studien und würdigte bei der
Bewertung der Mortalität nicht die dargelegten Zusammenhänge wie auch
die Limitationen, die aus der Langfristigkeit des Krankheitsverlaufes und
dem erst seit begrenzter Zeit bekannten Erreger resultieren (64).
IGES
79
Die für die Zulassung durchgeführten Studien waren allerdings für eine
Therapiedauer von bis zu 48 Wochen und eine Nachbeobachtungsdauer von
bis zu 60 Wochen angelegt. Die Anzahl der Mortalitätsereignisse war derart
gering (ADVANCE: n=2, REALIZE: n=0), dass ein Vergleich in den unterschiedlichen Therapiearmen nicht möglich war. Ein Zusatznutzen von Telaprevir bezüglich des Endpunkts Gesamtmortalität wurde daher vom IQWiG als nicht belegt angesehen (63).
Der vom Hersteller als Heilung dargestellte Endpunkt SVR wurde vom
IQWiG als Surrogat ausschließlich für das hepatozelluläre Karzinom
(HCC) aufgefasst. Dieses Surrogat war nach Auffassung des IQWiG zwar
„ausreichend valide“ aber eben nicht „formal validiert“, so dass der statistisch signifikant nachgewiesene Zusatznutzen aufgrund der erhöhten Unsicherheit letztlich nicht quantifizierbar sei (63).
In der Anhörung zum Bewertungsverfahren wurde von etlichen der Anhörungsberechtigten dargelegt, dass die vom IQWiG geforderte formelle Validierung des Surrogatendpunkts SVR durch eine prospektive,
placebokontrollierte RCT ethisch nicht vertretbar wäre. Bei langfristig
chronisch-progredienten Verlauf der Erkrankung müsste hierzu nämlich
einem Teil der Patienten eine Therapie vorenthalten werden, um die Validierung zu erreichen (65).
Das IQWiG erkennt in seinem Methodenpapier zum Umgang mit Surrogaten durchaus deren Zweck an, nämlich „Aussagen zum patientenrelevanten
(Zusatz-)Nutzen früher und einfacher zu erhalten“ (17). Insbesondere bei
chronischen Erkrankungen, deren patientenrelevanten Folgekomplikationen
und Ereignisse weit in der Zukunft liegen können, ermöglicht die Verwendung von Surrogaten erst die Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen. HCC,
für den das SVR nach Auffassung des IQWiG ein Surrogat darstellt, tritt
erst nach über 20jähriger HCV-Infektion auf (66).
In Folge der intensiven Diskussion der Bedeutung von SVR kommt der
G-BA zu dem Schluss, dass dieser sehr wohl einen patientenrelevanten
Endpunkt darstelle und die Quantifizierung eines Zusatznutzen grundsätzlich ermögliche, die dann allerdings aus anderen Gründen unterbleibt (67).
Am Beispiel der chronischen Infektionskrankheit Hepatitis C zeigt sich,
dass die vom IQWiG verwendete Bewertungsmethodik in der Bewertung
sehr weit in der Zukunft liegenden patientenrelevanten Endpunkten zu einem Ergebnis führt, das weder in den Fachkreisen noch in der Selbstverwaltung konsensfähig ist (67). Selbst die Eliminierung eines Erregers einer
Infektionskrankheit vom IQWiG nicht als Heilung verstanden, sondern mit
der Methodik zum Umgangs mit Surrogaten bewertet - ungeachtet der ethischen Implikationen, die sich aus der Forderung nach einer formellen Validierung ergeben.
80
IGES
4.1 Auswirkung auf die Versorgung chronisch erkrankter Patienten
Anhand von drei Beispielen wird gezeigt und begutachtet, welche Bedeutung die IQWiG-Nutzenbewertung und der G-BA-Beschluss für Chroniker
in Deutschland haben können. Dabei werden auch Reaktionen der betroffenen Hersteller (z. B. opt-outs) auf die Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung mit berücksichtigt. Aktuelle Therapieempfehlungen nach bestem Evidenzgrad dienen als Grundlage, um zu eruieren, inwieweit die frühe Nutzenbewertung eine Arzneimitteltherapie nach State of the Art beeinflusst,
auf die ein gesetzlich Krankenversicherter Anspruch hat.
Anhand des Wirkstoffes Linagliptin soll die Bedeutung der Folgen für die
Therapie von Diabetes mellitus Typ 2 Patienten in Deutschland untersucht
werden. Linagliptin (Trajenta®) gehört zur Gruppe der DipeptidylPeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren und wird als orales Antidiabetikum eingesetzt. Dabei kann Linagliptin zur Monotherapie, aber auch in Kombination
mit anderen Antidiabetika eingesetzt werden. Zurzeit befinden sich folgende Vertreter der DPP-4-Inhibitoren auf dem deutschen Markt: Sitagliptin
(Januvia®, Xelevia®), Vildagliptin (Galvus®, Jalra®, Xiliarx®) und
Saxagliptin (Onglyza®) (Stand: 15.04.2013). In den aktuellen Praxisempfehlung der DDG werden die DDP-4-Inhibitoren als therapeutische Alternative benannt. Die Leitlinie führt die aktuell verfügbaren Wirkstoffe auf.
Auch die deutschen NVL erwähnt die Wirkstoffgruppe und die aktuell verfügbaren Wirkstoffe. Sie werden in der Monotherapie neben anderen Antidiabetika bei Metformin-Unverträglichkeit empfohlen (68). Auch in der
Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika wird ihre Anwendung
empfohlen (69).
In der aktuellen französischen Leitlinie wird der Wirkstoff Linagliptin nicht
explizit erwähnt (70). Das englische Institute for Clinical Excellence
(NICE) wird voraussichtlich im Juli 2013 eine Empfehlung zur Therapie
mit neueren Antidiabetika publizieren. Die Relevanz für die antidiabetische
Therapie der Gliptine und besonders des Linagliptins aus der Sicht des
NICE kann daher derzeit nicht beurteilt werden.
In den genannten Leitlinien wird selten zwischen den verschiedenen Wirkstoffen der DPP-4-Inhibitoren differenziert. Die NVL weist lediglich auf
Unterschiede im Zulassungsstatus und eine mögliche Therapie mit
Saxagliptin in reduzierter Dosierung bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz hin (68-69). Weitere Alleinstellungsmerkmale der
einzelnen Wirkstoffe sind nicht erwähnt.
In der ersten Nutzenbewertung von Linagliptin verglich der pU seinen
Wirkstoff mit einem anderen Gliptin (Sitagliptin) anstatt der Vorgabe des
G-BA bzgl. der ZVT zu folgen. In dieser Bewertung durch den pU wurde
kein Anspruch auf einen Zusatznutzen von Linagliptin gegenüber
IGES
81
Sitagliptin beansprucht (71). Damit wettbewerbsrechtliche Verzerrungen
des Marktes vermieden werden, hat der G-BA in seinem ersten Bestandsmarktaufruf die anderen Gliptine ebenfalls aufgerufen. Die Bewertungen
werden voraussichtlich Mitte September 2013 abgeschlossen sein. Da Herausforderung, Evidenz für patientenrelevante Endpunkten vorzulegen, dürfte für die übrigen Gliptine vergleichbar sein. Sollte kein Zusatznutzen belegt werden können, ist aufgrund der generisch gewählten Vergleichstherapien mit einem massiven Abfall des Erstattungsbetrages und eventuell
nachträglicher Festbetragsgruppenbildung zu rechnen. In Folge wäre es
fraglich, ob DPP-4-Inhibitoren in Deutschland weiter angeboten werden.
Nach dem Arzneimittel-Atlas 2012 wurden im Jahr 2011 ca. 72 Mio. DDD
der Gliptine als Monosubstanz verordnet. Damit können in einem Jahr
knapp 200.000 Diabetiker versorgt werden. Bei den fixen AntidiabetikaKombinationen nehmen die DPP-4-Inhibitor-Kombinationen einen Anteil
von ca. 96 % ein (3). Der Wegfall sämtlicher Gliptine würde daher die Versorgung der Diabetiker in Deutschland bedeutsam beeinflussen, weil daraus
die Notwendigkeit der Therapieumstellung für sämtliche damit behandelte
Patienten in Deutschland resultierte.
Aktuell wurde mit Beschluss des G-BA vom 02.05.2013 für die Kombination Saxagliptin/Metformin in einer Teilpopulation zeitlich befristet ein
Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen anerkannt. Die Begründung
bezieht sich auf die Verbesserung bei unerwünschten Ereignissen, nicht
aber auf die Erzielung von Vorteilen in den Dimensionen Mortalität oder
Morbidität. Ob Gliptine auch nach erfolgter Nutzenbewertung für Patienten
in Deutschland erhältlich sein werden, hängt nun davon ab, ob ein Interessenausgleich zwischen GKV-Spitzenverband und pU im Rahmen der Verhandlung des Erstattungsbetrag gelingt.
Als zweites Beispiel wird das Antiepileptikum Retigabin (Trobalt®) gewählt. Retigabin ist ein Kalium-Kanal-Öffner und derzeit das einzige
Antiepileptikum, das seine Wirkung über diesen Wirkmechanismus entfaltet. Retigabin wird bei fokalen Krampfanfällen mit oder ohne sekundärer
Generalisierung als Add-on-Medikament bei erwachsenen Patienten eingesetzt (72).
Epilepsie ist eine chronische Erkrankung und gehört zu den häufigen neurologischen Erkrankungen (73). Für Patienten, die eine Kombinationstherapie
mit verschiedenen Antikonvulsiva benötigen, ist eine Remission nicht
wahrscheinlich (74), so dass eine lebenslange Therapie notwendig wird. Die
deutsche Epilepsie-Leitlinie gibt keine konkrete Wirkstoff-Empfehlung für
ein weiteres Antiepileptikum bei Patienten, die mit ihrem ersten
Antikonvulsivum nicht anfallsfrei werden. Vielmehr werden mehrere mögliche Wirkstoffe tabellarisch aufgezählt. Die Leitlinie beschreibt die Datenlage als nicht ausreichend, um mit einer bestimmten Add-on-Therapie die
82
IGES
erreichbare Anfallsfreiheit vorauszusagen. Nach Empfehlung der LeitlinienAutoren sollte sich die Auswahl des zweiten Wirkstoffes nach dem Interaktionspotenzial der verschiedenen Wirkstoffe richten. Weiterhin weist die
Leitlinie darauf hin, dass bei der Wirkstoffauswahl für Epilepsie-Patienten
auch individuelle Patientenbedürfnisse berücksichtigt werden sollen. Die
Epilepsie-Leitlinie von 2008 ist derzeit in Überarbeitung. Eine aktualisierte
Version sollte im Februar 2013 veröffentlicht werden. Bis dato liegt keine
neue Version vor (Stand Mai 2013).
Die aktuellen Empfehlungen von NICE und Scottish Medicine Consortium
(SMC) sehen eine Therapie von Patienten vor, wenn ein Patient trotz Zusatztherapie mit einem weiteren Antiepileptikum nicht anfallsfrei wird.
Damit schränken die britischen HTA-Institutionen die betroffene Zielpopulation zwar ein, in speziellen Fällen steht allerdings den britischen Patienten
Retigabin zu Lasten des National Health Service (NHS) zur Verfügung.
Am 01.05.2013 hat ein erneutes Retigabin-Verfahren begonnen., dessen
Ergebnis allerdings noch aussteht und für Mitte Oktober 2013 anvisiert ist.
In der ersten Nutzenbewertung richtete sich der pU nicht nach der ZVTFestlegung des G-BA. Daher gilt der Zusatznutzen für das neue
Antiepileptikum in Deutschland bislang als nicht belegt. Als Folge nahm
der pU GSK sein Präparat vom deutschen Markt. Ehemals
pharmakoresistente Patienten, die zwischenzeitlich erfolgreich auf Retigabin eingestellt worden sind, können somit nicht mehr versorgt werden. Für
den einzelnen betroffenen Patienten kann das konkret heißen, dass er wieder unter epileptischen Anfällen zu leiden hat und das sein gesamtes Leben
davon massiv beeinflusst wird. Vor diesem Hintergrund hat der Bundesverband der Allgemeinen Ortskrankenkassen (AOK BV) für das AOK-System
eine Kostenübernahme für einen Retigabin-Einzelimport für betroffene
AOK-Patienten zugesagt (75). Weiterhin ist eine derartige Zusage auch von
der Techniker Krankenkasse (TK) bekannt (56). Krankenkassen sind über
ihre Vertreter sowohl an der Nutzenbewertung wie auch an der anschließenden Verhandlung eines Erstattungsbetrages beteiligt. Dass im Nachgang
von Nutzenbewertung und Verhandlung große Krankenkassen die negativen Folgen für ihre Versicherten mit individuellen Kostenübernahmen zu
kompensieren versuchen, sollte Anlass sein, die Nutzenbewertung an dieser
Stelle kritisch zu hinterfragen. Denjenigen erfolgreich mit Retigabin eingestellten Patienten, deren Krankenkassen sich dieser Ausnahmeregelung
nicht anschließen, steht eine effektive und wirksame Therapie nicht mehr
zur Verfügung.
Als drittes Beispiel sollen die Folgen der frühen Nutzenbewertung für Patienten, die an Hepatitis C erkrankt sind, evaluiert werden. Die beiden
Virostatika Boceprevir (Victrelis®) und Teleprevir (Incivo®) gehören zu
der neuen Substanzklasse der HCV NS3-4A Proteaseinhibitoren. Beide
IGES
83
Wirkstoffe hemmen die HCV-Virusreplikation und werden in Kombination
mit zwei weiteren Arzneimitteln eingesetzt. Laut der EMA sind die Erfolgschancen der Ersttherapie mit der Zweifachkombination relativ gering.
Sie liegen bei ca. 40 bis 50 % bei Patienten vom Genotyp 1 (76). In den
deutschen Leitlinien konnte die neue Therapieoption noch nicht berücksichtigt werden. Das letzte Update der Leitlinie wurde 2010 erstellt, Boceprevir
und Telaprevir kamen erst 2011 auf den deutschen Markt. Derzeit wird die
Leitlinie überarbeitet. Mit einer Veröffentlichung ist im Juni 2013 zu rechnen. Im Gegensatz zu den ersten beiden Beispielen wurde bei den
Virostatika vom G-BA ein (nicht quantifizierbarer) Zusatznutzen anerkannt
und für beide Wirkstoffe anschließend ein Erstattungsbetrag verhandelt.
Eine Praxisbesonderheit gemäß § 130b Abs. 1 SGB V wurde nicht vereinbart. Da die medikamentöse Behandlung der chronischen Hepatitis C meist
zu den anerkannten Praxisbesonderheiten auf KV-Ebene zählt, hat dies
vermutlich keinen Einfluss auf die Versorgung von Patienten. Die Wirkstoffe waren seit Launch in Deutschland verfügbar und stehen die betroffenen Patienten auch weiterhin zur Verfügung.
Die Aufgabe der Verhandlungsparteien ist es, anhand des festgestellten Zusatznutzen einen nutzenadjustierten Aufschlag auf die Kosten der Vergleichstherapie zu ermitteln. Bei einem Zusatznutzen, der vom G-BA lediglich als „nicht-quantifizierbar“ eingestuft wird, sind Verhandlungen zum
Erstattungsbetrag somit erschwert. Ein Scheitern mit etwaiger nachfolgender Rücknahme der beiden einzig verfügbaren Proteasehemmer vom Markt
hätte den Wegfall einer Therapieoption bedeutet, die bislang nicht therapiebaren HCV-Patienten die andauernde Virusfreiheit ermöglicht. Diese Befürchtungen haben sich indes nicht bestätigt.
Anhand der ausgewählten Beispiele, können bereits Auswirkungen des Systems der frühen Nutzenbewertungen auf die Versorgung von chronisch erkrankten Patienten in Deutschland erkannt werden, die in ihrem Ausmaß
allerdings gering bleiben. Zugleich sind realistische Szenarien erkennbar, in
denen Solisten oder auch eine gesamte Wirkstoffgruppe für die Patienten in
Deutschland nicht mehr zur Verfügung stehen. Die daraus resultierende
Einschränkung der therapeutischen Vielfalt hätte zur Folge, dass für bestimmte Patientenpopulationen die im Einzelfall beste Therapie nicht mehr
erbracht werden könnte.
Über die bereits eingetroffenen Auswirkungen und die erkennbaren Szenarien wird deutlich, dass auch künftig für bestimmte Wirkstoffgruppen und /
oder bestimmte Patientensubgruppen vergleichbare Herausforderungen
existieren werden, die durchaus stärker ausgeprägte Auswirkungen auf die
Versorgung entfalten können. Auch wenn bislang nur wenige chronisch
erkrankte Patienten in Deutschland von diesen Folgen betroffen sind, wird
daher verdeutlicht, dass die Auswirkungen der Nutzenbewertung auf die
84
IGES
Versorgung chronisch erkrankter Patienten aufmerksam beobachtet werden
sollte.
4.2 Auswirkungen auf Arzneimittel für chronische Erkrankungen
Für in den Jahren 2005 bis 2010 neu zugelassene Arzneimittel für chronische Erkrankungen wird anhand von zehn Beispielen dargestellt, mit welchen primären und sekundären Endpunkten und mit welchen Komparatoren die Zulassungsstudien durchgeführt worden sind. Es sind nur die Endpunkte betrachtet worden, die in den Zulassungsstudien als primäre und
sekundäre Endpunkte aufgeführt worden sind und üblicherweise die Wirksamkeit des untersuchten Wirkstoffs betreffen. Die für die Nutzenbewertung ebenfalls bedeutsamen Endpunkte zur Sicherheit (Nebenwirkungen),
die in den Zulassungsstudien auch untersucht worden sind, sind hier nicht
berücksichtigt worden. Ohne retrospektiv eine detaillierte und umfassende
Nutzenbewertung vorzunehmen, soll anhand der gefundenen Beispiele diskutiert werden, welche Eignung die erhobenen primären und sekundären
Endpunkte sowie die gewählten Komparatoren im Fall einer Nutzenbewertung gehabt hätten.
Ziel ist herauszuarbeiten, ob die in Abschnitt 3 adressierten grundsätzlichen
Aspekte in der Bewertung neuer Arzneimittel zur Behandlung chronischer
Erkrankungen in den zurückliegenden fünf Jahren zu relevanten Hemmnissen geführt hätten.
Als Basis der Auswahl dienten sämtliche in den Jahren 2005 bis 2010 in
Deutschland in Verkehr gebrachte Arzneimittel. Neue Arzneimittel wurden
ausgeschlossen, wenn sie nicht zur Therapie einer chronischen Erkrankung
zugelassen wurden. Zusätzlich wurden alle Antidiabetika ausgeschlossen,
weil diese Arzneistoffgruppe in einem gesonderten Projekt ausführlich behandelt wird. Aus den verbliebenen Arzneimitteln wurden dann mit dem
Ziel, eine möglichst große Vielfalt in Frage kommender Indikationen abzubilden, die in der Tabelle 4-2 aufgeführten Beispiel-Arzneimittel ausgewählt.
IGES
85
Tabelle 4-2: Auswahl von Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen.
COPD: chronic obstructive pulmonary disease, HIV: human
immunodeficiency virus
Jahr
Handelsname
Wirkstoff
therapeutisches Gebiet
2006
Tysabri®
Natalizumab
Multiple Sklerose
2007
Clarium®
Piribedil
Morbus Parkinson
2007
Invega®
Paliperidon
Schizophrenie
2008
Isentress®
Raltegravir
HIV-Infektion
2008
Taflotan®
Tafluprost
Offenwinkel-Glaukom
2009
Ranexa®
Ranolazin
Angina pectoris
2009
Cresto®r
Rosuvastatin
Hypercholesterinämie
2010
Prolia®
Denosumab
Postmenopausale Osteoporose
2010
Mutaq®
Dronedaron
Vorhofflimmern
2010
Onbrez®
Indacaterol
COPD
Quelle:
IGES
4.2.1 Darstellung der einzelnen Arzneimittel
Im Folgenden wird anhand der zehn ausgewählten Arzneimittel-Beispiele
der vergangenen Jahre die Relevanz des Komparators und der in den Zulassungsstudien untersuchten primären und sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit diskutiert.
4.2.1.1 Natalizumab (Tysabri®)
Natalizumab ist 2006 zur Behandlung der MS mit schubförmigremittierender Verlaufsform (RRMS) zugelassen worden. In beiden jeweils
über 24 Monate laufenden Zulassungsstudien ist Natalizumab gegen Placebo untersucht worden: In einer der beiden Studien ist Natalizumab allein
gegen Placebo (77) und in der zweiten Studie gegen Placebo jeweils in
Kombination mit Interferon ß-1a (78) untersucht worden. Da Natalizumab
in keiner der beiden Zulassungsstudien gegen eine aktive Kontrolle unter-
86
IGES
sucht wurde, hätte im Rahmen einer frühen Nutzenbewertung grundsätzlich
kein direkter Vergleich gegenüber einer ZVT erfolgen können.
In beiden Zulassungsstudien (77-78) sind als primäre Endpunkte die jährliche Schubrate nach einem Jahr und die Behinderungsprogression untersucht
worden. Die Behinderungsprogression wurde anhand der für Diagnostik
und Verlaufsbeobachtung der MS etablierten und umfassend validierten
Expanded Disability Status Scale (EDSS) ermittelt. Beide Parameter können als Maß für die Morbidität der MS und damit als patientenrelevante
Endpunkte angesehen werden. Als sekundäre Endpunkte sind in beiden
Studien der Anteil der schubfreien Patienten nach einem Jahr, die Schubrate
nach zwei Jahren und die mittels des Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) erhobene Behinderungsprogression untersucht worden. Alle
drei untersuchten Parameter sind ebenfalls als Ausdruck der MSKrankheitslast und damit als patientenrelevante Endpunkte anzusehen. Entscheidend für die Anerkennung der untersuchten Behinderungsprogression
als der Nutzenbewertung zu Grunde zu legender Endpunkt ist auch hier die
Wahl des MSFC als Erhebungsinstruments, das wie die EDSS ein reliables
und für die Behinderungsprogression bei MS umfassend validiertes Instrument darstellt (77-78).
Zusätzlich sind in beiden Studien als weitere sekundäre Endpunkte im
Magnetresonanztomographie sichtbare Läsionen untersucht worden, die als
nicht valider Surrogatparameter angesehen werden (31).
4.2.1.2 Piribedil (Clarium®)
Piribedil ist ein Non-Ergot-Dopaminagonist, der 2007 zur Behandlung von
Morbus Parkinson zugelassen wurde. In einer der beiden Zulassungsstudien
wurde Piribedil für die Studiendauer von einem Jahr als Monotherapie mit
Placebo verglichen (79). In der zweiten, über sieben Monate laufenden Zulassungsstudie wurde Bromocriptin, ein Ergot-Dopaminagonist mit
agonistischer Affinität zum Serotonin 2b-Rezeptor, als Komparator gewählt
(80): Piribedil und Bromocriptin wurden dort jeweils im Rahmen einer frühen Kombinationstherapie mit L-Dopa miteinander verglichen. Gemäß der
aktuellen Leitlinie zu Diagnostik und Behandlung des Parkinson-Syndroms
aus dem Jahr 2012 sollten Ergot-Dopamin-Agonisten wie Bromocriptin
aufgrund des Fibrose-Risikos (u. a. Herzklappenfibrose) im klinischen Alltag nicht mehr verwendet werden (81). Somit kann der gewählte Komparator Bromocriptin aktuell nicht als Standardtherapie in der Kombination mit
L-Dopa bzw. in der Morbus Parkinson-Behandlung überhaupt angesehen
werden und ist daher im Rahmen der Nutzenbewertung auch nicht als ZVT
geeignet. Bereits in den Leitlinien der DGN zu Diagnostik und Therapie des
Parkinson-Syndroms aus dem Jahr 2008 wurde darauf hingewiesen, dass
IGES
87
unter Pergolid und Cabergolin, zwei Ergot-Dopamin-Agonisten mit
agonistischer Affinität zum Serotonin 2b-Rezeptor, schwerwiegende
Herzklappenfibrosen aufgetreten sind und dass nicht abschließend geklärt
sei, ob dieses Risiko für alle Ergot-Dopamin-Agonisten mit agonistischer
Affinität zum Serotonin 2b -Rezeptor, also auch für Bromocriptin, gilt (82).
Erst in den aktuellen Leitlinien zu Diagnostik und Behandlung des Parkinson-Syndroms wird dargelegt, dass experimentellen Untersuchungen zufolge das Auftreten fibrotischer Reaktionen eine für Ergot-DopaminAgonisten mit agonistischer Affinität zum Serotonin 2b-Rezeptor (Pergolid,
Cabergolin, Bromocriptin) gemeinsame Komplikation ist (81).
Bei allen Parkinson-Patienten sollte initial eine Monotherapie gewählt werden: Bei Patienten mit frühem Parkinson-Beginn ist ein Non-ErgotDopaminagonist initial Mittel der Wahl. Bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn, v. a. wenn sie multimorbide sind, sollte die medikamentöse
Therapie mit L-Dopa eingeleitet werden (81). Bei unzureichender Wirkung
der o. g. Monotherapien soll den aktuellen Leitlinien zufolge L-Dopa mit
Non-Ergot-Dopamin-Agonisten als Mittel der Wahl kombiniert werden
(81).
Innerhalb der Non-Ergot-Dopamin-Agonisten ist Pramipexol am wirtschaftlichsten und wäre somit als mögliche ZVT denkbar (83).
In beiden Zulassungsstudien ist als primärer Endpunkt die Verbesserung der
Motorik anhand der für die Parkinson-Behandlung weltweit etablierten und
umfassend validierten UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale)Teil III untersucht worden. Da die motorischen Symptome Akinese, Rigor
und Tremor Kardinalsymptome des Morbus Parkinson darstellen, ist eine
Verbesserung der Motorik als eine für den Patienten spürbare Minderung
der Krankheitslast zu werten. Zudem ist die Überprüfung der Motorik anhand der UPDRS Teil III zur Basisdiagnostik, zum Staging sowie zur Verlaufsbeobachtung bei Morbus Parkinson in der aktuellen Leitlinie zu Diagnostik und Behandlung des Parkinson-Syndroms empfohlen (81), so dass
der ausgewählte primäre Endpunkt Motorik als patientenrelevanter Endpunkt im Sinne der Nutzenbewertung angesehen werden kann, der mit einem in der neurologischen Fachwelt anerkannten und etablierten Erhebungsinstrument untersucht worden ist.
Als sekundäre Endpunkte sind in beiden Zulassungsstudien mittels des
UPDRS-Teil II Fähigkeiten, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen, erhoben worden, wie beispielsweise sich waschen oder anziehen und
selbstständig essen können. Da diese Fähigkeiten durch Morbus Parkinson
eingeschränkt sind und eine Verbesserung wieder zu mehr Eigenständigkeit
des Patienten und damit zu einer Minderung seiner Krankheitslast (Morbidität) führt, kann dieser hier mittels des für Morbus Parkinson weltweit
88
IGES
etablierten Erhebungsinstruments UPDRS-Teil III untersuchte Parameter
als patientenrelevanter Endpunkt in die Nutzenbewertung eingehen.
Ebenfalls in beiden Studien ist als sekundärer Endpunkt die gesundheitsbezogene Lebensqualität anhand des validierten Parkinson´s Disease Quality
of Life Questionnaire (PDQL) untersucht worden. Der PDQL ist für Patienten mit Morbus Parkinson umfassend validiert und erfasst die krankheitsspezifische Auswirkung auf die Lebensqualität. Die Movement Disorder
Task Force hat 2011 verschiedene Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität bei Morbus Parkinson untersucht und im Ergebnis den Einsatz des
PDQL empfohlen (84). Die mittels des etablierten PDQL erfasste Lebensqualität ist als patientenrelevanter Endpunkt einzuschätzen, der der Nutzenbewertung zu Grunde gelegt werden kann.
Als sekundärer Endpunkt ist in beiden Studien zusätzlich die Kognitionsfähigkeit untersucht worden, die im Verlauf der Parkinson-Erkrankung starke
Einbußen bis hin zur Demenz erfahren kann. Die Abnahme der Kognitionsfähigkeit ist daher als Maß für die Krankheitslast anzusehen. Entscheidend
für die Frage, ob die Kognitionsfähigkeit bei Parkinson-Patienten als patientenrelevanter Endpunkt für die Nutzenbewertung zu Grunde gelegt werden kann, ist die Auswahl der in den klinischen Studien eingesetzten Erhebungsinstrumente. Diese müssen allgemein anerkannt und im besten Fall
auch krankheitsspezifisch, d. h. hier für die Parkinson-Erkrankung, umfassend validiert sein.
In beiden vorliegenden Studien sind die kognitiven Fähigkeiten mit verschiedenen Erhebungsinstrumenten wie dem Stroop-Test, dem Wisconsin
Card Sorting Test, dem Benton Visual Retention Test und der Wechsler
Adult Intelligenc Scale-R untersucht worden. Die Wechsler Adult
Intelligence Scale-R dient der Überprüfung der allgemeinen kognitiven Fähigkeiten und ist ursprünglich nicht für Patienten mit degenerativen Hirnerkrankungen konzipiert worden. Da sie bei Gesunden wie bei verschiedensten Krankheitsbildern eingesetzt wird und nicht umfassend krankheitsspezifisch für Morbus Parkinson validiert wurde, ist nicht sicher, ob dieses Erhebungsinstrument in der Nutzenbewertung für das Anwendungsgebiet Morbus Parkinson anerkannt wird.
Mit dem Stroop Test und dem Wisconsin Card Sorting Test sind dagegen
allgemein etablierte Erhebungsinstrumente verwendet worden, die bei Patienten mit degenerativen Hirnerkrankungen, auch Morbus Parkinson; im
klinischen Alltag zur neuropsychologischen Überprüfung ihrer Exekutivfunktionen eingesetzt werden. Gleiches gilt für den Benton Visual Retention Test, der zur Überprüfung der Gedächtnisfunktion bei Patienten mit
Morbus Parkinson eingesetzt wird. Im einzelnen müsste bei Planung einer
klinischen Studie überprüft werden, welches der im klinischen Alltag etablierten Erhebungsinstrumente die beste Evidenz in Bezug auf die Kogniti-
IGES
89
onsfähigkeit bei Parkinson-Patienten zeigt. Gleiches gilt für die Erhebungsinstrumente der in beiden Studien ebenfalls untersuchten Depressivität. Der
aktuellen Leitlinie zu Diagnostik und Behandlung des Parkinson-Syndroms
zu Folge ist die Depression die häufigste psychiatrische Störung bei der
Parkinson-Krankheit. Depressive Episoden erschweren häufig den Verlauf
der Erkrankung und reduzieren deutlich die Lebensqualität der Patienten
(81). Die Depressivität ist als Ausdruck der Krankheitslast bei Morbus Parkinson und daher prinzipiell auch als patientenrelevanter Endpunkt zu werten. Entscheidend ist auch hier die krankheitsspezifische Validität der eingesetzten Erhebungsinstrumente: In vorliegenden Studien ist die Depressivität mit zwei im klinisch-psychiatrischen Alltag weltweit etablierten und
umfassend validierten Instrumenten, dem Selbsteinschätzungsinstrument
Beck Depression Inventory sowie dem Fremdbeurteilungsinstrument Montgomery and Asberg Depression Rating Scale untersucht worden. Der Einsatz der Montgomery and Asberg Depression Rating Scale wird von den
Zulassungsbehörden zur Beurteilung der Depressivität bei der Wirksamkeitsprüfung von Antidepressiva empfohlen (85). Ob die Validität beider
Erhebungsinstrumente spezifisch für Depressivität bei Morbus Parkinson
ausreichend ist, um im Rahmen der Nutzenbewertung berücksichtigt zu
werden, kann an dieser Stelle nicht abschließend beurteilt werden.
Die in beiden Studien erhobenen sekundären Endpunkte “Zeit bis zur erforderlichen zusätzlichen Einnahme von L-Dopa“ sowie „Menge an erforderlicher L-Dopa-Gabe“ werden als Surrogatparameter eingeschätzt, die nicht
sicher mit krankheitsbedingten Fähigkeiten bzw. Einschränkungen des Patienten, seiner Mortalität oder Lebensqualität korrelieren und daher wahrscheinlich keine Berücksichtigung in der Nutzenbewertung erfahren würden.
4.2.1.3 Paliperidon (Invega®)
Paliperidon ist 2007 zur Behandlung der Schizophrenie zugelassen worden.
In allen drei sechs-wöchigen Zulassungsstudien ist Paliperidon gegen Placebo geprüft worden (86-88). Zusätzlich ist in allen drei Studien das atypische Antipsychotikum Olanzapin untersucht worden, ohne dass ein Vergleich zwischen Paliperidon und Olanzapin im Studiendesign vorgesehen
war. Olanzapin fungierte demnach in keiner der Zulassungsstudien als
Komparator. Somit ist ein Vergleich mit einer Standardtherapie, die als
ZVT in der Nutzenbewertung geeignet wäre, nicht erfolgt.
In allen drei Zulassungsstudien ist als primärer Endpunkt die Veränderung
im PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)-Gesamtscore von Studienbeginn bis Studienende untersucht worden. Anhand des anerkannten
und umfassend validierten PANSS-Score wird die Schwere der positiven
90
IGES
und negativen schizophrenen Symptomatik sowie der globalen Psychopathologie erhoben. Die Reduktion der Positiv- wie auch der NegativSymptomatik gehört zu den zentralen Therapiezielen bei schizophrenen
Patienten. Die Veränderung des PANSS-Score liefert eine direkte Information über die Krankheitslast des Patienten und ist daher als patientenrelevanter Endpunkt anzusehen.
Als sekundäre Endpunkte sind ebenfalls in allen drei Studien die Veränderung von Studienbeginn bis Studienende in dem Clinical and Global Impression Scale Severity (CGI-S)-Score sowie in der Personal and Social
Performance (PSP)-Skala erhoben worden. Der CGI-S-Score gibt den Gesamteindruck des Arztes bezüglich der Schwere der psychiatrischen Erkrankung im Vergleich zu anderen Patienten mit gleicher Diagnose wieder.
Da der CGI-S-Score nicht speziell für die Schizophrenie entwickelt worden
ist, sondern bei allen psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt wird, kann
nicht mit Sicherheit davon ausgegangen werden, dass er als ausreichend
validiert eingeschätzt wird, um in der Nutzenbewertung im Anwendungsgebiet Schizophrenie eingesetzt zu werden.
Die PSP-Skala dagegen wurde speziell zur Erhebung des psychosozialen
Funktionsniveaus von Patienten mit Schizophrenie entwickelt. Die psychosozialen Funktionen stellen ein wichtiges Maß der Krankheitsbewältigung
und sozialen Wiedereingliederung des schizophrenen Patienten dar. Die
Veränderungen auf der umfassend validierten PSP-Skala sind als Ausdruck
der veränderten Krankheitslast (Morbidität) des Patienten und damit als
patientenrelevante Endpunkte einzuschätzen.
4.2.1.4 Raltegravir (Isentress®)
Raltegravir wurde 2008 zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen. In
zwei identischen Zulassungsstudien in unterschiedlichen geographischen
Regionen wurde Raltegravir gegen Placebo jeweils gemeinsam mit einer für
jeden Patienten ausgewählten optimierten Kombinationstherapie geprüft
(89). In einer dritten Zulassungsstudie wurde Raltegravir gegen Efavirenz,
ein Nichtnukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI), jeweils mit
der Kombination von Tenofovir und Emtricitabin, zwei Nukleosid-ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NRTI), untersucht. Die Kombination mehrerer
antiretroviraler Substanzen gilt gemäß der Deutsch-Österreichischen Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion als Standardtherapie
der HIV-Infektion, ohne dass eine feste Wirkstoffkombination als Therapie
der Wahl bezeichnet wird. Die Wahl der Kombination muss für jeden Patienten individuell entsprechend des Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil getroffen werden (90). Dennoch wird aufgrund der insgesamt guten
Wirksamkeit gerade zu Beginn der antiretroviralen Behandlung die Gabe
IGES
91
zweier NRTI-Substanzen kombiniert mit einer antiretroviralen Substanz aus
den Gruppen der NNRTI oder der Proteasehemmer empfohlen. Da gemäß
der Deutsch-Österreichischen Leitlinien (2009) der in einer der Zulassungsstudien gewählte Komparator Efavirenz (NNRTI) den Proteasehemmern
wie Lopinavir oder Ritonavir bezüglich der Virussupression überlegen ist
und zudem innerhalb der NNRTI und der Proteasehemmer die wirtschaftlichste antiretroviralen Substanz darstellt (83), wäre Efavirenz als ZVT im
Rahmen der frühen Nutzenbewertung geeignet. In der frühen Nutzenbewertung
der
fixen
Wirkstoffkombination
Rilpivirin/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil im Anwendungsgebiet HIV-Infektion
bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml hat der G-BA 2012 ebenfalls
Efavirenz, hier in Kombination mit 2 NRTI (Emtricitabin und Tenofovir
oder Abacavir und Lamivudin), als ZVT festgelegt (91).
In allen drei genannten Zulassungsstudien ist als primärer Endpunkt das
virologische Ansprechen als Senkung der Viruslast (HIV-RNA/ml) und als
sekundärer Endpunkt ebenfalls die Senkung der Viruslast (zu einem weiteren Zeitpunkt bzw. unter eine im Vergleich zum primären Endpunkt anders
definierte Grenze) sowie die Veränderung der CD4+-T-Lymphozytenzahl
untersucht worden. Sowohl bei der mittels HIV-RNA-Zahl/ml bestimmten
Viruslast als auch bei der Anzahl der CD4-Zellen handelt es sich nicht um
patientenrelevante Endpunkte, sondern um Surrogatmarker. In den DeutschÖsterreichischen Leitlinien zur antiretroviralen Therapie bei HIV-Infektion
wird dargelegt, dass aufgrund der guten Korrelation zwischen den Surrogatparametern HIV-RNA und CD4+-T-Lymphozytenzahl mit klinischen
Endpunkten Zulassungsstudien in der Regel unter Verwendung dieser Surrogatmarker durchgeführt werden (90). Die CD4+-T-Lymphozytenzahl
wird in den Deutsch-Österreichischen Leitlinien als Parameter zur Einschätzung des Schweregrads der HIV-Infektion angesehen und bei asymptomatisch HIV-Patienten zur Entscheidung bezüglich des Beginns einer
antiretroviralen Therapie herangezogen.
Das IQWiG hält bei der Bewertung des neuen Wirkstoffs Rilpirivin zur Behandlung einer HIV-Infektion statt der patientenrelevanten Endpunkte
„AIDS-definierende Erkrankung oder Tod“ den Surrogatparameter „Viruslast“ für valide, d. h. aussagekräftig, um den Zusatznutzen zu belegen (92).
Das IQWiG begründet dies damit, dass nach gegenwärtigem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis Patienten, deren Viruslast anhaltend unter der
Nachweisgrenze bleibt, ein geringeres Risiko haben, an AIDS zu erkranken
oder zu versterben. Unklar bleibt für das IQWiG, ob eine Behandlung einen
ebenso großen Effekt auf den patientenrelevanten Endpunkt wie auf das
Surrogat hat. Der G-BA folgt der Argumentation des IQWIG bezüglich der
Einschätzung des Surrogats "Viruslast" als valide und erkennt für Rilpirivin
92
IGES
die Viruslast als einen für die Nutzenbewertung zu Grunde zu legenden
Endpunkt an (91). Der in den drei o. g. Zulassungsstudien untersuchte Surrogatparameter "Viruslast" kann als patientenrelevanter Endpunkt anerkannt werden und ist somit geeignet für die Nutzenbewertung. Die CD4+T-Lymphozytenzahl, die eng mit dem Verlauf der Viruslast zusammenhängt, ist ebenfalls als patientenrelevanter Endpunkt einzuschätzen. Wie
Bucher 2008 darlegte, hat die amerikanischen Zulassungsbehörde FDA
neue antiretrovirale Medikamente aufgrund ihres Wirkungseffektes auf die
Surrogatendpunkte CD4-Zellzahl und HI-Viruslast zugelassen. Bucher bezeichnet diese Entscheidung als richtungsweisend, da sie Tausende von Patienten vor AIDS oder Tod rettete (93).
4.2.1.5 Tafluprost (Taflotan®)
Tafluprost wurde 2008 zur Senkung des Augeninnendrucks bei Offenwinkelglaukom zugelassen. In einer der Zulassungsstudien wurde Tafluprost
gegen Placebo jeweils in Kombination mit Timolol geprüft (94). In der
zweiten Zulassungsstudie ist das Prostaglandinderivat Latanoprost als
Komparator für Tafluprost gewählt worden (95). Die gemeinsamen Leitlinien des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands und der Deutschen
Ophthalmologischen Gesellschaft benennen kein Mittel der Wahl zur medikamentösen Behandlung des Offenwinkelglaukoms, beschreiben aber,
dass innerhalb der zur Behandlung des Offenwinkelglaukoms zur Verfügung stehenden Wirkstoffe (Prostaglandinderivate, Beta-Blocker, Alpha-2Agonisten und topische Carboanhydrasehemmer) die Prostaglandinderivate
wie Latanoprost den intraokularen Druck besser senken und seltener sowie
weniger stark ausgeprägte systemische Nebenwirkungen zeigen als beispielsweise Beta-Blocker, die die wirtschaftlichsten Glaukommittel darstellen (83, 96). Prostaglandinderivate gelten mittlerweile als Mittel der ersten
Wahl in der Glaukombehandlung: Auf dem 7. Konsensus-Meeting der
World Glaucoma Association in London sind Prostaglandinderivate als
„first choice agents“ für die überwiegende Zahl der Glaukom-Fälle empfohlen worden (97). Bei Auswahl eines Prostaglandinderivates als ZVT ist
Bimatoprost der wirtschaftlichste Wirkstoff (DDD 2012 0,70 Euro im Vergleich zu DDD 0,85 Euro für Latanoprost) und könnte daher statt dem in
der Zulassungsstudie gewählten Latanoprost als ZVT für Tafluprost gewählt werden (83).
In beiden Zulassungsstudien für Tafluprost (94-95) ist als primärer Endpunkt die tägliche Abnahme des intraokularen Drucks während der Studie
bis hin zum Studienende untersucht worden. In einer der Studien ist zudem
als sekundärer Endpunkt der intraokulare Druck als Punktmessung nach
Woche zwei und Woche vier überprüft worden (94). Zusätzlich ist dort
auch der Anteil der Responder erhoben worden. Als Responder gelten Pati-
IGES
93
enten, die bis zum Ende der Studie eine vor Studienbeginn definierte Abnahme des intraokularen Drucks aufwiesen. Der intraokulare Duck stellt
einen Surrogatparameter für die Morbidität dar. Er ist der wichtigste Risikofaktor für die Ausbildung eines Glaukoms mit möglicher Einschränkung
des Gesichtsfelds und des Sehvermögens sowie Schädigung des Sehnervs
bis hin zur Erblindung. Die Senkung des intraokularen Drucks ist gemäß
der Leitlinien des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands und der
Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft zentrales Prinzip der Glaukombehandlung, da auf diese Weise das Risiko einer Verschlechterung
nachweislich reduziert wird (96). Dass die Höhe des intraokularen Drucks
sicher mit der Krankheitslast des Patienten (z. B. Einschränkung des Gesichtsfelds oder des Sehvermögens) korreliert, wäre im Sinne einer Validierung dieses Surrogatparameters nachzuweisen, um als patientenrelevanter
Endpunkt in der Nutzenbewertung verwendet zu werden. Weitere Endpunkte zur Wirksamkeit sind in den hier betrachteten Zulassungsstudien für Tafluprost nicht untersucht worden.
4.2.1.6 Ranolazin (Ranexa®)
Ranolazin ist 2009 zur Behandlung der stabilen Angina pectoris zugelassen
worden. In allen drei Zulassungsstudien ist Ranolazin gegen Placebo geprüft worden (98-100). Es wurde kein zusätzlicher Vergleich mit einem
therapeutischen Komparator durchgeführt, so dass für Ranolazin grundsätzlich kein direkter Vergleich gegenüber einer ZVT möglich wäre.
Als kombinierter primärer Endpunkt wurde in einer der drei Zulassungsstudien der Eintritt des kardiovaskulären Tods zusammen mit dem Auftreten
eines Herzinfarkts und wiederkehrender Ischämie untersucht (100). Alle
drei zusammengefassten Endpunkten beschreiben relevante klinische Ereignisse zur kardiovaskulären Mortalität bzw. Morbidität des Patienten. Allerdings weist die wiederkehrende Ischämie entsprechend der Vorgaben des
IQWiG (17) nicht die gleiche klinische "Schwere" auf wie der kardiovaskulären Tod und der Herzinfarkt und ist zudem nicht in gleicher Weise eindeutig zu erheben wie die beiden anderen Endpunkte, so dass womöglich
eine separate Darstellung der einzelnen Endpunkte im Rahmen einer ReAnalyse erforderlich wäre.
Als sekundäre Endpunkte sind die Steigerung des Bedarfs antianginöser
Medikation und die anhand der Trainingsdauer bei Laufrad-Ergometrie ermittelte körperliche Belastbarkeit des Patienten untersucht worden. Die abnehmende körperliche Belastbarkeit ist grundsätzlich Ausdruck krankheitsbedingter Einschränkung bzw. der Krankheitslast bei Angina pectoris und
könnte somit als patientenrelevanter Endpunkt gewertet werden. Voraussetzung wäre allerding die Erhebung mittels eines validierten Instrumentes.
94
IGES
Die Laufrad-Ergometrie bei koronarer Herzkrankheit (Angina pectoris) ist
eine valide Untersuchungsmethode zur Erhebung der körperlichen Belastbarkeit. Die Steigerung der Bedarfsmedikation dagegen korreliert nicht sicher mit der Krankheitslast, sondern ist auch von anderen (subjektiven)
Faktoren abhängig, so dass es sich hierbei um einen nicht validierten Surrogatmarker handelt, der vermutlich in der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt würde.
In der zweiten Zulassungsstudie ist als primärer Endpunkt die Trainingsdauer bei Laufrad-Ergometrie ermittelt worden, die Ausdruck körperlicher
Belastbarkeit und somit grundsätzlich als ein patientenrelevanter Endpunkt
in Frage käme (98). Voraussetzung wäre allerding die Erhebung mittels
eines validierten Instrumentes. Gleiches gilt für den weiteren sekundären
Endpunkt, der Trainingsdauer zum Zeitpunkt des maximalen Wirkstofflevels nach Medikamenteneinnahme. Als patientenrelevant dürfte die ebenfalls erhobene Zeit bis zum Auftreten von Angina pectoris-Beschwerden
bewertet werden, da sie die kardiale Morbidität beschreibt. Die Erhebung
des sekundären Endpunkts „Zeit bis zum Auftreten von ST-Senkungen im
EKG“ ist dagegen als Surrogatparameter zu werten. Die ST-Senkung im
Elektrokardiogramm (EKG) kann zwar als Vorliegen einer Ischämie interpretiert werden, dennoch muss der EKG-Befund nicht mit den Beschwerden des Patienten korrelieren, er kann durchaus auch bei Beschwerdefreiheit des Patienten vorzufinden sein. Die selbst berichtete Häufigkeit der
Einnahme von Bedarfsmedikation (Nitroglycerin) korreliert ebenfalls nicht
sicher mit der kardialen Morbidität und ist daher ebenfalls ein Surrogat, das
in einer Nutzenbewertung nicht berücksichtigt würde.
In der dritten Zulassungsstudie wurde als primärer Endpunkt die selbst berichtete wöchentliche Frequenz von Angina pectoris-Beschwerden ermittelt,
die die kardiale Morbidität beschreibt und als patientenrelevanter Endpunkt
in die Nutzenbewertung eingehen kann (99). Voraussetzung wäre allerding
die Erhebung mittels eines validierten Instrumentes. Als sekundärer Endpunkt wurde die durchschnittliche Menge an Bedarfsmedikation
(Nitroglycerin) erhoben, die als Surrogatparameter zu bewerten ist. Als weiterer sekundärer Endpunkt ist die Veränderung der SAQ (Seattle Angina
Questionnaire)-Scores betrachtet worden. Der SAQ ist ein weltweit etabliertes und vielfach validiertes Instrument zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Die mittels des SAQ erhobenen Parameter können als patientenrelevante Endpunkte in der Nutzenbewertung verwendet werden.
IGES
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4.2.1.7 Rosuvastatin (Crestor®)
Rosuvastatin ist 2009 zur Behandlung der Hypercholesterinämie zugelassen
worden. In allen vier Zulassungsstudien ist Rosuvastatin ausschließlich gegen Placebo geprüft worden. Eine aktive Therapie als Komparator, der im
Rahmen der Nutzenbewertung als mögliche ZVT geeignet wäre, liegt somit
für Rosuvastatin nicht vor. Daher ist ein direkter Vergleich gegen eine Vergleichstherapie grundsätzlich nicht möglich.
In der JUPITER-Studie ist als primärer Endpunkt das Auftreten eines ersten
kardiovaskulären Ereignisses untersucht worden, das im Sinne eines zusammengesetzten Endpunkts definiert war als nicht-tödlicher Herzinfarkt
oder Schlaganfall, Krankenhauseinweisung für instabile Angina pectoris,
arterielle Revaskularisation (PCI) oder kardiovaskulär bedingter Tod (101).
Da hier einzelne klinische Ereignisse unterschiedlicher Schwere (z. B.
Krankenhauseinweisung für instabile Angina pectoris und kardiovaskulär
bedingter Tod) kombiniert werden und zudem nicht sicher ist, dass die Ereignisrate bzw. Effektgröße dieser Endpunkte sich ähneln, ist eine methodische Kritik der Verwendbarkeit dieses Endpunkts möglich. Dieser Kritik
könnte allerdings durch die Darstellung der auch einzeln erhobenen Endpunkte begegnet werden (102).
Als sekundäre Endpunkte sind die Ereignisse des primären Endpunkts einzeln sowie zusätzlich das Eintreten des Todes unabhängig von der Ursache
untersucht worden. Einzeln erhoben sind alle aufgeführten sekundären
Endpunkte als patientenrelevant einzuschätzen.
In der CORONA-Studie ist als kombinierter primärer Endpunkt das Auftreten eines nicht-tödlichen Herzinfarkts oder Schlaganfalls oder eines kardiovaskulär bedingten Todes untersucht worden (103). Das IQWiG führt hierzu aus, dass die Komponenten eines zusammengesetzten Endpunkts von
ähnlicher „Schwere“ sein sollen, was aber nicht heißt, dass sie von identischer Bedeutung sein müssen. Beispielsweise kann nach Darstellung des
IQWiG Mortalität mit symptomatischem Herzinfarkt oder Schlaganfall
kombiniert werden, jedoch nicht mit „stummem“ Herzinfarkt oder „stationärer Aufnahme (17). Alle hier kombinierten Endpunkte sind von ähnlicher
"Schwere" bzw. klinischer Relevanz für den Patienten bezüglich kardiovaskulärer Morbidität bzw. Mortalität, so dass dieser zusammengesetzter Endpunkt als geeigneter patientenrelevanter Endpunkt für die Nutzenbewertung
anzusehen ist. Als sekundäre Endpunkte sind das Eintreten des Todes unabhängig von der Ursache, alle auftretenden koronaren Ereignisse (u. a. plötzlicher Herztod, Herzinfarkt, Durchführung einer PCI oder eines AortoCoronarer-Venen-Bypass ), kardiovaskulär bedingter Tod und die Anzahl
der Krankenhauseinweisungen erhoben worden, die einzeln untersucht als
patientenrelevante Endpunkte angesehen werden können.
96
IGES
In der GISS-Studie sind zwei primäre Endpunkte untersucht worden; die
Zeit bis zum Tod und als kombinierter Endpunkt die Zeit bis zum Tod bzw.
bis zur Krankenhausaufnahme aus kardiovaskulären Gründen (104). Die
Zeit bis zum Eintritt des Todes allein untersucht ist Ausdruck der Gesamtmortalität und als patientenrelevant anzusehen. Die zwei (jeweils einzeln
betrachtet patientenrelevanten) Endpunkte Zeit bis zum Tod (Mortalität)
und Zeit bis zur Krankenhausaufnahme aus kardiovaskulären Gründen sind
von unterschiedlicher Schwere für den Patienten und zudem ist nicht sicher,
dass die Ereignisrate bzw. Effektgröße dieser Endpunkte sich ähneln. Womöglich wäre daher eine separate Darstellung der einzelnen Endpunkte im
Rahmen einer Re-Analyse erforderlich.
Als sekundäre Endpunkte sind jeweils einzeln kardiovaskuläre Mortalität,
der kombinierte Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität oder Krankenhausaufnahme aus jeglichem Grund, plötzlicher Herztod, Krankenhausaufnahme
aus jeglichem Grund, Krankenhausaufnahme aus kardiovaskulären Gründen, Krankenhausaufnahme wegen Herzversagen und das Auftreten von
Herzinfarkt oder Schlaganfall untersucht worden, die einzeln erhoben als
patientenrelevant zu werten sind. Die einzige Ausnahme stellt aus o. g.
Gründen der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und
Krankenhausaufnahme aus jeglichem Grund dar, da beide Einzelereignisse
eine unterschiedliche "Schwere" aufweisen.
In der zweijährigen METEOR-Studie sind als primäre und sekundäre Endpunkte die maximalen Veränderungen der Intima-Media-Dicke an verschiedenen Punkten der Arterie Carotis communis und ihrer Äste mittels
Ultraschall untersucht worden (105). Hierbei handelt es sich ausschließlich
um Surrogatparameter, die in der Nutzenbewertung voraussichtlich nicht als
patientenrelevante Endpunkte anerkannt werden.
4.2.1.8 Denosumab (Prolia®)
Denosumab ist 2010 zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
zugelassen worden. In einer der beiden Zulassungsstudien wurde Denosumab über 36 Monate mit Placebo verglichen (106). In der zweiten, über
zwölf Monate laufenden Zulassungsstudie wurde Alendronat, ein Bisphosphonat, als Komparator gewählt (107). Nach den Leitlinien des Dachverbands Osteologie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen sind die in Bezug auf eine Fraktursenkung am besten
belegten medikamentösen Therapieoptionen bei der postmenopausalen Frau
Alendronat, Ibandronat, Östrogene, Teriparatid, Parathyroidhormon, Raloxifen, Risedronat, Strontiumranelat und Zoledronat, für die eine Verminderung von Wirbelkörperfrakturen über drei Jahre in ähnlichem Umfang
nachgewiesen ist (Empfehlungsgrad A) (108). Die wirtschaftlichsten Präpa-
IGES
97
rate dieser Therapieoptionen sind an erster Stelle Östrogene und an zweiter
Position Alendronat (83). Östrogene gehören allerdings nicht zur Standardtherapie der Osteoporose. Wegen ihres Risikoprofils sollten sie in der Regel
nur gegeben werden, wenn vasomotorische Beschwerden den Haupteinnahmegrund darstellen. Allein zur Senkung des Frakturrisikos außerhalb
der Indikation vasomotorischer Symptome soll die Verordnung von Östrogene nur unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen
(108). Somit ist der in der zweiten Zulassungsstudie gewählte Komparator
Alendronat der wirtschaftlichste Wirkstoff der Standardtherapie der Osteoporose zur Minderung des Frakturrisikos und als ZVT denkbar.
In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie für Denosumab ist als primärer Endpunkt die Zeit bis zum Auftreten neuer vertebraler Frakturen und
als sekundäre Endpunkte die Zeit bis zum Auftreten neuer nicht-vertebraler
Frakturen sowie von Hüftfrakturen untersucht worden (106). Da das Auftreten von Frakturen eine direkte Osteoporose-bedingte Krankheitslast bzw.
die Verringerung der Frakturen-Inzidenz das Therapieziel der Minderung
der Krankheitslast darstellt, sind die hier untersuchten klinischen Ereignisse
als patientenrelevante Endpunkte anzusehen. Denosumab ist allerdings bezüglich der patientenrelevanten Endpunkte gegen Placebo untersucht worden. Ein direkter Vergleich gegenüber einer Vergleichstherapie ist daher
grundsätzlich nicht möglich.
In der zweiten Zulassungsstudie, wurde mit Alendronat ein als ZVT in Frage kommender Wirkstoff als Komparator gewählt (107). Allerdings wurden
mit der Knochendichte als primärem und osteologischen Biomarkern als
sekundärem Endpunkt ausschließlich nicht valide Surrogatparameter untersucht. Anders als die Fraktur-Inzidenz erlauben weder die Knochendichte
noch osteologische Biomarker eine validierte Aussage über den Osteoporose-bedingten Gesundheitszustand der Patientin, so dass sie im Rahmen der
Nutzenbewertung voraussichtlich nicht als patientenrelevante Endpunkte
anerkannt würden.
4.2.1.9 Dronedaron (Multaq®)
Dronedaron ist 2009 zur Behandlung des paroxysmalen oder persistierenden Vorhofflimmerns zugelassen worden. In drei der vier Zulassungsstudien ist Dronedaron gegen Placebo geprüft worden, in zwei dieser Studien als
Monotherapie (109-110), in der dritten Studie jeweils in Kombination mit
einer Standardtherapie (111). Mit den drei Placebo-kontrollierten Studien
ist ein direkter Vergleich gegenüber einer Vergleichstherapie grundsätzlich
nicht möglich. In einer vierten Zulassungsstudie (112) wurde Dronedaron
gegen das Klasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaron geprüft. Gemäß der
Leitlinien für das Management von Vorhofflimmern der Deutschen Gesell-
98
IGES
schaft für Kardiologie (113) wird zur Rezidivprophylaxe bei paroxysmalem
oder persistierendem Vorhofflimmern die Gabe von Beta-Blockern (Soltalol) sowie Klasse I (Flecainid, Propafenon) oder Klasse III-Antiarrhythmika
(Amiodaron) empfohlen. Amiodaron ist gemäß der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie zur rhythmuserhaltenden Behandlung
effektiver als Sotalol, Propafenon, Flecainid und Dronedaron (Evidenzgrad
A) (113). Trotzdem sollte Amiodaron aufgrund der höheren Toxizität erst
eingesetzt werden, wenn weniger toxische Antiarrhythmika nicht effektiv
oder kontraindiziert sind. Bei Patienten mit Vorhofflimmern und struktureller Herzerkrankung ist Amiodaron das Antiarrhythmikum der ersten Wahl
(113) und käme bei dieser Patientenpopulation damit auch als ZVT in Frage. Bei Patienten mit Vorhofflimmern ohne strukturelle Herzerkrankung
sind Flecainid, Propafenon und Sotalol Antiarrhythmika der ersten Wahl
(113). Innerhalb dieser Wirkstoffe ist Sotalol der wirtschaftlichste Wirkstoff
(83) und käme somit für die Population der Patienten ohne strukturelle
Herzerkrankung als ZVT in Frage.
In einer der Placebo-kontrollierten Studien (110) ist der kombinierte primäre Endpunkt aus kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung und Tod jedweder Ursache erhoben worden, der - wie für Rosuvastatin bereits dargelegt aufgrund der qualitativen und quantitativen Heterogenität der beiden einzelnen Endpunkte nicht als direkt für die Nutzenbewertung verwendbar
eingestuft werden würde. Womöglich wäre daher eine separate Darstellung
der einzelnen Endpunkte im Rahmen einer Re-Analyse erforderlich.
Als sekundäre Endpunkte sind die klinischen Ereignisse kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung, Tod jedweder Ursache und kardiovaskulär bedingter Tod jeweils einzeln erhoben worden. Bei allen erhobenen Endpunkten
handelt es sich um die (kardiovaskuläre) Mortalität und kardiovaskuläre
Morbidität betreffende klinische Ereignisse, die als patientenrelevante Endpunkte in der Nutzenbewertung berücksichtigt werden.
In der zweiten Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie (109) wurde als
primärer Endpunkt die Zeit bis zum ersten Auftreten einer mindestens zehnminütigen Episode von Vorhofflimmern im EKG erhoben. Das Auftreten
von Vorhofflimmern ist ein nicht valider Surrogatparameter, der zwar von
klinischen Symptomen wie Schwindel, Palpitationen oder eingeschränkter
Belastbarkeit begleitet sein, aber auch ohne jegliche Symptomatik auftreten
kann. Auch die als sekundärer Endpunkt erhobene durchschnittliche Kammerfrequenz während dieser ersten mindestens zehnminütigen Episode von
Vorhofflimmern wird als nicht valider Surrogatparameter angesehen. Die
zusätzlich erhobenen klinischen Symptome, die während des Vorhofflimmerns auftreten, sind dagegen direkter Ausdruck der kardialen Morbidität
und daher patientenrelevant.
IGES
99
In der dritten Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie (111) ist sowohl als
primärer wie auch als sekundärer Endpunkt die Veränderung der Kammerfrequenz zu verschiedenen Zeitpunkten und unter submaximalem sowie
maximalem körperlichen Training erhoben worden. Die Kammerfrequenz
ist ein nicht valider Surrogatparameter, der in der Nutzenbewertung nicht
berücksichtigt würde.
In der Zulassungsstudie mit aktivem Komparator (112) ist der kombinierte
primäre Endpunkt aus Wiederauftreten von Vorhofflimmern und Therapieabbruch wegen mangelnder Wirksamkeit oder Nebenwirkungen untersucht
worden. Da das Wiederauftreten von Vorhofflimmern einen nicht valid Surrogatparameter darstellt, ist der gesamte kombinierte Endpunkt für die Nutzenbewertung nicht geeignet. Daher wäre eine separate Darstellung des
verbleibenden patientenrelevanten Endpunktes im Rahmen einer ReAnalyse erforderlich.
4.2.1.10 Indacaterol (Onbrez®)
Indacaterol ist 2009 zur Behandlung der COPD zugelassen worden. In einer
der drei Zulassungsstudien ist Indacaterol allein gegen Placebo geprüft
worden (114).
In den zwei weiteren Studien wurde Indacaterol ebenfalls mit Placebo verglichen, zusätzlich aber jeweils auch mit einer aktiven Kontrolle: Zum einen mit dem langwirksamen Anticholinergikum Tiotropium (115), in der
dritten Studie mit dem langwirksamen Beta-2-Sympathomimetikum Formoterol (116). Bronchodilatatoren (Beta-2-Sympathomimetika, Anticholinergika) stellen der NVL COPD zufolge die Basismedikation zur Linderung
der Beschwerden bei COPD dar (117). Die Wahl zwischen Beta-2Sympathomimetika und Anticholinergika hängt vom individuellen Ansprechen des Patienten bezüglich der Effekte und der unerwünschten Wirkungen ab. Gemäß der NVL COPD werden für die Dauertherapie ab COPD
Stufe II langwirksame Beta-2-Sympathomimetika wie Formoterol und/oder
das Anticholinergikum Tiotropium empfohlen (117). Der wirtschaftlichste
Wirkstoff in dieser Empfehlung ist Formoterol (83), das in einer der drei
Zulassungsstudien als aktive Kontrolle gewählt worden (116) und als ZVT
der Nutzenbewertung geeignet ist.
In allen drei o. g. Zulassungsstudien zu Indacaterol ist als primärer Endpunkt der FEV1-Wert als Kenngröße der Lungenfunktion bzw. Obstruktion
am Ende der Studie erhoben worden. Der FEV1-Wert ist ein Surrogatparameter. Der NVL COPD zufolge dient der FEV1-Wert der Einteilung des
COPD-Schweregrads und gehört zu den mit der höchsten Evidenz gesicherten Kenngrößen zur Charakterisierung der COPD, zur Beurteilung des natürlichen Verlaufs der Erkrankung sowie des Ansprechens auf eine Thera-
100
IGES
pie mit Bronchodilatatoren (117). Der Zusammenhang zwischen FEV1 und
der Mortalität ist nicht eindeutig und auch die Korrelation mit der Krankheitslast, d. h. der COPD-Symptomatik wie u. a. Husten, Dyspnoe, Auswurf
oder der körperlichen Belastbarkeit kann nicht eindeutig anhand der Entwicklung des FEV1-Werts beurteilt werden (117). Daher ist davon auszugehen, dass der Surrogatparameter FEV1-Wert nicht ausreichend validiert
ist, um als patientenrelevant anerkannt zu werden. Dies bestätigt sich im
Rahmen des 2013 abgeschlossenen Verfahrens der frühen Nutzenbewertung
für Aclidiniumbromid mit der Indikation der bronchodilatatorischen Dauertherapie bei Erwachsenen mit COPD zur Symptomlinderung. Das IQWiG
entscheidet, dass die verschiedenen Auswertungen des Endpunktes FEV1
aufgrund des fehlenden Nachweises der Validität als Surrogatendpunkt
nicht zur Bewertung herangezogen werden. (59). Der G-BA hat diese Argumentation in den tragenden Gründen seines Beschlusses zu Aclidiniumbromid vom 21.03.2013 übernommen (60).
Als sekundärer Endpunkt ist in allen drei Zulassungsstudien der FEV1-Wert
zu weiteren Zeitpunkten erhoben worden, was in gleicher Weise einen nicht
als patientenrelevanten Endpunkt zu wertenden Surrogatparameter darstellt.
Als weiterer sekundärer Endpunkt wurde in zwei Studien die Anzahl der
„days of poor COPD control“ aus dem Tagebuch der Patienten erhoben
(114, 116): Hier wird ein Score für mindestens zwei der fünf Symptome
Husten, pfeifendes Atemgeräusch, Sputumproduktion, Farbe des Sputums
und Atemnot gebildet. Da das dazugehörige Erhebungsinstrument mit dem
resultierenden Score bisher nicht validiert worden ist, würde der Endpunkt
voraussichtlich nicht als patientenrelevant eingeschätzt werden. In einer der
Zulassungsstudien (114) wurden als sekundäre Endpunkte mit dem durch
den Patienten bestimmten Peak-Flow und dem Verbrauch an Bedarfsmedikation weitere nicht als patientenrelevante Endpunkte einzustufende Surrogatparameter geprüft. In einer der drei Zulassungsstudien (116) sind im
Rahmen der Untersuchung sekundärer Endpunkte klinische Parameter erhoben worden, die als patientenrelevante Endpunkte in die Nutzenbewertung eingehen können: Die krankheitsbedingte Einschränkung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mittels des validierten COPDindikationsspezifischen
Fragebogens
St.
George´s
Respiratory
Questionnaire erhoben wurde, die Dyspnoe-bedingte Alltagsbeeinträchtigung, die anhand des validierten Transitional Dyspnea Index Scores untersucht wurde und die Zeit bis zur Exazerbation der Symptomatik. Anhand
dieser drei für den COPD-Patienten bedeutsamen klinischen Zustände bzw.
Ereignisse werden Effekte der Intervention berücksichtigt, die eine direkte
Bewertung der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
der Patienten erlauben und daher als patientenrelevante Endpunkte anzusehen sind.
IGES
101
4.2.2 Zusammenfassende Bewertung
Von den zehn hier näher betrachteten, zwischen 2006 und 2010 zugelassenen Wirkstoffen liegen für vier Wirkstoffe (Natalizumab, Paliperidon, Ranolazin, Rosuvastatin) ausschließlich Placebo-kontrollierte Zulassungsstudien vor. Im Fall einer frühen Nutzenbewertung unter den Bedingungen des
seit 2011 geltenden AMNOG gäbe es für diese Präparate keine Möglichkeit, einen Zusatznutzen im direkten Vergleich mit einer Standardtherapie
im zugelassenen Anwendungsgebiet nachzuweisen. Dies gilt ebenfalls für
Piribedil, für das es zwar neben einer Placebo-kontrollierte Zulassungsstudie auch eine Zulassungsstudie mit einem aktiven Komparator (Bromocriptin) gibt; dieser Komparator entspricht aber aufgrund seines Nebenwirkungsspektrums nicht mehr der aktuellen Standardtherapie im zugelassenen
Anwendungsgebiet und wäre im Rahmen einer frühen Nutzenbewertung
wahrscheinlich bereits zum Zeitpunkt der Zulassung 2007 nicht als ZVT
benannt worden. Somit hätte auch für Piribedil die Möglichkeit eines direkten Vergleichs mit einer Standardtherapie nicht vorgelegen. Der Nachweis
eines Zusatznutzens wäre für diese fünf Wirkstoffe daher nur über einen
indirekten Vergleich möglich gewesen. Zwar ist es theoretisch möglich einen Nutzennachweis über einen indirekten Vergleich zu erbringen, bislang
hat jedoch kein indirekter Vergleich zur Anerkennung eines Zusatznutzens
geführt. Damit die Ausgangsvoraussetzungen bestehen, einen Zusatznutzen
überhaupt nachweisen zu können, ist es abweichend von der VerfO scheinbar faktisch erforderlich, dass für den zu bewertenden Wirkstoff direkte
Vergleichsstudien mit einem therapeutischen Standard (ZVT) in dem zugelassenen Anwendungsgebiet vorliegen. Es ist daher empfehlenswert, Zulassungsstudien als direkt mit entsprechenden Komparatoren vergleichende
Studien zu konzipieren. Neben der Berücksichtigung des therapeutischen
Standards bei der Wahl des Komparators gilt es zusätzlich, die Vorgabe des
G-BA zur Wirtschaftlichkeit der Standardtherapie zu berücksichtigen. Seit
der 3. AMG-Novelle ist das Wirtschaftlichkeitskriterium ausschließlich für
der Darstellung der Kosten relevant, wenn mehrere Alternativen für eine
ZVT mit gleichem Evidenzgrad vorliegen (s. a. Abschnitt 3.5.1.1).
Die Auswertung der hier betrachteten Arzneimittel zeigt weiter, dass für
sieben der zehn Arzneimittel zumindest eine Zulassungsstudie vorliegt, deren untersuchter primärer Endpunkt zur Wirksamkeit als patientenrelevant
einzuschätzen ist. Für Raltegravir ist mit der HI-Viruslast ein Surrogat als
primärer Endpunkt erhoben worden, das aber angesichts der gegenwärtig
vorliegenden wissenschaftlichen Evidenz als ausreichend validiert angesehen wird, um stellvertretend für einen patientenrelevanten Endpunkt bewertet zu werden. Bei zwei Arzneimitteln (Tafluprost, Indacaterol) sind allerdings Surrogatparameter (intraokularer Druck, FEV1-Wert) als primäre
Endpunkte erhoben worden, für die nicht sicher ist, ob ein Interventionsef-
102
IGES
fekt auf das Surrogat mit einem Interventionseffekt auf tatsächliche patientenrelevante Endpunkte korreliert und deren Verwendbarkeit im Rahmen
der Nutzenbewertung daher fraglich ist. Für Tafluprost sind im Gegensatz
zu Indacaterol zur Wirksamkeit sogar ausschließlich nicht validierte Surrogate untersucht worden. Bei übereinstimmender Einschätzung durch den
G-BA, hätte dies die Nicht-Anerkennung eines Zusatznutzens zur Folge.
Surrogatparameter sind insbesondere als sekundäre Endpunkte häufig erhoben worden. Einzig für Paliperidon sind in allen drei hier betrachteten Zulassungsstudien ausschließlich patientenrelevante Endpunkte untersucht
worden. Gerade bei chronischen Erkrankungen zeigen sich im Gegensatz zu
akuten Erkrankungen Veränderungen in der Mortalität, Morbidität oder Lebensqualität oftmals erst über längere Zeiträume. Surrogatparameter wie
u. a. die Knochendichte, Biomarker im Serum, die erforderliche Einnahme
einer Bedarfsmedikation oder EKG-Befunde bieten dagegen die Möglichkeit, dass Veränderungen sich rasch und damit auch bei kürzeren Studien
innerhalb der Studiendauer zeigen. Dennoch bietet es sich an patientenrelevante Endpunkte immer dann zu erheben, wenn diese mit vergleichbarem
Aufwand untersucht werden können. In diesem Zusammenhang muss gerade für die Zulassung von Medikamenten für chronische Erkrankungen darauf hingewiesen werden, dass die hier nicht näher untersuchte Dauer der
Zulassungsstudien stärker berücksichtigt werden muss. Wie das IQWiG
darlegt, sind in der Regel Kurzzeitstudien für die Evaluation von Interventionen zur Behandlung chronischer Erkrankungen für die vollständige Nutzenbewertung nicht geeignet. Dies treffe dem IQWiG zufolge insbesondere
dann zu, wenn die Behandlung über mehrere Jahre oder sogar lebenslang
erforderlich ist. In solchen Fällen seien insbesondere Studien, die einen
mehrjährigen Behandlungszeitraum abdecken, sinnvoll und wünschenswert
(17).
In den Zulassungsstudien der Wirkstoffe Ranolazin, Rosuvastatin und Dronedaron sind zusammengesetzte Endpunkte untersucht worden, deren einzelne definierte Ereignisse patientenrelevant in Bezug auf Mortalität oder
Morbidität sind (z. B. kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt,
kardiovaskulär bedingte Krankenhauseinweisung), die aber in Kombination
methodische Auswertungsprobleme hervorrufen. Kombinierte Endpunkte
können nur dann in die Nutzenbewertung eingehen, wenn die einzelnen
Komponenten patientenrelevante Endpunkte (oder validierte Surrogate)
darstellen. Zusätzlich muss berücksichtigt werden, dass die einzelnen Komponenten sich in ihrer "Schwere" nicht zu sehr unterscheiden. Zudem sollten die Effekte oder Ereignisraten der einzelnen Komponenten ähnlich sein.
Aus diesen Gründen ist in einem zusammengesetzten Endpunkt beispielsweise die Mortalität nicht mit kardiovaskulärer Krankenhausaufnahme zu
kombinieren, was aber in Zulassungsstudien aller drei o. g. Wirkstoffe er-
IGES
103
folgt ist. Kombinierte Endpunkte, die qualitativ oder quantitativ zu heterogen zusammengesetzt sind, werden als nicht patientenrelevant eingestuft
und machen daher womöglich eine Re-Analyse zur Darstellung der einzelnen Endpunkte notwendig.
Damit ein klinisches Ereignis beispielsweise der Morbidität als patientenrelevanter Endpunkt anerkannt wird, ist auch die Wahl des Erhebungsinstruments bedeutsam. Das Erhebungsinstrument muss für das Anwendungsgebiet allgemein etabliert und umfassend validiert sein. Bei Indacaterol beispielsweise ist in einer der Zulassungsstudien zur Erhebung relevanter klinischer COPD-Symptome ein nicht-validiertes Erhebungsinstrument verwendet worden, so dass die erhobenen Beschwerden der Patienten womöglich nicht als patientenrelevant in die Nutzenbewertung eingehen können.
Abschließend fällt auf, dass patientenrelevante Endpunkte zur Wirksamkeit
der hier betrachteten zehn Arzneimittel überwiegend in Bezug auf Mortalität und Morbidität und deutlich seltener auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben worden sind. Nur für vier der zehn untersuchten Wirkstoffe (Piribedil, Paliperidon, Ranolazin und Indacaterol) wurde die
gesundheitsbezogene, d. h. konkret auf die spezifische Erkrankung bezogene Lebensqualität untersucht. Gerade für Patienten mit chronischen Erkrankungen ist die Berücksichtigung der gesundheitsbezogene Lebensqualität
als Zeichen der Patientenorientierung zu sehen und zudem ein wichtiges
Therapieziel bzw. Erfolgskriterium für die Behandlung, so dass es sinnvoll
wäre, sie im Rahmen von Zulassungsstudien verstärkt zu untersuchen.
104
5
IGES
Bestandsaufnahme Ausland: Anforderungen an die Nutzenbewertung
Mit dem Fokus auf Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen werden die in den Ländern Frankreich, Großbritannien (ohne Nordirland) und Schweden etablierten Nutzenbewertungsverfahren recherchiert
und untersucht. Da nicht vorausgesetzt werden kann, dass die Konsequenzen einer Nutzenbewertung international die gleichen sind, wird dabei auf
die inhaltlichen und methodischen Anforderungen zu den Aspekten Marktzugang, Nutzennachweis und Bildung eines Erstattungsbetrages fokussiert.
Die Ergebnisse werden vergleichend dargestellt und in Bezug auf ihre
Auswirkungen diskutiert.
Für die Beantwortung dieser Fragestellungen werden die Methodenpapiere
der betreffenden Health Technology Assessment (HTA)-Agenturen oder
Institutionen zur Arzneimittelbewertung untersucht. Es werden Methodenpapiere eingeschlossen, die durch den Internetauftritt der Agenturen öffentlich zugänglich sind. In den verfügbaren Methodenpapieren der HTAAgenturen bzw. Institutionen werden die Textstellen analysiert, die sich mit
folgenden Parametern der Nutzenbewertung befassen:
•
•
•
•
Nutzen und Zusatznutzen
Outcomeparameter mit Schwerpunkt auf Surrogatparameter
Vergleichstherapie
Auswahl der Zielpopulation
Zusätzlich werden die Webseiten der HTA-Agenturen (z. B. die Haute
Autorité de Santé (HAS) in Frankreich) bzw. der Institutionen zur Arzneimittelbewertung (z. B. NICE in England, das Pharmaceutical Benefit Board
(PBB) in Schweden) anhand dieser Begriffe unter Zuhilfenahme der Suchfunktion durchsucht. Mit einer Handsuche wird weitere Literatur zu der
methodischen Vorgehensweise der ausgewählten HTA-Agenturen gesucht
und auf Relevanz für die aktuellen Fragestellungen untersucht. Zusätzlich
wurde die Bewertung des Umgangs mit Surrogaten exemplarisch am Beispiel von Telaprevir-Beschlüssen der HAS, des NICE und des SMC untersucht und auf Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen untersucht.
Die Methodenpapiere wurden extrahiert, vergleichend dargestellt und in
Bezug auf ihre Auswirkungen auf das Ergebnis einer Nutzenbewertung von
Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen hin untersucht und
IGES
105
diskutiert. Die Bedeutung der unterschiedlichen Methoden speziell für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen wird anschließend bewertet. Ergänzend wurden für die untersuchte Thematik relevante Inhalte der
per Handsuche (Homepage des International Journal of Technology
Assessment in Health Care, Hompage des European Observatory on Heath
Systems and Policies: Health Systems in Transition series, Homepage des
Österreichische Bundesinstitut für Gesundheitswesen und in der Datenbank
der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment) gefunden Dokumente berücksichtigt.
In allen drei ausgewählten europäischen Ländern gibt es mindestens eine
HTA-Agentur bzw. Institution, die mit der Nutzenbewertung von Arzneimitteln betraut ist. In Frankreich wird die Nutzenbewertung von
Transparency Commission (CT) der HAS durchgeführt. Das Gesundheitssystem in Großbritannien, der NHSTrust, ist in die Regionen England, Wales, Schottland und Nordirland unterteilt. In diesem Bericht werden die
HTA-Agenturen von England und Wales, das NICE, und von Schottland,
die SMC, berücksichtigt. In Schweden ist das PBB der Pharmaceutical
Benefits Agency (schwedisch, Tandvårds- och läkemedelförmånsverket
(TVL)) für die Arzneimittelnutzenbewertung verantwortlich.
5.1 Marktzugang
Die Grundvoraussetzung des Marktzuganges ist die arzneimittelrechtliche
Zulassung, die auf vier verschiedenen Wegen erfolgen kann. Ein Arzneimittel kann bei der europäischen Arzneimittelbehörde der EMA zentral zugelassen werden, was für die meisten Fälle zutrifft. Für viele neue Arzneimittel ist die zentrale Arzneimittelzulassung zwingend notwendig. Z. B. müssen alle biotechnologisch hergestellten neuen Arzneimittel zentral zugelassen werden. Auch neue Wirkstoffe zur Therapie bestimmter Erkrankungen,
wie Diabetes mellitus oder Krebs, müssen zentral zugelassen werden (118).
Arzneimittel, die nicht in diese Kategorie fallen, können auch über andere
Wege, bspw. dezentral, zugelassen werden. Dabei unterscheidet man zwischen der dezentralen Zulassung, bei der zeitgleich in mehreren Ländern
eine Zulassung beantragt wird und dem dezentralen Verfahren der gegenseitigen Anerkennung. Bei letzterem wird ein neues Arzneimittel von einer
europäischen nationalen Arzneimittelbehörde zugelassen und eine andere
nationale Zulassungsbehörde erkennt die Zulassung an. Als vierte Möglichkeit können neue Arzneimittel, die nicht der zentralen Zulassungspflicht
unterliegen, auch ausschließlich national zugelassen werden.
In allen drei betrachteten Ländern ist ein neues Arzneimittel erst dann erstattungsfähig, wenn es in eine nationale Positivliste aufgenommen wurde;
dabei kann in Großbritannien das British National Formulary (BNF) als
106
IGES
Positivliste gesehen werden kann. Das BNF enthält alle erstattungsfähigen
Fertigarzneimittel und deren Preise (119). Entscheidungen über die Erstattungsfähigkeit von Arzneimitteln in Großbritannien können teilweise auch
regional getroffen werden. Als weiteren Sonderfall können für Arzneimittel
in England, Wales und Schottland sogenannte Patient Access Scheme vereinbart werden. Dabei erhalten Patienten einen Zugang zu neuen Arzneimitteln, der an bestimmte Bedingungen geknüpft ist. Im einfachsten Fall muss
der pU einen Rabatt an die lokalen NHS rückwirkend erstatten. Der Erstattungsbetrag kann aber auch an bestimmte Outcomeparameter des einzelnen
Pateinten geknüpft werden, was eine umfangreichere Auswertung und Abrechnung notwendig macht (120).
Dieses Vorgehen weicht grundsätzlich vom Vorgehen in Deutschland ab,
bei dem keine derartige „vierte Hürde“ existiert. Mit der arzneimittelrechtlichen Zulassung ist ein neues Arzneimittel prinzipiell zu Lasten der GKV
verordnungsfähig.
5.1.1 Zeitpunkt der Marktverfügbarkeit
In Frankreich stehen neue Arzneimittel den Patienten erst zur Verfügung,
nachdem eine (Zusatz-)Nutzenbewertung und eine sich anschließende
Preisverhandlung /-festsetzung durchgeführt wurden. Dazu muss der pU
einen Antrag mit begründenden Unterlagen stellen. Die CT der HAS führt
eine Nutzen- und Zusatznutzenbewertung durch, auf deren Basis das französische Gesundheitsministerium mit einem Beschluss über die prinzipielle
Erstattungsfähigkeit entscheidet (121). Nach der Befürwortung der prinzipiellen Erstattungsfähigkeit wird das neue Arzneimittel auf die Erstattungsliste (Positivliste) gesetzt. Die nationale Vereinigung der Krankenversicherung (Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie) ist verantwortlich
für die Festsetzung der Erstattungsrate (gemäß Art. L322-2 und L182-2
franz. Sozialgesetzbuch). Die Höhe hängt von der Nutzenkategorie und der
Schwere der Erkrankung ab. Das ist eine Besonderheit des französischen
Gesundheitswesen. Eine Erstattung von Leistungen erfolgt meist nicht zu
100 %. Es gibt allerdings Ausnahmen, wo eine volle Erstattung möglich ist
(122). Die maximale Bearbeitungszeit für eine Nutzenbewertung ist vorgegeben und beträgt 90 Tage. Eine Untersuchung zeigte eine durchschnittliche Dauer der Nutzenbewertung von 73 Tagen im Jahr 2007 (123).
Die SMC in Schottland führt erst eine Bewertung des klinischen Nutzens
und der Kosten-Nutzen-Effektivität durch, bevor ein neues Arzneimittel auf
die schottische Positivliste, das Area Drugs and Therapeutic Committee
(ADTC) formulary, gesetzt wird. Unter Berücksichtigung aller Fristen dauert eine Bewertung ca. 18 Wochen. Das SMC bittet den Hersteller vor dem
Launch eines Produktes, die entsprechenden Informationen zur Verfügung
IGES
107
zu stellen. Liegt die Positive Opinion des Committee for Medicinal Products for Human Use der EMA vor, beginnt die SMC mit der Bewertung.
An einer Bewertung des SMC sind der pU, das SMC und das New Drugs
Committee (NDC) beteiligt.
In England und Wales wird nicht jedes neue Arzneimittel einer Bewertung
durch das NICE oder die All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG)
unterzogen. In England gibt es verschiedene Programme, um neue für den
NHS relevante Technologien und damit auch neue Arzneimittel zu finden.
Z. B. werden vom National Horizon Scanning Center potentiell relevante
Technologien recherchiert und publiziert. U. a. auf Basis dieser Listen werden in einem transparenten Priorisierungsverfahren dem "topic selection
process for technology appraisal" die wichtigsten Themen für die HTAErstellung im NICE ausgewählt. Dabei orientiert sich das NICE an einem
festgelegten Kriterienkatalog. Die Populationsgröße, die Schwere der Erkrankung, der Budget Impact und der beanspruchte therapeutische Zusatznutzen sind die zu berücksichtigenden Größen. Mittels Punktesystem werden die einzelnen Technologien bewertet und priorisiert (124). Danach erfolgt eine Abstimmung mit dem britischen Gesundheitsministerium. Wird
die HTA-Erstellung von dem Gesundheitsministerium freigegeben, beginnt
die Erstellung des HTA-Berichts mit sich anschließender Bewertung durch
das NICE.
Prinzipiell ist Großbritannien jedes neue Arzneimittel erstattungsfähig, solange es weder auf einer der Negativlisten ("Black List" bzw. "Grey List")
enthalten ist oder eine negative Bewertung vom NICE erhalten hat. Dabei
ist unbedingt die Preisbildung gemäß Pharmaceutical Price Regulation
Scheme (PPRS) zu beachten. (s. a. Abschnitt 5.3) (125). Gibt es in England
und Wales keine Entscheidung des NICE zur Kosteneffektivität eines neuen
Arzneimittels, kann regional über die Erstattungsfähigkeit entschieden werden. Ist dagegen ein HTA vom NICE veröffentlicht, werden die Empfehlungen in England und Wales grundsätzlich innerhalb von drei Monaten
regional umgesetzt (126). Das Standardvorgehen einer HTA-Bewertung
durch das NICE ist das sogenannte Multiple Technology Assessment
(MTA). Dabei bewertete das NICE verschiedene Technologien. Die Bearbeitungsdauer des MTA ist mit ca. 54 Wochen relativ lang und komplex
(127). Damit eine Technologie in einer Indikation schneller bewertet werden kann, wurde in 2005 das Single Technology Assessment (STA) eingeführt. Das STA wird in kürzerer Zeit (ca. 39 Wochen) als das MTA bewerkstelligt. Hier führt das NICE seine Bewertung auf Basis von Informationen des pU durch. Das STA wird v. a. bei der Bewertung neuer Arzneimittel verwendet (127). Trotzdem dauert die Bewertung deutlich länger als
z. B. in Schottland. Ist eine neue Technologie für eine NICE-Bewertung
ausgewählt und die Bewertung noch nicht abgeschlossen, wird die Techno-
108
IGES
logie in der Praxis, wenn überhaupt, sehr zurückhalten eingesetzt (127). Die
walisische AWMSG bewertet überwiegend Arzneimittel, die vom NICE
nicht bewertet werden. So werden dem NHS Wales Informationen über den
Wert einer neuen Therapie zur Verfügung gestellt, auch wenn das NICE
keine Bewertung durchführt.
In England und Schottland sind die Zuzahlungen chronisch kranker Patienten für Arzneimittel gedeckelt, so dass ein Großteil dieser Arzneimittel zu
100 % erstattet wird. Der NHS Wales macht hier eine Ausnahme. Seit April
2007 sind alle walisische Patienten von der Zuzahlungen für verschriebene
und erstattungsfähige Arzneimittel befreit (128). Darunter fallen auch Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen. Neben einer chronischen
Erkrankung gibt es spezielle Situationen, die zu einer vollen Kostenübernahme für Arzneimittel in England und Schottland führen können. Zum
Beispiel zahlen Schwangere oder sozial schwache Patienten keine Zuzahlungen. In Großbritannien vergehen von arzneimittelrechtlicher Zulassung
bis zur Marktverfügbarkeit ca. 5 Monate (129).
Das schwedische Arzneimittel-Erstattungssystem wurde im Jahr 2002 (im
Rahmen des Pharmaceutical Benefits Act) grundlegend verändert, sodass
heute alle Anwendungen, bevor sie zur Erstattung freigegeben werden, geprüft werden. Dabei ist besonders die Kosten-Effektivität, die mit einer
gesundheitsökonomischen Analyse darzustellen ist, ein bedeutendes Entscheidungskriterium. Die Kosten-Effektivität des neuen Arzneimittels wird
im Vergleich zu etablierten Therapien in Schweden vom pU dargestellt und
vom PBB bewertet. Ist der medizinische Effekt des neuen Arzneimittels mit
der/den etablierten Therapie/n vergleichbar, kann eine KostenMinimierungsanalyse vom pU durchgeführt werden. Erst nach einer positiven Bewertung durch das PBB wird das neue Arzneimittel auf der schwedischen Positivliste geführt und steht den Patienten in Schweden zur Verfügung. Damit ähnelt das Vorgehen in Schweden dem in Schottland. Eine
Bewertung eines neuen Arzneimittels dauert ca. 180 Tage (130).
Von den Marktzugangsmechanismen sind Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankungen wie auch andere Arzneimitteln gleichermaßen
betroffen. Eine spezielle Bedeutung oder andersartige Behandlung von
Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen ist nicht ableitbar.
Teilweise gibt es zwar Ausnahmen, wann neue Arzneimittel nicht der jeweiligen Nutzenbewertung unterliegen, diese Fälle entfalten jedoch keine
Relevanz für die Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen
(z. B werden in Schottland weder Impfstoffe noch Diagnostika in dem genannten Verfahren bewertet).
IGES
109
5.2 Anforderungen an den Nutzennachweis
Alle analysierten Methodenpapiere der ausgewählten HTA-Agenturen bzw.
Institutionen machen Angaben zu relevanten Ergebnisparametern. Dabei
sind sich alle HTA-Agenturen bzw. Institutionen zur Nutzenbewertung einig, dass primär patientenrelevante Endpunkte berücksichtigt werden sollen
(131-134) (s. a. Tabelle 3). In keinem der untersuchten Methodenpapiere
oder der Guidelines finden sich Angaben zur Operationalisierung der Nutzenklassifikation. Es wird lediglich auf relevante Outcome-Parameter verwiesen. Mortalität, Morbidität, Nebenwirkungen und Lebensqualität werden
von allen Institutionen in ihren Bewertungen berücksichtigt. Die schwedische PBB und das britische NICE berücksichtigen zusätzlich Willingness
To Pay (135). Länderübergreifend werden allerdings keine Angaben zur
Gewichtung der einzelnen Endpunktkategorien gemacht. Im Abschnitt 3.5.2
dieses Gutachtens wurde beschrieben, dass im deutschen System ausschließlich Nutzenparameter gemäß der AM-NutzenV akzeptiert werden. In
einem HTA-Bericht, der die Arzneimittelevaluation in verschiedenen Ländern (inklusive Frankreich, England und Wales und Schweden) systematisch vergleicht, wird darauf hingewiesen, dass in Frankreich und England
und Wales auch andere z. B. pharmakologische oder innovative Eigenschaften des neuen Arzneimittels berücksichtigt werden. Allerdings rangieren
diese Parameter meist nur nachrangig bzw. der Effektivität untergeordnet
(136). Die HAS, das NICE, das SMC und das TVL akzeptieren in Ausnahmefällen auch Surrogatparameter. Hier müssen jedoch zusätzlich Nachweise für die klinische Relevanz erbracht werden bzw. die Verwendung dieses
Parameters muss detailliert beschrieben werden. Die HTA-Agenturen und
Institutionen stellen weder eine Liste mit akzeptierten Surrogatparametern
zur Verfügung noch nennen sie Beispiele für akzeptierte Surrogatparameter.
Es erfolgt in jedem Fall eine Einzelfallbewertung. In einem methodischen
HTA-Bericht, der die Arzneimittelevaluation in verschiedenen Ländern (inklusive Frankreich, England und Wales und Schweden) systematisch vergleicht, wird auch die Bedeutung von Surrogaten diskutiert. Die Autoren
fassen die Anforderungen wie folgt zusammen. Ein Surrogat muss eine
"starke, wissenschaftliche Assoziation zwischen intermediären Endpunkt
und finalen Endpunkt" zeigen (136). Eine Validierung gemäß des Methodenpapiers des IQWiG wird nicht gefordert. Zusammenfassend sollen aus
Sicht der untersuchten Agenturen und Institutionen Surrogate nur in gut
begründbaren Ausnahmefällen allein für eine Nutzenbewertung verwendet
werden. Eine ausführliche Beschreibung, wie sie sich im Methodenpapier
des IQWiG findet (17), lässt sich bei allen vier HTA-Agenturen bzw. Institutionen nicht finden. Die Beschlüsse können bei den Institutionen zur Nutzenbewertung befristet und mit Auflagen versehen werden.
110
IGES
In Frankreich und Deutschland werden Zusatznutzenbewertungen durchgeführt. Am Ende der Bewertung steht als Ergebnis eine Zusatznutzenkategorie, die in beiden Ländern die Grundlage für die sich anschließende Preisverhandlung bildet. In Schottland, England und Wales sowie in Schweden
werden Kosten-Effektivitäts-Analysen durchgeführt. In den meisten Fällen
erfolgt eine Kosten-Nutzwert-Analyse, deren Ergebnis eine Kostenangabe
je quality-adjusted life year (QALY) ist. Die Operationalisierung der Zusatznutzenkategorie ist bei keiner HTA-Agentur nachvollziehbar. Hier bildet das deutsche IQWiG eine Ausnahme. Das derzeitige Vorgehen des IQWiG ist im Anhang A der ersten Bewertung angeführt, wird aber vom
G-BA nicht übernommen (18). Derzeit wird in Deutschland eine Weiterentwicklung dieser Systematik zur Kategorisierung des Nutzens hinsichtlich
qualitativer und quantitativer Kriterien diskutiert. Die Kriterien für eine
Gewichtung der einzelnen Endpunkte in einer Gesamtbetrachtung ist weder
vom IQWiG, noch in den untersuchten internationalen Methodenpapieren
beschrieben.
Die relevanten Kriterien für die Auswahl einer Referenztherapie werden
von HAS, NICE, PBB und SMC weniger genau beschrieben als in der VerfO des G-BA. Prinzipiell werden zwei verschiedene Verfahren zur Auswahl
der Referenztherapie unterschieden. Das NICE vergleicht jeweils mit bis zu
drei ausdrücklich definierten Therapien, während HAS, SMC und TVL mit
einer therapeutischen Gruppe von Arzneimitteln vergleichen (136). NICE
und SMC vergleichen das neue Arzneimittel mit einer (oder mehreren) Therapie(n), die im gleichen Anwendungsgebiet zum therapeutischen Standard
in dem jeweiligen Land gehört / gehören. NICE und SMC weisen explizit
darauf hin, dass auch best supportive care (BSC), watchful waiting oder
eine off-label-use-(OLU)-Therapie gewählt werden können. Das schwedische PBB vergleicht mit der am häufigsten angewandten Therapie in
Schweden. Dabei kann es sich um eine Arzneimitteltherapie, eine nichtmedikamentöse Therapie oder keine Behandlung handeln. In Frankreich
zählen zu der Referenztherapie alle Behandlungen, die zum Zeitpunkt der
Bewertung für das gleiche Krankheitsstadium und für die gleiche Population als therapeutische Strategie in Frankreich zur Verfügung stehen (133).
Für die Auswahl medikamentöser Komparatoren werden zunächst mögliche
Arzneimittel aus der pharmako-therapeutischen Klasse auf 3. ATC-CodeEbene ausgewählt. Alle ausgewählten Arzneimittel müssen auf der französischen Positivliste geführt werden. Aus diesen Arzneimittel werden folgende Referenztherapien für die Nutzenbewertung ausgewählt:
• Arzneimittel, die in Frankreich am häufigsten verordnet werden.
• Arzneimittel, die am wirtschaftlichsten sind.
• Das Arzneimittel, das zuletzt auf die Positivliste gesetzt wurde, d. h. das
neueste Arzneimittel (137).
IGES
111
In einer Pressemitteilung der HAS im September 2012 teilt der Präsident J.
Harousseau mit, dass die HAS zukünftig ihr Bewertungssystem für Produkte aus dem Gesundheitsbereich verändern möchte. Die neue Bewertung (Index Thérapeutique Relatif (ITR)) wäre dann ein einheitlicher, vergleichender Indikator, der zur Streichung der Nutzenkategorie Service Médical
Rendu (SMR) und Weiterentwicklung der Zusatznutzenkategorie
Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) führen würde. Dies würde zu einem in fünf Klassen eingeteilten ITR führen. Die jeweilige Klasse
würde bestimmen, ob ein Medikament zur Erstattung zugelassen wird und
in welcher Höhe der Preis festgelegt wird (138). Damit hätte das französische System eine Kenngröße, an der sowohl die Erstattungsfähigkeit als
auch die Höhe des Preise bestimmt würden. Bei einem geringeren Zusatznutzen wäre die Erstattungsfähigkeit nicht gegeben. Könnte ein gleicher
Nutzen nachgewiesen werden, würde das neue Arzneimittel nur für einen
geringeren Preis erstattungsfähig. Würde sich das neue Arzneimittel durch
einen geringen Vorteil gegenüber der besten bereits verfügbaren Therapie
auszeichnen, würde die Erstattung für den Preis der Referenztherapie erfolgen. Bei einem mittleren Vorteil des neuen Arzneimittels könnte der Preis
verhandelt werden. Würde dem neuen Arzneimittel ein großer Vorteil gegenüber der Referenz bescheinigt, würde das Arzneimittel in Höhe des europäischen Preises erstattet werden. Das neue Arzneimittel könnte vergleichend mit der besten bereits verfügbaren Behandlung bewertet werden.
Damit käme der Wahl einer Referenztherapie eine ähnliche Bedeutung zu
wie der Bestimmung der ZVT in Deutschland. Nach welchen Kriterien die
Auswahl zukünftig erfolgen könnte, wird in der Pressemitteilung nicht thematisiert.
Alle HTA-Agenturen und Institutionen orientieren sich bei der Definition
der Zielpopulation an der arzneimittelrechtlichen Zulassung der jeweiligen
Zulassungsbehörde. Sie bewerten grundsätzlich die Anwendung im gesamten Zulassungsgebiet. Es können allerdings Empfehlungen auch für einzelne Teilpopulationen gegeben werden. Das NICE thematisiert diesen Aspekt
im sogenannten Scoping Process. Dabei kann der Fokus der Nutzenbewertung auf bestimmte Subgruppen gelegt werden. Möchte der pU in Schottland die Anwendung seines neuen Arzneimittels auf eine bestimmte Population begrenzen, kann der pU bestimmte Subgruppen definieren und die
Nutzenbewertung für diese Subgruppen separat in seinem Dossier für das
schottische SMC durchführen.
Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen werden nur selten explizit erwähnt. Teilweise werden zwar Ausnahmesituationen in den Methodenpapieren genannt, die zur Akzeptanz höherer Kosten oder geringerer
Ergebnissicherheiten führen als die ursprünglich von der jeweiligen HTAAgentur oder Institution geforderten. Beispielsweise können vom SMC bei
112
IGES
der Behandlung einer sehr schweren Erkrankung höhere Kosten akzeptiert
werden (131). Diese Aspekte betreffen u. a. Orphan Drugs, Arzneimittel zur
Therapie in der Endphase des Lebens und neue therapeutische Optionen
beim Fehlen einer therapeutischen Alternative. Diese Ausnahmen treffen
auf Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen in der Regel nicht
zu. Lediglich das NICE verweist in seinem Methodenpapier darauf, dass
eine lebenslange Dauer der Therapie in der Nutzenbewertung berücksichtigt
werden muss (132). Konkret heißt das, dass ein ausreichend langer Zeitraum in den gesundheitsökonomischen Analysen berücksichtigt werden
soll.
Nichtsdestotrotz wird auch von der HAS, dem SMC, der PBB und dem
NICE die Berücksichtigung von Surrogaten kritisch betrachtet. Obwohl
konkrete Anforderungen an die Validierung nicht ausführlich benannt sind,
ist ebenfalls mit Herausforderungen bei der Surrogatanerkennung zu rechnen. Das Vorgehen der betrachteten HTA-Agenturen bzw. Institutionen
unterscheidet sich im Einzelfall vom deutschen Vorgehen. Bei der Bewertung von Telaprevir wurde in Deutschland die Surrogatvalidierung ausführlich diskutiert (s. a. Abschnitt 4.1.2.3). Zwar wurde auf Basis des Surrogates SVR ein Zusatznutzen anerkannt. Eine Quantifizierung war aus verschiedenen Gründen in Deutschland nicht möglich. Die HAS führte ebenfalls eine Bewertung von Telaprevir durch. Sie sah sich durchaus in der Lage, den Zusatznutzen zu quantifizieren (therapienaive Patienten: ASMR IV
und therapieerfahrene Patienten: ASMR III). In ihrer Schlussfolgerung
spricht die CT der HAS bei Telaprevir von einer kurativen Therapie und
unterscheidet sich damit von der Interpretation des IQWiG. Da die SMC
und das NICE ein neues Arzneimittel nicht mit einer Zusatznutzenkategorie
bewerten, sondern in einer Kosten-Effektivitäts-Analyse, lassen sich die
Ergebnisse nicht direkt vergleichen. In den Telaprevir-Beschlüssen beider
britischen HTA-Institutionen wird die Surrogatvalidierung nicht thematisiert und die Bewertung auf Basis des hier vollumfänglich akzeptierten Surrogatparameters SVR durchgeführt. Die Anforderungen an die Surrogatvalidierung scheinen aufgrund der fehlenden Diskussion der Thematik und
der Akzeptanz in dem gewählten Beispiel-Verfahren weniger stringent als
in Deutschland zu sein. Da gerade Arzneimittel zur Therapie chronischer
Erkrankungen, wie z. B. Antidiabetika oder Lipidsenker, häufig Surrogatparameter für eine Wirksamkeit- bzw. Nutzenabschätzung nutzen, ist der Umgang und die Anerkennung von Surrogaten für Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen von besonderer Bedeutung. Nichtsdestotrotz verfahren alle HTA-Agenturen und Institutionen nach den allgemein
anerkannten Methoden der EbM, so dass die Anerkennung eines Surrogatparameters als patientenrelevanter Endpunkt immer eine gewisse Herausforderung darstellen wird. In einem HTA-Bericht aus dem Jahr 2009 konnte
zwar kein strengerer Umgang mit Surrogatparametern in Deutschland ge-
IGES
113
genüber dem Vorgehen anderer Länder nachgewiesen werden (31). Allerdings basiert diese Aussage auf Daten vor der Einführung der frühen Nutzenbewertung in Deutschland.
Die Auswahl der Referenztherapie hat, wie in Abschnitt 3.5.1 gezeigt, einen
besonderen Einfluss bei Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen. In Großbritannien und Schweden richtet sich die Wahl der Referenztherapie, im Gegensatz zu Deutschland, v. a. nach der Anwendung im
Versorgungsalltag gemessen an der Verordnungshäufigkeit. Wird eine Erkrankung mit mehreren Technologien im Alltag behandelt, sollen diese in
dem Dossier dargestellt werden. Damit kann das neue Arzneimittel in speziellen Fällen nicht nur mit einer Therapie verglichen werden, sondern mit
den Wirkstoffen, die auch im Versorgungsalltag die Konkurrenzprodukte
des neuen Arzneimittels sind. Hier erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass
zumindest für eine Referenztherapie direkte Head-to-Head-Studien vorliegen. Ein indirekter Vergleich kann ergänzend geführt werden. In Frankreich
richtet sich die Referenztherapie zusätzlich nach der ATC-Gruppe der 3.
Ebene. Damit ist für den pU in der französische Nutzenbewertung vorhersagbar gegenüber welcher Substanz oder Substanzen sein neues Arzneimittel verglichen wird.
Auch wenn es Hinweis auf einen weniger stringenten Umgang mit Surrogaten und der Auswahl der Referenztherapie gibt, stehen neue Arzneimittel
auch im europäischen Ausland vor großen Herausforderung der jeweiligen
Nutzenbewertung. Bei der französischen HAS werden neue Arzneimittel
überwiegend mit der Nutzenkategorie V (geringer Zusatznutzen) bewertet.
Von 2006 bis 2011 lag der Anteil mit ASMR V an den neuen Arzneimitteln
mit Zusatznutzen bei mindestens 90 % (139-144). In Schottland und England/Wales wird die Erstattungsfähigkeit von neuen Arzneimitteln auf bestimmte Zielpopulation eingeschränkt, so dass die Nachfrage verkleinert
wird, als die Zulassung ursprünglich vermuten ließ. Beispielsweise ist das
neue Antidiabetikum Dapagliflozin in Schottland nur bei Diabetes mellitus
Patienten Typ 2 in Kombination mit Metformin erstattungsfähig, wenn
Metformin allein inklusive Diät und Bewegung nicht ausreicht und eine
Kombination mit Sulfonylharnstoffen nicht möglich ist. Dagegen ist die
Erstattung in der Monotherapie oder in Kombination mit Insulinen nicht
möglich, obwohl die Zulassung auch diese Patienten Indikationen beinhaltet
(145).
Zusätzlich scheinen die deutschen Entwicklungen Einfluss auf andere europäische Länder zu nehmen. In Frankreich wird über eine Nutzenkategorisierung analog der deutschen nachgedacht. Das NICE in England will ab 2014
die Nutzenbewertung auf ein value-based-System umstellen.
114
Tabelle 3:
IGES
Bevorzugte Ergebnisparameter von Institutionen der Arzneimittelbewertung und HTA-Agenturen aus England / Wales, Frankreich,
Schottland und Schweden
Klassifikation
Spezifikation
Mortalität
Gesamt
Krankheitsspezifisch
Morbidität
Gesamt
Krankheitsspezifische Beschwerden und Komplikationen
Krankenhausaufenthalt
Pflegebedarf
Lebenszeit
Überlebenszeit
Krankheitsspezifische Überlebenszeit
Gewonnene Lebensjahre
Lebensqualität
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Krankheitsspezifische Lebensqualität
Nebenwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Komplikationen
Andere
Patientenzufriedenheit
Quelle:
IGES verändert nach Mangiapane 2009 (31)
5.3 Bildung eines Erstattungspreises
Die europäischen Arzneimittel-Preisunterschiede lassen sich überwiegend
auf zwei Ursachen zurückführen. Erstens sind Unterschiede in den Gesundheitsausgaben (pro Bruttoinlandsprodukt) der Länder und zweitens sind
verschiedene Herangehensweisen der Länder bzgl. der Preispolitik (Bildung
des Erstattungsbetrages) und der Erstattungsfähigkeit (Marktzugang) für die
Preisunterschiede ursächlich zu sehen (146). Im Folgenden wird auf die
Bildung des Erstattungsbetrages eingegangen. Die Regierungen der EULänder nehmen für den Arzneimittelmarkt eine Schlüsselrolle ein. In Frankreich, Großbritannien und Schweden sind die Gesundheitssysteme staatlich
organisiert. Daher sind die jeweiligen Ministerien in vielen Fällen Käufer
und Regulierer. Die GKV in Deutschland weicht mit ihrem System der
Selbstverwaltung davon ab. Hier reguliert die gemeinsame Selbstverwaltung als korporatistisches System große Teile des Gesundheitswesens
(147): Dabei wird auf der Angebotsseite primär der Preis und auf der Nachfrageseite über Verschreibungs- und Belieferungshinweise bei Ärzten und
Apothekern reguliert.
Im Folgenden wird auf die Bildung des Erstattungsbetrages von neuen patentgeschützten Arzneimitteln in den Ländern Frankreich, Großbritannien
und Schweden im Vergleich zu Deutschland eingegangen.
IGES
115
5.3.1 Frankreich
Der Preis wird als Ergebnis einer Verhandlung zwischen Comité
economique des produits de santé (CEPS) und pU festgesetzt oder über ein
internationales Bench-Marking-Verfahren (nur ASMR I, II, III, IV) ermittelt. Gemäß des französischen Sozialgesetzbuchs berücksichtigt die Preisbildung das Ausmaß des ASMR, den Preis der Referenztherapien und den
erwarteten Umsatz. Wurde ein Arzneimittel mit einem Zusatznutzen von
ASMR V bewertet, muss der Preis unter dem der Referenztherapien liegen.
Es gibt zwei Ausnahmen von diesen Regeln. Erstens ist ein vermehrter
OLU zu vermuten, wird eine Preis-Volumen-Vereinbarung abgeschlossen.
Zweitens kann das CEPS einen Preis für eine gesamte Produktgruppe festsetzen, wenn die Gruppe einen generischen Wirkstoff enthält, der selten
verschrieben wird. Es gibt weitere spezielle Fälle, wie z. B. die Vereinbarung von Risk-Share-Verträgen oder die Einschränkung der Verordnungsfähigkeit bei bestimmten Patientengruppen oder Settings. Dabei kann die
Erstattung an die Generierung neuer Evidenz geknüpft sein (121).
5.3.2 Schweden
Die TVL hat die Aufgabe, die Erstattungsfähigkeit auf Basis von KostenNutzen-Analysen zu erteilen. Arzneimittel, deren Preise nach Einschätzung
der PBB die inkrementellen Kosten übersteigen, werden zur Erstattung
nicht zugelassen. Dazu übermittelt der pU ein Dossier, in dem ein von ihm
bestimmter Preis des Arzneimittels als Grundlage für die KostenEffektivitäts-Analyse dient. Im ersten Schritt bewertet eine Projektgruppe
des PBB das Dossier und erstellt ein Review-Memorandum. Im Anschluss
ist ein Stellungnahmeverfahren mit dem antragstellenden pU und den lokalen Gesundheitsbehörden vorgesehen. Auf Basis des ReviewMemorandums und der verschiedenen Stellungnahmen entscheidet das PBB
in seiner monatlichen Besprechung über die Erstattungsfähigkeit und setzt
einen Erstattungsbetrag fest. Eine Erstattungsbetrag Verhandlung findet
nicht statt (134). Kann die PBB keine Kosten-Effektivität feststellen, wird
das Arzneimittel in Schweden nicht erstattet (129).
5.3.3 England und Wales
Prinzipiell ist die Preisbildung eines Produktes mit einem neuem Wirkstoff
in Großbritannien und damit auch in England und Wales frei. Sollte das
britische Gesundheitsministerium das neue Arzneimittel nicht als ein innovatives Arzneimittel einstufen, gilt die Freiheit zur Preisfestsetzung nicht
mehr. Es wird allerdings im Rahmen des PPRS die Gesamtprofitabilität des
jeweiligen pU auf nationaler Ebene reguliert. Der britische Verband der
116
IGES
forschenden Arzneimittelindustrie (ABPI) und das britische Gesundheitsministerium verhandeln dazu alle fünf Jahre die Grundlagen im PPRS. Ab
2014 soll das derzeitige System von einem value-based System abgelöst
werden. NICE gibt als einzige HTA-Agentur Schwellenwerte je QALY an.
Bei Kosten je QALY kleiner als 20.000 Pfund ist eine Erstattung sehr wahrscheinlich. Wird eine Grenze von 30.000 Pfund überschritten, ist eine Erstattung unwahrscheinlich. Aufgrund bestimmter Konstellationen können
im Einzelfall Ausnahmen gemacht werden (132). Wird vom pU eine Preisänderung angestrebt, muss die Preisänderung ebenfalls genehmigt werden
(148).
5.3.4 Schottland
Das SMC evaluiert jedes neue Arzneimittel. Obwohl der NHS Scottland in
14 regionale Boards unterteilt ist und diese Boards die Versorgung der lokalen Bevölkerung sicherstellen sollen, übernimmt das SMC die Evaluation
aller neuen Arzneimittel. Bewertet wird die Kosten-Effektivität des neuen
Arzneimittels für Schottland. Die regionalen Boards richten sich nach der
Entscheidung des SMC. So wird sichergestellt, dass allen Patienten in
Schottland neue Arzneimittel im gleichen Ausmaß zur Verfügung stehen.
Bewertet das SMC ein neues Arzneimittel als kosteneffektiv, hat das neue
Arzneimittel das Bewertungsverfahren erfolgreich durchlaufen. Nach einer
erfolgreichen Bewertung wird das Arzneimittel auf einer Positivliste der
ADTC formulary gelistet und steht allen Patienten in Schottland zur Verfügung. Definierte Schwellenwerte werden von der SMC nicht verwendet. Im
Einzelfall können die Kosten allerdings zu hoch sein. Als Folge steht das
Arzneimittel den Patienten in Schottland nicht zur Verfügung.
5.3.5 Vergleich zu Deutschland
Im Vergleich zu Deutschland fällt auf, dass, bevor ein neues Arzneimittel
den Patienten zur Verfügung steht, ein Bewertungs- und/oder Preisbildungsverfahren durchlaufen werden muss. Damit ist Deutschland bei diesem Vergleich das einzige Land, in dem der GKV-Patient das neue Arzneimittel direkt nach der Zulassung zu Lasten der GKV erhalten kann.
Gleichwohl kann sich dieser Vorteil abschwächen, wenn die sich in
Deutschland an den Launch anschließende Nutzenbewertung negativ ausfällt und der pU die opt-out-Option wählt.
Die Preisbildung im Detail ist in den untersuchten Ländern intransparent. In
Frankreich und Deutschland werden die Erstattungsbeträge verhandelt und
die einflussnehmenden Faktoren können zwar benannt, in ihrer Auswirkung
aber lediglich geschätzt werden. In den Ländern mit einer Kosten-
IGES
117
Effektivitäts-Bewertung sind die Kosten ein Bestandteil der gesamten Bewertung und können nicht isoliert betrachtet werden.
Besonderheiten bei der Preisbildung von Arzneimitteln zur Therapie chronischer Erkrankungen konnten nicht gefunden werden. Arzneimittel zur
Therapie chronischer Erkrankungen durchlaufen, wie andere Arzneimittel
auch, die Bewertungsverfahren, deren Ergebnis über die Erstattungsfähigkeit entscheidet. Wenn das Arzneimittel als kosteneffektiv betrachtet wird,
entscheiden sich NICE, SMC und TVL für die Erstattungsfähigkeit. Kann
eine Kosteneffektivität nicht nachgewiesen werden, wird das Arzneimittel
nicht erstattungsfähig. Selbstverständlich beeinflusst auch hier die
Surrogatproblematik und die Wahl der Referenztherapie maßgeblich das
Ergebnis der Bewertung. Diese beiden Aspekte haben eine besondere Relevanz für Arzneimittel zur Therapie chronischer Erkrankungen. Die Wahl
der Referenztherapie scheint in Deutschland nach stringenteren Kriterien zu
erfolgen. In den untersuchten europäischen HTA-Agenturen und Institutionen werden neue Arzneimittel auch gegenüber mehreren Referenztherapien
verglichen. Ein Auswahlkriterium, das bei mehreren therapeutischen Alternativen allein auf die Wirtschaftlichkeit abzielt, gibt es nicht (s. a. aktuelle
Änderung in Deutschland in Abschnitt 3.5.1.1). Wie unter 5.2 schon beschrieben, scheinen auch die Anforderungen an Anerkennung von Surrogaten weniger stringent als in Deutschland zu sein. Dennoch gehen alle HTAAgenturen und Institutionen nach den allgemein anerkannten Methoden der
EbM vor, so dass die Anerkennung eines Surrogat-Parameters als patientenrelevanter Endpunkt immer eine gewisse Herausforderung darstellen wird.
Ergänzend zu Regularien der Preisbildung existieren aus der Perspektive
der Patienten in den untersuchten Ländern Sonderregelungen. So erhalten
chronisch kranke Patienten in vielen Fällen eine 100 %ige Erstattung der
Arzneimittel und bekommen so über eine finanzielle Entlastung einen erleichterten Zugang zur medikamentösen Therapie.
118
6
IGES
Schlussfolgerungen
Aus dem vorliegenden Bericht können folgende Schlussfolgerungen gezogen werden.
Chronische Erkrankungen sind gekennzeichnet durch einen länger andauernden Krankheitsverlauf und sind meist nicht heilbar. Oftmals haben Sie
eine progredienten Verlauf oder gehen mit dem erhöhten Risiko einher,
künftig ein Schadensereignis zu erfahren. Der Erfolg einer Therapie bemisst
sich in einer Milderung der Progredienz bzw. der Risikominimierung für
Schadensereignisse und ist somit meist erst nach Ablauf längerer Zeiträume
abschließend zu bewerten. Bereits zum Zeitpunkt der Zulassung anhand
patientenrelevanter Endpunkte den Nutzen einer neuen Therapieoption
nachzuweisen, ist bei diesen Erkrankungen eine besondere Herausforderung.
Eine besondere Bedeutung für die frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen in Deutschland kommt daher der Wahl der ZVT und der Anerkennung der Patientenrelevanz von
Nutzenparametern zu. Die Auswahl der Referenztherapie ist bei einer
komparativen Nutzenbewertung ein essenzieller Schritt. Bei chronischen
Erkrankungen haben gerade seit längerem verwendete Wirkstoffe oft schon
Effekte auf patientenrelevante Nutzenparameter zeigen können. Da sich die
Auswahl der Referenztherapie an erbrachten patientenrelevanten Nutzennachweisen orientiert, werden bevorzugt ältere, zumeist generisch verfügbare Wirkstoffe als Komparatoren gewählt. Mit der Festlegung der ZVT
entscheidet sich, ob der pU in der Lage ist, einen direkten Vergleich vorzunehmen oder, ob ein indirekter Vergleich notwendig wird, weil es keine
Head-to-Head-Studien für die ausgewählte ZVT gibt. Die Durchführung
eines indirekten Vergleichs ist eine methodisch anspruchsvolle Herausforderung und hat bislang in keinem Fall zur Anerkennung eines Zusatznutzens geführt. Zudem ist die ZVT nicht nur der Nutzen-, sondern auch der
Preiskomparator bei der sich anschließenden Verhandlung des Erstattungsbetrags. Gelingt der Nachweis eines Zusatznutzens nicht, darf der Erstattungsbetrag die Jahrestherapiekosten der Vergleichstherapie nicht übersteigen. Die Absenkung des Erstattungsbetrages auf generisches Preisniveau
bedeutet für ein neues Arzneimittel in der Regel das frühe Aus. Bereits die
Wahrscheinlichkeit eines solchen Szenarios dürfte negative Auswirkungen
auf die Bereitschaft zu Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln zur
Behandlung chronischer Erkrankungen nach sich ziehen.
IGES
119
In Großbritannien und Schweden richtet sich die Wahl der Referenztherapie, im Gegensatz zu Deutschland, v. a. nach der Anwendung im Versorgungsalltag gemessen an der Verordnungshäufigkeit. Wird eine Erkrankung
mit mehreren Technologien im Alltag behandelt, sollen diese in dem Dossier dargestellt werden. Damit kann das neue Arzneimittel in speziellen Fällen nicht nur mit einer Therapie verglichen werden, sondern mit den Wirkstoffen, die auch im Versorgungsalltag die Konkurrenzprodukte des neuen
Arzneimittels sind. Hier erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass zumindest
für eine Referenztherapie direkt vergleichende Studien vorliegen und ein
Zusatznutzennachweis möglich wird. In Frankreich richtet sich die Referenztherapie zusätzlich nach der ATC-Gruppe der 3. Ebene (Therapeutische/pharmakologische Untergruppe). Damit ist für den pU der französischen Nutzenbewertung vorhersagbar, mit welcher Substanz oder welchen
Substanzen sein neues Arzneimittel verglichen wird. In der 3. AMGNovelle wurde ein flexiblerer Umgang mit der ZVT in Deutschland eingeführt. Wenn aus zulassungsrechtlicher und medizinischer Sicht mehrere
Therapiealternativen verbleiben, kann der pU eine Therapie aus dieser
Gruppe für die Nutzenbewertung auswählen. Als Preisanker wird jedoch
weiterhin die wirtschaftlichste Therapie gewählt.
Damit ein Zusatznutzen im Verfahren der frühen Nutzenbewertung nachgewiesen werden kann, müssen die Effekte des neuen Arzneimittels in patientenrelevanten Nutzenparametern gemessen werden. In der
AM-NutzenV konkretisiert der Gesetzgeber das Nutzenmaß. Andere therapeutische Vorteile einer neuen Arzneimitteltherapie werden im Verfahren
nicht berücksichtigt. Dieses Vorgehen ist für Arzneimittel zur Behandlung
chronischer Erkrankung in zweierlei Hinsicht von großer Bedeutung:
Erstens werden Nutzendimensionen, die in der Versorgungsrealität eine
große Rolle spielen können, aber durch klinische Studien nicht erfasst werden − wie z. B. die Compliance bzw. Adhärenz in der Arzneimitteltherapie
− im Nutzenbewertungsverfahren nicht berücksichtigt. Dabei können Aspekte wie eine nicht-invasive Applikation oder eine einmalige tägliche Gabe in der Versorgungsrealität eine große Rolle spielen. Die HTA-Agenturen
in Frankreich und England und Wales berücksichtigen auch derartige Eigenschaften des neuen Arzneimittels. Allerdings rangieren diese Parameter
meist nur nachrangig bzw. der Effektivität untergeordnet.
Zweitens werden Surrogatparameter in Deutschland per se als nicht geeignet angesehen, einen Zusatznutzen nachzuweisen. Damit ein Surrogatparameter vollumfänglich berücksichtigt wird, muss eine methodisch aufwendige Validierung durchgeführt werden. Diese Anforderungen sind in der Praxis nicht oder nur mit erheblichen Ressourcenaufwand erfüllbar und stellen
daher ein bedeutsames Hemmnis dar. Arzneimittel zur Therapie chronischer
Erkrankungen sind von dieser Problematik oftmals betroffen. Zu einem frü-
120
IGES
hen Zeitpunkt im Produktzyklus eines Arzneimittels liegen bei vielen chronischen Erkrankungen oft v. a. Erkenntnisse auf Basis von Surrogaten vor.
Damit ein Nachweis eines Vorteils anhand der patientenrelevanten Endpunkte nach AM-NutzenV dargestellt werden kann, müssten in vielen Fällen Studien über viele Jahre oder Jahrzehnte mit sehr großen Patientenkollektiven durchgeführt werden. Zum Markteintritt ist ein solcher Nachweis
für viele neuen Arzneimittel nur sehr schwer erbringbar. Im Zulassungsverfahren werden daher oftmals Surrogat-Endpunkt genutzt und auch akzeptiert. Die Zulassungsbehörde nimmt hierbei eine Güterabwägung vor, die
die Irrtumsmöglichkeit bei der Verwendung von Surrogaten dem Schaden
gegenüberstellt, der entstünde, wenn der Bevölkerung eine wirksame Therapie vorenthalten würde. Diesen ausgewogenen Umgang mit Surrogaten
kennt das Verfahren der frühen Nutzenbewertung nicht. Obwohl im Gesetzesbegründung zur Beschlussfassung des AMNOG klargestellt wird, dass
der frühe Zeitpunkt der Bewertung berücksichtigt werden soll, manifestiert
sich das nicht in der Berücksichtigung von Surrogatparametern.
Die Anforderungen an die Surrogat-Validierung anderer HTA-Agenturen
(HAS, NICE und SMC) scheinen aufgrund der fehlenden Diskussion der
Thematik und der Akzeptanz in einem gewählten Beispiel-Verfahren weniger stringent als in Deutschland zu sein. Nichtsdestotrotz verfahren alle
HTA-Agenturen und Institutionen nach den allgemein anerkannten Methoden der EbM, so dass die Anerkennung eines Surrogat-Parameters als patientenrelevanter Endpunkt immer eine gewisse Herausforderung darstellen
wird. Zudem referenziert der Erstattungsbetrag in vielen europäischen Ländern auf Deutschland, so dass die Auswirkungen der frühen Nutzenbewertung auf Arzneimittel zur Behandlung chronischer Erkrankungen auch indirekt auf diese Länder wirkt.
Daneben hat sich die Definition der Zielpopulation und die Verhandlung
von Praxisbesonderheiten als bedeutend erwiesen. Zur Behandlung chronischer Erkrankungen existieren in der Regel etablierte Therapieoptionen,
deren schlagartige Ablösung durch eine Innovation die Ausnahme bleiben
dürfte. In der Praxis werden neue Arzneimittel zur Therapie chronischer
Erkrankungen vielmehr zunächst gezielt nach erfolgloser Therapie mit dem
bisherigen Therapiestandard eingesetzt. Die Zulassung ist allerdings oftmals nicht auf diese Patienten beschränkt, sondern umfasst eine größere
Population. Der Zulassungstext ist indes maßgeblich für die Definition der
Zielpopulation in der frühen Nutzenbewertung, so dass alle potentiell in
Frage kommenden Patienten in die Bewertung mit einbezogen werden.
Hierzu werden nur Studien herangezogen, die anhand der Ein- und Ausschlusskriterien Aussagen über diese Zielpopulation erlauben. Sind für bestimmte Teilpopulationen keine Studien oder zumindest stratifizierte Studiendaten verfügbar, ist der Zusatznutzen für diese nicht zu belegen.
IGES
121
In den Verhandlungen des Erstattungsbetrages soll die Anerkennung eines
bewerteten Arzneimittels mit anerkannten Zusatznutzen als Praxisbesonderheit vereinbart werden. Diese Regelung hat besondere Auswirkungen
auf die Versorgung mit Arzneimitteln zur Behandlung chronischer Erkrankungen, weil diese zur dauerhaften Behandlung vorgesehen sind und somit
das ärztliche Verordnungsbudget maßgeblich belasten. Während Spezialpräparate (z. B. in der Onkologie, aber durchaus auch bei bestimmten chronischen Erkrankungen wie z. B. Rheuma) bereits sehr verbreitet als Praxisbesonderheiten anerkannt werden, würde eine Praxisbesonderheit die bei
chronischen Volkserkrankungen notwendige Dauermedikation ohne ärztliches Regressrisiko ermöglichen und somit die Versorgung erleichtern. Diese gesetzgeberisch intendierte Erleichterung wird von den Vertragspartnern
nur ungenügend umgesetzt. Abgesehen von drei Verfahren zu Beginn der
frühen Nutzenbewertung wurden keine Praxisbesonderheiten mehr vereinbart.
Anhand von ausgewählten Beispielen wurden in diesem Gutachten die
Auswirkungen des Systems der frühen Nutzenbewertungen auf die Versorgung von chronisch erkrankten Patienten in Deutschland untersucht. Es
konnten bereits geringe Auswirkungen erkannt werden. Zugleich sind realistische Szenarien erkennbar, in denen Solisten oder auch eine gesamte
Wirkstoffgruppe für die Patienten in Deutschland nicht mehr zur Verfügung
stehen. Die daraus resultierende Einschränkung der therapeutischen Vielfalt
hätte zur Folge, dass für bestimmte Patientenpopulationen die im Einzelfall
benötigte Therapie nicht mehr erbracht werden könnte. Auch wenn bislang
nur wenige chronisch erkrankte Patienten in Deutschland von diesen Folgen
betroffen sind, wird daher verdeutlicht, dass die Auswirkungen der Nutzenbewertung auf die Versorgung chronisch erkrankter Patienten aufmerksam
beobachtet werden sollte.
122
IGES
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Festsetzung des Vertragsinhalts für Sativex (Cannabis Sativa) nach § 130b Abs. 4 SGB V
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die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V Retigabin. BAnz. 2012.
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über
die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach §35a des Fünften
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Gemeinsamer Bundesausschuss. Tragende Gründe zum Beschluss des
Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AMRL): Anlage XII - Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen
Wirkstoffen nach § 35a SGB V von Fingolimod. 2012.
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Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII - Beschlüsse über die
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Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V von
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Impressum:
IGES Institut GmbH
Friedrichstraße 180
10117 Berlin
Tel.: 030 23 08 09-0
E-Mail: [email protected]
www.iges.de
Dieses Gutachten wurde im Auftrag
von Novo Nordisk Pharma GmbH durchgeführt