Trombose - ABHH Eventos

Trombose
Trombofilias Hereditárias e Adquiridas
Elbio Antonio D’Amico
Paula Ribeiro Villaça
Trombose
• O termo trombose refere-se a formação de uma massa, a
partir de constituintes do sangue, dentro da árvore venosa ou
arterial de um animal vivo
• “This humour... immediatly congeals not only outside of the
body but actually contained in its own surroundings: and this
congealing of itself, we see terminate in the thrombus for by
this term the Greeks name the congealed blood”. Cláudio
Galeno
Deitcher SR, Rodgers GM. Winthrobe’s. IIed; 2004
Formação do coágulo no local de lesão vascular
Mackman N, Tilley RE, Key NS. Arterioscler Vasc Biol, 2007; 27:1687-1693
Trombose
• É o processo patológico resultante da iniciação e propagação
inapropriadas da resposta hemostática
•






Principais determinantes → Tríade de Virchow:
alterações da função endotelial
alterações reológicas (fluxo sanguíneo)
alterações dos componentes do sangue:
plaquetas
sistema de coagulação
sistema fibrinolítico
Loscalzo J. Pathogenesis of thrombosis. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, eds. 1995
Trombose
• Território:
 arterial versus venoso
• Fisiopatologia:
 arterial → estresse de cisalhamento elevado → plaquetas
 venoso → estresse de cisalhamento baixo → coagulação
Velocidade vz(r)
Taxa de cisalhamento γ(r)
Vz = 0 na parede
γ = 0 na linha central
R
r
z
V max = 2<vz>
γw
A velocidade e a taxa de cisalhamento são funções da distância radial, para um
líquido newtoniano em um tubo cilíndrico em fluxo sob pressão. A velocidade é
parabólica, com seu máximo acontecendo na linha central, sendo 2 vezes a
velocidade média da massa (vz). A taxa de cisalhamento é zero no eixo do tubo e
máxima nas suas paredes (γw)
Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI. 2003
Variações típicas de taxas de cisalhamento e estresse
de cisalhamento da parede vascular
Vaso sanguíneo Taxa de cisalhamento Estresse de cisalhamento
(por segundo)
(dina/cm2)
Grandes
300-800
11,4-30,4
artérias
Arteríolas
Veias
Vasos
estenosados
500-1.600
19,0-60,8
20-200
0,76-7,6
800-10.000
30,4-380
Kao S-H, McIntire LV. Rheology. Thrombosis and Hemorrhage.Loscalzo J, Schafer AI, eds. 2003
Tromboses Arteriais
• Aterosclerose
• Estados de
hipercoagulabilidade:
 Síndrome antifosfolípide
 Plaquetopenia induzida pela
heparina
• Endoteliopatias:
 Hiperhomocisteinemia
 Radioterapia
 Quimioterapia (5-FU)
•






•



Vasculites:
Tromboangiite obliterante
Arterite de Takayasu
Arterite de células gigantes
LES
Artrite reumatóide
Esclerodermia
Miscelânea:
Compressão extrínseca
Dissecção aórtica
Síndrome da compressão da
artéria poplítea
Fisiopatologia do tromboembolismo venoso
• Possivelmente, todos os pacientes com TEV têm um ou
mais fatores de predisposição genética
• Possivelmente, todos os episódios de TEV têm um fator
precipitante ou desencadeante
Trombofilia
• é a tendência à trombose
• alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático
que resultam em risco aumentado de trombose
• não causa necessariamente prejuízo clínico contínuo, mas
reduz a capacidade de dominar flutuações induzidas por
interações com o ambiente
Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:651- 662
Trombofilias Hereditárias
Características Clínicas
•





•
•
•
•
Tromboembolismo venoso (> 90% dos casos):
Trombose venosa profunda dos MMII
Embolia pulmonar
Tromboflebite superficial
Trombose venosa mesentérica
Trombose venosa cerebral
História familiar de trombose*
Primeiro episódio usualmente em idade jovem (< 45 anos)*
Recorrências freqüentes*
Púrpura fulminante neonatal (deficiência homozigótica da
proteína C ou proteína S)
* Menos evidentes na presença do FV Leiden
Lane DA et al; Thromb Haemost, 1996; 76:824- 834
Simioni P et al. Semin Thromb Hemost 2006;32:700–708
Trombofilias Hereditárias ou
Hipercoagulabilidade Primária
• Redução das proteínas anti-trombóticas
(perda funcional):
 Deficiência de AT
 Deficiência de PC
 Deficiência de PS
• Aumento da proteínas protrombóticas
(ganho funcional):
 Fator V Leiden
 Mutação G20210A do gene da protrombina
 Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW
Fisiopatologia do tromboembolismo venoso
• Em indivíduos com fator predisponente genético de baixo
grau, o evento trombogênico desencadeante deve ser
relativamente forte (clinicamente evidente)
• Em indivíduo com fator predisponente genético de alto grau,
o evento predisponente é relativamente menor e
freqüentemente subclínico
Condições trombofílicas adquiridas – Risco relativo de TEV (OR) e
prevalência em casos não selecionados de TEV
Condição
Risco relativo
de TEV (OR)
Prevalência em casos não
selecionados com TEV (%)
Cirurgia
6
12-70
Imobilização ou hospitalização
11
16
Gestação
4
5
Puerpério
14
8
Contraceptivos orais
5
30-60
Terapia de reposição hormonal
2-4
15-43
Anticorpos antifosfolípides
10
5-15
Concentrações elevadas de fatores
da coagulação
2-3
15-25
2
15-20
Hiperhomocisteinemia
Mannucci PM. Semin Thromb Hemost, 2005; 31: 5-10
Trombofilias Hereditárias
• Redução das proteínas anti-trombóticas
(perda funcional):
 Idade mais jovem
 Trombose venosa idiopática ou secundária
 Maior probabilidade de história familiar e de recorrência
 Purpura fulminans neonatal
(Def. homozigótica de PC ou PS)
• Aumento da proteínas protrombóticas
(ganho funcional):
 Idade mais avançada
 Menor morbidade
Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias:
Quais Testes?
•
•
•
•
•
•
Quantificação da AT
Quantificação da PC
Quantificação da PS
Pesquisa do fator V Leiden
Pesquisa da mutação G20210A do gene da protrombina
Quantificação da homocisteína
Diagnóstico Laboratorial das Trombofilias Hereditárias:
Quando?
• O modo de tratamento não se altera com a identificação de
uma trombofilia hereditária ou adquirida
• O processo inflamatório da fase aguda da trombose pode
interferir na concentração dos inibidores fisiológicos da
coagulação
• Os anticorpos antifosfolípides podem ser consumidos na
formação do trombo
• Os testes devem ser realizados 3 meses após o evento
trombótico agudo
Investigação de Trombofilia Hereditária
NÃO
• Não altera a intensidade do tratamento
• Não altera o tempo de tratamento, exceto nas associações
• Má interpretação dos resultados pelos portadores
assintomáticos
Investigação de Trombofilia Hereditária
SIM
• Esclarecimento da(s) causa(s) do TEV ou complicações
gestacionais
• Abordagem dos portadores sintomáticos e assintomáticos em
situações de alto risco para TEV
• Prevenção de complicações obstétricas nas portadoras
• TRH em portadoras assintomáticas
Trombofilias Hereditárias
Tratamento do Evento Agudo - Duração
• O tromboembolismo venoso pode ser considerado como uma
doença crônica, independentemente da condição trombofílica
subjacente, uma vez que o risco cumulativo de recorrência a
longo prazo após o primeiro episódio de TVP ou EP atinge
aproximadamente 25% após 5 anos e 30% após 10 anos
• O risco basal de sangramento grave durante o tratamento é
de 1% por ano
• Existem fatores que aumentam o risco hemorrágico, como
idade (RR=1,5 para cada 10 anos de idade após os 40 anos) e
presença de neoplasia (RR=2)
Expressão gráfica do risco mensal de ocorrência de EP como
recorrência de TEV versus o risco de sangramento
como porcentagem mensal
Maior risco de recorrência trombótica nos primeiros 3 meses de tratamento
anticoagulante, principalmente quando de câncer, doenças cardiovasculares e respiratórias
crônicas e outras doenças clinicamente significantes (renal, hepática, gastrointestinal,
neurológica, hematológica e vários sistemas)
Douketis JD et al Arch Intern Med 2000; 160: 3431-3436
Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-2530
Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008; 252-258
Gage BT et al. Am Heart J 2006; 151: 713-719
Ruiz-Gimenez et al. Thromb Haemost 2008; 100:26-31
Bounameaux H; Perrier A. Hematology 2008; 252258
Table 1 Estimates used in the decision model
Rates (95% CI)
Variable
Risk factor for hemorrhage
Age (every 10 years above 40)
1.5 (1.2–1.8)
Cancer
2.0
*
Risk factor for recurrent VTE
Prothrombin mutation
1.4 (0.9–2.0)
Factor V Leiden mutation
1.3 (1.0–1.7)
1
Elevated levels of factor VIII (>200 IU dL )
1.8 (1.0–3.3)
Hyperhomocysteinemia
2.5
Antiphospholipid antibodies
2.5
Antithrombin deficiency
2.5
Protein C & S deficiency
2.5
Cancer
2.0–4.0
*
0.5
Transient risk factor (surgery, immobilization)
Recurrent DVT
*
*
*
*
*
*
Baseline estimate for DVT
1.5 (assumption)
Pbleeding= 0.083
t/14
Precur= 1.2 × e
+ 0.1
Efficacy of treatment
90% (86%-97%)
Risk for pulmonary embolism in DVT
20%
Baseline estimate for major hemorrhage
*
95% CI, 95% confidence interval; no confidence interval available, relative risks are estimates.
Vink R et al; JTH 2003
Vink R et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-2530
Recorrência trombótica após tromboembolismo venoso
Ageno W, Squizzato A, Garcia D, Imberti D. Semin Thromb Hemost 2006; 32:651-658
Risco anual de sangramento maior associado ao tratamento
anticoagulante: 1 a 3% (maior nos pacientes idosos)
Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 298-310
Categorias de risco para recorrência de tromboembolismo venoso
Risco
Características
Risco de
Duração
recorrência tratamento
Baixo
Fator de risco reversível (cirurgia maior, trauma
pélvico ou de extremidade, condição médica maior)
< 5%
3 meses
Moderado
Fator de risco fraco (uso de estrogênio, viagem
aérea longa, trauma menor) e sem trombofilia
hereditária ou adquirida identificada
< 10%
6 meses
Elevado
1) Evento trombótico primário sem trombofilia
adquirida ou hereditária; 2) Evento trombótico
primário com heterozigose para fator V Leiden ou
mutação G20210A gene da protrombina
~10%
≥ 6 meses
(paciente e
avaliação
anual)
Muito
elevado
1) Eventos trombóticos primários recorrentes com
ou sem trombofilia; 2) Evento trombótico primário
primário com deficiência de inibidor fisiológico da
coagulação, fator V Leiden homozigoto, dupla
heterozigose, SAF ou neoplasia avançada
> 12%
prolongado
ou
indefinido
Hirsh J, Lee AYY. Blood 2002; 99:3102-3111
Valor preditivo de recorrência de TEV de acordo com resultados
anormais dos D-dímeros, quantificados 1 mês após interrupção do
tratamento anticoagulante em pacientes com evento primário, com
ou sem trombofilia hereditária
Palareti G, Cosmi B. Curr Opin Hematol 2004; 11:192-197
Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com
a presença de elevação do FVIII e/ou D-dímeros anormais
Cosmi B et al. Thromb Haemost 2008; 122:610-617
Risco de recorrência de tromboembolismo venoso de acordo com
a presença de comorbidades e D-dímeros anormais
Cosmi B et al. Thromb Haemost 2010; 103:1152-1160
Incidência cumulativa de recorrência de tromboembolismo
venoso de acordo com a presença de D-dímeros anormais e
trombose residual
Cosmi B et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2010; 39:356-365
Síndrome Antifosfolípide (SAF)
• Tromboses arteriais e /ou venosas;
• Complicações obstétricas
• Presença de anticorpos antifosfolípides
Critérios Diagnósticos Revisados para a Classificação de SAF
Critérios Clínicos
 Trombose Vascular:
- Um mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa, ou de pequenos vasos,
em qualquer órgão ou tecido. A trombose deve ser confirmada por critério
objetivo válido (imagem ou histopatologia). Para confirmação histopatológica, a
trombose deveria estar presente sem evidência de inflamação tecidual
significante na parede do vaso.
 Morbidade Obstétrica:
– ≥ 1 morte inexplicada de um feto morfologicamente normal ≥ 10 a semana
gestacional, sendo a morfologia fetal demonstrada através do US ou de exame direto
– ≥ 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal < 34a semana gestacional,
devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave (definições padrões), ou insuficiência
placentária
– ≥ 3 abortamentos consecutivos inexplicados antes da 10a semana gestacional, com
exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades
cromossômicas materna ou paterna
Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306
Critérios Diagnósticos Revisados
para a Classificação da SAF
Critérios Laboratoriais
– Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo
mínimo de 12 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.
– Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado,
em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas, quantificados por
método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da β2-glicoproteína I.
Anticorpos anticardiolipina em títulos médios ou elevados.
– Anticorpos anti-β2 glicoproteína I IgG e/ou IgM no soro ou plasma (título > 99º
percentil), presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 12 semanas,
quantificado por método ELISA padronizado, de acordo com os procedimentos
recomendados.
Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4:295-306