Rückbildung eines korneo` limbalen Plattenepithelk arr
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Rückbildung eines korneo` limbalen Plattenepithelk arr
H.-J.Kteinet at. 17 Pferdeheilkunde 6 (1990) t (Januar) t7-21 Zusammenfassung Rückbildung eineskorneo' limbalen Plattenepithelkarrzinoms nach intratumoralen BCG-Injektionen bei einem Haflinger H.-J. Klein, E. Deegenund H. Gerhards Klinik ftir Pferde der Tierärztlichen Hochschule Hannover (Vorsteher: Prof. Dr. E. Deegen) Ein korneolimbales Plattenepithelkarzinom bei einem 8jährigen Haflinger Vallach rezidivierte nach chirurgischer Entfernung einschließlich lamellärer Keratektomie. Daraufhin wurde ein in der Humanmedizin verwendeter Tuberkuloseimpfsroff (BCG-Lebendimpfstoff: Bacillus Calmette-Gudrin) 3mal in 14tägigen Absränden intratumoral applizien.Im Anschluß an die 1. BCG-Injektion vergrößene sich der Tumor. Nach der 2. Injektion schrumpfte der Tumor, und 2t/z Monate nach der 3. Injektion hatte sich das Plattenepithelkarzinom zurückgebildet. Die Konjunktiva bestand im Bereich des Tumors aus weißem Narbengewebe. Ein Jahr nach der Operation war das Auge rezidivfrei. Therapiemöglichkeiten okulärer Plattenepithelkarzinome beim Pferd besrehen in vollständiger chirurgischer Exstirpation einschließlich lamelldrer Kornektomie oder chirurgischer Exstirpation mit anschließender Kryochirurgie, Bestrahlung oder lokaler Hypenhermie. Hier wird erstmalig über eine erfolgreiche Behandlung eines equinen Plattenepithelkarzinoms mittels wiederholter intratumoraler BCG-Iniektionen berichtet. Regression of a corneolimbal squamous cell carcinoma following intratumoral BCG-injections in a Haflinger horse Einleitung Die Augenlider und ihre Umgebung einschließlich des 3. Augenlides, der Konjunktiva und der Kornea stellen beim Pferd eine bevorzugEeLokalisation für Tumore dar. Neben Fibromen und anderen Bindegewebstumorenkommen Plattenepithelkarzinome in diesemBereich am häufigsten vor. Plattenepithelkarzinome betreffen in erster Linie das 3. Augenlid, manchmal können aber auch die Augenlider, die Kornea oder die Konjunktiva primär beteiligt sein (Cotcbin, 1977). Strafuss (1976) klassifizierte 287 equine Tumore. Davon waren 20o/oPlattenepithelkarzinome, und davon wiederum waren 43o/oam Kopf, am Auge oder in dessen Umgebung lokalisiert. Bei 26 Pferden mit einem konjunktivalen Plattenepithelkarzinom war die Nickhaut am häufigsten betroffen, gefolgt von der bulbären und der palpebralenKonjunktiva (Gelatt et al., 1974).Üb.. korneolimbale Plattenepithelkarzinome beim Pferd liegen mehrere Fallberichte vor (Gelatt, L975; Harling er al., 1983; Moore et al., 1983; Oatm und Bamett, 1983; Montes und Vaugban,1984). Therapieforrnsnokukrer PlattmEitbelharzinome Die chirurgische Exstirpation ist ohne zusätzliche Therapieform nur dann indiziert, wenn der Tumor zur Vermeidung der Rezidivgefahr mit der intakten Umgebung entfernt werden kann. Nach Komar und Szutter (1968) läßt sich dabei in der Regel die gleichzeirige Enukleation des Augapfels nicht vermeiden. Vlintzer (1971) führt bei Plattenepithelkarzinomen des 3. Augenlides eine vollständige Exstirpation des 3. Augenlides und bei Beteiligung der Konjunktiva des unteren Augenlides oder des Augapfels eine Bulbusexstirpation durch. Nach Gelatt et al. (1974) können korneolimbale Plattenepithelkarzinome durch chirurgische Exstirpation einschließlich lamellärer Keratektomie behandelt werden. Ein Tumor blieb nach dieser Behandlung r ezidivfr ei (Gehtt, t97 5). In der Regel wird die chirurgische Exstirpation mit anderen Therapieformen kombiniert. BesondereBeachtungfindet dabei die Kryochirurgie (Hilfurt et al., 1977;Harling er A corneolimbal squamous cell carcinoma in an 8-year-old Haflinger was excised completely including a superficial keratectomy. Four weeks later a new masswas grown within the surgical site. BCG-vaccine (Bacillus Calmette-Gudrin) was applicated inrratumorilly 3 times with intervals of 14 days.Following the 1st BCG-injection the sizcof the tumor increased.After the 2nd BCG-injection rhe rumor atrophied, and2r/z months after the 3rd BCG-injection the squamous cell carcinoma showed a complete regression. The bulbar conjunctiva consisted of white scar rissue at rhe previous tumor site. One year after surgical treatment there was no recurrence of the tumor. Therapeutic measures of equine ocular squamous cell carcinoma include complete surgical excision and superficial keratectomy, surgical excision followed by cryotherapy, radiation therapy, or local hyperthermia. This is the first repoft of a succesful immunotherapy of an equine squamous cell carcinoma by repeated intratumoral BCG-iniections. al., L983;Houbon, 1933). Dabei werden Rezidive verhindert, in dem das Gewebe durch Temperaturen von minus 20 Grad Celsius geschädigtwird. Eine weitere Möglichkeit besteht in einer Bestrahlung nach der chirurgischen Exstirpation. Als Strahlungsquelle wurde Strontiumm benutzt (Moore et al., 1983; Oatm und Bantett, 1983; Montes und Vaughan, 1984). Mit dieser Therapiekombination blieben 17 von 19 Planenepithelkarzinome über mindestens I Jahr rezidivf rei (Frauenfelder et al., 1982). Die Rezidivgefahr kann auch durch eine lokale Hyperthermie nach der chirurgischen Exstirpation vermindert werden. Die lokale Hypenhermie kann technisch am einfachsten durch Elektrokoagulation erreicht werden (Montes und Vaughan, 1984). Auch eine Kurzwellenanwendung diente zur Erzctgung einer lokalen Hyperthermie, um in 8 Fällen equine Plattenepithelkarzinome zu therapieren (Grier et al., 1930).Allerdings wird dieseForm der Hyperthermie nicht bei tiefer Beteiligung der Augenlider oder der Konjunktiven empfohlen. Intratufttorale lrnmunotberapic rnit BCG-Impfstof Die erfolgreiche Immunotherapie durch intratumorale BCG-Applikationen wurde zuerst bei induzierten TumoPferdeheilkunde6 18 RückbildungeinesPlattenepithelkarzinoms geringgradigeKorAbb. 1: KonjunktivalesPlattenepithelkarzinom, neatrübungim rechtentemporalenAugenwinkelund hochgradiger (2. 1. 1989). mukopurulenter Augenausfluß Abb. 2: Temporale Kanthotomiezur vollständigenExpositiondes Plattenepithel karzinoms. erhältlich. Bcc-Zellwandpräparate haben den Vorteil eines verminderten Risikos anaphylaktischerReaktionen. SolchePräparatesind in der BundesrepublikDeutschland im Gegensatzztr anderen Ländern nicht im Handel. Beim Rind spielen okuläre Plattenepithelkarzinome eine bedeutendeRolle und werden ,,Cancer Eye" genannt. Die Immunotherapie des ,,Cancer Eyr" wurde sowohl mit einem BCG-Lebendimpfstoff als auch mit einem BCGZellwandpräparat durchgeführt (Kleinschuster et al., 1977 und 1981;Klein et a1.,1982und 1987;Misdorpet al., 1935). Beim Pferd setzten lVyman et al. (1977) erstmals BCG zur onkologischen Immunotherapie ein. Zwei Pferde mit equinen Sarkoiden, die erfolglos mit anderen Methoden vorbehandelt waren, konnten durch mehrmalige BCG-Injektionen geheilt werden. Inzwischen liegen zahlreiche Berichte über den Einsatz von BCG zur Tumorbehandlung beim Pferd vor, allerdings blieb die Anwendung auf equine Sarkoide beschränkt (Murphy er al., 1979; lVinston et al., 1979; Chambery, 1983; Fleming 1983; Houhon, 1983; Schwartzman et al., 1984; Lavacb et al., 1985; Klein et al., 1986; Owen und Jagger, 1987; Rebhuhn, 1987). Dabei wurde sowohl Lebendimpfstoff (lVyman et al., 1977; V'inston et al., !979; Klein et al., 1986) als auch ein Zellwandextrakt eingesetzt. Der Bericht von lVinston et al. (1979) nber 2 anaphylaktischeReaktionen mit tödlichem Ausgang bei der jeweils 2. intratumoralen BCG-Injektion führte bei zahlreichen Autoren zur Vahl eines Zellwandpräparates (Lavach et al., 1985; Owen und Jagger, 1987; Rebbuhn, 1e87). Schon Ris (1980)setzteHoffnungen in die Immunotherapie bei Plattenepithelkarzinomen am Pferdeauge. Allerdings liegen in der Literatur keine Berichte über den Einsatz von BCG bei equinen Plattenepithelkarzinomen vor. Hier wird erstmalig über die Therapie eines solchen Tumors mittels intratumoraler BCG-Applikation berichtet. Fallbericht Anarnneseund kliniscbeBefunde Bei einem 8jährigen Haflingerwallach trat im Herbst 1988 erstmalig starker Tränenfluß auf. Bald darauf bildete sich im temporalen Augenwinkel eine konjunktivale Umfangsvermehrung. Nach erfolgloser Behandlung mit antibiotischenAugensalbenentschloß sich der konsultierte Tierarzt zum Abtragen dieserZubildung in Vollnarkose. 2'Wochen später hatte sich ein Rezidiv gebildet. Daraufhin wurde das Pferd am 30. 12. t988 in die Klinik für Pferde der Tierärztlichen Hochschule Hannover überwiesen. Im nasalenAugenwinkel bestand ein hochgradiger mukoundlamel- purulenter Augenausfluß. Am temporalen Limbus des Aufnahme nachTumorexstirpation Abb.3: Intraoperative lärerKeratektomie. rechten Auges befand sich eine Zubildung auf einer Fläche von 8 x 10 mm (Abb. 1). Die blasseZubildung mit höckeriger Oberflache überragte das Niveau der Sklera um ren von Labortieren nachgewiesen (Zbar und Tanakq 5 mm. Die Kornea war im temporalen Augenwinkel wird in es Bacillus Calmette-Gudrin, t97l). BCG steht für geringgradig getrübt. Die .Verdachtsdiagnoselautete koroder Lebendimpfstoff und zwar als 2 Formen verwendet, neolimbales Plattenepithelkarzinom. Nach Darlegung der als ein aus Zellwandbestandteilen bestehendesPräparat. vorsichtigen Prognose dieser Erkrankung stimmte der Der BCG-Lebendimpfstoff wird in der Humanmedizin als Besitzer einer Operation zu. Tuberkuloseimpfstoff eingesetzt und ist kommerziell Pferdeheilkunde 6 H.-J.Kteinet al. 1 9 Operation Am 2.1. 1989 wurde der 'Süallachin Allgemeinnarkose operiert. Eine temporale Kanthotomie ermöglichte die vollständige Exposition der Zubildung (Abb. 2). Nach Exstirpation der Zubildung wurden die oberflächlichen Korneaschichten im temporalen Augenwinkel abgetragen (lamelläre Keratektomie) (Abb.3). Danach wurde im \fundbett eine lokale Hyperthermie durch Elektrokoagulation erzeugr.,und die Konjunktivalränder wurden mit resorbierbarem Nahtmaterial so vernäht, daß das \üundbett vollständig bedeckt war. Abschließend erfolgte der Verschluß der Kanthotomiewunde. Die Kanthotomienaht wurde am 9. Tag post operationem gezogen(Abb. a). Die histologischeUntersuchung durch das Institut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover bestätigtedie Verdachtsdiagnose.Es handelte sich um ein überwiegend verhornendes Plattenepithelk arzinom. Der \üallach erhielt postoperativ 5 Tage lang täglich ein Penicillin-Streptomycin-Kombinations präparat intramuskulär und 7 Tage lang täglich 2ma| Phenylbutazon per os. Neomycin/Bacitracin-Augensalbe wurde täglich 4mal lokal applizien. Nach der Entlassung am I1.2. 1989 setzte der Besitzer die lokale Therapie über eine'\üfochemit Refobacin-Augensalbefort. Am 31. 1.1989 wurde das Pferd wegen eines Rezidivs erneut vorgestellt, das sich an derselben Lokalisation befand, an der das Plattenepithelkarzi nom entfernt worden war. Der Besitzer hatte das Rezidiv 5 Tage zuvor erstmalig bemerkt (Abb. 5). BCG-Injektionm und weiterer Verlauf Das Rezidiv des Plattenepithelkarzinoms wurde mit intratumoralen BCG-Injektionen behandelt. Dazu wurde ein im Handel befindlicher BCG-Lebendimpfstoffr verwendet. Eine Impfdosis von 0,1 ml diesesPräparatesenthält 100 000 bis 300 000 vermehrungsfähigeEinheiten BCG-Keime. Die BCG-Injektionen wurden am unsedierten Pferd mit angelegterNasenbremsedurchgefühn. Bei der 1. BCG-Injektion am 31. 1.1989 wurden 0,6 ml intratumoral appliziert. Darau{hin vergrößerte sich der Tumor bis zum 14.2.1989 deutlich. Erneut wurden 0,6 ml BCG-Impfstoff intratumoral injizien (Abb. 6). Bei der nächsten Vorstellung am 28.2. t989 war das Plattenepithelkarzinom deutlich verkleinert (Abb. 7), so daß an diesemTage nur 0,3 ml BCG-Impfstoff intratumoral verabreicht werden konnten. Die Größe des Tumors nahm danach weiterhin ab. Am 15. 5. 1989 bestand keine sichtbare Zubildung mehr im temporalen Augenwinkel, dieser Bereich war von weißem Narbengewebeausgefüllt (Abb. S). Bei einer Nachuntersuchung am 11. l. t990 war das Auge rezidivfrei (Abb. 9). Abb. 4: Zustandnach dem Fädenziehenam 9. Tag post operationem ( 1 1 .1 . 1 9 8 9 ) . 4 Wochen post operatic Abb. 5: Rezidivdes Plattenepithelkarzinoms nem (31. 1. 1989).lm Anschlußan dieseAufnahmewurde die 1. intratumoraleBCG-lnlektionvorgenommen. Diskussion Eine erfolgversprechende Therapie okulärer Plattenepithelkarzinome besteht aus der Kombination einer mögmit lichst vollständigen chirurgischen Exstirpation anschließender lokaler Hyperthermie, Kryochirurgie oder tBCG-Vaccine Behring, Behringwerke, Marburg. Abb.6: Zweite intratumoraleBCG-lnjektion(14.2. 1989). Das Plattenepithelkarznomhattesich seit der 1. lnjektionvergrößert. Pferdeheilkunde6 & m*UünuuWrm$Eünslgühldiaanqf1|e rel hjdk' ffi 7ä:Wufirnittdhqrvnrrdffr3 tiffii{@& !$SEDI[Ercr]nrm rimilb qidtrmilr ffi r2 |fud{tionelllt|dh v@dqttrHdfr lpq erste Berichte darüber liegen vor (Moore et al., 1983; Efut@aaL- l9S3)nh chirurglsche Exstiryation mit anschließender Hyperümmie &lr& Elcktrokoagulation konnte in dem hier hw"+nri&emen Fall ein Rezidiv nicht verhindern. Das qr+nrndme Auiltreten dieses Rezidivs war Anlaß für eine Ummuunothmagie mfu rcG- Im Handel ist ausschließlich ciunBCClAcndimpßmtr erhältlich, deshalb wurde dieser hiim'vmffiIhmit hes€ht ein erhöhtes Risiko anaphythftdisr$.ctneamoncn" wie sie in 2 Fällen berichtet wurden ((Wnmtu q. aX., \9n\- Aus diesem Gmnde wird eine Vorlffiril'-mg mfu Arotipnocnagfundinen (Fl'ni-in-Meglumin) qqnd Koftik@ffiCIndm zur Vermeidung anaphylaktischer Rcnhniionm e'""Ufrohkn (W €t atl, 1979). Allerdings ftmru einn nrytnw ffimfltuß aff den Behandlungserfolg dhuqh dine sr"lh{ne V@behandlung nicht ausgeschlossen waildarn(min6aX". x98(;7-" Zm Vamiimdmumg dm Ri.s:kos anaphylektischer Reakdo m *nnryffinllr dib ndl&nzahl dm Autoren die Verurendung eiinncs@äigmmes 6 dtr-, 1979; Fle WJ) rwryp X9ff\, IL@ffi ü. d.. Xgftsss Rfuhn" XWV)-KIdn et"aL ((xqn@heo$acl'tcqr'"' i@ah "w-*' keime anaphylaktischen Rn,trxaui,.'1rr1r' bdi dtr Anln@düüng rrom BCGlebcndimpfmfitr.Bh;ldhqlrrnhim'hdrihbmm f,"alllnahrm die GrOße des alb Fongp dtr n- BCGInffion @iünCIm zt\,tbworessiidh iimArnseluß m o{iiefo&mdm In}ekdonen vo,r der $pätezrutiid$ilHhte' Fiim rclhhe Amößmahme nen RüblkltilktlunB nr,rnüdea''r'h vom anndmetrn Autoren im Zumnndmg mit ",T'ümm Smk@iidm heschrieben (@edh @dl,, x%t&Mnürs lb .Q:FHdffdfiUumoffiMG//z d66fl1 1qffi fiNftm(Tft ft ng@l !@listr\ @y t{lornte ndh Eii xw)). Almc''tAmomen IDjb relhiiC&riimrdrl' \rqdm rrornmaflnezrn wie ar"Jh im v@dl%mdalnFaln mih l+lltggm Ahffindcn Für die dhndg{t$@, umdmm A hib 6und nil:nrrcldimrymde'rtrmnnnmnhffiryiem['iimr Smlloji& miLttsCG dmd og61mane Ihdiurungund %ihii''nemndilh miirhcsn dm n *'mdh'qf themiinmt urondkm,. Amendüngsqs&fut &s ndh ddtft aralhwqundhrgrmn tsfidbe mih dhsn@piftißah @müdL sn$(hrnsrr'iältft dh'rrBryrdl Mwarodg w e (@e \%\ tsCG$nteibmm IDie IDurcllfüllnrungdhr iimnmryr'rondhm ifuldhrituüh eihftdtl dh Z@ rciffine tundibhiffi ssnr Fdlldts l$dbm ertetr[kbn"ql'r'ßF.. IMdh im $iiüh db trrrrmrrrftrüinqa*iemiinp{h reünii*üiiolm hdlmhodm anr dhn ilndh adwcsndsum m:'l @mnrfz ar''linfrlr darnEiimqilzuilnffi Kryladliinrngieudnemdtrng Eraöiildng1rryiln aD. trihnnur ,Srgu 1r Jffiüirnno$,dEur'ir rydGlni#snuun |ft.$:rum$s isütnmfiüt (?tlr1r199$l mrrn an MbrW,G. mfr{v dmsW edNngnm*r KG.Srert. (09S)): IDEuncassdl sdoooidh db lh ffüitiiure üraiinspm lb Vtrr. Hgrine. 16, lffilffi Aücl#u,E.(09t2)) :4{gsnsallsurvcavoft'turnoursim dte llorne. tsnriinevnr. JJ.D,rtufrt. düut, ..*tlßur &onlhemrqiüfthgcraHtq$rnhltncs$er trrodebeClnaffi mnh siötrü zib- sqilcoifr,.frntutitnsm, Ä(/"8. W$IDE.((ffi))'KGtttarnpByffrn'qdirft Auffl) Sü. ts. Saud&ns ftffry1))'Gurmttthwn4Bviin€ryiirc modhi$e ((11. 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