Vom Labor in die Klinik: Prognosefaktoren uPA und PAI

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Vom Labor in die Klinik: Prognosefaktoren uPA
und PAI‑1 als anerkannte Biomarker zur Therapie­
entscheidung bei Brustkrebspatientinnen
Die Invasionsmarker uPA und PAI-1 wurden mehr als zwei Jahrzehnte in
zwei großen prospektiven klinischen Studien auf Validität getestet und
können zur individualisierten Therapieplanung von Brustkrebspatientinnen
ohne Lymphknotenbefall eingesetzt werden.
Jährlich wird bei etwa 58.000 Frauen in Deutschland
Brustkrebs neu entdeckt – dies ist somit die häufigste
Krebserkrankung der Frau. Aufgrund der Optimierung
diagnostischer Methoden und verbesserter Therapien in
den letzten Jahren können heute mehr als 70 % der Patientinnen geheilt werden. Voraussetzung ist, dass die
Tumore frühzeitig erkannt und ergänzend zur Opera­t ion
konsequent durch begleitende („adjuvante“) Therapien
behandelt werden. Chemotherapie, endokrine Therapien, Bestrahlung und zielgerichtete Therapien sollen ein
erneutes Auftreten verhindern. Wenn Fernmetastasen
auftreten, kann die Erkrankung nicht mehr geheilt werden („palliativ“).
Beim frühen Brustkrebs ohne Fernmetastasen besteht
trotz vieler Therapieoptionen die Gefahr einer Übertherapie für die einzelne Patientin. Besonders die Indikation
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der Chemotherapie mit Nebenwirkungen sollte sorgfältig
abgewogen werden. Es ist ein wichtiges Ziel der modernen Medizin, Art und Ausmaß der Therapien individuell
anzupassen.
Der Weg zur individualisierten Krebstherapie erfordert die zuverlässige Abschätzung des voraussichtlichen
Krankheitsverlaufs einer Patientin. Die aktuell übliche Abschätzung anhand klinisch-pathologischer Faktoren ist wenig effektiv, weniger als 10 % aller Patientinnen können
der „low risk“-Gruppe – ohne Bedarf an Chemotherapie
– zugeordnet werden. Deshalb versucht die klinische Forschung bereits seit Jahren, neue und zusätzliche Krebsbiomarker zu entdecken und entsprechende Testsysteme zu
etablieren, um den Ärzten und Patientinnen weitere Informationen über die Biologie und besonders über das Metastasierungspotential des jeweiligen Tumors zu geben [1].
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Bevor neue Biomarker, bzw. die entsprechenden Testsysteme in den klinischen Alltag Einzug halten, müssen
sie in prospektiven klinischen Studien geprüft werden
(s. Abb. 1). Als erste prognostische Biomarker, bestimmt
im Tumorgewebe, wurde für Brustkrebs-Patientinnen die
klinische Relevanz der Proteine uPA und PAI-1 des Plasminogen-Aktivator-Systems in einer Metaanalyse mit
> 8.000 Patientinnen aufgezeigt [2]. Der prognostische Wert
dieser Krebsbiomarker wurde in zwei großen prospektiven, randomisierten multizentrischen Therapie-Studien
validiert. Die PiA-Studie (Prognose im Alltag) wertet die
Relevanz der Prognosemarker prospektiv an einer repräsentativen, konsekutiven Kohorte an fünf Brustzentren aus.
Hintergrund
Der Krankheitsverlauf einer Brustkrebserkrankung
wird durch die Fähigkeit des Tumors zur Tumorzellausbreitung und der daraus folgenden Metastasierung bestimmt. Die adjuvante Chemotherapie im Anschluss an
die Primäroperation soll frühzeitig im Körper verstreute
Tumorzellen zerstören und damit ein Wiederauftreten der
Erkrankung lokal an der Brust oder an anderen Organen
verhindern. Wegen Unkenntnis jener Krebsbiomarker,
die das Wiederauftreten der Krebserkrankung voraussagen können, wird ein Großteil der Brustkrebspatientinnen
allein anhand von klinisch-pathologischen Faktoren allein
übertherapiert, die Therapieentscheidung für die einzelne Patientin ist damit sehr unbefriedigend und zusätzliche
Informationen z. B. über die Aggressivität des jeweiligen
Tumors sind dringend erwünscht [3].
Das Ziel liegt auf der Hand, nämlich Patientinnen mit
einem hohen bzw. niedrigen Rezidivrisiko identifizieren
zu können: die Patientinnen mit einem hohen Rezidivrisiko („high-risk“) sollten eine Chemotherapie erhalten, den
Patientinnen mit einem niedrigen Rezidivrisiko („lowrisk“) sollte diese Therapie erspart bleiben. Zur Identifizierung der „high-risk“ Patientinnen eignet sich das uPA/
PAI-1-System. Die Protease uPA (Plasminogen-Aktivator
vom Urokinasetyp) und deren Inhibitor PAI-1 (Plasminogen-Aktivator Inhibitor vom Typ 1) sind an einer Reihe
von proteolytischen Prozessen, wie z. B. Gewebeumbau
und zelluläre Invasivität, beteiligt [4]. Hohe Konzentrationen der Proteine korrelieren mit einem erhöhten Metastasierungspotential des Tumors und damit mit einem erhöhten Rezidivrisiko der Patientin [5].
Das Plasminogen-Aktivator-System
Das Plasminogen-Aktivator-System setzt sich zusammen aus (a) dem Serinprotease Plasminogen-Aktivator
vom Urokinasetyp (uPA, offizielles Gensymbol PLAU),
(b) dessen spezifischem membrangebundenem Rezeptor
uPAR (CD 87) und (c) den beiden Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren Typ-1 (PAI-1, offizielles Gensymbol SERPINE 1) und Typ-2 (PAI-2, SERPINE 2). Nach Bindung
der nur gering enzymatisch wirkenden Proenzym-Form
des uPA, pro-uPA, an den Zelloberflächenrezeptor uPAR
kann uPA sein von der Leber generiertes Substrat Plasminogen effektiv in aktives Plasmin überführen; Plasmin selber fördert die Umwandlung von pro-uPA zu proteolytisch
aktivem uPA. Als Protease baut Plasmin eine Reihe extra­
zellulärer Matrixproteine ab (u.a. Laminin, Fibrin) und aktiviert weitere Matrix-abbauende Proteasen, z.B. Matrixmetalloproteasen wie MMP3 und MMP9 (s. Abb. 2).
Der Abbau der extrazellulären Matrix (EZM) fördert
die Invasivität und Ausbreitung der Tumorzellen. Die Interaktion des reaktiven Zentrums des Inhibitors mit dem
Plasminogen-Aktivator führt zu Konformationsänderungen der Protease mit der Folge, dass das katalytische
Zentrum des Plasminogen-Aktivators nicht mehr funk­
tionsfähig ist. Dabei wird die inhibitorische Aktivität des
PAI-1 durch das in der extrazellulären Matrix vorkommende Vitronektin stabilisiert. Vitronektin interagiert
auch mit uPAR und Integrinen (speziellen Haftstellen auf
Tumorzellen für die Interaktion mit extrazellulären Adhäsionsproteinen).
Das Zusammenspiel zwischen uPAR/Integrin/PAI-1
mit Vitronektin ist maßgebend für das Anheften und Loslösen der Tumorzellen von der extrazellulären Matrix und
deren Ausstreuung.
Validierung der Prognosemarker
uPA / PAI-1
Klinische
Routine
Pilot - Studie
1987-91 MaCa I
Therapiestudie
1993-98 Chemo-N0 Pooled Analysis
unizentrisch
1987
1991 1993
Evaluierungsstudie
Metaanalyse
multizentrisch
Metaanalyse
1998 1999
Therapiestudie
NNBC 3Europe
PiAStudie
multizentrisch multizentrisch
2002 2003
2009
2011
Validierung in klinischen Studien
ASCO 2007
St. Gallen 2005
Level of Evidence I, AGO+ 2003
Abbildung 1
Validierung von uPA/PAI-1
als Prognosefaktoren beim
frühen Mammakarzinom
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abb2 Biologie_uPA_PAI_b.pdf
1
03.08.11
17:45
EZM-Degradation
Metastasierung
Invasivität
Aktivierung von MMPs
Adhäsion
Migration
Plasmin
Plasminogen
PAI-1
Vitronektin
Therapie:
uPA-R
Inhibitor
uPA
uPAR
EZM
Integrine
Zellmembran
Ras/Raf/
MEK-1/ERK1/2
Signalkaskade
Endozytose
uPARRecycling
Zelle
Abbildung 2
Biologisches Modell von uPA/PAI-1
– siehe Text
Signaltransduktion, Proliferation
Aufgrund der Regulation des adhäsiven Verhaltens der
Zellen über die Interaktion mit Vitronektin korrelieren erhöhte PAI-1-Werte im Primärtumor mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf. Nachdem die Schwellenwerte für
uPA (≥ 3 ng/mg Protein) und PAI-1 (≥ 14 ng/mg Protein)
festgelegt werden konnten, wurde folgende Risikoabschätzung postuliert: Patientinnen mit einem Gehalt an uPA
und/oder PAI-1 oberhalb der Schwellenwerte haben ein
höheres Rezidiv-Risiko als Patientinnen mit Konzentrationen an uPA und PAI-1 unterhalb der Schwellenwerte [6].
Datenlage
Bestimmung der uPA/PAI-1-Konzentration
aus dem Primärtumor
Für die Bestimmung der uPA und PAI-1 Konzentra­
tionen im Brustkrebsgewebe wird repräsentatives Gewebe
aus dem Primärtumor der Brust entnommen, schockgefroren und an das Untersuchungslabor auf Trockeneis weitergeleitet. Es kann mit Gewebe von einer Stanzbiopsie (1-3
Stanzen, ca. 60-90 mg) oder mit Gewebe aus dem Resektat
von der Operation (100-300 mg) gearbeitet werden [7]. Das
Gewebe wird im gefrorenen Zustand in einer Schwingmühle (Dismembrator) pulverisiert und lösliche Moleküle in einem mit dem Detergens Triton X-100 versetzten wässrigen Lysispuffer über Nacht in Lösung gebracht.
Die Konzentration von uPA und PAI-1 wird durch einen
kommerziellen ELISA-Test (FEMTELLE von American
Diagnostica GmbH, Pfungstadt) bestimmt. Für die Risikoabschätzung der Patientin wird die Konzentration der
Proteine, bezogen auf das Protein im Gewebeextrakt, bestimmt. Die Protein-Konzentration wird mittels des BCATestes von Pierce kalkuliert. Für beide Testverfahren werden Ringversuche zur Qualitätssicherung der Analysen an
der Universität Nijmegen (Niederlande) durchgeführt. Die
Teilnahme an diesen Kontrollexperimenten ist für die Labore, die an klinischen Studien teilnehmen, obligatorisch,
sollte aber auch von den Zentren, die die Testung außerhalb von Studien anbieten, durchgeführt werden [8].
Um die klinische Evidenz zu belegen, dass das Plasminogen-Aktivatorsystem an Proliferation, Invasion und
Metastasierung solider Tumoren beteiligt ist, folgten die
ersten klinischen Erhebungen (Pilotstudie MammaCa1
in München) und multizentrische Studien (Chemo-N0
und NNBC 3-Europe), teilweise schon mit den 10 JahresÜberlebensdaten [11] (s. Abb. 1).
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Die ersten Experimente, Daten und Erkenntnisse aus
der Grundlagenforschung zu uPA und PAI-1 wurden
schon in der Mitte des letzten Jahrhunderts publiziert. Aus
den weiteren Untersuchungen und Auswertungen konnte
gefolgert werden, dass nicht nur die Aktivität der Proteine,
sondern auch deren Konzentrationen im Primärtumor eine
Voraussage über den Verlauf der onkologischen Erkrankung erlauben [9,10].
Klinische Studien
Die prospektive, multizentrische
Chemo-N0 Studie (n=647)
Das vorrangige Ziel dieser multizentrisch durchgeführten klinischen Studie war es, die aus der Pilotstudie
(MammaCa1) postulierte prognostische Aussagekraft und
Zuverlässigkeit von uPA/PAI-1 in einer Phase-III-Studie
zu bestätigen. Zugleich wurde geprüft, ob eine Chemotherapie bei Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko die
Prognose verbessern kann. Von 1993 bis 1998 wurden
647 Brustkrebspatientinnen in elf Zentren in Deutschland und einem Zentrum in Ljubljana, Slowenien, rekrutiert [12]. Von diesen hatten 283 Patientinnen einen Tumor
mit uPA und PAI-1-Werten unterhalb der Schwellenwerte und bekamen somit keine Chemotherapie. Bei Patientinnen ohne Lymphknotenbefall war es damals Standard,
keine adjuvante Therapie zu empfehlen, obwohl ein brei-
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Patientinnen mit nodal-negativem Mamakarzinom (NNBC); Tumorgröße
0,5-5 cm; Alter 18-70 Jahre
Tumorgewebeprobe
k1: Art der Risikoschätzung
Ermittlung nach tumorbiologischen Faktoren
uPA und PAI-1
Ermittlung nach klinischpathologischen Faktoren
k2: hoch vs. niedriges Risiko
hoch-risiko
niedrig-risiko
S: Stratifizierung nach HER-2/neu-Status
R
FE100C*3
Doc*3
FE100C*6
Beobachtung
Falls steroidhormonrezeptor-positiv: endokrine Behandlung gemäß den aktuellen Leitlinien der AGO
ter Einsatz von Chemotherapie schon diskutiert wurde.
364 von 647 Patientinnen hatten Tumoren mit uPA und/
oder PAI-1-Werten oberhalb der Schwellenwerte. Diese
Patien­tinnen erhielten randomisiert eine Chemotherapie
oder keine weitere Therapie. Die zweite geplante Interimsanalyse wurde 6,5 Jahren nach Studienbeginn durchgeführt. Bei einer Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten
(Median) erwies sich die Kombination aus uPA und PAI-1
sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten
Analyse der Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien
Überlebens und des Gesamtüberlebens als unabhängiger
und starker Prognosefaktor (relatives Risiko multivariat
2,09 bzw. 3,19; jeweils p<0,02). In der Gruppe der „highrisk“-Patientinnen (hohe uPA- und / oder PAI-1-Werte)
konnte durch die adjuvante Chemotherapie mit CMF die
Rezidivrate signifikant gesenkt werden (relatives Rezidivrisiko 0,42; p=0,019) [13].
Die prospektive, multizentrische
NNBC 3-Europe Studie (n=4149)
Die Investigator-initiierte Node-Negative Breast Cancer 3 (NNBC 3-Europe) Studie verfolgt das Ziel, die Risikoabschätzung von Brustkrebspatientinnen mittels traditioneller klinisch-pathologischer Faktoren (CP-Algorithmus
s. Abb. 4) und den tumorbiologischen Faktoren uPA und
PAI-1 zu vergleichen (UP-Algorithmus s. Abb. 5).
Im “high-risk“-Arm wird darüber hinaus die klinische
Relevanz der Taxangabe beim nodal-negativen Brustkrebs
geprüft. Die adjuvante Kombinationstherapie FE100C*6
wird mit einer sequenziellen Therapie FE100C*3 gefolgt
von Docetaxel*3 verglichen [14].
Nach sechs Jahren Rekrutierung wurde die Studie
2009 mit insgesamt 4.149 Patientinnen geschlossen. Besonders für Patientinnen ohne Lymphknotenbefall (N0)
und einem mittleren Differenzierungsgrad des Tumors
Abbildung 3
Studiendesign NNBC 3-Europe
Fragestellungen: 1. Vergleich biologische Risikoabschätzung mittels uPA/PAI-1 versus traditionelle Risikoabschätzung (St. Gallen), 2. Vergleich taxanhaltige Sequenz FEC-Doc versus
Standard FEC beim nodalnegativen HochrisikoKollektiv.
(G2) sind die uPA und PAI-1-Werte eine Entscheidungshilfe für oder gegen eine Chemotherapie. Von 2.500 Patientinnen der NNBC 3-Europe-Studie stehen die uPA
und PAI-1-Werte zur Verfügung. 39 % der Patientinnen
konnten anhand der uPA und PAI-1-Werte der Gruppe
der „low-risk“-Patientinnen zugeordnet werden. Im Vergleich zur bisher verwendeten klinisch-pathologischen
Einteilung ist das eine Erhöhung des Anteils der „Chemotherapie-freien“ Patientinnen auf das Doppelte. Es konnte
bisher die gute Verträglichkeit der Chemotherapie-Kombinationen gezeigt werden [15]. Auch wurde gezeigt, dass
uPA/PAI-1 in den wichtigen Brustkrebs-Typen (eingeteilt
immunhistochemisch nach Hormonrezeptor-Status und
HER2) eine Unterscheidung in „low-“ und „high-risk“
erlaubt [16]. Die ersten Daten zu Verlaufsbeobachtungen
der Studie zum Vergleich der Risikoabschätzungs-Methoden bzw. der Chemotherapie-Arme werden in 2012
erwartet.
Die prospektive, multizentrische
Beobachtungsstudie PiA (n=1000)
An fünf Zentren der PiA-Studie (Prognose im Alltag)
werden prospektiv bei allen Patientinnen mit neu diagnostiziertem Mammakarzinom ohne Fernmetastasierung
bei vorliegendem Einverständnis die Prognosefaktoren
uPA/PAI-1 bestimmt. Es erfolgt die Dokumentation aller klinischen und pathologischen Faktoren. Gewebe wird
frisch gefroren und Formalin-fixiert zentral zur Bestimmung weiterer Tumormarker gesammelt. Die Behandlung erfolgt nach nationalen Leitlinien am jeweiligen
Krankenhaus. An dieser repräsentativen Kohorte kann
die unterschiedliche Risikoabschätzung der verschiedenen Tumormarker von 1.000 eingeschlossenen Patientinnen (2009 - 2011) verglichen werden. Eine Beurteilung der
praktischen Realisierbarkeit der einzelnen Methoden im
Alltag wird möglich. Eine Auswertung des Krankheitsverlaufs ist in der Zukunft geplant.
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Ohne Lymphknotenbefall
Ohne Lymphknotenbefall
Wenn ein Faktor zutrifft:
G3, HER2 pos., <35 Jahre,
PgR-neg./ER-pos., PgR-neg./ER -neg
-neg., vaskuläre Invasion
mind. ein Faktor trifft zu
G1
G3
< 35 Jahre
35 Jahre
ggf. endokrine Therapie
G2
Hohes
Rückfallrisiko
G2
keiner trifft zu
keine endokrine Therapie
T2 2cm
G1
uPA und
PAI-1 niedrig
uPA und/oder
PAI-1 hoch
niedriges
Rückfallrisiko
hohes
Rückfallrisiko
T2 <<2cm
2cm
Niedriges
Rückfallrisiko
Abbildung 4
Risikoabschätzung mittels klinisch-pathologischer Faktoren CP-Algorithmus
Abbildung 5
Risikoabschätzung mittels uPA/PAI-1 UP-Algorithmus
Schlussfolgerungen
Literatur
[1]Vetter, M; Kantelhardt, EJ; Annecke, K; Dittmer, J; Paepke, D; Precht, A;
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cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and
Aufgrund ihrer hohen prognostischen Aussagekraft, die in prospektiven Studien bestätigt wurde, sind
die tumorbiologischen Invasions-Marker uPA und PAI-1
anerkannte Prognosefaktoren. Diese ermöglichen eine
Verbesserung der Risiko-Abschätzung bei Brustkrebspatientinnen [17]. Nach Erreichen des höchsten Evidenzniveaus
(Level of Evidence, LoE-1) sind sie als prognostische Faktoren beim nodal-negativen Brustkrebs international anerkannt und deren Messung wird von der American Society
of Clinical Oncology (ASCO) und der Arbeitsgemeinschaft
Gynäkologische Onkologie (AGO) zur Therapieentscheidung empfohlen [18]. Nodal-negativen Brustkrebspatientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko sollte somit eine adjuvante Chemotherapie erspart bleiben. Die Prognosefaktoren
uPA/PAI-1 sind ein gutes Beispiel, wie Erkenntnisse aus
der Grundlagenforschung über translationale Forschungsansätze und klinische Studien zum Vorteil für Krebspatienten zur Anwendung kommen können.
Autoren
Vetter M.
Kantelhardt E.
Schmitt M.
Jänicke F.
Harbeck N.
Thomssen C.
Dr. rer. nat. Martina Vetter
Forschungslabor der Klinik für Gynäkologie
Universitätsklinikum der
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Str. 40, D-06097 Halle an der Saale
Tel.: +49 345 557 1336
E-mail: [email protected]
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plasminogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst 2001, 93: 913-20.
[13]Schmitt M, Harbeck N, Brünner N, Jänicke F, Meisner C, Jansen H, Dorn J,
Nitz U, Kantelhardt EJ, Thomssen C. Cancer therapy trials employing levelof-evidence-1 disease forecast cancer biomarkers uPA and its inhibitor PAI1. Expert Rev Mol Diagn. 2011, 11:617-34.
[14]Kantelhardt EJ, Vetter M, Schmidt M, Veyret C, Augustin D, Hanf V, Meisner C, Paepke D, Schmitt M, Sweep F, von Minckwitz G, Martin PM, Jaenicke F, Thomssen C, Harbeck N: Prospective evaluation of prognostic factors
uPA/PAI-1 in node-negative breast cancer: phase III NNBC3-Europe trial
(AGO, GBG, EORTC-PBG) comparing 6×FEC versus 3×FEC/3×Docetaxel.
BMC Cancer 2011, 11: 140.
[15]Thomssen C, Kantelhardt EJ, Plueckhahn K, Veyret C, Augustin D, Hanf
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[16]Kantelhardt EJ, Thomssen C, Vetter M, Meisner C, Schmidt M, Martin P,
Sweep F, Von Minckwitz G, Schmitt M, Harbeck N: Molecular types and
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multicenter, randomized NNBC 3-Europe trial. JCO 2010; 28 (15S): 732s.
[17]Schmitt M, Mengele K, Gkazepis A, Napieralski R, Magdolen V, Reuning
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[18]Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie
edited by Thomssen C: Diagnosis and treatment of patients with primary and
metastatic breast cancer. München: W. Zuckschwerdt Verlag GmbH; 2010.
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