Studienprotokoll - An

Klinische Studie
Titel:
Analyse des Gesamt- und tumorfreien Überlebens von Patienten
mit Kolonkarzinomen als indirekter Parameter der ChemotherapieEffektivität einer definierten Chemotherapie in Abhängigkeit von
der anatomischen Lokalisation des Primärtumors im adjuvanten
Ansatz.
Studienleiter:
PD Dr. med. F. Benedix
Prof. Dr. med. C. Bruns
Otto-von-Guericke Universität Magdeburg
Klinik für Allgemein, Viszeral- und Gefäßchirurgie
Direktor: Prof. Dr. med. C. Bruns
Leipziger Straße 44, 39120 Magdeburg
Email: [email protected],
Tel.: 67-15 527, Fax: 67-15 570
In Zusammenarbeit:
mit dem An-Institut für Qualitätssicherung in der operativen
Medizin der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg;
Leiter: Prof. Dr. med. Dr. h.c. H. Lippert
Organisation:
Frau Sabine Rhode
An-Institut
Otto-von-Guericke-Universität
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg
[email protected]
Tel. 03 91 / 61 17 282
Fax 03 91 / 67 17 960
2
Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
Einleitung
3
2.1
Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf histologische
4
Parameter und Prognose
2.2
Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf molekulare
5
Marker
3.
Chemotherapiesensitivität von Kolonkarzinomen
5
4.
Fragestellung
6
5.
Sinn für Patienten
7
6.
Geplante Untersuchungen
7
7.
Studienhypothesen
8
8.
Design
8
9.
Auswahl der Patienten
9
9.1.
Einschlusskriterien
9
9.2.
Ausschlusskriterien
9
10.
Studienziele
10
11.
Endpunkte
10
12.
Ethische Aspekte
10
12.1.
Ethikvotum
10
12.2.
Patienteninformation und Einverständniserklärung
10
12.3.
Versicherung
11
12.4.
Vertraulichkeit der Daten
11
13.
Zeitplan
11
14.
Statistischer Auswertplan
11
14.1
Dokumentation
11
14.2.
Fallzahlberechnung und statistische Analyse
12
15.
Publikation
13
16.
Monitoring
13
17.
Literaturverzeichnis
14
Anlagen
Patientenaufklärungsbogen
Einverständniserklärung
3
1.
Einleitung
Das kolorektale Karzinom (CRC) zählt weltweit zu einer der häufigsten Krebserkrankungen.
In Deutschland erkranken derzeit etwa 37.000 Männer und 36.000 Frauen pro Jahr an einem
CRC, die Tendenz ist steigend. Damit ist das CRC mit 16 % die zweithäufigste
Krebserkrankung und mit 12 - 14 % auch die zweithäufigste Krebstodesursache in
Deutschland. Bezüglich der Prävalenz des CRC nimmt Deutschland im europäischen
Vergleich inzwischen die Spitzenposition ein (1-3).
Es ist bekannt, dass die einzelnen Kolonabschnitte einen differenten embryonalen Ursprung
besitzen. Die Region des Coecum bis einschließlich des mittleren Drittel des Kolon
transversum
entwickelt
sich
aus
dem
embryonalen
Mitteldarm.
Alle
anderen
Dickdarmabschnitte haben ihren Ursprung im embryonalen Enddarm. Diese embryonale
Zweiteilung hat zu einem verstärkten wissenschaftlichen Interesse geführt. In einer
Übersichtsarbeit von Bufill (1990) wurden die bis zu diesem Zeitpunkt publizierten,
epidemiologischen, histologischen, zytogenetischen und molekularen Unterschiede zwischen
rechtsseitig und linksseitig gelegenen Kolonkarzinomen analysiert. Aufgrund der zahlreichen
berichteten Unterschiede wurde erstmalig die Hypothese entwickelt, dass es sich bei beiden
Gruppen um biologisch differente Karzinome mit einer unterschiedlichen Tumorpathogenese
handeln könnte (4). Entsprechend der differenten embryonalen Abstammung der einzelnen
Kolonabschnitte haben sich zumindest im angloamerikanischen Sprachraum die Begriffe
proximale Karzinome (RCC) für Karzinome ausgehend vom Coecum bis einschließlich des
Colon transversum bzw. distale Kolonkarzinome (LCC) für Karzinome mit Lokalisation im
Bereich der linken Flexur bis Colon sigmoideum etabliert.
In der Folgezeit konnten mehrere Studien epidemiologische, klinische, histologische und
molekularbiologische Unterschiede bestätigen und somit die Theorie zweier differenter
Tumorentitäten in klinisch-wissenschaftlicher Hinsicht unterstützen. Dies findet jedoch derzeit
keine Berücksichtigung bei der Patientenbehandlung.
Rechtsseitige Kolonkarzinome finden sich signifikant häufiger bei Frauen, im höheren Alter
sowie in Regionen mit einer niedrigeren CRC-Inzidenz. Histologisch zeigen sich häufiger
lokal fortgeschrittene, nodal positive Tumore mit einem schlechteren Differenzierungsgrad,
einem
höheren
Anteil
Metastasierungsverhalten
muzinöser
(5).
Karzinome
Weiterführende
und
genetische
einem
unterschiedlichen
Untersuchungen
konnten
zahlreiche Unterschiede zwischen RCC und LCC herausarbeiten. Karzinome des linken
Kolons gelten als genetisch instabiler und aggressiver (6). Mutationen des p53Tumorsuppressorgens zeigten sich in signifikant höherem Maße bei linksseitigen
Karzinomen (7,8,9). Eine lokalisationsabhängige Expressionsrate der Cyclooxygenase-2
(COX-2) mit Bevorzugung linksseitiger Kolonkarzinome konnte in einer Studie von Nasir et
al. demonstriert werden (10).
4
Rechtsseitige Karzinome sind häufiger diploid und zeigen überdurchschnittlich häufiger eine
Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (6,11). Da der überwiegende Teil der sporadischen, MSIpositiven Kolonkarzinome mit dem „CpG island methylator phenotype“ (CIMP) assoziiert ist,
finden sich DNA-Hypermethylierungen ebenfalls in höherem Maße bei RCC (8,9,12). Auch
für das zytoplasmatische c-erb B2, den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und
das HNRPA 1-Protein (RNA-Bindungs- und Transportprotein) konnten bei rechtsseitigen
Karzinomen höhere Expressionsraten nachgewiesen werden (13,14). Keine seitendifferente
Mutationsrate zeigte sich für das APC-Gen (9). Kontroverse Ergebnisse fanden sich in
Bezug auf die K-ras - Mutationsrate. Während sich in einigen Untersuchungen eine höhere
Mutationsrate bei RCC nachweisen ließ, fanden Sugai et al. keinen signifikanten Unterschied
in ihrer Studie (6,9,15).
Die
zahlreichen
genetischen
Unterschiede
zwischen
rechts-
und
linksseitigen
Kolonkarzinomen legen die Vermutung nahe, dass differente Formen der Karzinogenese in
bestimmten Lokalisationen des Kolons mit unterschiedlicher Inzidenz auftreten und somit
möglicherweise zu Karzinomen mit differenten tumorbiologischen Eigenschaften führen.
Ungeklärt bleibt jedoch, warum es in verschiedenen Regionen des Kolons zu den
beschriebenen
genetischen
Unterschieden
und
schließlich
zu
einer
differenten
Karzinogenese kommt.
2.1 Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf histologische
Parameter und Prognose
Ausgehend von der bereits etablierten Hypothese einer Zweiteilung von Kolonkarzinomen in
RCC und LCC wurde im Rahmen einer Arbeit der eigenen Arbeitsgruppe die Theorie des
Einflusses der Karzinomlokalisation auf tumorbiologische Eigenschaften erweitert und
weiterentwickelt.
Zum
einen
erfolgte
der
Vergleich
aller
Kolonkarzinome
unter
Berücksichtigung ihrer Lokalisation im Bereich der anatomisch definierten Segmente. Zum
anderen wurden alle rechts- bzw. linksseitigen Tumore separat als Gruppe untersucht. Es
konnte
gezeigt
werden,
dass
die
Ergebnisse
der
Analyse
des
Alters,
der
Geschlechterverteilung sowie des Differenzierungsgrades auch bei Berücksichtigung der
segmentalen Lokalisation die Theorie einer Zweiteilung von Kolonkarzinomen in RCC und
LCC weitgehend unterstützen. Im Gegensatz dazu fand sich eine eindrucksvolle Varianz
aller übrigen histologischen Parameter wie auch hinsichtlich des Überlebens in Abhängigkeit
von der segmentalen Tumorlage - unabhängig von der Lokalisation des Karzinoms im
rechten bzw. linken Kolon. Des Weiteren konnten sogenannte Risikogruppen definiert
werden: Tumore des Coecum und der linken Flexur waren durch eine Häufung ungünstiger
tumorbiologischer Eigenschaften charakterisiert.
5
Dies spiegelte sich in der geringsten Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit
Karzinomen dieser Lokalisation wider. Demgegenüber waren Tumore des Colon descendens
mit ausnahmslos günstigen histologischen Eigenschaften sowie der besten Prognose
assoziiert (16).
Die Ergebnisse dieser Untersuchung belegen, dass die sich bereits etablierende Zweiteilung
von Kolonkarzinomen in RCC und LCC der Vielfalt und Komplexität der Tumorentität
Kolonkarzinom nicht gerecht wird. Vielmehr zeigte sich, dass eine Berücksichtigung der
segmentalen Lage zur Charakterisierung von Tumoren des Kolons notwendig ist, um der
Heterogenität besser zu entsprechen.
Als Erklärung für die demonstrierte segmentale Varianz der untersuchten Parameter wurde
eine eigene Theorie entwickelt. Sie stützt sich auf eine genetisch determinierte, differente
mukosale Empfindlichkeit der einzelnen Kolonabschnitte gegenüber hämatogenen und
fäkalen Karzinogenen, deren Ursache möglicherweise in nachweisbaren strukturellen und
funktionellen Unterschieden liegt. Des Weiteren könnten gleiche Karzinogene in bestimmten
Abschnitten
des
Kolons
-
bedingt
durch
regionale
Besonderheiten
und
Konzentrationsunterschiede - eine differente Wirkung entfalten, oder aber es sind
verschiedene Karzinogene in den einzelnen Segmenten präsent.
2.2 Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf molekulare Marker
In einer weiteren Untersuchung der eigenen Arbeitsgruppe erfolgte die Analyse von drei
molekularen Markern (MSI-Status, K-RAS- und BRAF-Mutationsrate) unter Berücksichtigung
der segmentalen Tumorlage. Alle drei untersuchten Marker spielen eine wichtige Rolle im
Rahmen der Kolonkarzinogenese. Es konnte gezeigt werden, dass die Häufigkeit der
Mutationsraten eine erhebliche Abhängigkeit von der segmentalen Tumorlokalisation
innerhalb des Kolons aufweisen. Diese Abhängigkeit
beschränkt sich nicht, wie nahezu
einheitlich in der Literatur publiziert, auf die embryonal bedingte Zweiteilung des Kolons in
einen rechts- bzw. linksseitigen Abschnitt (17). Somit unterstützen auch diese Resultate die
entwickelte „segmentale Theorie“. Die segmentale Tumorlage beeinflusst offensichtlich nicht
nur in hohem Maße klinische, histologische und prognostische Tumormerkmale, sondern
auch das genetische Profil des in diesem Abschnitt entstandenen Kolonkarzinoms.
3. Chemotherapiesensitivität von Kolonkarzinomen
Im Rahmen weiterführender Untersuchungen bezüglich der Unterschiede zwischen RCC und
LCC erfolgte bereits eine Analyse hinsichtlich der Chemotherapie Sensitivität. Für Patienten
mit RCC wurde eine schlechtere Ansprechrate auf eine 5-Fluorouracil (5-FU) - basierte
Chemotherapie vermutet. Mehr Erfahrung existiert im Hinblick auf die einzelnen
histologischen Subtypen des Kolonkarzinoms.
6
Es gibt Hinweise, dass Patienten mit muzinösen Kolonkarzinomen im Vergleich zu Patienten
mit
klassischen
Adenokarzinomen
schlechter
auf
5-FU-basierte
Mono-
sowie
Kombinationschemotherapien (5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan) ansprechen [18,19]. Negri et al.
konnten zeigen, dass der muzinöse Subtyp selbst einen unabhängigen prognostischen
Faktor bezüglich des Ansprechens darstellt [20]. Als Ursache wurde die höhere Rate MSIpositiver
Tumore
bei
muzinösen
KRK
diskutiert.
In
in-vitro-Experimenten
konnte
nachgewiesen werden, dass MSI-positive Kolonkarzinom-Zelllinien im Vergleich zu
Mikrosatelliten-stabilen schlechter auf 5-FU-basierte Chemotherapien ansprechen [21]. In
einer weiteren Studie fand sich, dass nur Patienten mit chromosomal instabilen Tumoren und
nicht solche mit MSI-positiven Karzinomen von einer 5-FU-basierten, adjuvanten
Chemotherapie profitierten [22]. Als weitere Ursache für die geringere Ansprechrate
muzinöser KRK auf 5-FU-basierte Chemotherapien wird die erhöhte MUC-2-Expression
diskutiert. Sie ist charakteristisch für den muzinösen Subtyp [23]. Des Weiteren konnte in
Untersuchungen
an
muzinösen
KRK
erhöhte
Expressionsraten
bestimmter
Gene
nachgewiesen werden, die Enzyme (wie z.B. Thymidilat-Synthase und π Glutathion-STransferase)
kodieren,
die
für
den
Abbau
bzw.
die
Inaktivierung
bestimmter
Chemotherapeutika (5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) verantwortlich sind [24]. In einer
eigenen Untersuchung konnte bestätigt werden, dass sowohl muzinöse Tumore als auch
MSI-positive Kolonkarzinome eine hohe Assoziation mit einer rechtsseitigen Tumorlage
zeigen. Dies würde die vermutete schlechtere Ansprechrate von RCC auf eine 5-FU basierte Chemotherapie erklären.
Keine Erfahrung existiert derzeit bezüglich einer eventuellen segmental verschiedenen
Chemotherapie-Sensitivität bei Kolonkarzinomen. Diese Untersuchung erscheint jedoch
wichtig und sinnvoll, da von der eigenen Arbeitsgruppe eine deutliche Heterogenität von
Kolonkarzinomen vor allem bezüglich histologischer und molekularer Marker sowie der
Prognose in Abhängigkeit von der segmentalen Lage nachgewiesen werden konnte.
4. Fragestellung
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeiten belegen, dass es sich beim Kolonkarzinom um
eine heterogene Tumorentität handelt. Dies spiegelt sich jedoch aktuell nicht in den
Empfehlungen bezüglich Diagnostik, Therapie und Nachsorge wieder. Hier wird eine
Behandlung unabhängig von der Lage des Kolonkarzinoms empfohlen. Diese Uniformität der
Therapie schließt ebenfalls die adjuvante und palliative Chemotherapie mit ein.
Die Lage des Kolonkarzinoms findet bei der Entscheidung bezüglich einer Chemotherapie
und insbesondere bezüglich der Art der Chemotherapie keine Berücksichtigung.
Aufgrund der nachgewiesenen Korrelation zwischen Tumorlokalisation des Kolonkarzinoms
und Ausprägung verschiedener histologischer und molekularer Parameter sowie hinsichtlich
der Prognose müssen tumorbiologisch differente Karzinome vermutet werden. Diese
könnten ebenfalls die Ansprechrate auf etablierte Chemotherapien beeinflussen.
7
Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Analyse des Gesamt- bzw. tumorfreien
Überlebens bei Patienten mit einem Kolonkarzinom als indirekter Parameter der
Chemotherapie-Effektivität einer definierten Chemotherapie unter Berücksichtigung der
anatomischen Lage des Tumors. Die Untersuchung soll für den adjuvanten Therapieansatz
durchgeführt werden und beschränkt sich auf das am häufigsten durchgeführte
Chemotherapie-Schema (FOLFOX) in dieser klinischen Situation. Zur Bearbeitung der
Fragestellung sollen die Daten von Patienten mit einem Kolonkarzinom ausgewertet werden.
Die Erfassung der Daten erfolgt über das An-Institut mit Hilfe eines modifizierten
Fragebogens, der zusätzlich wichtige Aspekte bezüglich der Chemotherapie mit erfasst.
Im Rahmen der geplanten Studie erfolgt zusätzlich und regelmäßig (jährlich) durch das AnInstitut
über
einen
gesonderten
Fragebogen
die
Analyse
des
onkologischen
Langzeitverlaufes. Für alle Patienten, die nach kurativer Resektion ihres Kolonkarzinoms
eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben, soll die Zeit bis zum Auftreten eines
Tumorrezidivs (krankheitsfreies Überleben) sowie das Gesamt-Überleben erfasst werden.
Des Weiteren erfolgt die Analyse der Lokalisation des Rezidivs (hepatisch, pulmonal,
peritoneal, etc.) sowie die Art der Diagnose (bildgebend, histologisch).
Diese Fragebögen werden zusätzlich in jährlichen Abständen durch das An-Institut versandt.
Bei evtl. Problemen ist eine direkte Kontaktaufnahme mit dem behandelnden Onkologen
geplant.
5. Sinn für Patienten
Mit
Hilfe
der
Studie
wäre
es
möglich,
die
Hypothese
der
Heterogenität
der
Kolonkarzinomerkrankung weiter zu untermauern, verbunden mit der Empfehlung einer
differenzierteren Therapie dieser Tumorentität. Von großem Interesse wären Erkenntnisse
darüber, ob Tumore bestimmter Lokalisationen in gleicher Weise auf eine etablierte
Chemotherapie ansprechen. Auf diese Weise könnte eine differenziertere Therapie unter
zusätzlicher Berücksichtigung der Tumorlage empfohlen werden und Patienten einer
optimierteren Behandlung zugeführt werden. Des Weiteren könnten wenig effektive bzw.
uneffektive Therapien und somit unnötige Kosten bzw. für den Patienten unnötige
Nebenwirkungen vermieden werden.
6. Geplante Untersuchungen
Die Studie erfolgt in Zusammenarbeit mit dem An-Institut für Qualitätssicherung in der
operativen Medizin der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg. Mit Hilfe eines
modifizierten standardisierten Fragebogens erfolgt nach schriftlicher Einwilligung des
Patienten mit einer operationspflichtigen Kolonkarzinomerkrankung durch die teilnehmende
Klinik prospektiv die Erfassung von demographischen, klinischen und histologischen
Parametern. Des Weiteren wird die Indikation zur Chemotherapie bzw. die Art der
8
zytostatischen Behandlung detailliert erfasst. Die Datenerhebung erfolgt online mit einer
entsprechenden Plausibilitätsprüfung.
In einem weiteren Fragebogen wird dann in regelmäßigem Abstand der Status der
Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle Therapiewechsel und im Falle eines
Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst.
Die Datenerfassung erfolgt anonymisiert. Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig und hat
keinen Einfluss auf die Art, insbesondere der chemotherapeutischen Behandlung. Letztere
wird in Anlehnung an die derzeitigen Empfehlungen der Fachgesellschaften und nach
ausführlichem Gespräch mit dem Patienten festgelegt. Ein nachträglicher Widerruf der
Studienteilnahme ist jederzeit möglich. In diesem Falle werden die bereits erhobenen Daten
nicht analysiert.
7. Studienhypothesen
I.
Die Prognose (Gesamt-Überleben) von Patienten mit einem Kolonkarzinom im
UICC-Stadium III differiert signifikant in Abhängigkeit von der Lage des
Tumors mit einem Überlebensvorteil bei Lokalisation im linken Kolon bzw. im
Kolon descendens.
II.
Das tumorfreie Überleben als indirekter Parameter der ChemotherapieEffektivität differiert signifikant zwischen Kolonkarzinomen in Abhängigkeit von
der Lokalisation des Primärtumors
Stratifizierung nach:
o
Lage des Tumors im rechten bzw. linken Kolon
o
Lage im Bereich der einzelnen anatomisch definierten Segmente
o
T-Stadium (pT1 - pT4)
8. Design
Es handelt sich um eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie, in die Patienten
mit einem primären Kolonkarzinom auf freiwilliger Basis durch die teilnehmenden Kliniken
eingeschlossen werden können. Für die Studie selber werden keinerlei Untersuchungen
gefordert bzw. Untersuchungszeitpunkte festgelegt. Im Rahmen der Entlassung des
Patienten wird das vorgesehene Studienprotokoll ausgefüllt und an das An-Institut für
Qualitätssicherung in der operativen Medizin an der Otto-von-Guericke-Universität
Magdeburg übermittelt. Eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten ist dafür
erforderlich. In einem weiteren Fragebogen werden dann durch das An-Institut in
9
regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle
Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst.
9. Auswahl der Patienten
Die teilnehmenden Kliniken sind gehalten, möglichst alle ihre Patienten, die wegen eines
primären Kolonkarzinoms operiert werden, in die Studie zu integrieren (Voraussetzung
Einverständniserklärung des Patienten). Aufgrund des biologisch ähnlichen Verhaltens sowie
der partiell intra-abdominellen Lokalisation von Karzinomen des rektosigmoidealen
Übergangs bzw. oberen Rektumdrittels werden diese häufig wie Kolonkarzinome therapiert.
Daher sollen Patienten mit Tumoren dieser Lokalisation ebenfalls für die Studie
berücksichtigt werden. Der Einschluss der Patienten erfolgt auf freiwilliger Basis.
Die Auswertung beschränkt sich auf alle Patienten im UICC Stadium III, die im Anschluss
eine adjuvante Chemotherapie (FOLFOX) erhalten.
9.1.

Einschlusskriterien
alle Patienten mit einem primären Kolonkarzinom sowie primären Karzinomen des
rekto-sigmoidealen Übergangs / oberen Rektumdrittels und

einer kompletten Resektion des Primärtumors

postoperatives Tumorstadium: UICC III

Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie nach FOLFOX Schema

elektive Operationen

durchgeführte Patientenaufklärung und schriftliche Einwilligung
9.2.
Ausschlusskriterien

Patienten mit einem Rektum- (mittleres und unteres Drittel) oder Appendixkarzinom

Patienten mit synchronen oder Rezidivkarzinomen

Patienten im UICC Stadium IV

Patienten im UICC Stadium III ohne adjuvante Chemotherapie

Patienten im UICC Stadium III mit adjuvanter Chemotherapie (anderes Schema)

Patienten mit palliativen Eingriffen ohne Resektion des Primärtumors

Patienten mit einer R1 Resektion

Patienten, die nicht in der Lage sind, das Einverständnis zur Studienteilnahme zu
geben oder die eine Einverständniserklärung ablehnen.
10
10. Studienziele
Primäres Studienziel:
Klärung der Arbeitshypothese I
Sekundäres Studienziel:
Klärung der Arbeitshypothese II
11. Endpunkte
Primärer Endpunkt:
-
5-Jahres-Gesamt-Überleben (Overall Survival; OS) in Monaten
Sekundäre Endpunkte:
12.

5-Jahres-krankheitsfreies Überleben (DFS)

Chemotherapie-Effektivität

Analyse der Rezidivlokalisation
Ethische Aspekte
12.1. Ethikvotum
Es handelt sich um eine reine Beobachtungsstudie, die aktuell keinerlei Einfluss auf die
Behandlung der Patienten hat. Sowohl die Operation als auch die Chemotherapie werden
nach den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien bzw. der jeweiligen behandelnden Klinik
durchgeführt. Insbesondere werden keine neuen Chemotherapeutika erprobt.
Für die Durchführung der Studie wurde ein entsprechender Antrag bei der Ethikkommission
der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg an der Medizinischen Fakultät eingereicht.
Nach eingehender Prüfung wurde ein positives Votum erteilt (157/13).
12.2. Patienteninformation und Einverständniserklärung
Für die Durchführung der Studie wurden auf der Basis vorhandener Aufklärungsbögen des
An-Institutes
für
Qualitätssicherung
ein
Patienteninformationsbogen
und
eine
Einverständniserklärung erstellt. Der Studienplan, der Patienteninformationsbogen und auch
die Einverständniserklärung wurden vom Vorstand des An-Institutes für Qualitätssicherung
genehmigt.
11
12.3. Versicherung
Eine Versicherung für die Teilnehmer der Studie ist nicht notwendig, da es sich um eine
reine Beobachtungsstudie handelt.
12.4. Vertraulichkeit der Daten
Die Daten in ihrer Umfänglichkeit stehen ausschließlich den an der Studie beteiligten Ärzten
zur Verfügung. Über das An-Institut für Qualitätssicherung werden von den dort angestellten
Mitarbeitern bzw. beauftragten Mitarbeitern statistische Auswertungen in anonymer Form
einmal jährlich durchgeführt. Bei einer Veröffentlichung der Prüfungsergebnisse wird die
Identität der Prüfungsteilnehmer vertraulich behandelt.
13.
Zeitplan
Der Studienbeginn ist der 01.06.2014. Die Studie ist zunächst auf eine Dauer von fünf
Jahren befristet. Danach wird entschieden, unter welchen Bedingungen die Studie beendet
bzw.
weitergeführt
wird,
um
die
auszuwertende
Fallzahl
zu
erhöhen.
Die
Nachbeobachtungszeit beträgt für jeden Patienten mindestens 5 Jahre.
14.
Statistischer Auswertplan
Die Studie wird von einem Biomathematiker, der separat vom An-Institut Magdeburg
beauftragt ist und Erfahrungen auf dem Gebiet der medizinischen Datenanalyse hat, jährlich
ausgewertet.
14.1. Dokumentation
Die Dokumentation der Daten erfolgt mit Hilfe eines online-Fragenbogens, welcher über die
Internetseite des An-Institutes aufgerufen werden kann. Nach Beendigung der Dateneingabe
erfolgt dann das Versenden der Dokumentationsbögen direkt an das An-Institut. Die Daten
werden im An-Institut nach Plausibilitätsprüfung in eine ACCESS-Datenbank eingefügt und
dem Statistiker jährlich zur Auswertung zur Verfügung gestellt. Jeder Teilnehmer kann
mittels eines Passwort-geschützten Logins auf seine Daten zugreifen. Für die teilnehmenden
Kliniken ergeben sich aus der Studie keine zusätzlichen Kosten.
12
14.2 Fallzahlberechnung und statistische Analyse
Fallzahlberechnung
Basierend auf den Daten der Qualitätssicherungsstudie des An-Institutes aus dem
Zeitraum 2008 - 2010 zeigt sich ein Überlebensvorteil (Gesamt-Überleben) von ca.
17% bzgl. des primären Endpunktes für Kolonkarzinome des linken Kolons im
Vergleich zu rechtsseitigen Tumoren: 75,3 % vs. 58,3%
5-Jahres-Gesamt-
Überleben; UICC III; adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX.
Die Fallzahl beträgt 246 Patienten ohne Dropouts.
In einer zweiten Fallzahlberechnung unter Berücksichtigung der anatomischen Lage
im Bereich der einzelnen Segmente wurde das Kolon sigmoideum (häufigste
Tumorlokalisation) als Referenzsegment definiert und mit dem jeweils prognostisch
günstigsten
(Coecum)
(Kolon
descendens)
verglichen.
Grundlage
bzw.
prognostisch
hierfür
waren
ungünstigsten
ebenfalls
die
Segment
Daten
der
Qualitätssicherungsstudie des An-Institutes aus dem Zeitraum 2008 – 2010. Bei
dieser Analyse zeigt sich ein Überlebensnachteil (Gesamt-Überleben) von ca. 15%
bzgl. des primären Endpunktes für Kolonkarzinome im Bereich des Coecum im
Vergleich zu Tumoren des Kolon sigmoideum: 59,5 % vs. 75,2 % 5-Jahres-GesamtÜberleben; UICC III; adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX.
Beim Vergleich von Karzinomen des Kolon descendens mit Tumoren des Kolon
sigmoideum findet sich ein Überlebensvorteil von ca. 10 % für die erste Gruppe: 85,7
% vs. 75,2 % 5-Jahres-Gesamt-Überleben; UICC III; adjuvante Chemotherapie mit
FOLFOX.
Die Fallzahl beträgt 284 Patienten für die erste bzw. 454 für die zweite Analyse.
Gesamtzahl: 1.132 Patienten
246 + 284 + 454 = 984 + 148 (15 % Dropouts)
Die Wahrscheinlichkeit des Fehlers erster Art – α-Fehler: 0,05. Die Power (1-β): 0,8 =
80%.
13
Datenanalyse
Für die primäre Analyse kommt ein zweiseitiger Logrank-Test für das GesamtÜberleben (Overall Survival) zur Anwendung. Für die sekundäre Analyse kommt
ebenfalls ein zweiseitiger Logrank-Test für das krankheitsfreie Überleben (DFS). Mit
einem Cox Proportional Hazard Modell wird eine Sensitivitätsanalyse (SA) für die
jeweiligen Faktoren der adjuvanten Situation durchgeführt. Mit Hilfe der SA wird laut
McCuen (1984) die Sensitivität als „Ausmaß der Änderung eines Faktors im Bezug zu
der Veränderung eines anderen Faktors“ beschrieben.
15.
Publikationen
Die Daten der Studie werden nach Auswertung in wissenschaftlichen Fachzeitschriften und
auf Kongressen publiziert.
16.
Monitoring
In einem weiteren Fragebogen werden von jedem Studienteilnehmer durch das An-Institut in
regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle
Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst. Auch hieraus
ergeben sich für die teilnehmenden Kliniken keine zusätzlichen Kosten.
14
18. Zitierte Literatur
1. Sendler A. Manual Gastrointestinale Tumoren des Tumorzentrums München. 7. Aufl. Wien
New York: W. Zuckschwerdt Verlag München; 2006.
2. Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland. Krebs in
Deutschland. 5. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe, Saarbrücken; 2006
3. Krebs in Deutschland 2005/2006, Häufigkeiten und Trends. Eine gemeinsame
Veröffentlichung des Robert-Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen
Krebsregister in Deutschland e.V. 7. Ausgabe. Robert-Koch-Institut Berlin; 2010.
4. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or
distal tumor location. Ann Intern Med 1990; 113: 779-788.
5. Benedix F, Kube R, Meyer F et al. Comparison of 17,641 patients with right- and left-sided
colon cancer: differences in epidemiology, perioperative course, histology, and survival. Dis Colon
Rectum 2010; 53: 57-64.
6. Elnatan J, Goh HS, Smith DR. C-KI-RAS activation and the biological behaviour of
proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer 1996; 32A: 491-497.
7. Soong R, Powell B, Elsaleh H et al. Prognostic significance of TP53 gene mutation in 995
cases of colorectal carcinoma. Influence of tumour site, stage, adjuvant chemotherapy and
type of mutation. Eur J Cancer 2000; 36: 2053-2060.
8. Iacopetta B. Are there two sides to colorectal cancer? Int J Cancer 2002; 101: 403-408.
9. Sugai T, Habano W, Jiao YF et al. Analysis of molecular alterations in left- and right-sided
colorectal carcinomas reveals distinct pathways of carcinogenesis: proposal for new
molecular profile of colorectal carcinomas. J Mol Diagn 2006; 8: 193-201.
10. Nasir A, Kaiser HE, Boulware D et al. Cyclooxygenase-2 expression in right- and leftsided colon cancer: a rationale for optimization of cyclooxygenase-2 inhibitor therapy. Clin
Colorectal Cancer 2004; 3: 243-247.
15
11. Lanza G Jr, Maestri I, Ballotta MR et al. Relationship of nuclear DNA content to
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12. Tanaka J, Watanabe T, Kanazawa T et al. Left-Sided microsatellite unstable colorectal
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right-sided ones. J Surg Oncol 2007; 96: 611-618.
13. Fric P, Sovová V, Sloncová E et al. Different expression of some molecular markers in
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14. Chiu ST, Hsieh FJ, Chen SW et al. Clinicopathologic correlation of up-regulated genes
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