ApresentaçãoGABA2016
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ApresentaçãoGABA2016
Sistema GABAérgico O córtex contem dois tipos principais de neurônios: I. Neurônios de projeção cerca 75 - 80% Exemplo: Células piramidais Neurotransmissor: Glutamato II. Interneurônios cerca 20 –25% Exemplo: Células estreladas Neurotransmissor: GABA GABAergic interneurons are often uniformly distributed: F From: Lund and Lewis, (1993) Perisomatic inhibition: Gad-Cre mice allow the visualizsation of GABAergic neurons: From: Taniguchi et al. (2011) From: Taylor et al. (2014) Diversidade dos interneurônios GABAérgicas: GABA esta muitas vezes colocalizado com diferentes proteínas ligantes de cálcio como: parvalbumina, calretinina e calbindina e também com neuropeptídeos como: Somatostatina VIP e choleocystokinina (CCK) Diversity of GABA cells and GABA receptors in the hippocampus: Circuitos GABAérgicos: Diversity of GABA cells and GABA receptors in the hippocampus: PV-positive basket cells represents a non-plastic clockwork that operates the machinery of principal-cell ensembles in the cortex, synchronizing their activity intermittently, or rhythmically, at gamma and theta frequencies. By contrast, CCK-positive cells appear to be highly sensitive fine-tuning devices, which extend several antennae to pick up information related to ‘mood’. F Most parvalbumin (PV)- containing interneurons are fast-spiking interneurons, able to follow frequencies > 100 Hz without accomodation: These neurons are crucially involved in the regulation (synchronization) of important brain rhythms such as the theta and gamma rhythm. Todas as saídas do estriado são inibitórias O RMTg é um núcleo relé GABAérgico entre a habênula e o DR Fotomicrografias de cortes pelo RMTg duplamente marcados para o mRNA da descarboxilase 67 kDA do glutamato (GAD67) e CTb após uma injeção no DR. Desinibição um processo básico na expressão das funções dos gânglios da base: + GLU ativação A GABA GABA B - inibição - C desinibição 2 sinapses inibitórias seqüenciais Desinibição da estrutura C Feed-forward & Feedback inhibition INIBIÇÃO LATERAL Perfil de atividade de população neuronal Freq. PA Rede inibitória Freq. PA Rede inibitória Distribuição espacial da excitação em um núcleo sensorial A inibição lateral aumenta a resolução espacial ao restringir o espraiamento da excitação Epilepsia: Falhas nos mecanismos de inibição Mecanismos celulares das crises epilépticas: Excitação (demais) • Correntes Iônicos—Na+, Ca++ (de entrada) • Neurotransmissores—glutamato, apartado Inibição (de menos) • Correntes Iônicos—CI-, (de entrada), K+ (de saída) • Neurotransmissor—GABA glutamato, aspartato Inibição GABA Excitação American Epilepsy Society 2008 Modified from White, 2001 Epilepsia: A crise epiléptica (inglês: seizure) é uma convulsão, ou estado alterado, causada por descargas paroxísticas (exageradas) de neurônios cerebrais, identificada em geral, pelos registros do electroencefalograma (EEG). Epilepsia é o nome do estado patológico, no qual existe probabilidade continua da ocorrência de crises. As crises epiilépticas são episódios de duração e intensidade variável, desde os de curta duração e praticamente imperceptíveis até longos períodos de agitação vigorosa A causa pode ser uma lesão no cérebro, decorrente de uma forte pancada na cabeça, uma infecção (meningite), abuso de bebidas alcoólicas, complicações durante o parto. A epilepsia é condição clínica comum, que pode aparecer em qualquer idade. Entre 1e 3% da população apresentam duas ou mais crises, durante suas vidas. Epilepsia: Provavelmente, a epilepsia é tão velha quanto a espécie humana. De origem grega, a palavra quer dizer “surpresa”, “evento inesperado”. Muitas personalidades que se destacaram na história da humanidade foram portadoras dessa síndrome, tão cercada de preconceitos. Foi só em 1873 que um neurologista inglês chamado Jackson conseguiu definir o que acontecia durante as crises que podem ser de diversos tipos e não apenas marcadas por quedas e contrações musculares. Fatores genéticos são claramente envolvidos na maioria dos casos. Algumas formas de epilepsia são causados por um defeito em um único gene, porém na maioria dos casos múltiplos genes e fatores ambientais são claramente envolvidos. A maioria dos genes envolvidos codifica canais iônicos diretamente ou indiretamente. Em particular genes que codificam canais ionicos e receptores do sistema GABAérgico estão afetados. Ondas Cerebrais durante vigília e sono: Ondas Cerebrais: Eletroencefalogramas (EEGs) Durante uma crise epiléptica generalizada o EEG torna-se sincronizada de forma extrema: Focal (partial) seizures Simple partial seizures Motor, sensory, vegetative or psychic symptomatology Typically consciousness is preserved Generalized seizures (convulsive or non-convulsive) Absences Myoclonic seizures Clonic seizures Tonic seizures Atonic seizures Tratamento medicamentoso com Antiepilépticos: As crises convulsivas relacionam-se com perturbações na balance de GABA e glutamato no circuito tálamo-cortical, levando a uma hiperexcitabilidade dos neurônios – fato responsável pelas crises. A maior parte das drogas antiepilépticas agem no sistema GABAérgico. Sirva de exemplo o "vigabatrim". Após a sua administração foi detectado um aumento de GABA intracerebral no paciente. Isso deve-se ao fato de que a droga inibe de forma irreversível uma enzima chamada GABA-transaminase, que degrada o GABA. tiagabine • Interfere com a re-captação de GABA vigabatrin • Inibe a GABA-transaminase, enzima que degrada GABA As benzodiazepinas são um grupo de fármacos ansiolíticos utilizados como sedativos, hipnóticos, relaxantes musculares, para amnésia anterógrada e atividade anticonvulsionante. Só algumas benzodiazepinas possuem propriedades antiepilética. Tratamento medicamentoso com Antiepilépticos: Objetivos principais: - Eliminar as convulsões - Reduzir a frequência o máximo possível. - Evitar os efeitos adversos associado ao uso prolongado. - Ajudar o paciente a manter ou restaurar seu estilo de vida. Spectrum of Severity • • • • • • Stigma of epilepsy Compromised quality of life Lower self-esteem “Vulnerable child” High incidence of depression, anxiety, ADHD and learning problems Adverse effects of medications Comissurotomia em patientes com epilepsia grave: Split - Brain Phenomenon • Over 30 years ago studies of patients with a severed corpus callosum discovered some interesting side effects • Roger Sperry & Michael Gazzaniga were in the forefront in utilizing these discoveries to determine significant ideas concerning brain function Dominância do hemisfério esquerdo par a linguagem: Split-Brain Discoveries • Ability to speak resides almost exclusively in Left Hemisphere (word recognition) • Ability to recognize faces resides almost exclusively in Right Hemisphere (Archimbaldo paintings) www.youtube.com/watch?v=lfGwsAdS9Dc Neurotransmissores durante o desenvolvimento: Mecanismos que regulam o desenvolvimento dos neurônios GABAérgicos: From: Achim et al. (2014) GABA acts as an excitatory agent at early developmental stages: Yehezkel Ben-Ari Studies performed in the hippocampus suggest that immature neurons have a higher intracellular Cl− concentration, leading to depolarization by GABA of immature neurons, generation of action potentials, activation of NMDA receptors and a rise of intracellular Ca2+ concentration. These properties are not limited to hippocampal neurons, because they are found in a wide range of brain structures and species. The first synapses are GABAergic; they occur between GABAergic neurons and the first network pattern they generate is also characteristic of GABA. GABA can be considered as a pioneer transmitter that might have been selected early during evolution. Why are GABA receptors and synapses suitable for this early task? Probably because, in contrast to glutamatergic synapses, in both depolarizing and hyperpolarizing conditions, the reversal potential of GABA currents is close to rest and is thus not toxic. When depolarizing, GABA synapses are thus ideally suited to provide the excitatory drive required to generate Ca2+ currents and to remove the Mg2+ block from NMDA receptors without having the potentially toxic effects of glutamate synapses. Developmental changes in chloride homeostasis during development. A: During development, the intracellular chloride concentration decreases. In the immature neurons, efflux of the negatively charged chloride ions produces inward electric current and depolarization. In the mature neurons, chloride enters the cell and produces outward electric current and hyperpolarization. B: Developmental change in the intracellular chloride is due to the changes in the expression of the two major chloride co-transporters, KCC2 and NKCC1. Chloride extruder KCC2 is expressed late in development, whereas NKCC1, which accumulates chloride in the cell, is more expressed in the immature neurons. Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284 ©2007 by American Physiological Society GABA acts as an excitatory agent at early developmental stages: Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013 18, 175-184DOI: (10.1016/j.siny.2013.02.003) Copyright © 2013 Elsevier Ltd Terms and Conditions Developmental switch in the GABAA signaling in the Sprague-Dawley rat CA3 hippocampus. Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284 ©2007 by American Physiological Society GABA – o primeiro neurotransmissor durante o desenvolvimento: Trophic actions of GABA on neuronal development Figure. 1. Effects of GABA on dendrite outgrowth and synaptogenesis. (a) In vitro analyses have shown that treatment of neuronal cultures (here E18 rat hippocampal neurons) with GABAA receptor antagonists (e.g. bicuculline) results in a significant reduction of dendrite outgrowth. (b) In vivo analysis confirmed that synaptic activity has an important effect on dendrite outgrowth. P1 rat pups received a single injection of tetanus toxin into the hippocampus and the consequences on dendrite maturation were measured after 5 d . Sequential formation of GABA and glutamate synapses in the developing primate and rodent hippocampus Rat pyramidal neurons (a) and interneurons (b) Morphological differentiation of pyramidal cells in the cynomolgus monkey hippocampus during the second half of gestation. Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284 ©2007 by American Physiological Society Developmental template of the fetal macaque hippocampus. Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284 ©2007 by American Physiological Society Giant depolarizing potentials in the neonatal rat hippocampus. Yehezkel Ben-Ari et al. Physiol Rev 2007;87:1215-1284 ©2007 by American Physiological Society Embryos were removed by caesarean surgery from pregnant macaque females (embryonic day (E) 85 to E154; birth date is E165), and the hippocampi dissected and slices prepared. The curves depict the speed of the various parameters (dv/dt). Neurogenesis takes place before E80. Note that axons develop before dendrites, GABA synapses before glutamate synapses, and that giant depolarizing potentials (GDPs) provide all the activity during most of the embryonic phase. Shortly before birth, GDPs disappear and are replaced by more diversified patterns of activity. GABA is a crucial transmitter for the human infant. When vitamin B6 was excluded from infant diet by mistake, it resulted in a disastrous series of deaths mainly due to GABA deficiency resulting in fatal seizures . Ethanol, abused by some mothers during pregnancy, interacts with the GABAA receptor. The sensitive time window in rat cerebral cortex for ethanol exposure is situated between P3 and P10. It is worth noting that GABA during this same period seems to have mainly depolarizing and trophic effects on developing cortical neurons through effects on cell proliferation and migration. In humans, the intellectual deficits produced by abnormalities of brain growth is the most important component of the Fetal Alcohol Syndrome (FAS). Craniofacial abnormalities in human fetuses related to first trimester alcohol exposure are similar to the facial defects seen in GABA-A subunit receptor knockout mice )2. OPINION Is birth a critical period in the pathogenesis of autism spectrum disorders? Yehezkel Ben-Ari From: Bem-Ari Science, (2015) Maternal separation followed by early social deprivation affects the development of monoaminergic fiber systems in the medial prefrontal cortex of Octodon degus. Braun K, Lange E, Metzger M, Poeggel G. (2002) Table 2. Comparison of the average relative tyrosine hyroxylaseimmunoreactive area in the different medial prefrontal cortex subareas.