Vakuumbeschichtungen in der Medizintechnik

Vakuumbeschichtungen in der Medizintechnik:
Grundlagen für biokompatible Anwendungen Verfahren und Produkte Probleme und Risken
Jürgen M. Lackner, Wolfgang Waldhauser
JOANNEUM RESEARCH Forschungsges.m.b.H.
Laserzentrum Leoben
Leobner Straße 94
A-8712 Niklasdorf
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Kurzfassung
Die Oberfläche von Biomaterialien (Implantaten) steht in ständigem Kontakt zum
menschlichen Organismus. Dadurch ergeben sich hohe Anforderungen an deren
Biokompatibilität. Vakuumbeschichtungsverfahren (PVD, CVD) sind bereits heute Stand der
Technik für eine Reihe von Anwendungen wie künstliche Gelenksimplantate und Netze zum
Schließen von Bindegewebsbrüchen, wobei vielfach auf bewährte Beschichtungen wie
Titannitrid, Titan und diamantähnlicher Kohlenstoff (DLC) zurückgegriffen wird. Die
vorliegende Arbeit beschreibt einerseits die Problematik der Biokompatibilität von
Beschichtungswerkstoffen und deren Herstellverfahren, zeigt andererseits aber auch eine
Vielzahl von derzeitigen medizintechnischen Anwendungen und Produkten auf, deren
Oberfläche bereits mit PVD- und CVD-Verfahren biofunktional optimiert wird.
Keywords
Biokompatibilität, PVC, CVD, Beschichtungen, Medizintechnik
J.M.Lackner et al.
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1. Einleitung
Als Biomaterial werden allgemein synthetische oder nichtlebende natürliche Materialien oder
Werkstoffe bezeichnet, die in der Medizin für therapeutische oder diagnostische Zwecke
eingesetzt werden und dabei in unmittelbaren Kontakt mit biologischem Gewebe des Körpers
kommen. Diese Materialien treten dabei in chemische, physikalische und biologische
Wechselwirkungen mit den entsprechenden biologischen Systemen. Biomaterialien und
insbesondere Implantatmaterialien haben in der medizinischen Anwendung eine zunehmende
Bedeutung. Die steigende Lebenserwartung der Bevölkerung erfordert auch Mobilität bis ins
hohe Alter, wodurch Gelenks- und Zahnersatz, aber auch chirurgische Eingriffe am HerzKreislauf-System notwendig werden. Zusätzlich benötigen auch unfallchirurgische und
plastisch-chirurgische Behandlungstechniken körperverträgliche Biomaterialien.
Betrachtet man den menschlichen Organismus, werden Implantate in fast allen Bereichen
eingesetzt. Eine Übersicht dazu gibt Abb. 1.
Abb. 1: Einsatzgebiete von Implantaten im menschlichen Körper
Wie bei vielen technischen Anwendungen werden auch bei Biomaterialien an die Oberfläche
– d.h. an die Kontaktfläche zum menschlichen Organismus – und an das Innere des Bauteils
deutlich unterschiedliche Anforderungen gestellt. Diesen nachzukommen, stellt die
Oberflächentechnik vor neue, hohe Herausforderungen, bietet aber ein sehr weites
Anwendungsgebiet für innovative Konzepte, sind doch fast alle derzeit in der Implantologie
verwendeten Werkstoffe technische Werkstoffe und nicht primär für biologische Belange
entwickelt worden. Entsprechend erfüllen die in der Implantologie verwendeten
Biomaterialien die mechanischen Anforderungen in exzellenter Weise, während von
biologischer Seite in zweierlei Hinsicht Optimierungsbedarf besteht: Einerseits sind alle
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metallischen Implantatwerkstoffe besonders in bakteriell entzündlichen Situationen
korrosionsanfällig und andererseits denaturieren sie an der Oberfläche adsorbierte Eiweiße
[Repenning 2006].
Im Folgenden werden wir zunächst die Wechselwirkung von synthetischen Materialien zu
biologischen Systemen und die möglichen auftretenden Problemstellungen darstellen. Daran
anschließender Abschnitt wird sich mit den Möglichkeiten der Oberflächenbehandlung mittels
Plasmabeschichtungsmethoden und die derzeit verwendeten Beschichtungsmaterialien und
Produkte detailliert in Abhängigkeit der biologischen Umgebung (Knochen, Bindegewebe,
Blut) beschäftigen. Schlussendlich soll noch auf die Testverfahren zur
Biokompatiblitätsprüfung kurz eingegangen werden.
2. Reaktionen von biologischen Systemen auf synthetische
Materialien
2.1 Biokompatibilität
Materialien sind biokompatibel, falls sie die Eigenschaft besitzen, in einer biologischen
Umgebung eine gewünschte Funktion zu erfüllen und eine bestimmte („milde“) Reaktion des
biologischen Gastgebers hervorrufen [Williams 1987]. Je geringer die Wechselwirkung des
Implantats mit seiner biologischen Umgebung ist, desto „bioinerter“ kann dieses Biomaterial
bezeichnet werden. Die Biokompatibilität wird hauptsächlich von den folgenden vier
Einflussfaktoren bestimmt:
• Gastgeber (umliegendes biologisches System)
o Gewebetyp und -ort
o Alter und Geschlecht
o Gesundheitszustand
• Implantiertes Material
o Chemische Zusammensetzung im Inneren und an der Oberfläche sowie
chemische Stabilität und sich gegebenenfalls bildende Abbauprodukte
o Oberflächenrauhigkeit, -energie und -ladung
o Physikalische Stabilität
• Implantat
o Größe und Form
o Mechanische Eigenschaften (Elastizität)
• System
o Operationstechnik – Verbindung des Implantats zum Gewebe
Mangelnde Biokompatibilität äußert sich meistens in lokalen Entzündungsreaktionen,
Infektionen und systemischen Reaktionen des umliegenden Gewebes oder des gesamten
Organismus, welcher im Kontakt zum synthetischen Material steht [Ratner 2004].
Lokale Entzündungsreaktionen des Gastgebers werden immer durch Verletzung des zuvor
gesunden Gewebes ausgelöst. Damit kommt es zum Austritt von Blut aus Blutgefäßen,
wodurch es sehr rasch zur Wechselwirkung von zum Beispiel der Implantatoberfläche mit den
Blutbestandteilen kommt. Proteine (z.B. Fibrinogen) adsorbieren sogleich auf der
synthetischen Oberfläche und bilden eine vernetzte Matrix, ähnlich wie dies auch bei der
Blutgerinnung zu beobachten ist (genauere Erklärung: siehe Abschnitt 5.1.1). Weiße
Blutzellen (Neutrophile) erreichen diese vernetzte Fibrinmatrix und bilden eine provisorische
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Matrix aus, die das Implantat umschließen (akute Entzündung, bis ~3 Tage nach
Implantation). Der Übergang von diesen akuten in chronische Entzündungsphasen wird durch
die Differentierung von Neutrophilen in Makrophagen (Riesenzellen) und deren Angriff auf
das synthetische Material (sog. Fremdkörperreaktion) beschrieben (ab ~3 Tage nach
Implantation). Gleichzeitig werden verstärkt neue Blutgefäße gebildet, um die Verletzung mit
Nährstoffen und weiteren Zellen zu versorgen, wodurch die Regeneration beschleunigt wird.
Je mehr chemische Signalstoffe (Cytokine) ausgeschüttet werden, desto mehr Fibroblasten
werden an die Oberfläche des synthetischen Materials transportiert und können Kollagen
herstellen, welches für die Einkapselung (Fibrosis) des Biomaterials verwendet werden kann
(ab etwa ~2 Wochen nach Implantation). Derartige Einkapselung (Isolierung) durch die
Kollagenhülle führt zu geringerem Stofftransport und zu einem Abklingen dieser chronischen
Entzündung. Ein Problem durch das implantierte Material tritt dann auf, wenn diese
Kollagenkapsel zu einem späteren Zeitpunkt aufbricht, und wiederum der Kreislauf der
chronischen Aktivitäten starten kann.
Ist der Angriff durch die Makrophagen auf das synthetische Material erfolgreich, so spricht
man von Resorption (Abbau) von nicht-toxischen Materialien. Ist das synthetische Material
toxisch, kann dies auch zum Gewebstod – beginnend in der Umgebung des Implantats –
führen.
Infektionen treten immer dort auf, wo Bakterien Grenzflächen besiedeln können. Durch das
Bakterienwachstum auch unter extremen Bedingungen, sind z.B. ~10% aller metallischen
Biomaterialoberflächen bei der Implantation mit Bakterien infiziert. Eine Vermeidung von
Infektionen ist durch die Gabe von Antibiotika, eine Besiedlung der Biomaterialoberflächen
durch Zellen vor der Implantation oder durch chemische Modifizierungen der
Biomaterialoberfläche zur Blockade der Bakterienadhäsion und des Bakterienwachstums
erreichbar.
Zu den systematischen Komplikationen im Kontakt von synthetischen Materialien und
biologischer Umgebung zählen die chemische Toxizität, die Ansammlung von
Abbauprodukten und übermäßige Entzündungen. Derartige Komplikationen treten meist weit
entfernt vom eigentlichen chirurgischen Eingriff (Implantat) auf und können durch
Anhäufung von chemisch oder mechanisch abgebauten Produkten gesteigert werden. Dies
sind z.B. Veränderungen der Atmung, Gelenksschwellungen, Veränderungen des Blutbilds
und des Urins. Vielfach treten nicht-immunogene Reaktionen (d.h. ohne Beteiligung des
Immunsystems, z.B. Zell- oder Proteinschädigungen) auf, wobei diese generell
konzentrationsabhängig sind und nur bei Überschreitung eines Schwellwerts auftreten.
Bedeutender sind aber systemische Toxizitätskomplikationen als Folge der Beteilung des
Immunsystems. Bei einem erneuten Kontakt steigt das Ausmaß der Reaktionen
(Hypersensitivität, allergischer Schock). Eine Explantation ist dann unvermeidlich, da keine
physikalische Barriere zur biologischen Umgebung bei implantierten Biomaterialien
vorhanden ist.
2.2 Abbau von Biomaterialien in biologischen Umgebungen
Wie bereits im vorhergehenden Abschnitt geschildert, kommt es bei fast jedem Kontakt eines
Biomaterials mit biologischer Umgebung zu einem chemischen Angriff auf das Biomaterial
(ausgenommen bei vollkommen bioinerten Materialien). Vielfach ist der damit verbundene
Bioabbau wünschenswert (z.B. bei chirurgischen Fäden), in anderen Anwendungen bereitet
dieser aber Probleme bzgl. der Langzeitstabilität und wird als (Bio-)Korrosion bezeichnet. Die
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physikalisch-chemischen Rahmenbedingungen für den Angriff im Organismus lassen sich
einfach definieren:
• pH-Wert „neutral“ (Blut: 7.4, Zellen/Gewebe: 5-8, Magen: 2-3, Darm: 8-11)
• Temperatur „niedrig“ (36.5 bis max. 41°C)
• Ionenkonzentration „mittel“ (< 0.15 mol/l)
Unter diesen äußeren Einflüssen neigen die einzelnen für Implantate verwendeten
Werkstoffgruppen zu unterschiedlichen Degenerationsphänomenen: Ein chemischer Abbau
geht über das Lösen von chemischen Bindungen (Solvolyse, Photolyse, Thermolyse) oder
eine Oxidation, der physikalische Abbau über Mineralisation (Calzifizierung, Ablagerung
von Kalzium-Salzen aus insbesondere Blut auf den synthetischen Implantatoberflächen),
Ausbluten, Brechen, Plastifizieren und Quellen.
Generell werden alle Kunststoffe (Polymere) in biologischen Umgebungen angegriffen.
Bioabbaubare Polymere enthalten zum schnelleren Abbau funktionelle Gruppen, die leicht
gelöst werden können – z.B. durch Hydrolyse mit zum Teil katalytisch wirkenden
Säuren/Basen, Salzen oder Enzymen.
Bei Metallen spielt vor allem wässrige Korrosion eine bedeutende Rolle: Ionen werden in
anodischer Reaktion von Metalloberflächen abgelöst, andererseits rekombinieren Sauerstoff
und Wasserstoff zu Wasser oder verbinden sich zu OH-Gruppen. Im Gleichgewicht bildet
sich eine Doppellage an Ladungen an der Metalloberfläche, durch welche die Korrosion zum
Stillstand kommt. In biologischen Umgebungen kann sich dieses Gleichgewicht aber nicht
einstellen: Metallionen reichern sich in der biologischen Umgebung des Implantats an, und
Elektronen können von der Metalloberfläche z.B. mit Hilfe von Proteinen abfließen. Das
Metall löst sich somit kontinuierlich auf. Dabei haben die Oberflächeneigenschaften
(Rauhigkeit, etc.) großen Einfluss. Folge sind kleinräumiger Lochfraß in Löchern einer
passivierenden Schicht und Spannungsrisskorrosion bei gleichzeitiger Einwirkung von
mechanischen Beanspruchungen, oder großräumige Reibkorrosion durch gleichzeitige
tribologische Beanspruchung.
Keramische Werkstoffe (z.B. Aluminiumoxid, Titanoxid, Siliziumoxid) sind im Allgemeinen
sehr beständig in biologischen Umgebungen. Nur sehr wenige biokompatible keramische
Werkstoffe können einem Bioabbau unterliegen, z.B. Kalziumphosphat (Ca3(PO4)2) und
Natriumchlorid (NaCl).
Zuletzt sei noch auf den mechanischen Abbau von Biomaterialien hingewiesen. Die
mechanische Stabilität ist Voraussetzung für viele Implantate. Die Materialien müssen in
Form und Lage kohärent bleiben, auch wenn das Implantat selbst mechanisch tätig ist (z.B.
Herzklappe). Problemstellungen ergeben sich kaum bei Metallen (eventuell Schwächung
durch Korrosion) sondern vielmehr bei Polymeren. Lösungsmittel können über lange Zeiten
adsorbiert werden und Polymerketten plastifizieren. Ein steigender Elastizitätsmodul ist dann
zu erwarten, wenn Polymerketten vernetzt werden. Im Gegensatz dazu kann auch der Verlust
von Ketten oder Kettenfragmenten (Ausbluten) und sinkender E-Modul auftreten.
3. Oberflächenmodifikation – Möglichkeiten und Verfahren
Die kurze Darstellung der auf Biomaterialien in biologischer Umgebung einwirkenden
Einflüsse und die von diesen auf die Umgebung ausgelösten Reaktionen zeigt die
Komplexität in der Werkstoffauswahl, aber auch im Design von Implantaten. Neben der
Beachtung des chemischen Aufbaus des Werkstoffs sind andere physikochemische
Eigenschaften der Grenzfläche (Topographie, Oberflächenchemie, Elastizität, Rauhigkeit,
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Hydrophilie, Ladungen, etc.) zu berücksichtigen, welche sich drastisch auf die Anhaftung von
Proteinen auf der Nanometer-Skala und Zellen auf der Mikrometer-Skala auswirken. Da
vielfach die Anforderungen an die Oberfläche verschieden jenen an den Grundwerkstoff sind,
spielt die Oberflächenmodifizierung von Biomaterialien eine entscheidende Rolle. Die
Herausforderung dabei ist die Einstellung der Oberflächenphysik und -chemie unter
Beibehaltung von erwünschten Bulkeigenschaften des Biomaterials. Dies kann entweder
durch physikalische oder chemische Veränderung der bestehenden Oberflächenchemie
erfolgen, aber auch durch ein Beschichten des Materials mit einer Schicht, die bestimmte
(chemische) Zusammensetzung besitzt.
Verfahren zur physikalischen („non-kovalenten“) Modifizierung der Oberflächen sind
beispielsweise die Physisorption von Molekülen aus Lösungen, die Langmuir-Blodgett-KuhnMethode zur Übertragung von dünnen organischen Beschichtungen und die
Gasphasenabscheidung von Metallen und organischen Materialien.
Chemische („kovalente“) Modifizierungsverfahren schließen Pfropf- und Photoreaktionen an
Oberflächen ein, zudem werden selbstorganisierende Monolagen, die Plasmamodifikation und
die Gasphasenabscheidung zu diesen Techniken gezählt.
Wird eine Schicht aufgetragen, muss sie grundsätzlich folgenden Anforderungen genügen
[Repenning 2006]:
• Biokompatibilität gegenüber Proteinen, Zellen, etc.
• hohe Haftfestigkeit auf dem Grundmaterial
• frei von bis zum Grundmaterial durchgehenden Poren, welche biologischen
Korrosionsangriff auf den Grundwerkstoff erlauben und durch welche
Korrosionsprodukte an die Schichtoberfläche (und damit den Körper) gelangen
können
• keine Risse in der Schicht bzw. anschließende Delamination der Schicht
• Erhalt der Dauerwechselfestigkeit des Grundmaterials
• Keine dauerhaften elektrochemischen Kurzschlusselemente zum Grundmaterial
• sehr geringe Ionenabgabe (< 10-9 Coulomb) (wenn es sich nicht um bioaktive
Materialien handelt)
Zusammengefasst sollte eine Schicht nur so dick wie nötig, aber so dünn wie möglich sein.
Wie bei der direkten Plasmamodifikation wird auch bei vielen Gasphasenabscheideverfahren
auf die Veränderung der Oberfläche mittels Plasmen zurückgegriffen. Niederdruckplasmen
erfordern dabei Vakuumkammern mit Pumpsystemen, die einen erforderlichen Druck zur
Aufrechterhaltung der Plasmen zwischen 10-2 und 102 Pa (103 Pa) gewährleisten können. Die
Ionisation der dosiert zugegebenen Prozessgase in dieser Vakuumkammer wird durch
elektrische Energie in kapazitiver oder induktiver Kopplung oder durch Lichtenergie
(Laserstrahlung) erreicht. Die reaktive Wirkung von Plasmen auf Oberflächen führt zur
[Mertz 2001]:
• Entfernung (Reinigung) der obersten Atomlagen (10-1000 Å) zumeist schwach
kovalent gebundenen Verunreinigungen durch Ablation mit inerten Spezies,
• Aktivierung der Oberfläche mit hochreaktiven Sauerstoff- und
Kohlenwasserstoffplasmen und Erzeugung von Radikalen (und/oder Peroxiden),
• Implantation von Atomen in die Oberfläche und damit:
o bei Metallen und Keramiken zur Erzeugung von oberflächlichen
Druckspannungen
o bei Polymeren entweder zur Vernetzung („Cross-linking“) oder zur
Depolymerisation („Chain-scissoring“)
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•
Abscheidung von Polymeren durch Plasmapolymerisation bei Zugabe von
Kohlenwasserstoffen, Alkyl-Silanen, etc.
Vornehmlich führen die ersten drei angeführten Wirkungsmechanismen zur Verbesserung der
Haftfähigkeit von anschließend abgeschiedenen Schichten durch z.B. Einstellung hydrophiler
Eigenschaften. Für Biomaterialien bedeutsam ist zudem auch die Sterilisationswirkung von
Plasmen.
Die besonders wichtige Forderung nach hoher Homogenität der Beschichtungen und
Porenfreiheit können einige Verfahren der Gasphasenabscheidung (prinzipielle
Verfahrensgrundlagen siehe Abb. 2) sehr gut erfüllen. Gegenüber reinen Vakuumverfahren
(z.B. thermische Verdampfung des Ausgangsmaterials im Vakuum ohne Bildung eines
Plasmas) unterstützen bei Plasmen höherenergetische Teilchenströme die Verdichtung der
abgeschiedenen Schichten (Senkung der Porosität) und die Ausbildung von kristallinen
Phasen.
Abb 2: Schematische Darstellung der Prinzipien für die am häufigsten verwendeten PVDund CVD-Beschichtungstechniken
Hauptsächlich kommen als physikalische Gasphasenabscheideverfahren (Physical Vapour
Deposition, PVD) Sputterverfahren im Bereich der Beschichtung von Biomaterialoberflächen
zum Einsatz. Beim Sputtern werden von metallischen oder keramischen Oberflächen eines
„Targets“ in einer Vakuumkammer im Druckbereich von 10-2 bis 1 Pa mit zumeist inerten
Argon-Atomen Oberflächenatome abgestäubt („gesputtert“), welche sich dann auf der zu
beschichtenden Oberfläche („Substrat“) als Schicht anlagern. Das Sputtern wird entweder
durch starke elektromagnetische Felder (Magnetronsputtern) oder durch einen Ionenstrahl
ausgelöst. Bei Verwendung von reaktiven Gasen kommt es zu chemischen Reaktionen und
zur Abscheidung von Verbindungen (i.a. Oxide, Nitride, Carbide und Mischungen von
diesen). Neben den Sputterverfahren kommen auch Laserablationsverfahren (Abtrag der
Targetoberfläche mittels gepulstem Laserstrahl = Pulsed Laser Deposition) und
Lichtbogenverdampfungsverfahren (Abtrag des Targets durch den Lichtbogen) zur
Anwendung.
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Generell werden die besten Biomaterial-Eigenschaften von dabei abgeschiedenen
anorganischen Schichten mittels Sputterverfahren erreicht. Dies ist auf die niedrigen
Substrattemperaturen, die dichten und porenfreien Schichten mit hoher Haftung zur
Werkstückoberfläche (Metalle, Keramiken und Kunststoffe) und der Erhaltung der
vorhandenen Oberflächentopographien des Substrats zurückzuführen.
Neben den PVD-Verfahren haben auch chemische Gasphasenabscheideverfahren (Chemical
Vapour Deposition, CVD) für die Beschichtung von Biomaterialien mit anorganischen
Beschichtungen größere Bedeutung. Dabei werden reaktive gasförmige „Precursor“Verbindungen bei ungefähr 1-100 Pa durch thermische oder Plasma-Aktivierung (PA-CVD)
zur chemischen Reaktion gebracht, wobei die Reaktionsprodukte auf der Oberfläche die
gewünschte Schicht ausbilden. Durch die im Allgemeinen gegenüber den Sputterverfahren
höheren Temperaturen bilden sich zumeist gut haftende, dichte Beschichtungen aus, wobei
jedoch nur Grundwerkstoffe aus Metalle und Keramiken beschichten werden können [Mertz
2001]. Ähnlich den PA-CVD-Verfahren sind auch die Verfahren der Plasmapolymerisation,
wobei jedoch organische, polymere Beschichtungen (z.B. Parylen) ausgehend von
organischen Precursor-Verbindungen mittels Anregung durch hochfrequente
elektromagnetische Felder (Mikrowelle, Radiofrequenz, etc.) abgeschieden werden.
Im Folgenden soll nun eine Übersicht über die in der Medizintechnik durch den Einsatz von
Plasma- und Vakuumbeschichtungsverfahren (PVD, CVD, Plasmapolymerisation)
einsetzbaren Materialien und deren Biokompatibilität sowie über die dadurch möglichen
medizintechnischen Entwicklungen gegeben werden.
4. Schichtmaterialien für biokompatible Anwendungen
4.1 Diamant-ähnlicher Kohlenstoff
In den letzten Jahren wurde durch eine Vielzahl von Forschungsgruppen die Biokompatibilität
von diamantähnlichem Kohlenstoff (Diamond-like Carbon, DLC) bestätigt (siehe
Zusammenfassungen in [Hauert 2003, Dearnaley 2005, Roy 2007]). Makrophagen,
Fibroblasten, Embrionalzellen und anderen menschliche Zelltypen wurden unter
verschiedenen Bedingungen auf DLC-Oberflächen gezüchtet und die Überlebensrate,
Lebensfähigkeit, Zellanhaftung, Zellmorphologie, etc. mit äußerst positiven Ergebnissen
untersucht. Langzeituntersuchungen zeigten zudem keinerlei, toxische und chronische
Entzündungs-Reaktionen auch nach 1 Jahr Implantation in Muskelgewebe von Hasen oder
Knochengewebe von Schafen [Butter 1995, Cui, 2000, Freitas 1999].
In Abhängigkeit der Herstelltechnologie werden verschiedene Arten von DLCBeschichtungen durch ihren Wasserstoffgehalt (H) und ihre chemische Bindungsstruktur (das
Verhältnis and sp2/sp3 hybridisierten Kohlenstoffatomen) unterschieden: a-C, a-C:H, ta-C, taC:H (a: amorph, t: tetrahedral). Bis dato zeigte sich aber keine konsistente Abhängigkeit des
Zellverhaltens von diesen Einflussfaktoren [Roy 2007].
Zur Erzielung bestimmter biologischer Reaktionen und zur Verbesserung der mechanischen
Eigenschaften (speziell Zähigkeit) wurden zudem verschiedene dotierte bzw. legierte DLCSchichten getestet. Die Zugabe von Siliziumdioxid reduziert zum Beispiel
Entzündungsreaktionen [Scheerder 2000], Silizium verbessert die Blutgerinnung.
Kalziumoxid erlaubt eine verbesserte Lebensfähigkeit von Zellen [Dorner-Reisel 2002]. Ist
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keine Zell- oder Bakterienanhaftung auf bestimmten Oberflächen(bereichen) erstrebenswert,
zeigten cytotoxische Elemente wie Silber, Kupfer oder Vanadium als Dotierungselement in
DLC-Schichten gute Wirkung [Francz 1999]. Die metallischen Bestandteile lösen sich dabei
langsam aus der Schicht – somit kann auch ein temporärer Schutz vor Bakterienanhaftung
und/oder Bakterien- und Zellwachstum (antibakterieller Effekt) erreicht werden. Bei der
Anwendung von Titan als Dotierungselement konnte gezeigt werden, dass in Abhängigkeit
des Titangehalts die Proteinabsorption gesteuert werden konnte, wodurch auch gezielt die
Zelladhäsion, das Überleben und die Modifizierung (Umwandlung) bestimmter Zelltypen auf
der Oberfläche gesteuert wird. Damit kann etwa eine verbesserte Fixierung im Knochen durch
die Unterdrückung der Umwandlung von knochenbildenden in knochenabsorbierenden Zellen
(Osteoklasten) erreicht werden.
Im Kontakt zu Blut können reine DLC-Beschichtungen die Gefahr der Thrombenbildung
(siehe Kapitel 5.1.1) verringern [Tran 1999]. Deren Bildung hängt entscheidend vom
Verhältnis der Albumin-/Fibrinogen-Bedeckung der Implantatoberfläche ab, wobei
vorteilhafte extrem niedrige Fibrinogen-bedeckte Anteile für DLC-Beschichtungen von vielen
Autoren berichtet wurden [Hauert 2003]. Zudem verhindert DLC die Korrosion des
darunterliegenden Grundmaterials und damit die Freisetzung von Ionen [Gutensohn 2000].
4.2 Metalle, Oxide und Nitride
4.2.1
Titan
Reines Titan ist nach einer großen Anzahl an verschiedenen, meist für Titanimplantate
durchgeführten Studien in höchstem Maße biokompatibel. Dies kann auf die Bildung der
Passivschicht (Titanoxid bzw. Titanhydroxid) zurückgeführt werden, welche eine hohe
Dielektrizitätskonstante (keine elektrische Leitfähigkeit) besitzt und zudem thermodynamisch
sehr stabil ist. An passivierten Titanoberflächen werden daher Elektronenaustausch und ein
Ionenfluss in das umgebende biologische Milieu weitgehend verhindert. Eine Hydrolyse oder
Lösung in Körperflüssigkeit ist daher nicht möglich [Breme 1996]; Auch findet keine
Resorption von Titan in Zellen und Gewebe statt, wie es durch in-vitro und in-vivo-Studien
bestätigt wurde. Die Fremdkörperreaktionen führten in Tierversuchen zu einer durchgehenden
bindegewebigen Abkapselung [Limberger 1991]. Klinische Beobachtungen zeigten weder
lokaltoxische noch allergische Reaktionen [Wirz 1994]. Ähnliches trifft auch für
Beschichtungen zu, wie Untersuchungen von [Neumeyer] für titanbeschichtete Kunststoffe
gezeigt wurde. Die vorteilhafte, selbständige Bildung der Titanoxidschicht auf
Titanbeschichtungen wird von [Sovak 2000] beschrieben.
Titannitrid-Beschichtungen (TiN) wurden fast ausschließlich für Anwendungen in Dentalund Gelenksimplantaten untersucht, wobei neben den biokompatiblen Eigenschaften auch der
optisch-dekorative, ästhetische goldene Farbton ein Grund für die geplante Verwendung war.
Für Epithel-Zellen wurden keinerlei cytotoxische Effekte nachgewiesen [Behrndt 1991]. In
Organkulturen und Tierexperimenten wurde von [Suka 1986] auch eine bessere
Biokompatibilität von TiN-beschichteten im Vergleich zu unbeschichtetem rostfreien Stahl
festgestellt. Im Kontakt von TiN auf Co-Cr-Mo-Grundmaterialien mit in-vitro
Speichellösungen als auch im in-vivo-Kontakt mit physiologischer Salzlösung zeigten sich
weder Korrosions- noch Anlauferscheinungen [Knotek 1992]. Schichtporositäten, wie von
[Kola 1996] in gesputterten Beschichtungen nachgewiesen, waren aber Ausgangspunkte für
Korrosion, welche aber im Vergleich zu unbeschichteten Co-Cr-Mo-Legierungen deutlich
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vermindert auftrat. Als Nachteil ist die Ionenabgabe von TiN in Langzeittests in
physiologischer Salzlösung zu erwähnen, die aber keine Bildung cytotoxischer Verbindungen
mit sich zieht [Wisbey 1987]. Auch wurde von [Satomi 1988] die Ausbildung einer
Kapselmembran um TiN-Oberflächen nachgewiesen. Optimale Einsatzbedingungen für TiNOberflächen sind aufgrund deren Härte, Zähigkeit und Verschleißbeständigkeit
Abrasionsverschleiß-anfällige Gelenksgleitflächen aus z.B. TiAlV 6-4 [Mishra 1992].
TiN-Beschichtungen auf Oberflächen im Blutkontakt wurden erstmals von [Mitamura 1986]
auf künstlichen Herzklappen aus pyrolytischem Kohlenstoff beschrieben – die hämolytische
Aktivität von TiN war nicht messbar, wodurch dieses Schichtmaterial als nicht-toxisch
eingestuft werden konnte [Dion 1993]. Weitere Biokompatibilitäts-Tests von TiN- und
Titancarbonitrid-Beschichtungen im Kontakt zu Fibroblast-Zellen unter statischen und
dynamischen Bedingungen wurden von den Autoren dieses Beitrags [Lackner2008, [Major
2008] auf Kunststoffoberflächen durchgeführt, wobei keinerlei cytotoxische Wirkung und nur
geringe Anhaftung von Zellen für PLD-TiN nachgewiesen werden konnte. Zudem konnte die
Zelladhäsion mit zunehmendem Kohlenstoffgehalt in den Titancarbonitrid-Schichten
gesteigert werden. Weiters zeigte sich ein Einfluss der Stöchiometrie auf die Überlebensrate
von Fibroblast-Zellen, welche bei knapp 100% für stöchiometrische TiN-Beschichtungen
liegt [Major 2008].
Im Falle von Titanoxid (TiO2) wurde vor allem für die beiden kristallinen Phasen Anastas und
Rutil bioaktives Eigenschaftspotential gezeigt [Lin 2006], welches mit dem Auftreten von
Hydroxylgruppen an der Oberfläche und damit verbundenen negativen Ladungen erklärt wird.
Dadurch können Kalzium- und Phosphor-Atome als Nährstoffe vom Knochen an die
Implantatoberfläche her herangeführt werden. [Heinrichs 2008] zeigte dies für reaktiv
Magnetron-gesputterte Schichten und das Wachstum von Hydroxylapatitn aus Lösung auf
diesen Oberflächen.
4.2.2
Tantal
Tantal und speziell das sich auf Tantal-Oberflächen spontan ausbildende Tantaloxid ist das
am besten biologisch-verträgliche Material unter den biokompatiblen Metallen und
Keramiken. Durch die hohe elektrische Isolationswirkung des Oxids wird es durch
Unterbindung des Elektronentransports nicht von Körperflüssigkeiten angegriffen. Auch ein
Einbau in Zellen oder toxische Wirkungen wurden für Tantal-Niob-Oxynitrid-Bechichtungen
nicht nachgewiesen [o.m.t. 2008].
4.2.3
Silizium
Silizium bietet vor allem in keramische Oxid- und Nitridbeschichtungen hohe
Biokompatibilität, welche vergleichbar ist mit Gläsern. Von [Ulrich 2000] wurde die
Anhaftung von retinaler Zellen in-vitro auf Siliziumoxid- und Siliziumnitridbeschichtungen
untersucht, wobei kein Unterschied zu den Kontrollsubstraten (Deckgläsern) gefunden
werden konnte. Dies steht auch im Einklang mit Ergebnissen der Zelladhäsion und des
Zellwachstums von menschlichen Erythrocyten [Grattarola1988] und KnochenmarkStromazellen [Howlett1989].
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4.3 Hydroxylapatit
Künstlich erzeugter Hydroxylapatit (HA, Ca10(PO4)6(OH)2) ist sehr ähnlich der mineralischen
anorganischen Matrix im Knochen, besitzt aber für eine Verwendung als Strukturwerkstoff zu
geringe Festigkeit und Zähigkeit. Zum Einsatz kommt HA daher zumeist als plasmagespritzte,
etwa 40-80 µm dicke Schicht, wobei dessen Anwendung z.B. bei Patienten mit geringer
Knochenqualität des Kieferknochens zur Beschleunigung des Wachstums von natürlichem
Knochen rund um Implantat generell empfohlen wird [Lacefield 1988]. Gesteigerte Zähigkeit
auch bei plasmagespritzten Beschichtungen wird durch Ausgangspulvermischungen mit
ultrafeine Kristallitgröße (~ 125 nm) in den HA-Pulverkörnern sowie durch Legieren mit
Zirkonoxid-Nanokristallen (2 %) erreicht [Catledge 2003]. Da generell beim Plasmaspritzen
eine Mindestgröße der Pulverkörner von ~35 µm erforderlich ist, um während des Kontakts
zum Plasma Änderungen in der chemischen Zusammensetzung durch Verdampfungsvorgänge
zu vermeiden, welche negativ auf die Biokompatibilität wirken, sind die Schichtdicken nach
unten mit ~40 µm begrenzt. Dünnere Beschichtungen können durch ionenunterstützte
Sputterverfahren und PLD-Techniken erreicht werden [Chen 1994, Lucas 1993]. Vorteile von
dünnen HA-Beschichtungen sind neben der hohen Abrasions-Verschleißbeständigkeit die
Möglichkeit zur Freisetzung kleiner Mengen and Kalzium- und Phosphationen zur
Stimulation des Knochenwachstums. Da diese Auflösung bei amorphen HA in wässrigen
Umgebungen jedoch zu schnell erfolgt, sind kristalline HA zwingend erforderlich, wie invitro-Tests zeigten [Bell 2004, Catledge 2003]. Diese können sich entweder bei höheren
Temperaturen direkt ausbilden oder aber nach der Vakuumbeschichtung durch eine
Wärmebehandlung erreicht werden.
4.4 Parylen
Als Parylene werden kristalline organische Poly(para-Xylylen)-Verbindungen bezeichnet,
welche zumeist über CVD-Prozesse in Schichtdicken von 0.1 bis 100 µm hergestellt werden.
Während es eine größere Anzahl von verschiedenen Derivaten von Parylenen gibt, sind
kommerziell nur Parylen N, C und D von Verwendung, wobei bei Parylen C ein und bei D
zwei Wasserstoffatome durch Chloratome am aromatischen Kohlenstoffring ersetzt sind. Für
Parylen N lautet die Strukturformel
Die abgeschiedenen Schichten sind biokompatibel, chemisch inert und bieten neben
Korrosionsschutz auch eine Permeationsbarriere. Auch sehr dünne Schichten sind bereits frei
von kleinsten Löchern (Pinholes). Verschiedenste menschliche Zelltypen zeigten in in-vitro
Tests mit Parylen-beschichteten Oberflächen keinerlei Anzeichen von Schädigungen. Zudem
zeigt sich Parylen als ausgezeichnet hämokompatibel [Kahn 1973, Nuwayser 1973].
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5. Vakuumbeschichtungen und medizintechnische Produkte
5.1 Dauerhafte Anwendung direkt in biologischen Umgebungen
5.1.1
Materialien im Blutkontakt – künstliche Herzklappen, Blutgefäße und
Herzprothesen
Der Kontakt zwischen Blut und Biomaterialien stellt die größten Anforderungen an das
Biomaterial, da durch den Blutfluss laufende neue Blutzellen und Blutplasma durch das
Biomaterial beeinflusst werden können und sich eventuell bildende Reaktionsprodukte und
toxische Abbauprodukte sehr rasch im gesamten Organismus verteilen können. Entscheidende
Bedeutung haben die durch die Mechanismen der Blutgerinnungskaskade gebildeten
Thromben.
Das Blut selbst besteht zu 45% aus Zellen sowie zu 55% aus Plasma. Man unterscheidet rote
Zellen (Erythrozyten) für den Sauerstofftransport, weiße Zellen (Leukozyten) zur
Immunabwehr und Blutplättchen (Thrombozyten) zur Blutgerinnung. Blutplasma wird als
Gesamtbezeichnung für Proteine (hauptsächlich Fibrinogen) zur Blutgerinnung und
Blutserum (Albumin, Immunoglobin, Hämoglobin an Erythrozyten, etc.) für den
Stofftransport und zur Immunabwehr verwendet.
Auf jede Verletzung (Zerstörung von Blutgefäßen und Blutaustritt) folgt die „normale“
Wundheilung, wobei oberstes Gebot für den Körper der Verschluss des verletzten Gefäßes ist.
Ähnlich verhält es sich auch, wenn ein „Fremdkörper“ (= das Implantatmaterial) in Kontakt
zum Blut kommt. Innerhalb von Sekunden bis Minuten bildet sich an der Verletzungsstelle
oder an der Implantatoberfläche eine geschlossene Monolage an Proteinen aus, noch bevor die
erste Zelle diese Stelle erreicht (siehe Abb. 3). Diese Absorption von Proteinen ist nahezu
irreversibel – die Proteine verlassen die Fremdkörperoberfläche oder den Verletzungsrand
nicht mehr, zeigen jedoch starke Wechselwirkung zu Rezeptoren an Zelloberflächen über
Rezeptor-Liganden-Anziehung. Damit bildet sich durch Adhäsion von Thrombozyten im
Zuge der Blutgerinnung an der Verletzungsstelle ein Propfen, der den Blutverlust
physikalisch unterbindet. Bei Implantaten bildet sich durch ähnliche Mechanismen eine
Thrombozytenschicht auf der Oberfläche, welche die Implantatoberfläche vom Blutstrom
trennt. Die Aktivierung der Dehnung (Vergrößerung) der Thrombozyten geht dabei von z.B.
einem Blutdruckabfall, chemischen Signalen, etc. aus, die sich über Proteine an deren
Grenzflächen zum Propfen (zur Thrombozytenschicht) hin aggregieren. Die Aggregation wird
dabei durch gebildetes Thrombin von den Thrombozyten selbst stimuliert. Zudem wird durch
Thrombin auch globulär im Blut vorliegendes Fibrinogen in fibrillar-vernetztes umgewandelt,
das in Fibrin umgewandelt wird und die Bildung einer Fibrinmatrix mit kovalent-vernetzter
Struktur im Propfen (in der Thrombozytenschicht) ermöglicht, was diese weiter stabilisiert.
Für diese komplexen Vorgänge spielen auch einige weitere Proteine und Kalzium-Ionen eine
große Rolle. Der stabilisierte Propfen wird dann als Thrombus bezeichnet. Im Normalfall
werden Thromben durch Fibrinolyse unter Beteiligung verschiedener Enzyme wieder
aufgelöst. Werden derartige große Propfen aber vom Blutstrom mitgerissen, besteht die
(tödliche) Gefahr der Verstopfung von Blutgefäßen (Embolie). Letztere stellt vor allem bei
implantierten Biomaterialien neben der Hemolyse (Zerstörung roter Blutzellen durch
cytotoxische Rekationen) eine große Problematik dar [Ratner 2004].
J.M.Lackner et al.
12
Abb. 3: Vorgänge bei der Blutgerinnung bei der Verletzung eines Blutgefäßes oder nach dem
Einbringen eines Implantats in den Blutkreislauf (Abb. nach Monash University, Victoria,
Australia)
Die Vermeidung von Thrombenbildung hat daher oberste Priorität für Biomaterialien im
Kontakt zu Blut. Neben der Oberflächenchemie und – topographie des Implantats sind die
lokalen Blutströmungen von entscheidender Bedeutung. Zur in-vitro-Simulation der
Scherströmungen und damit Scherspannungen in den das Biomaterial bedeckenden
Zellschichten stehen unterschiedliche Möglichkeiten wie Parallelplattenanordnungen mit z.B.
radialer Strömung zur Verfügung, womit die Thrombozyten-Anhaftung, -Aktivierung und Aggregation an Implantatoberflächen vorab getestet werden können [Decave 2002]. Je größer
die anfängliche Absorption von Albumin im Vergleich zu Fibrinogen am Implantat ist, desto
weniger Thrombozyten werden an der Oberfläche schlussendlich anhaften.
Als Grundwerkstoffe werden für Implantate im Blutkontakt bei Stents und künstlichen
Organen häufig Kunststoffe (thermoplastisches Polyurethan (TPU), Polytetrafluorethylen
(PTFE; Teflon®)), Stähle (AISI 316 L, DIN X3 CrNiMo 18 4) und Titan (Grade 2 und Grade
4) verwendet. Metalle besitzen dabei zwar höhere Stabilität, neigen aber zur allergenen
Sensibilisierung und zur Freisetzung von Metallionen. Grundmaterial für künstliche
Herzklappen ist zumeist pyrogener Kohlenstoff (mit leicht thrombogener Wirkung), aber auch
Polyoxymethylen (POM), Teflon®, und andere Kunststoffe [Repenning 2006].
DLC-Beschichtungen auf künstlichen Herzklappensystemen aus Titan wurden erstmals von
Cardio Carbon Ltd. unter den Namen „Angelini Lamina-flo“ (Herzklappe) und „Angelini
Valvulo-plasty“ (Haltering) klinisch getestet und angeboten. Sorin Biomedica S.r.l. (Saluggia,
Italien) brachte ähnliche Systeme mit etwa 0.5 µm dicken PVD-DLC-Beschichtungen
(CarbofilmTM) auf den Markt (Abb. 4b). Die Schicht hat dabei eine turbostratische Struktur
ähnlich dem pyrolytischen Kohlenstoff, welche vermindernd auf Gefäßverschlüsse
(Restenose) wirkt. Zur Vermindung der Thromboseneigung von künstlichen Herzklappen
wird von Sulzer CarboMedics ein siliziumdotierter pyrolytischer Kohlenstoff verwendet
(Pyrolite®).
Im Bereich von Stents zur Behandlung von koronaren Herzkrankheiten, welche zumeist aus
einem dünnen, während des Einsetzens dehnbaren Drahtgerüst zur Abstützung/Aufweitung
J.M.Lackner et al.
13
der verengten Gefäßwände bestehen (Abb. 4c), werden fast auf allen Produkten
Beschichtungen eingesetzt. Vakuumbeschichtungen (ausgenommen Parylen-Beschichtungen)
kommt dabei eine nur kleine Rolle zu, da deren Entwicklungen nicht von den weltweiten
Großkonzernen getragen werden. Erfolge konnte vor allem im Bereich deutlich verminderter
Restenose-Raten beim Einsatz von cerid®-Tantal/Tantaloxid beschichteten Stents von o.m.t.
GesmbH (Lübeck) aufgezeigt werden. DylinTM-Beschichtungen (Silizium(oxid)-dotierte
DLC-Beschichtungen) von Bekeart (Belgien) zeigten wie DLC-beschichtete Produkte von
Phytis Medical Devices GmbH (nicht mehr am Markt) ebenfalls diese Wirkung. Einen Stent
mit Zwischenschicht aus DLC und Deckschicht aus biologischer Substanz bietet PlamaChem
GmbH (Berlin, D) an, welcher in langjährigen in-vivo und klinischen Studien vermindertes
Anwendungsrisiko (Restenose und Thrombosebildung) gegenüber Vergleichsprodukten
zeigte.
Die Entwicklungsrichtung bei Stents weist aber hin zu „drug-eluting“ Stents (zum Teil
basierend auf modifizierten Parylen-Beschichtungen), welche kleine Mengen von
Arzneistoffen freisetzen, die die Zellneubildung hemmen (angebotene Produkte z.B. von
Kisco Conformal Coating LLC, Para Tech Coating Inc., Specialty Coating Systems, Inc.).
DLC-Beschichtungen auf künstlichen Herzprothesen (centrifugal ventricular blood pump)
wurden von SunMedical Technology Research Cooperation (Nagano, Japan) vorgestellt,
welche bereits ohne postoperative Gabe an Antikoagulantien (Arzneimitteln zur Verhinderung
der Thrombosebildung) in Tierversuchen an Kälbern nur sehr geringe Thromboseneigung
zeigten. Ähnliches wurde vom Diamond-like Carbon Coatings Center (Brunell University,
Großbritannien) berichtet. Künstliche Herzprothesen aus thermoplastischen PolyurethanPolymeren zur Unterstützung oder als Ersatz des menschlichen Herzens werden von Fundacja
Rozwoju Kardiochirurgii (Zabrze, Polen) entwickelt und auch klinisch angewendet (System
POLVAD®), wobei entscheidende Schritte hin zur Langzeitanwendung durch biokompatible
PVD-Beschichtungen (auf Titan- oder Kohlenstoffbasis) erreicht werden sollen, welche am
Laserzentrum Leoben durch die Autoren dieses Beitrags entwickelt wurden (Abb. 4a). Auch
andere Hersteller von Herzprothesen in Deutschland und den USA greifen auf verschiedene,
meist DLC-basierte Beschichtungen für Oberflächen im Blutkontakt zurück.
J.M.Lackner et al.
14
Abb. 4: Hämokompatibel-beschichtete Implantate für den Kontakt mit Blut: (a) Künstliche
Herzprothese POLVAD® mit Titan-basierter Beschichtung, (b) Halteringe für künstliche
Herzklappe mit DLC-Beschichtung (CarbofilmTM), (c) Prinzip des Einsetzens eines Stents in
ein verengtes Blutgefäß: Aufblasen des Blutgefäßes mit einem Ballon und Einschieben des
Stents.
5.1.2 Materialien im Kontakt zu Bindegewebe – Silikonimplantate, Netze für den
Gewebsersatz und implantierte funktionelle Geräte
Als Bindegewebe versteht man ein aus Zellen (aktive Fibroblasten und inaktive Fibrozyten)
und Zwischenzellsubstanz (extrazelluläre Matrix) bestehendes Grundgewebe. Es füllt als
Stützgewebe die „Lücken“ im Körper, stabilisiert die Wände der Organe und Gefäßwände,
findet sich in Muskeln, Sehnen und in der Haut. Zur Erzielung der Stützwirkung sind im
Bindegewebe in alle Richtungen angeordnete Bündel kollagener Fasern zu finden, welche bei
auf Zug belastetem Bindegewebe (z.B. in Muskeln, Sehnen und Bändern, in der Knochenhaut
und in Gelenk-/Organkapseln, der Hornhaut des Auges) fast ausschließlich in der
Belastungsrichtung ausgerichtet sind. Zur Nährstoffversorgung ist das Bindegewebe mit
feinen Blutgefäßen durchzogen, wobei der Blutfluss aber sehr gering ist.
Die Implantation eines Biomaterials in das Bindegewebe führt immer zu lokalen akuten
Entzündungserscheinungen (siehe Abschnitt 2) und durch die Anwesenheit von Fibroblasten
teilweise zur Einkapselung des Biomaterials. Im Vergleich zum Kontakt des Biomaterials zu
Blut in Blutgefäßen mit großem Durchmesser ist die Gefahr der Thrombosebildung jedoch
sehr gering, wodurch vor allem chronische Entzündungsreaktionen, Infektionen, toxische und
immunogene Wirkungen des Implantats und dessen Biokorrosionsprodukte entscheidend für
die Auswahl der Oberflächen sind.
J.M.Lackner et al.
15
Implantierbare funktionelle Geräte (Herzschrittmacher, Induktionsspulen bei CochleaImplantaten, etc.) und Sensoren (Elektroden) sind häufig mit Parylen beschichtet, wie es z.B.
von Kisco Conformal Coating LLC, Para Tech Coating Inc. und Specialty Coating Systems
Inc. im industriellen Fertigungsmaßstab angeboten wird. Für Herzschrittmacher-Elektroden
bietet Sulzer Innotec Ltd. (Winterthur, Schweiz) fraktal strukturierte Oberflächen an
(HyFraSurf®), welche optimierte Übertragung der elektrischen Impulse in den Muskel
erlauben.
Bei Silikonimplantaten für die plastischen Chirurgie (ästhetische „Schönheits-“Chirurgie und
rekonstruktive Chirurgie nach Unfällen, Tumorerkrankungen und Fehlbildungen) kommt es
vielfach zu Komplikationen wie der dauerhaften Einkapselung und Verhärtung, bakteriellen
Infektionen und Hämatomen (Blutergüsse). Diese können zum Platzen des Implantats und
zum Austritt des Füllmediums (Sojaöl, Hydrogel, Silikongel, Salzlösung, etc.) führen. Zudem
verringern bereits nicht-gesundheitsbedenklichen Komplikationen psychologisch die
Lebensqualität des Patienten. Dünne Beschichtungen der Oberflächen mittels z.B. PVDSchichten können das Risiko des Platzens der Implantate durch Verringerung der Neigung zur
Einkapselung und Infektion verringern. Unter dem Markennamen TiBreze® werden dafür von
der australischen Firma Medical Vision Australia Ltd. Titan-beschichtete, Silikongel-gefüllte
Brustimplantate angeboten.
Alloplastische Bänder und Netze werden derzeit vielfach chirurgisch verwendet um
Bruchstellen des Bindegewebes (Hernien) im Bereich des Zwerchfells, der Leisten, des
Beckenbodens und Oberschenkels zu schließen. Im urologischen Bereich ist zudem eine
druckfreie Positionierung der Harnröhre mittels Netzen zur Vermeidung von Inkontinenz
notwendig. Derartige Netze mit Porengrößen um 1 mm werden im Allgemeinen aus
Polypropylen-Kunststoff (PP) gefertigt und sollen eine feste, dauerhafte Verbindung mit dem
umgebenden Bindegewebe eingehen. GfE Medizintechnik GmbH (Nürnberg, D) bietet für
diese Anwendung etwa 30 nm dick Titan-beschichtete Netze und Netzbänder in den
chirurgisch notwendigen Formen an (z.B. TiMESH®, TiLENE® Plug, TiLOOP®, TiPATCH®,
TiSURE®, etc.), welche bereits in vielen 100.000 Stück zur chirurgischen Anwendungen
kamen (Abb. 5). Die Titan-beschichteten Netzstrukturen mit extrem hoher Haftung
(kovalenter Bindung Titan-PP) bieten gegenüber unbeschichteten PP-Kunststoffen den
Vorteil geringerer Fremdkörperwechselwirkungen und allergischer Reaktionen. Die geringe
Schichtdicke des Titans führt einerseits zu keinen Änderungen der mechanischen
Eigenschaften, andererseits ist sie auch bei Röntgenuntersuchungen nicht sichtbar
[Neymeyer].
Urologische Stents und Katheder werden bei schweren Harnwegsinfektionen eingesetzt und
sind im Allgemeinen sehr anfällig für die Ausbildung von kristallinen Biofilmen
(Inkrustation). Um diese Kristallisation und damit einhergehende Verstopfung dieser
Implantate zu vermeiden, besteht die Möglichkeit der Beschichtung mit DLC, wie sie von
NTTF Coatings GmbH als „Cardient® Uro“-Beschichtung angeboten bzw. als Produkte unter
„ProntoSafe Diamond®“ von uroVision GmbH vertrieben werden. Als Grundmaterial werden
dafür Kunststoffkatheder und –stents angewendet, welche durch dünne DLC-Beschichtungen
weder mechanisch noch chemisch verändert werden, aber durch diese zusätzlich eine leichtere
Gleitfähigkeit für chirurgische Instrumente erhalten.
J.M.Lackner et al.
16
Abb. 5: (a) Titan-beschichtete Herniennetze von GfE Medizintechnik GmbH und (b)
Detailansicht der Netzstruktur.
5.1.3 Materialien im Kontakt zu Knochen – künstliche Gelenke und chirurgische
Verbindungselemente
Im Vergleich zum Kontakt zum Blut und zum Bindegewebe ist für Biomaterialien im Kontakt
zum Knochen vor allem die mechanische Tragfähigkeit der Verbindung der
Materialoberfläche hin zum Knochengewebe von entscheidender Bedeutung, da
Gelenksimplantate und Fixierungselemente (Dentalimplantate, Knochenschrauben und nägel) die Lastübertragung im Skelett ermöglichen sollen. Das Knochengewebe selbst ist für
diese Stützwirkung als „faserverstärktes Bio-Werkstoff“ ausgezeichnet geeignet. Die
Knochenmatrix setzt sich zu 10% aus Wasser, 20% aus organischen Materialien (KollagenFibrillen (Fasern), Osteonectin, Osteocalcin, Proteoglycane) und zu 70% aus mineralisierten
anorganischen Stoffen (Hydroxylapatit, Karbonatapatit) zusammen. In diese Knochenmatrix
sind Knochenzellen (Osteozyten) eingebettet, welche untereinander verbunden sind und durch
ein eigenes Blutgefäßsystem mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt werden. An der
Knochenoberfläche am Übergang zum Bindegewebe (Knochenhaut) liegen einschichtig
Osteoblasten, welche am Knochenwachstum (Bildung von neuem, aber noch weichen
Osteoids) und der Knochenmineralisation (Aushärtung und Einlagerung von Hydroxylapatit)
beteiligt sind. Knochenabbau (Osteolyse) wird durch Osteoklast-Zellen unter Absenkung des
pH-Werts betrieben. Den Aufbau des Knochens im Größenmaßstab zeigt Abb. 6:
J.M.Lackner et al.
17
Abb. 6: Knochenaufbau und Größenskala der einzelnen den Knochen zusammensetzenden
Bestandteile (nach IMTEK, Freiburg)
Gelenksimplantate als ein Beispiel eines Knochenimplantats bestehen aus einer
Gelenkspfanne, dem Gelenkskopf und einem oder zwei Schäften. Die Pfanne und der Schaft
bzw. beide Schäfte müssen starr mit dem anschließenden Knochen verbunden werden – z.B.
im Falle eines Hüftgelenksimplantats mit dem Beckenknochen sowie dem
Oberschenkelknochen. In der Gleitverbindung am Gelenkskopf/Pfanne werden die
Bewegungen ausgeführt. Diese Beweglichkeit des Implantats unterscheidet
Gelenksimplantate (Ellbogen, Schulter, Hüfte, Knie, Finger, Kiefer etc.) von Dental- und
Fixierungsimplantaten (Schrauben und Nägel für Knochen und Wirbelverbindungen, etc.).
Die Komplexität der Biokompatibilität derartiger Implantate steigert sich durch die
dynamische Belastung, die ein Lösen der Implantatoberfläche vom umgebenden Knochen
durch Osteolyse forciert. Zudem können sich durch tribologische Belastung in der
Gleitverbindung Verschleißpartikel bilden. Da diese Verbindung zumeist aus einem
Gelenkspfannen-Einsatz aus sehr gut gleitfähigem, aber vergleichbar weichem Material
(UHMW-Polyethylen-Kunststoff (PE)) gefertigt ist, finden sich im umgebenden Bindegewebe
von durch Ermüdung verschlissenen Implantaten sehr große Mengen an UHMW-PEPartikeln. Diese führen zu chronischen Entzündungsreaktionen und der Ausbildung von
fasrigem Wundgewebe. Beschichtungen können zum Lösung der Problematik der Osteolyse
sowie der Verschleißpartikeln beitragen.
Grundwerkstoffe für Gelenks- und Dentalimplantate sind überwiegend Reintitan und
Titanlegierungen (z.B. TiAlV 6 4), rostfreier Stahl (z.B. AISI 316L, DIN X3 CrNiMo 18 4,
DIN X2 CrNIMON 17 13 3) und CoCr-Legierungen. Seitens der Biokompatibilität (allergene
Sensibilisierung, Freisetzung von Metallionen) ist Titan überlegen. Es neigt aber zu erhöhtem
Verschleiß (Abrieb). Zusätzlich ist vor allem ein ähnlicher Elastizitätsmodul von Biomaterial
und Knochen von entscheidender Bedeutung für die Kraftübertragung und eine mögliche
Osteolyseproblematik, wofür Reintitan mit 110 GPa (Knochen: 10-30 GPa) seitens der
metallischen Werkstoffe am besten geeignet ist. Wegen der höheren Verschleißbeständigkeit
wird aber auf das kerbempfindlichere TiAlV 6 4 (124 GPa) zurückgegriffen. Daneben kommt
J.M.Lackner et al.
18
das bereits oben genannte UHMW-PE für Gelenkspfannen zum Einsatz. Die Verbindung
zwischen Implantat und Knochen wird teilweise über den aus medizinischen Gesichtspunkten
zu bevorzugenden Hydroxylapatit, aber auch durch Polymethylmethacrylat-Zemente
(PMMA) (mit stärkerer Neigung zum Lösen unter mechanischen Beanspruchungen)
verwendet. Zudem kommen verschiedene (Aluminium-)Oxidkeramiken für die in der
Gelenkspfanne gleitenden Kugeln zur Anwendung [Bell 2004].
Als Beschichtungen für den Kontakt der (Gelenks-)Implantatoberfläche zum Knochen werden
derzeit überwiegend plasmagespritzte Hydroxylapatit-Schichten verwendet. Neue
Entwicklungen basieren teilweise bereits auf Oberflächenmodifikationstechniken im
Nanometer-Bereich (d.h. dünne Vakuumbeschichtungen), wodurch z.B. Osteoblast-Zellen
besser anhaften. Ein derartiges Produkt wird von medthinTM (Ionbond AG, Olten (Schweiz))
unter dem Markennamen Medthin TST® vertrieben. PVD-titanbeschichtete PolyetherketonImplantate (PEEK) für Fingergelenksprothesen werden entsprechend der Angaben von
Invibi® zur verbesserten Anbindung von Knochenzellen auf den Implantatschäften verwendet.
Für Gleitflächen von Gelenksimplantaten kommen zunehmend beschichtete Oberflächen zum
Einsatz, um der Verschleißproblematik des Pfanneneinsatzes aus Kunststoff Herr zu werden.
Multi-Arc Inc., Rockaway (NJ, USA) bietet dafür biokompatibel zertifizierte TiNBeschichtungen für Hüftprothesen an. Ebenfalls mittels Lichtbogenverdampfen hergestelltes
TiN. TiN, DLC, Chromnitrid und Chromkarbonitrid wird auch von medthinTM (IonBond AG,
Olten, CH) als einsetzbarer Beschichtungswerkstoff angeboten. TiN und DLC wird zudem
von TecVac Ltd. (Cambridge, UK), zusammen mit Biomet Merck Ltd., für unfallchirurgische
Zwecke (Hüftgelenksersatz, Schlüsselbeinersatz) als Beschichtungswerkstoff vertrieben. DLC
wird nach Angaben von R. Hauert [Hauert 2003] durch die französische Firma M.I.L. SA
(Matériels Implants du Limousin SA) auf Schultergelenksimplantaten aus Titan verwendet
(Carbioceram®). Für Hüftprothesen bietet Teer Coatings Ltd. (Großbritannien) eine DLCSchicht (Graphit-IC) an.
Einen Misserfolg in der Anwendung von Beschichtungen musste jedoch das nicht mehr
erhältliche Hüftimplantat „Diamond Rota Gliding“ der Implant Design AG (Schweiz)
verbuchen, da es ohne die notwendigen FDA-Zertifikate auf den Markt gebracht wurde und
nach der Implantation starke Verschleißerscheinungen zeigte.
Für Zahnimplantate (vertrieben unter der Marke „biocer®“) bietet o.m.t. GesmbH (Lübeck, D)
mehrere Schichtsysteme in den verschiedenen Kontaktbereichen zu Knochen und
Zahnfleisch/Speichel bzw. bei der Verschraubung Zahnstift-Knochenhülse: Während Titan/Zirkonoxid ((Ti,Zr)O2) als Beschichtung einiger µm Dicke im enossalen Bereich
(Knochenkontakt) zur Verminderung der Reibkorrosion des Titanimplantats zum Einsatz
kommt, wird der gingivale Bereich (Zahnfleischkontakt) mit einer goldfarbenen Titan-NiobBeschichtungen (cerid®, (Ti,N)O1-xNx) versehen. Diese Schicht ist resistent gegen mikrobielle
Korrosion und ermöglicht ein entzündungsfreies Einheilen des Implantats. Die
Verschraubung wird mit Tantaloxid (Ta2O5) beschicht, um lösbare Verbindungen
(Vermeidung von Kaltverschweißungen) zu ermöglichen.
J.M.Lackner et al.
19
Abb. 7: (a) Aufbau und angewendete Beschichtungen für Zahnimplantate (biocer®, o.m.t.
Ges.m.b.H.) und (b) beschichtetes Hüftimplantat (medthinTM) sowie Prinzip des Einbaus als
Hüftgelenksersatz.
5.2 Kurzzeitige Anwendung im Kontakt zu biologischen Umgebungen
Im Gegensatz zu Langzeitanwendungen von Implantaten steht bei kurzzeitigen Anwendungen
fast ausschließlich die Toxizität des Biomaterials und dessen möglicher Korrosionsprodukte
im Vordergrund. Zumeist handelt es sich um chirurgische Werkzeuge, die nur für wenige
Sekunden (Skalpelle) bis zu einigen Stunden (Klammern) Kontakt zum menschlichen
Organismus haben. In einigen Fällen wird zudem noch antibakterielle Wirkung gefordert. Im
Allgemeinen werden aber Beschichtungen auf chirurgischen Werkzeugen aus mechanischen
oder optischen Gründen aufgebracht.
Dabei erlaubt die Beschichtung von chirurgischen Werkzeugen neben besserer
Schneidhaltigkeit (z.B. bei Knochensägen, -bohrern und Skalpellen), verminderte Reflexion
(z.B. bei minimalinvasiv genutzten Pinzetten) und farbliche Markierung bzw. Differenzierung
verschiedener Werkzeuge. Anbieter für derartige Werkzeuge sind z.B. Sulzer Innotec
(Winterthur, Schweiz), Teer Coatings Ltd. (UK), medthinTM (Ionbond, Olten, Schweiz). Als
Schichtwerkstoffe kommen unter anderem TiN, Titancarbonitrid, Titanoxid, Chromnitrid,
DLC zur Anwendung.
Bei Führungsdrähten zum Einführen von Kathedern oder Stents ist eine der Forderungen die
Erzielung von niedriger Reibung mit den Wänden der Blutgefäße, um den chirurgischen
Eingriff möglichst ohne Schädigung gesunden Gewebes ausführen zu können. Neben
Polymer- und Silikon-Beschichtungen wurde auch die Anwendung von DLC und Siliziumoder Fluor-dotierten DLC angedacht.
J.M.Lackner et al.
20
6. Zusammenfassung und weiterer Ausblick
Die Anforderungen an Implantate und Implantatwerkstoffe sind je nach Einsatzbereich sehr
vielfältig: Neben der primär notwendigen biologischen Verträglichkeit sind mechanische
Eigenschaften (Zähigkeit, Elastizität, Härte) bedeutsam. Da ein einzelner Werkstoff diesen
komplexen Anforderungen kaum genügen kann, ist der Einsatz von oberflächenverändernden
Technologien von großer Bedeutung. Vakuumbeschichtungsverfahren zur Herstellung
anorganischer (metallischer, keramischer und diamantähnlicher Kohlenstoff-) Beschichtungen
können einen kleinen, aber stark wachsenden Anteil an Funktionalisierungsmöglichkeiten für
medizintechnische Produkte, insbesondere Implantate, abdecken, wie die vorliegende Arbeit
im Überblick für den Kontakt zu Bindegewebe, Knochen und Blut zeigt. Während einige
dieser Produkte schon in serienmäßig beschichtet werden (z.B. Hüftimplantate, Netze zur
Bindegewebsrekonstruktion), öffnet die Forschung und Entwicklung zu neuen
Beschichtungsmaterialien und Herstelltechnologien durch Dotieren und Legieren ein
zukünftig großes Feld für neue Innovationen.
7. Anhang: Prüfung der Biokompatibilität von Biomaterialien
Besondere Bedeutung kommt bei Biomaterialien der Prüfung ihrer Biokompatibilität zu, die
in umfangreichen Testreihen vor der Anwendung im Menschen bzw. der Markteinführung der
Produkte nachgewiesen werden muss, um gesundheitsschädigende bzw. letale Auswirkungen
ihrer Anwendung möglichst zu vermeiden. Daher soll in der Übersichtung über die
Verwendung von Vakuumbeschichtungen in der Medizintechnik dieser Punkt nicht
unbehandelt bleiben.
Die Grundfragestellungen zur Prüfung der Biokompatibilität und somit der Funktion in
biologischen Umgebungen sind daher [Ratner 2004]:
• Wann muss das Implantat funktionieren?
• Wie lange muss ein Implantat funktionieren?
• Welche Reaktionen des Körpers auf das Material dürfen toleriert werden?
• Wie lange muss ein Bauteil implantiert sein, bevor man Aussagen über dessen
Biokompatibilität machen kann?
Tests zur Biokompatibilität werden entweder in-vitro (außerhalb eines lebenden Organismus)
oder in-vivo (innerhalb eines Tiers oder Menschen) durchgeführt. Während in-vitro-Tests mit
Zellmonolagen (Zelllinien von Mäusen, Hamstern oder Menschen) und Gewebsproben
(Zellen und Proteine als Matrix) im zellbiologischen Labor einfach durchzuführen sind, wird
ihre Relevanz in vielen Fällen kontrovers diskutiert. Limitierungen ihrer Anwendung kommen
vor allem durch die ungleichmäßige, nur diffusionskontrollierte Nährstoffversorgung von
Zellen in dreidimensionalen Gewebskulturen zustande. In-vitro-Tests reduzieren aber die Zahl
an durchzuführenden in-vivo-Tests mit Tieren. In-vivo-Tests sind im Gegensatz dazu sehr
aufwendig (zum Teil auch durch die ethischen, strengen Auflagen) und damit teuer. Trotz der
Testdurchführung im lebenden Organismus werden die Ergebnisse ebenfalls kontrovers
diskutiert.
Im Allgemeinen steigen Aufwand und Umfang von Biokompatibilitätstests stark an, wenn das
Biomaterial in seiner geplanten Anwendung auch innerhalb eines lebenden Organismus in
J.M.Lackner et al.
21
Kontakt mit physiologischen Materialien kommt (z.B. direkter Kontakt zu Blut, Gewebe und
Knochen).
Im Folgenden soll nun eine kurze Übersicht über die zu untersuchenden biologischen Effekte
von Biomaterialien und die durchzuführenden Tests gegeben werden:
• Cytotoxizität:
Zellen zeigen nach Kontakt mit Biomaterial oder einem Extrakt (z.B. Abbau- oder
Korrosionsprodukt) abnormales Verhalten wie z.B. Verlust der Membranintegrität,
Morphologieänderung, Apoptosis. Cytotoxizitätstests laufen im Allgemeinen in-vitro
ab, wobei die Zellmorphologie (Größe, Form) und Zellfunktion nach einer bestimmten
Zeit mit Positiv- und Negativprobe verglichen wird. Die Testdurchführung in
Zellkulturen kann in direktem Kontakt Biomaterial-Zelle, als Diffusionstest mit einem
Zwischenfilm aus Agar (chinesische Gelantine) oder als Elutionstest mit einem
Extrakt des Biomaterials (extrahiert mit isotonischer Natriumcholoridlösung,
pflanzlichem Öl, 5%-Ethanol, Polyethylenglykol, etc.) erfolgen.
• Sensibilisierung:
Nach dem Kontakt zum Biomaterial bzw. Extrakt kommt es zu einer Sensibilisierung,
d.h. einer lokal begrenzten Aktivierung des Immunsystems zum Biomaterial. Die
Testdurchführung erfolgt in-vivo.
• Irritation:
Der Kontakt führt zur Irritation (Rötung / Schwellung) der Haut (zumeist als in-vivoTest).
• Akute systemische Toxizität:
Gegenüber der lokal begrenzten Sensibilisierung des Immunsystems kommt es nach
dem Kontakt zum Biomaterial oder einem Extraxt zur lokal nicht-begrenzten
Aktivierung des Immunsystems. Test erfolgen entweder in-vivo oder in-vitro.
• Implantation:
Nach Implantation (in-vivo) kommt es durch verschiedenste Prozesse und
Wechselwirkungen der Biomaterialoberfläche zu lokalen Reaktionen des Körpers
(z.B. Einkapselung des Bauteils).
• Hämokompatibilität:
Der Kontakt zum Biomaterial führt sehr schnell zu Veränderungen im Blut. Die
Aktivierung von Thrombozyten führt zur Bildung von Thromben, die schlussendlich
zu einer Embolie führen können. (Rote) Blutzellen können durch blutfremde
Materialien zerstört werden, was zur Hämolyse (Zerfall) dieser Zellen und zur
Freisetzung von Hämoglobin führt. Koagulationskaskaden können aktiviert werden,
die zur Verstopfung von Bauteilen, aber auch Blutgefäßen führen. Schlussendlich sind
auch systemische Reaktionen im Blut möglich (z.B. Ausschüttung von Antikörpern
durch Immunsystem-Aktivierung). Die Durchführung der Tests erfolgt entweder
statisch oder dynamisch in-vitro oder dynamisch in-vivo, wobei deutlich realistischere
Resultate bei dynamischer Durchführung und in-vivo erreicht werden können.
• Chronische Toxizität und Cancerogenität:
Derartige Wirkungen treten erst nach einigen Wochen bis Jahren des Kontakts von
Biomaterial und menschlichem Gewebe auf und erfordern in-vivo Langzeitstudien.
Die entsprechenden Teststandards für Biokompatibilitätstests sind ausführlich in der Norm
ISO 10993 (Teil 1-20) festgelegt.
J.M.Lackner et al.
22
Danksagung
Für die finanzielle Unterstützung zur Durchführung dieser Arbeiten sei dem Österreichischem
Bundesministerium für Verkehr, Innovation und Technologie (BM VIT) im Rahmen des
Nanotechnologie-Schwerpunkts
(Austrian
Nanoinitiative),
der
Österreichischen
Forschungsförderungsgesellschaft (FFG), der Steiermärkischen Landesregierung und der
Europäischen Union gedankt.
Literaturangaben
[Behrndt 1991] H. Behrndt, A. Lunk, Mater. Sci. Eng. A (1991) 58.
[Bell 2004]
B.F. Bell, Functionally graded, multilayer DLC-Hydroxylapatite nanocomposite coatings for
orthopaedic implants, PhD Thesis, Georgie Institute of Technology, 2004.
[Breme 1996] J. Breme, in: M. Peters et al. (Hrsg.): Titan und Titanlegierungen, DGM, 1996, 225.
[Butter 1995]
R.S. Butter, A.H. Lettington, J. Chem. Vapor Dep. 3 (1995) 182.
[Catledge 2003] S.A. Catledge, M. Fires, Y.K. Vohra, Encyclopedia Nanoscience Nanotechnology 10 (2003) 1.
[Chen 1994]
T.S. Chen, W.R. Lacefield, J. Mater. Res. 9 (1994) 565.
[Cui 2000]
F.Z. Cui, D.J. Li, Surf. Coat. Technol. 131 (2000) 481.
[Dearnaley 2005] G. Dearnaley, J.H. Arps, Surf. Coat. Technol. 200 (2005) 2518.
[Decave 2002] Decave E. Decave, D. Garrivier, Y. Brechet, B. Fourcade, F. Bruckert, Biophysical Journal 82
(2002) 2383.
[Dion 1993]
I. Dion, F. Rouais, L. Trut et al., Biomaterials 14 (1983)
[Dorner-Reisel 2002]
A. Dorner-Reisel, C. Schürer, C. Nischan, O. Seidel, E. Müller, Thin Solid Films 420421 (2002) 263.
[Franzc 1999] G. Francz, A. Schroeder, R. Hauert, Surf. Interface Anal. 28 (1999) 3.
[Freitas 1999] R.A. Freitas, Foresight Update 39, Nanomedicine, Foresight Institute, Palo Alto, CA, USA,
1999.
[Grattarola 1988] M. Grattarola, M. Tedesco, A. Cambiaso, G. Perlo, G. Giannetti, A. Sanguineti, Biomaterials 9
(1988) 101.
[Gutensohn 2000] K. Gutensohn, C. Beythien, J. Bau et al, Thrombosis Res. 99/6 (2000) 577.
[Hauert 2003] R. Hauert, Diam. Rel. Mater. 12 (2003) 583.
[Heinrichs 2008] J. Heinrichs, T. Jarmar, U. Wiklund, H. Engqvist, Trends biomater. Artif. Organs 22 (2008)
100.
[Howlett 1989] C.R. Howlett, E. McCartney, W. Ching, Clin. Orthop. (1989) 293.
[Kahn 1973]
R.H. Kahn, W.E. Burkel, In Vitro 8 (1973) 451.
[Knotek 1992] O. Knotek, F. Loffler, K. Weitkamp, Surf. Coat. Technol. 54/55 (1992) 536.
[Kola 1996]
P.V. Kola, S. Daniels, D.C. Cameron, M.S.J. Hashmi, J. Mater. Process Technol. 56 (1996)
422.
[Lacefield 1988] W.R. Lacefield, Ann. NY Acad. Sci. 72 (1988).
[Lackner 2008] J.M. Lackner, W. Waldhauser, R. Major et al., Proc. High-Power Laser Ablation VII, SPIE
Vol. 7005.
[Limberger 1991] F. Limberger, E. Lenz, Quintessenz 42 (1991) 1635.
[Lin 2006]
C.M. Lin, S.K. Yen, Materials Science and Engineering C 26 (2006) 54.
[Lucas 1993]
L.C. Lucas, W.R. Lacefield, J.L. Ong, R.Y. Whitehead, Colloids Surfaces 77 (1993) 141.
[Major 2008]
R. Major, F. Bruckert, J.M. Lackner, Acta Biomaterialia 2009, submitted
[Mertz 2001]
K.W. Mertz, H.A. Jehn, Praxishandbuch moderne Beschichtungen. Advanced Surface
Coatings, Fachbuchverlag Leipzig, 2001.
[Mishra 1992] A.K. Mishra, J.A. Davidson, Advances Biomaterials 10 (1992) 111.
[Mitamura 1986] Y. Mitamura, T. Mikami, T. Yuto, Transaction Amer. Soc. Artif. Internal Organs 32 (1986)
444.
[Neumeyer]
J. Neumeyer, J. Spethmann, M. Beer et al, Animal experiment-based investigation of the
compatibility of titanium-coated polypropylene mesh implants for urogynecological plastics under conditions of
accompanying intestine surgery, GfE Medizintechnik GmbH
[Nöbel 2007]
D. Nöbel, Untersuchungen zur Osteointegration und Resorbierbarkeit von
Implantatbeschichtungen für den Knochenersatz, MD Thesis, Universität Leipzig, 2007.
[Nuwayser 1973] E.S. Nuwayser, P.B. Mansfield, A. Wechazak et al., Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs 19
(1973) 168.
[o.m.t. 2008]
Produktbroschüre “biocer® Implantatsysteme”, o.m.t. Ges.m.b.H., Lübeck 2008.
J.M.Lackner et al.
23
[Ratner 2004] B.D. Ratner, A.S. Hoffman (Hrsg.), Biomaterials Science: An introduction to materials in
medicine, Elsevier, San Diego, 2004.
[Repenning 2006]D. Repenning, in: R. Gradinger, H. Gollwitzer (Hrsg.), Ossäre Integration, Springer, Berlin,
2006.
[Roy 2007]
R.K. Roy, K.-R. Lee, Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 83 (2007) 72.
[Satomi 1988] K. Satomi, Y. Akagawa, H. Nikai, H. Tsuru, J. Oral Rehabil. 15 (1988) 339.
[Scheerder 2000] I. de Scheerder, M. Szilard, H. Yanming et al., J. Invasive Cardiol. 12/8 (2000) 389.
[Sovak 2000]
G. Sovak, A. Weiss, I. Gotman, J. Bone Joint Surg. 82 (2000) 290.
[Suka 1986]
T. Suka, Nippon. Seikeigeka. Gakkai. Zasshi. 60 (1986) 637.
[Tran 1999]
H.S. Tran, M.M. Puc, C.W. Hewitt, et al., J. Investigative Surg. 12/3 (1999) 133.
[Ulrich 2000]
B. Ulrich, Biologische Verträglichkeit von Implantatmaterialien für Netzhautzellen in vitro,
MD Thesis, Justus-Liebig-Universität Gießen, 2000.
[Williams 1987] D. F. Williams, Definitions in Biomaterials. Progress in biomedical Engineering, 4 ed.,
Elsevier, Amsterdam, 1987.
[Wirz 1994]
J. Wirz, Quintessenz 45 (1994) 731.
[Wisbey 1987] A. Wisbey, P.J. Gregson, M. Tuke, Biomaterials 8 (1987) 477.
J.M.Lackner et al.
24