Kein Folientitel - NCL

Neuronale Ceroid Lipofuszinose:
Nicht nur eine Erkrankung
der Netzhaut
Dr. Frank Stehr
NCL-Stiftung
Holstenwall 10
20355 Hamburg
T: 040-35004491
F: 040-35004493
www.ncl-stiftung.de
Mitglied der
Es gibt mindestens 10 NCL-Gene.
Es fehlen Enzyme oder Membranproteine.
Klassische LNCL
[CLN2 (TPP1)]
Tripeptidyl Peptidase 1
INCL [CLN1 (PPT1)]
Palmitoyl Protein
Thioesterase 1
JNCL [CLN3]
Lysosomales
Membranprotein
ANCL
Kufs‘-Disease,
Parry Disease
[?/CLN4]
LNCL Finnische
Variante [CLN5]
Membran und
extrazellulär
Neuronale Ceroid
Lipofuszinose
LNCL Indisch-Iberische
Variante [CLN6]
Membranprotein
Congenital
[CLN10 (CatD)]
Cathepsin D
JNCL [CLN9]
“Nordische” Epilepsie
[CLN8]
ER-Membranprotein
LNCL Türkische
Variante [CLN7]
Membranprotein
D: 24 (infantil), 186 (spät-infantil), 180 (juvenil), 19 (adult)
Quelle: NCL-Register, Hamburg
Arbeiten die NCL-Proteine zusammen?
RE
EE
CLN10
CLN3
LE
CLN7
CLN1
CLN5
CLN2
L
CLN6
CLN8
CLN3 kodiert ein lysosomales Membranprotein
Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen.
CLN3-Gen (Chr. 16p12.1); 1314 bp cDNA
Exon: 1 2
DNA
5‘
Proteintopologie
(Kyttälä et al., 2004)
3
4
56
78
9
10-13
14
15
3‘
- 43 kDa
- phosphoryliert
- C-terminale Lipid-Modifikation
- N-glycosyliert
Die Mutation verursacht eine drastische Kürzung
der Proteinlänge
Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen.
CLN3-Gen
Exon: 1 2
DNA
3
4
56
78
9
10-13
14
15
3‘
5‘
1,02 kb Deletion, 80% der Patienten (JNCL: ∆462-677)
Proteintopologie
(Kyttälä et al., 2004)
+ Splice-Varianten
Lysosomale Ablagerungen;
Hauptkomponente: c-UE der
ATP-Synthase
153 + 28 neue AS (Verschiebung des
Leserahmens und frühzeitige Termination)
Tims Schicksal
Sommer 2001: Ein „R“ wird zu einem „P“ wie
Papa. Nach wochenlangen augenärztlichen
Untersuchungen die erste (häufige Fehl-)
Diagnose: RP. Retinitis Pigmentosa, eine
Augenkrankheit, die ebenfalls zur Erblindung
führt.
Herbst 2001: Nach einer Blut- und einer
humangenetischen Untersuchung wird im
Hamburger Universitätsklinikum die tödliche
Stoffwechselkrankheit NCL diagnostiziert.
Winter 2001: Mit Unterstützung von Round
Table startet Tims Vater eine Projektinitiative
gegen NCL. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt,
der National Contest for Life_NCL.
Sommer 2002: Die NCL-Stiftung wird gegründet.
Tim hat inzwischen schon 90% seiner
Sehfähigkeit verloren. Manchmal fragt Tim:
„Papa, hast Du schon eine Medizin gefunden?“
Tims Schicksal
Frühling 2003: Tim hat Geburtstag. Er wird acht
Jahre alt. In weniger als 2 Jahren hat er sein
Augenlicht verloren. Und das ist erst der
Anfang. Doch davon weiß er zum Glück nichts.
Frühling 2005: Tim ist mittlerweile 10 Jahre alt
und besucht eine Blindenschule. Seit er nicht
mehr mit seinen Freunden draußen herumtollen
kann, sind seine Stofftiere ihm wieder sehr
wichtig geworden. Noch kennt er alle Namen
seiner 40 Tiere auswendig. Aber es gibt erste
Anzeichen, dass seine Gedächtnisleistung
abnimmt.
Frühjahr 2006: Gerade hatte Tim seinen 11.
Geburtstag. Seine Schritte werden immer
kürzer. Das Gehen fällt ihm schwer. Die
Sprache leidet auch unter der Krankheit. Die
Worte kommen nicht mehr so raus, wie er es
will.
Der Verlauf der Krankheit „JNCL“ ist bekannt.
Er führt unweigerlich zum Tod.
Krankheitsverlauf der juvenilen NCL
Verlust der Sehkraft
Geistiger Abbau
Wesensveränderung
Sprachlicher Abbau
Epilepsie
Pflegebedürftigkeit
(Rollstuhl, Bettlägerigkeit)
Tod
0
6
8
10
15
25
Lebensjahre
Massives Absterben der Neuronen im Gehirn.
Gesundes Gehirn
(Quelle: Taina Autti, Helsinki)
NCL-geschädigtes Gehirn
Der Vorstand setzt sich aus Steuerberatern und einem
Betriebswirt zusammen.
Stiftungsorgane: Vorstand
Dr. Frank Husemann: Bis 2005 war er als Strategieberater bei
Accenture tätig. Heute engagiert er sich für einen international
tätigen Anlagenbauer der Energiewirtschaft mit Sitz in Hamburg.
Er ist Gründer und Stifter der NCL-Stiftung.
Martin Hartleif: Dipl.-Betriebswirt, selbstständiger Steuerberater in
Dortmund. Martin Hartleif ist Mitglied von Round Table (Dortmund).
Dr. Christian Borchard: Selbständiger Steuerberater einer
Hamburger Sozietät. Mitglied bei den Lions (Hamburg).
Organisation der NCL-Stiftung.
WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT (AUSZUG)
• Prof. R. Baumeister
• Prof. C. Hübner
• Prof. K. Rüther
• Prof. P. Sandhoff
FORSCHUNG
UND
MARKETING
NCL-NETZWERK (AUSZUG)
• Prof. H.-H. Goebel
• Prof. A. Jalanko
• Prof. A. Kohlschütter
• Prof. K. Saftig
• Dr. F. Stehr
• IT: J. Nörskau
• Grafik: E. Koch
• Recht: T. Schneider
• Steuern: I. Steffen
UNTERSTÜTZUNGSFUNKTIONEN (AUSZUG)
• Dr. C. Borchard
• Dr. F. Husemann
• M. Hartleif
VORSTAND
DieStiftung
vier Säulen
der
Stiftungsarbeit.
Die
gegen
NCL
soll gezielt helfen.
Ziele und Aktivitäten
Medical
Fortbildungen
training
Symposia
NCL-congress
NCL-Kongress Persönliche
Personal
Besuche
visits
Publications
Publikationen
Awareness
Information
training
Networking
Vernetzung
Presentations
Präsentationen
Fundraising
Pressearbeit
PR work
NCLFoundation
Stiftung
Kooperation
Proactivity Forschungsinitiierung
Research initiation
Anschubfinanzierung
Seed funding
Cooperation
Eigeninitiative
Charity
Benefiz-Veranstaltungen
events Sponsored
Sponsoren
events
Ziel:Stiftung
Früherkennung
& Vermeidung
von Fehldiagnosen
Die
gegen NCL
soll gezielt helfen.
Weg: INFORMATION
1. Ausrichtung Ärztlicher Fortbildungen & Initiierung von Vorträgen
• Augenärzte: Veröffentlichung, Bonn, Zürich, Berlin
• Humangenetiker: Kiel, Rostock, München
• Kinderpsychiater/-psychologen: Örebro
• (Neuro)pädiater: Bremen, Erlangen, NCL-Merkblatt, Tübingen, Jena
• Neurologen: Veröffentlichung, Wanderversammlung
2. Integration in die Lehre
• Schüler, Referendare, Lehrer: Biologie up-to-date, Lehrerfortbildung
• Studenten (Biologie, Biochemie, Medizin)
Erstellung von Informationsmaterial und dessen
gezielte
Verteilung
Die Stiftung
gegen NCL soll gezielt helfen.
NCL-Merkblatt
Fundus mit charakteristischer
Schießscheibenmakulopathie.
Ziel:Stiftung
Auf- und
Ausbau
wissenschaftlichen
Netzwerkes
Die
gegen
NCLeines
soll gezielt
helfen.
Weg: VERNETZUNG
1. Ausrichtung des Nationalen NCL-Kongresses
• 6. NCL-Kongress: 1. Oktober 2007, München
2. Gezielte Kontaktaufnahme zu Wissenschaftlern
• Blut-Hirn-Schranke-Treffen: 2.-4. Mai 2005, Bad Herrenalb
• Göttinger Symposium: 27.-28. Mai 2005
• Int. NCL-Kongress: 5.-8. Juni 2005, Helsinki, Juli 2007, Rochester
• Stammzell-Symposium: 27. September 2005, Berlin
NCL-Models:
Ein Stiftung
Europäisches
Die
gegenNCL-Forschungsprogramm.
NCL soll gezielt helfen.
Neuronale Ceroid Lipofuszinosen: Von Genen zur Funktion (2004-2006)
Deutschland, Finnland, Großbritannien, Niederlande
Ziel:Stiftung
Entwicklung
Heilungsansätze
Die
gegenmedizinischer
NCL soll gezielt
helfen.
Weg: Kooperative Forschungsinitiierung
• Co-finanziertes Doktorandenstipendium (Stiftung / Uni)
„Analyse der Expressionsveränderungen von Genen im Gehirn der
CLN3 defekten Mäuse. Aufklärung der unbekannten Funktion des
CLN3-Proteins.“
(S. Pohl, AG Prof. Braulke, UKE, Hamburg)
• Co-finanziertes Forschungsprojekt (Stiftung / Stiftung)
„Funktionelle und morphologische Untersuchung der Netzhaut des
CLN3-knock-in Mausmodells.“ (Prof. Rüther, Charité, Berlin)
• Eigeninitiative
„Untersuchung des Alterungsprozesses der Neurone am C.
elegans-Modell.“ (APOPIS; Prof. Baumeister, Universität Freiburg)
Kooperation mit Firmen: z.B. Cellzome (Heidelberg)
Ziel: Spenden & Sponsoring
Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen.
Weg:
1. PR
• Zeitungsartikel
• Fernsehbeiträge
• Jahresbericht
• Stiftungsbroschüre
Eva Luise Köhler
Ziel: Spenden & Sponsoring
Die Stiftung gegen NCL soll gezielt helfen.
Weg:
2. Fundraising
• Charity-dinner
• Galaball
• Golfturnier
• Gospel Konzert
• Serviceorganisationen
• Sponsoren
Sind Sie unser neuer Kooperationspartner?
Information
Aufklärung
Synergismen
Motivation
• Austausch von
Wissen
• Wissen weitergeben
• Überschneidung zu
eigener Forschung
• NCL-Forschung starten
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
NCL-Diagnostik
Kleinkind (Krämpfe, Entwicklungsstillstand)
Schulkind (Retinopathie, Demenz)
Differenzialdiagnose: Rett-Syndrom, KrabbeLeukodystrophie, NCL-Varianten
Retinopathia pigmentosa, andere
lysosomale Speicherkrankheiten
Keine PPT1- Keine TPP1- Beide
Aktivitäten ok
Aktivität
Aktivität
Lymphozytenvakuolen
EM
CLN1
-
CLN2
CLN5-8
Endgültig: Mutationsanalyse
+
CLN3
(NCL mutation database www.ucl.ac.uk/NCL; Quelle: www.ncl-netz.de)
JNCL-Fall: Der Augenarzt ist häufig der Erstdiagnostiker
Juvenile NCL: Spielmeyer-Vogt-Krankheit, Batten disease
• Visus: rasche Sehverschlechterung nach normaler Entwicklung
• Gesichtsfelduntersuchung: progrediente konzentrische Einengung
• Augenhintergrund: Schießscheibenmakulopathie
• ERG: keine Potentiale nachweisbar
• wasserhelle Vakuolen in Lymphozyten
• molekularbiologische Untersuchung → humangenetische Beratung
Bei generalisierter tapetoretinaler Degeneration im Kindesalter:
An eine Speicherkrankeit denken.
Kontrolluntersuchung spätestens nach 1 Jahr.
Augenhintergrund: Bull‘s eye
(Quelle: Prof. K. Rüther, Charite´, Berlin)
Fundusbild eines NCL-Patienten mit deutlicher
schießscheibenartigen Strukturierung der Makula.